SE460334B - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDEInfo
- Publication number
- SE460334B SE460334B SE8204873A SE8204873A SE460334B SE 460334 B SE460334 B SE 460334B SE 8204873 A SE8204873 A SE 8204873A SE 8204873 A SE8204873 A SE 8204873A SE 460334 B SE460334 B SE 460334B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- human
- insulin
- peptide
- units
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
460 334 , 2 barnen ökad frekvens av hög födelsevikt, dödfödda barn, missfall, un, neonatal död och medfödda defekter hos barnen. 460 334, 2 children increased frequency of high birth weight, stillbirths, miscarriages, un, neonatal death and congenital defects in children.
Många och kanske alla komplikationerna av diabetes uppkommer på grund av att insulinet ensamt i sig självt icke förmår återstäl-. la den naturliga hormonbalansen i kroppen. I Föreliggande uppfinning avser farmaceutiska kompositioner, som bättre än insulin administrerat ensamt för sig självt förmår åstadkomma och upprätthålla naturlig hormonhomeostas hos en dia- betespatient. ' Uppfinningen avser således en farmaceutisk komposition, vilken tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare omfattar humant insulin och human C-peptid i ett molförhållande humant insulin : human C-peptid inom intervallet från ca lzü till ca Uzl.Many and perhaps all the complications of diabetes arise due to the fact that insulin alone is not able to recover on its own. put the natural hormone balance in the body. IN The present invention relates to pharmaceutical compositions, which better than insulin administered alone for itself capable achieve and maintain natural hormone homeostasis in a diabetic betespatient. ' The invention thus relates to a pharmaceutical composition, which together with a pharmaceutically acceptable carrier comprises human insulin and human C-peptide in a molar ratio of human insulin: human C-peptide in the range of about lzü to about Uzl.
De båda viktiga beståndsdelarna av de farmaceutiska kompo- sitioner, som avses enligt föreliggande uppfinning, är humant insu- lin och human C-peptid. i Humant insulin kan erhållas på olika sätt, bl.a. genom orga- niska synteser, isolering ur humana bukspottkörtlar, omvandling av humant proinsulin, omvandling av isolerat animaliskt insulin samt - sedan någon tid tillbaka - genom rekombinant-DNA-teknik.The two important constituents of the pharmaceutical components situations contemplated by the present invention are human insufficiency lin and human C-peptide. in Human insulin can be obtained in various ways, i.a. through organs synthetic syntheses, isolation from human pancreas, conversion of human proinsulin, conversion of isolated animal insulin and - some time ago - by recombinant DNA technology.
Med användning av rekombinant-DNA-teknik kan humant insulin framställas genom separat expression och isolering av å ena sidan A-kedjan i humant insulin och å andra sidan B-kedjan i humant insu- lin, med efterföljande upprättande av deras speciella disulfidbryg- gor. Alternativt kan den medelst rekombinant-DNA-tekniken bildade produkten vara själva det humana proinsulinet som sådant eller en prekursor till humant proinsulin, vilken sedan omvandlas till humant proinsulin. Därefter spjälkas proinsulinet enzymatiskt, t.ex. med användning av trypsin och karboxipeptidas B, till bildning av hu- mant insulin.Using recombinant DNA technology, human insulin can produced by separate expression and isolation on the one hand The A chain in human insulin and on the other hand the B chain in human insulin line, with the subsequent establishment of their special disulfide bridges gor. Alternatively, it can be formed by recombinant DNA technology the product be the human proinsulin itself as such or one precursor to human proinsulin, which is then converted to human proinsulin. Thereafter, the proinsulin is cleaved enzymatically, e.g. with use of trypsin and carboxypeptidase B, to form mant insulin.
Man kan även framställa humant insulin utgående från insulin från svin. Humant insulin skiljer sig från svin-insulinet med av- flseendefpå.en enda aminosyra, närmare bestämt i fråga om den amino- syra, som befinner sig vid B-kedjans karboxylände. Alanin, som är B-50 aminosyran i svin-insulin, avspjälkas och ersättes med treonin.Human insulin can also be prepared from insulin from pigs. Human insulin differs from porcine insulin by a single amino acid, more specifically in the case of the amino acid acid, which is located at the carboxyl terminus of the B chain. Alanine, which is The B-50 amino acid in porcine insulin is cleaved and replaced by threonine.
Se härtill exempelvis U.S.-patentet 3.276.961.See, for example, U.S. Patent 3,276,961.
Den andra aktiva beståndsdelen i den enligt uppfinningen av- Ã sedda kompositionen,nämligen den humana C-peptiden, är en del av en peptid som ingår i humant proinsulin och till vilken insulinets M 460 334 5 A- och B-kedjor är knutna. Denna peptid; som kallas "förbindelse- peptid" (connecting peptide), avlägsnas i samband med att humant insulin framställes ur proinsulin. Förbindelsepeptiden i humant proinsulin har formeln _ Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu- ' Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu- Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.The second active ingredient in that according to the invention av- Ã seen composition, namely the human C-peptide, is part of a peptide contained in human proinsulin and to which insulin M 460 334 5 A and B chains are tied. This peptide; called "connection peptide "(connecting peptide), is removed in connection with being human insulin is made from proinsulin. The compound peptide in human proinsulin has the formula _ Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu- ' Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu- Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.
Den humana C-peptid, som ingår i kompositionen enligt före- liggande uppfinning, skiljer sig från förbindelsepeptiden genom att fyra aminosyror är eliminerade, två vid vardera änden. Den humana C-peptiden har sålunda följande struktur: Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly- Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala- Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