SE460334B - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDEInfo
- Publication number
- SE460334B SE460334B SE8204873A SE8204873A SE460334B SE 460334 B SE460334 B SE 460334B SE 8204873 A SE8204873 A SE 8204873A SE 8204873 A SE8204873 A SE 8204873A SE 460334 B SE460334 B SE 460334B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- human
- peptide
- insulin
- units
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
460 334 , 2 barnen ökad frekvens av hög födelsevikt, dödfödda barn, missfall, un, neonatal död och medfödda defekter hos barnen. 460,334 , 2 children increased frequency of high birth weight, stillbirths, miscarriages, stillbirths, neonatal deaths and congenital defects in children.
Många och kanske alla komplikationerna av diabetes uppkommer på grund av att insulinet ensamt i sig självt icke förmår återstäl-. la den naturliga hormonbalansen i kroppen. I Föreliggande uppfinning avser farmaceutiska kompositioner, som bättre än insulin administrerat ensamt för sig självt förmår åstadkomma och upprätthålla naturlig hormonhomeostas hos en dia- betespatient. ' Uppfinningen avser således en farmaceutisk komposition, vilken tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare omfattar humant insulin och human C-peptid i ett molförhållande humant insulin : human C-peptid inom intervallet från ca lzü till ca Uzl.Many and perhaps all of the complications of diabetes arise because insulin alone is unable to restore the natural hormonal balance in the body. The present invention relates to pharmaceutical compositions which are better than insulin administered alone for itself able to achieve and maintain natural hormonal homeostasis in a diabetic patient. The invention thus relates to a pharmaceutical composition which, together with a pharmaceutically acceptable carrier, comprises human insulin and human C-peptide in a molar ratio of human insulin:human C-peptide within the range of from about 120 to about 180.
De båda viktiga beståndsdelarna av de farmaceutiska kompo- sitioner, som avses enligt föreliggande uppfinning, är humant insu- lin och human C-peptid. i Humant insulin kan erhållas på olika sätt, bl.a. genom orga- niska synteser, isolering ur humana bukspottkörtlar, omvandling av humant proinsulin, omvandling av isolerat animaliskt insulin samt - sedan någon tid tillbaka - genom rekombinant-DNA-teknik.The two important components of the pharmaceutical compositions referred to in the present invention are human insulin and human C-peptide. Human insulin can be obtained in various ways, including organic synthesis, isolation from human pancreas, conversion of human proinsulin, conversion of isolated animal insulin and - for some time now - by recombinant DNA technology.
Med användning av rekombinant-DNA-teknik kan humant insulin framställas genom separat expression och isolering av å ena sidan A-kedjan i humant insulin och å andra sidan B-kedjan i humant insu- lin, med efterföljande upprättande av deras speciella disulfidbryg- gor. Alternativt kan den medelst rekombinant-DNA-tekniken bildade produkten vara själva det humana proinsulinet som sådant eller en prekursor till humant proinsulin, vilken sedan omvandlas till humant proinsulin. Därefter spjälkas proinsulinet enzymatiskt, t.ex. med användning av trypsin och karboxipeptidas B, till bildning av hu- mant insulin.Using recombinant DNA technology, human insulin can be produced by separate expression and isolation of the A chain of human insulin on the one hand and the B chain of human insulin on the other hand, with subsequent establishment of their specific disulfide bridges. Alternatively, the product formed by recombinant DNA technology can be human proinsulin itself or a precursor to human proinsulin, which is then converted to human proinsulin. The proinsulin is then enzymatically cleaved, e.g. using trypsin and carboxypeptidase B, to form human insulin.
Man kan även framställa humant insulin utgående från insulin från svin. Humant insulin skiljer sig från svin-insulinet med av- flseendefpå.en enda aminosyra, närmare bestämt i fråga om den amino- syra, som befinner sig vid B-kedjans karboxylände. Alanin, som är B-50 aminosyran i svin-insulin, avspjälkas och ersättes med treonin.Human insulin can also be produced from porcine insulin. Human insulin differs from porcine insulin in a single amino acid, namely the amino acid at the carboxyl end of the B chain. Alanine, which is the B-50 amino acid in porcine insulin, is cleaved off and replaced by threonine.
Se härtill exempelvis U.S.-patentet 3.276.961.See, for example, U.S. Patent 3,276,961.
Den andra aktiva beståndsdelen i den enligt uppfinningen av- Ã sedda kompositionen,nämligen den humana C-peptiden, är en del av en peptid som ingår i humant proinsulin och till vilken insulinets M 460 334 5 A- och B-kedjor är knutna. Denna peptid; som kallas "förbindelse- peptid" (connecting peptide), avlägsnas i samband med att humant insulin framställes ur proinsulin. Förbindelsepeptiden i humant proinsulin har formeln _ Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu- ' Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu- Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.The second active ingredient in the composition of the invention, namely the human C-peptide, is part of a peptide contained in human proinsulin and to which the A and B chains of insulin are attached. This peptide, called the "connecting peptide", is removed in connection with the production of human insulin from proinsulin. The connecting peptide in human proinsulin has the formula _ Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu- ' Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu- Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.
Den humana C-peptid, som ingår i kompositionen enligt före- liggande uppfinning, skiljer sig från förbindelsepeptiden genom att fyra aminosyror är eliminerade, två vid vardera änden. Den humana C-peptiden har sålunda följande struktur: Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly- Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala- Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.4 Den humana C-peptiden, som ingår i kompositionen enligt upp- finningen, kan framställas genom kemisk syntes; se t.ex. N. Yanaihara, C. Yanaihara, M. Sakagami, N. Sakura, T. Hashimoto och T. Nishida i Diabetes gl (suppl. 1), 149-160 (1978). Den kan även framställas ur humant proinsulin, varvid den erhålles till följd av att den avspjälkas vid framställning av humant insulin.The human C-peptide, which is included in the composition according to the present invention, differs from the connecting peptide in that four amino acids are eliminated, two at each end. The human C-peptide thus has the following structure: Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly- Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala- Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.4 The human C-peptide, which is included in the composition according to the invention, can be prepared by chemical synthesis; see, e.g., N. Yanaihara, C. Yanaihara, M. Sakagami, N. Sakura, T. Hashimoto and T. Nishida in Diabetes gl (suppl. 1), 149-160 (1978). It can also be produced from human proinsulin, in which case it is obtained as a result of its cleavage during the production of human insulin.
De aktiva beståndsdelarna i kompositionen enligt uppfinning- en kan således erhållas på flera olika sätt, såsom ovan visats, bl. a. ur humant proinsulin. Framställning av insulin medelst rekombi- nant-DNA-teknik kan i generella ordalag sägas innebära följande: Man iordningställer eller bereder en DNA-sekvens, som kodar för human-proinsulinets aminosyrasekvens, varvid nämnda DNA-sekvens kan erhållas genom isolering, konstruktion eller en kombination av båda dessa tillvägagångssätt. Den för humant proinsulin kodande DNA insättes sedan i läsfas i en lämplig klonings- och expressions- bärare. Bäraren användes för transformering av en lämplig mikro- organism, varefter den transformerade mikroorganismen underkastas sådana jäsníngsbetingelser som resulterar i a) bildande av ytterli- gare exemplar (kopior) av den proinsulin-genen innehållande bäraren och b) expression (dvs. bildande) av proinsulin eller en proinsulin- prekursor.The active ingredients of the composition according to the invention can thus be obtained in several different ways, as shown above, inter alia from human proinsulin. Production of insulin by recombinant DNA technology can be said in general terms to involve the following: A DNA sequence is prepared or prepared which codes for the amino acid sequence of human proinsulin, whereby said DNA sequence can be obtained by isolation, construction or a combination of both of these approaches. The DNA coding for human proinsulin is then inserted in reading phase into a suitable cloning and expression carrier. The carrier is used for transformation of a suitable microorganism, after which the transformed microorganism is subjected to such fermentation conditions which result in a) the formation of additional copies of the proinsulin gene containing the carrier and b) the expression (i.e. formation) of proinsulin or a proinsulin precursor.
Om nämnda expressionsprodukt enligt b) är en proinsulinpre- kursor, innefattar den i regel det humana proinsulinets aminosyra- sekvens bunden vid sin aminogruppände till ett fragment av ett pro- produkt". 460 334 s § 2 Ä g å tein, vars expression eller bildning normalt är kodad inom den gen- , sekvens, i vilken proinsulin-genen har insatts. Proinsulinets ami- nosyrasekvens är förbunden med ifrågavarande proteinfragment genom ett specifikt spjälkbart förbindningsställe, i typiska fall metionin.If said expression product according to b) is a proinsulin precursor, it generally comprises the amino acid sequence of human proinsulin linked at its amino group end to a fragment of a protein, the expression or formation of which is normally encoded within the gene sequence into which the proinsulin gene has been inserted. The amino acid sequence of proinsulin is linked to the protein fragment in question through a specific cleavable connection site, typically methionine.
Denna produkt kallas ofta "fused gene productÜ, (dvs. produktlfrån s.a.s. inbördes "hopsmålta" gener), i det följande förkortat "f.g.- Proinsulin-aminosyrasekvensen avspjälkas från f.g.-produkten med användning av cyanogenbromidfi varefter proinsulin-aminosyra- sekvensens cysteinsulfhydrylgrupper stabiliseras genom att de över- föres till motsvarande S-sulfonater: Det erhållna proinsulin-S-sulfonatet renas, och det renade proinsulin-S-sulfonatet omvandlas sedan till proinsulin genom upp- ' rättande av de tre disulfidbryggorna på deras rätta ställen.This product is often called a "fused gene product", (i.e. a product from fused genes), hereinafter abbreviated as "f.g.". The proinsulin amino acid sequence is cleaved from the f.g. product using cyanogen bromide, after which the cysteine sulfhydryl groups of the proinsulin amino acid sequence are stabilized by transferring them to the corresponding S-sulfonates: The resulting proinsulin S-sulfonate is purified, and the purified proinsulin S-sulfonate is then converted to proinsulin by restoring the three disulfide bridges at their correct locations.
När proínsulinet har renats spjälkas detsamma enzymatískt.Once the proinsulin has been purified, it is enzymatically cleaved.
I typiska fall använder man härvid trypsin och karboxipeptidas B. E Man erhåller då humant insulin och human C-peptid.Typically, trypsin and carboxypeptidase B are used. E Human insulin and human C-peptide are then obtained.
I Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning innehåller ; humant insulin och human C-peptid i ett molförhâllande inom området från ca lzü till ca Äzl. Företrådesvis ligger förhållandet humant insulin : human C-peptid i intervallet från ca 1:2 till ca 2:1, allra helst från ca 1:1 till ca 2:1. 1 g Såsom ovan angivits är kompositionerna enligt uppfinningen värdefulla för befrämjande av naturlig hormonhomeostas och därigenom Ä för förhindrande eller avsevärd minskning eller fördröjning av de fenomen, som befunníts vara komplikationer av diabetes. Beträffande den mängd av kompositionerna enligt uppfinningen, som behövs anting- en för upprätthållande av naturlig hormonhomeostas eller för upp- nående av ett sådant tillstånd hos diabetikern, vilket ligger närmare det naturliga hormonhomeostastillståndet, så gäller givetvis att denna mängd kommer att bli beroende av diabetessjukdomens svårhets- grad. Dessutom varierar mängden av kompositionen i beroende av Ü ådministreringssättet. Det blir i sista hand den enskilde läkaren, i som får avgöra i hur stor mängd och hur ofta kompositionen skall ad- ministreras. Dock kan sägas att doseringen i allmänhet kommer att ligga i det intervall, som ger från ca 0,02 till ca 5 enheter humant insulin per kg kroppsvikt per dygn, företrädesvis från ca 0,1 till e ca 1 enhet humant insulin per kg kroppsvikt per dygn. fu .ua 460 334 5 Kompositionen administreras parenteralt, inkl. subkutana, intramuskulära och íntravenösa adminístreríngar. Kompositionerna enligt uppfinningen omfattar de aktiva beståndsdelarna, dvs. humant insulin och human C-peptid, tillsammans med en farmaceutiskt accep-. tabel bärare för dem samt eventuellt andra terapeutiska bestånds- Den totala mängden aktiva beståndsdelar i kompositionen Bära- delar. ligger i intervallet från ca 99,99 till ca 0,01 viktprocent. ren måste vara acceptabel í den bemärkelsen att den är kompatibel med andra komponenter i kompositionen och icke skadar mottagaren.The compositions of the present invention contain human insulin and human C-peptide in a molar ratio in the range of about 1:1 to about 1:1. Preferably, the ratio of human insulin:human C-peptide is in the range of about 1:2 to about 2:1, most preferably about 1:1 to about 2:1. As indicated above, the compositions of the invention are valuable for promoting natural hormone homeostasis and thereby for preventing or significantly reducing or delaying the phenomena that have been found to be complications of diabetes. As to the amount of the compositions of the invention needed either to maintain natural hormone homeostasis or to achieve a state in the diabetic that is closer to the natural hormone homeostasis state, it will of course be dependent on the severity of the diabetic disease. In addition, the amount of the composition will vary depending on the route of administration. It is ultimately up to the individual physician to decide in what amount and how often the composition is to be administered. However, it can be said that the dosage will generally be in the range that provides from about 0.02 to about 5 units of human insulin per kg of body weight per day, preferably from about 0.1 to about 1 unit of human insulin per kg of body weight per day. The composition is administered parenterally, including subcutaneous, intramuscular and intravenous administrations. The compositions according to the invention comprise the active ingredients, i.e. human insulin and human C-peptide, together with a pharmaceutically acceptable carrier for them and optionally other therapeutic ingredients. The total amount of active ingredients in the composition Carrier parts. is in the range from about 99.99 to about 0.01 weight percent. The composition must be acceptable in the sense that it is compatible with other components of the composition and does not harm the recipient.
Kompositioner enligt uppfinningen, vilka är lämpliga för parenteral administrering, kan lämpligen innefatta sterila vatten- lösningar och/eller -suspensioner av de farmaceutiskt aktiva be- ståndsdelarna, vilka lösningar eller suspensioner företrädesvis göres isotoniska med mottagarens blod; härvid användes vanligen natriumklorid, glycerol, glukos, mannitol, sorbitol och liknande kända medel. Dessutom kan kompositionerna innehålla vilka som helst bland olika valbara adjuvanter, såsom buffertar, konserveringsmedel, dispergeringsmedel, medel som befrämjar en snabbt inträdande verkan, medel som befrämjar långvarig verkan samt andra kända medel. Ty- piska konserveringsmedel är t.ex. fenol, m-kresol, metyl-p-hydroxi- bensoat m.m. Typiska buffertar är t.ex. natriumfosfat, natrium- acetat, natriumcitrat m.m.Compositions according to the invention, which are suitable for parenteral administration, may conveniently comprise sterile aqueous solutions and/or suspensions of the pharmaceutically active ingredients, which solutions or suspensions are preferably made isotonic with the blood of the recipient; sodium chloride, glycerol, glucose, mannitol, sorbitol and similar known agents are commonly used. In addition, the compositions may contain any of various optional adjuvants, such as buffers, preservatives, dispersants, agents which promote a rapid onset of action, agents which promote a prolonged action and other known agents. Typical preservatives are, for example, phenol, m-cresol, methyl-p-hydroxybenzoate, etc. Typical buffers are, for example, sodium phosphate, sodium acetate, sodium citrate, etc.
Dessutom kan man för pH-inreglering använda en syra, såsom klorvätesyra, eller en bas, såsom natriumhydroxid. I regel ligger den vattenhaltiga kompositionens pH i intervallet från ca 2 till ca 8, företrädesvis i intervallet från ca 6,8 till ca 8,0.Additionally, an acid, such as hydrochloric acid, or a base, such as sodium hydroxide, can be used to adjust the pH. Typically, the pH of the aqueous composition is in the range of about 2 to about 8, preferably in the range of about 6.8 to about 8.0.
Andra lämpliga tillsatser är exempelvis tvåvärd zinkjon, som vanligtvis ingår - om den ingår - i en mängd från ca 0,01 mg till ca 0,5 mg per 100 enheter humant insulin; samt protaminsalt (t.ex. i form av dess sulfat), som vanligtvis ingår - om det ingår - i en mängd från ca 0,1 mg till ca 2 mg per 100 enheter humant insulin.Other suitable additives are, for example, divalent zinc ion, which is usually present - if present - in an amount of from about 0.01 mg to about 0.5 mg per 100 units of human insulin; and protamine salt (e.g. in the form of its sulfate), which is usually present - if present - in an amount of from about 0.1 mg to about 2 mg per 100 units of human insulin.
Exempel på speciella farmaceutiska kompositioner enligt upp- finningen anges i nedanstående utföringsexempel. freparat med neutralt reguljärt humant insulinzhuman : human C-peptid Exempel 1: C-peptid (molförhålkufie humant insulin uppgår till 1:ü; Ä0 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas 460 534 " 6 humant zinkinsulin (28 enheter/mg) H00 enheter human C-peptid 30 mg I fenol, destillerad 20 mg glycerol - 160 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium-' hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,0-7,8. ;Éxempel 2:2 Preparat med neutralt reguljärt humant insulinzhuman C-peptid (molförhållande humant insulin : human C- _ peptid uppgår till 1:1; 100 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) . 1000 enheter human C-peptid 19 mg fenol, destillerad ° 20 mg glycerol 160 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,0-7,8.Examples of specific pharmaceutical compositions according to the invention are given in the following examples. prepared with neutral regular human insulin human:human C-peptide Example 1: C-peptide (molar ratio human insulin is 1:1; 100 units insulin per ml) For the preparation of 10 ml composition, 460,534 " 6 human zinc insulin (28 units/mg) are mixed with 100 units human C-peptide 30 mg in phenol, distilled 20 mg glycerol - 160 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.0-7.8. ;Example 2:2 Preparation with neutral regular human insulin human C-peptide (molar ratio human insulin:human C- peptide is 1:1; 100 units insulin per ml) For the preparation of 10 ml composition, human zinc insulin (28 units/mg) . 1000 units human C-peptide 19 mg phenol, distilled ° 20 mg glycerol 160 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.0-7.8.
Exempel 3: Preparat med protamin, zink-humaninsulin : human C- peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid uppgår till 1:1; H0 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) _ N00 enheter human Cfpeptid 8 mg fenol, destillerad _25 mg zinkoxid 0,78 mg glycerol- 160 mg protaminsulfat * ü,0-6,0 mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,H. gExempel¥H;; Preparat med protamin, zink-humaninsulin : human C- _peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptíd iuppgår till 2:1; 100 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas (2- ...O 460 334 7 humant zinkinsulin (28 enheter/mg) 1000 enheter human C-peptid 9 mg fenol, destillerad 25 mg zinkoxid 2,0 mg glycerol . 160 mg ' protaminsulfat 10-15 mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder'för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,ü.Example 3: Preparation with protamine, zinc-human insulin:human C-peptide (molar ratio human insulin:human C-peptide is 1:1; H0 units of insulin per ml) To prepare 10 ml of composition, mix human zinc insulin (28 units/mg) _ N00 units of human C-peptide 8 mg phenol, distilled _25 mg zinc oxide 0.78 mg glycerol- 160 mg protamine sulfate * ü.0-6.0 mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7.H. gExample¥H;; Preparation with protamine, zinc-human insulin:human C-peptide (molar ratio human insulin:human C-peptide is 2:1; 100 units of insulin per ml) To prepare 10 ml of composition, mix (2- ...0 460 334 7 human zinc insulin (28 units/mg) 1000 units of human C-peptide 9 mg phenol, distilled 25 mg zinc oxide 2.0 mg glycerol 160 mg ' protamine sulfate 10-15 mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7.0.
Preparat med isofanšrotamin, zink-humaninsulin : human C-peptid (molförhållande humant insulinzhuman C-peptid uppgår till 1:1; 40 enheter insulin per ml) Exempel 5: För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) H00 enheter human C-peptid 8 mg m-kresol, destillerad 16 mg fenol, destillerad 6,5 mg glycerol 160 mg protaminsulfat 1,2-2,U mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,ü.Preparation with isophane-rotamine, zinc-human insulin:human C-peptide (molar ratio human insulin:human C-peptide is 1:1; 40 units of insulin per ml) Example 5: To prepare 10 ml of composition, mix human zinc insulin (28 units/mg) 000 units of human C-peptide 8 mg m-cresol, distilled 16 mg phenol, distilled 6.5 mg glycerol 160 mg protamine sulfate 1.2-2.U mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7.ü.
Preparat med isofaflprotamin, zink-humaninsulin : human C-peptid (molförhållande humant insulin : human C-pep- tid uppgår till ü:1; 100 enheter insulin per ml) Exempel 6: För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) 1000 enheter human C-peptid 5 mg m-kresol, destillerad 16 mg fenol, destillerad 6,5 mg glycerol 160 mg protaminsulfat 3,0-6,0 mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,H. 46-0 334 8 Exempel 7: Preparat med zink-humaninsulinsuspension : human C- peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid 'uppgår till 1:2; 00 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas~ humant zinkinsulin 28 enheter/mg) 400 enheter ' human C-peptid 15 mg natriumacetat, vattenfritt '16 mg natriumklorid; granulär 70 mg metyl-p~hydroxibensoat - * 10 mg zinkoxid 0,63 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%~ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition *vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,2-7,5.Preparation with isoflavone protamine, zinc-human insulin:human C-peptide (molar ratio human insulin:human C-peptide is 1:1; 100 units of insulin per ml) Example 6: To prepare 10 ml of composition, mix human zinc insulin (28 units/mg) 1000 units of human C-peptide 5 mg m-cresol, distilled 16 mg phenol, distilled 6.5 mg glycerol 160 mg protamine sulfate 3.0-6.0 mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7.H. 46-0 334 8 Example 7: Preparation with zinc-human insulin suspension: human C-peptide (molar ratio human insulin: human C-peptide 'amounts to 1:2; 00 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition, ~ human zinc insulin (28 units/mg) 400 units ' human C-peptide 15 mg sodium acetate, anhydrous '16 mg sodium chloride; granular 70 mg methyl-p-hydroxybenzoate - * 10 mg zinc oxide 0.63 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition *whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.2-7.5.
Exempel 8. Preparat med zink-humaninsulinsuspension : human C- peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid uppgår till 1:1; 100 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) 1000 enheter human C-peptid ' 19 mg natriumacetat, vattenfritt 16 mg natriumklorid, granuläri 70 mg metyl-p-hydroxibensoat 10 mg zinkoxid ' 7 1,6 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,2-7,5.Example 8. Preparation of zinc-human insulin suspension: human C-peptide (molar ratio human insulin: human C-peptide is 1:1; 100 units of insulin per ml) To prepare 10 ml of composition, human zinc insulin (28 units/mg) is mixed with 1000 units of human C-peptide, 19 mg of sodium acetate, anhydrous, 16 mg of sodium chloride, granular, 70 mg of methyl p-hydroxybenzoate, 10 mg of zinc oxide, 1.6 mg of water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.2-7.5.
Exempel 9: Preparat med neutralt reguljärt humant insulin : human C-peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid uppgår till 1:ü; 40 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant natriuminsulin (28 enheter/mg) H00 enheter human C-peptid ' 30 mg fenol,*destillerad 20 mg glycerol n1_ 160 mg vatten och antingen 10%-igiklorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och.vars slutliga pH är 7,0-7,8.Example 9: Preparation of neutral regular human insulin:human C-peptide (molar ratio human insulin:human C-peptide is 1:1; 40 units of insulin per ml) To prepare 10 ml of composition, human sodium insulin (28 units/mg) is mixed with 100 units of human C-peptide, 30 mg of phenol, 20 mg of distilled glycerol, 160 mg of water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantities to obtain a composition having a volume of 10 ml and a final pH of 7.0-7.8.
(J nn'- Im u(J nn'- Im u
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29671581A | 1981-08-27 | 1981-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8204873D0 SE8204873D0 (en) | 1982-08-25 |
| SE8204873L SE8204873L (en) | 1983-02-28 |
| SE460334B true SE460334B (en) | 1989-10-02 |
Family
ID=23143238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204873A SE460334B (en) | 1981-08-27 | 1982-08-25 | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846024A (en) |
| AU (1) | AU551879B2 (en) |
| BE (1) | BE894185A (en) |
| CA (1) | CA1176158A (en) |
| CH (1) | CH650679A5 (en) |
| DE (1) | DE3232034A1 (en) |
| DZ (1) | DZ452A1 (en) |
| FR (1) | FR2513126B1 (en) |
| GB (1) | GB2104382B (en) |
| IE (1) | IE54119B1 (en) |
| IL (1) | IL66611A0 (en) |
| IT (1) | IT1153182B (en) |
| LU (1) | LU84359A1 (en) |
| MW (1) | MW3882A1 (en) |
| NL (1) | NL192192C (en) |
| NZ (1) | NZ201682A (en) |
| PH (1) | PH19361A (en) |
| SE (1) | SE460334B (en) |
| ZA (1) | ZA826159B (en) |
| ZW (1) | ZW17482A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964558B2 (en) | 2003-10-13 | 2011-06-21 | La Jolla | Therapeutic applications for C-peptide |
| EP2898900A1 (en) | 2008-09-19 | 2015-07-29 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of ziconotide |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326473A1 (en) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | PHARMACEUTICAL AGENT FOR TREATING THE DIABETES MELLITUS |
| AU8175387A (en) * | 1986-10-20 | 1988-05-06 | Novo Industri A/S | Protamine zinc insulin preparations |
| CA1296253C (en) * | 1986-10-20 | 1992-02-25 | Praveen Tyle | Stabilized growth hormone compositions |
| WO1988006599A1 (en) * | 1987-02-25 | 1988-09-07 | Novo Industri A/S | Novel insulin derivatives |
| US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
| EP0303308B1 (en) * | 1987-08-14 | 1991-05-29 | Akzo N.V. | Preparation for preventing or combating complications in diabetes |
| SE520392C2 (en) | 1996-09-27 | 2003-07-01 | Creative Peptides Sweden Ab C | Specific peptides for the treatment of diabetes mellitus |
| JP4874989B2 (en) * | 2004-11-22 | 2012-02-15 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Soluble and stable insulin-containing formulation |
| GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| GB0601950D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Creative Peptides Sweden Ab | Compositions and methods of treating diabetes |
| CA2798518A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Cebix, Inc. | Pegylated c-peptide |
| EP2780030A4 (en) | 2011-11-17 | 2015-11-18 | Cebix Ab | Pegylated c-peptide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789080A (en) * | 1952-08-14 | 1957-04-16 | Christensen Henry Marinus | Insulin-albumin compositions |
| CH330318A (en) * | 1953-09-08 | 1958-05-31 | British Drug Houses Ltd | Process for the production of an insulin preparation with an extended duration of action |
-
1982
- 1982-08-23 CA CA000409900A patent/CA1176158A/en not_active Expired
- 1982-08-23 CH CH5010/82A patent/CH650679A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 IL IL66611A patent/IL66611A0/en unknown
- 1982-08-23 ZW ZW174/82A patent/ZW17482A1/en unknown
- 1982-08-24 BE BE6/47701A patent/BE894185A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 NL NL8203315A patent/NL192192C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 ZA ZA826159A patent/ZA826159B/en unknown
- 1982-08-24 MW MW38/82A patent/MW3882A1/en unknown
- 1982-08-24 NZ NZ201682A patent/NZ201682A/en unknown
- 1982-08-24 DZ DZ826637A patent/DZ452A1/en active
- 1982-08-24 PH PH27772A patent/PH19361A/en unknown
- 1982-08-25 FR FR8214595A patent/FR2513126B1/en not_active Expired
- 1982-08-25 SE SE8204873A patent/SE460334B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 JP JP57148494A patent/JPS5846024A/en active Pending
- 1982-08-25 AU AU87594/82A patent/AU551879B2/en not_active Expired
- 1982-08-26 GB GB08224484A patent/GB2104382B/en not_active Expired
- 1982-08-26 IE IE2064/82A patent/IE54119B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-26 LU LU84359A patent/LU84359A1/en unknown
- 1982-08-27 DE DE19823232034 patent/DE3232034A1/en active Granted
- 1982-08-27 IT IT8223017A patent/IT1153182B/en active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964558B2 (en) | 2003-10-13 | 2011-06-21 | La Jolla | Therapeutic applications for C-peptide |
| EP2898900A1 (en) | 2008-09-19 | 2015-07-29 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of ziconotide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8204873L (en) | 1983-02-28 |
| LU84359A1 (en) | 1983-02-28 |
| DZ452A1 (en) | 2004-09-13 |
| DE3232034A1 (en) | 1983-03-10 |
| ZA826159B (en) | 1984-04-25 |
| GB2104382B (en) | 1984-12-19 |
| GB2104382A (en) | 1983-03-09 |
| NL8203315A (en) | 1983-03-16 |
| AU8759482A (en) | 1983-03-03 |
| CH650679A5 (en) | 1985-08-15 |
| BE894185A (en) | 1983-02-24 |
| IL66611A0 (en) | 1982-12-31 |
| MW3882A1 (en) | 1984-07-11 |
| IT1153182B (en) | 1987-01-14 |
| IT8223017A0 (en) | 1982-08-27 |
| IT8223017A1 (en) | 1984-02-27 |
| IE54119B1 (en) | 1989-06-21 |
| NL192192B (en) | 1996-11-01 |
| IE822064L (en) | 1983-02-27 |
| DE3232034C2 (en) | 1991-04-11 |
| FR2513126B1 (en) | 1986-04-18 |
| ZW17482A1 (en) | 1982-11-17 |
| NZ201682A (en) | 1985-08-16 |
| CA1176158A (en) | 1984-10-16 |
| JPS5846024A (en) | 1983-03-17 |
| SE8204873D0 (en) | 1982-08-25 |
| NL192192C (en) | 1997-03-04 |
| AU551879B2 (en) | 1986-05-15 |
| PH19361A (en) | 1986-04-02 |
| FR2513126A1 (en) | 1983-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172456B1 (en) | Medicines containing insulin derivatives for the treatment of diabetes mellitus | |
| EP2041169B1 (en) | Amidated glargine insulin | |
| US5922675A (en) | Acylated Insulin Analogs | |
| US7291594B2 (en) | GLP-1 derivative and preparation thereof absorbable via mucous membrane | |
| SE460334B (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE | |
| US20120184488A1 (en) | Insulin analogues of enhanced receptor-binding specificity | |
| CZ295964B6 (en) | Novel insulin derivatives with quick start of action, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| EP2254905A2 (en) | Protease-stabilized insulin analogues | |
| CA1176161A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin and human proinsulin | |
| HU203840B (en) | Process for producing mixed cristals suspension and mixed cristals containing native insuline and basically modificated insuline and injectable composition contining them | |
| KR20050036865A (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| US20010041786A1 (en) | Stabilized acylated insulin formulations | |
| JP4402296B2 (en) | Novel insulin congeners with increased zinc binding | |
| HU205145B (en) | Process for producing new superactive insulin analogs and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| Skyler | Insulin pharmacology | |
| CA1176159A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human c-peptide, and human proinsulin | |
| JPS5846023A (en) | Human proinsulin medicine | |
| JPH10330285A (en) | Hypoglycemic agent | |
| Tan et al. | Differential insulin responses to oral and intravenous glucose in the transplantable rat insulinoma—a role for GIP |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8204873-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204873-7 Format of ref document f/p: F |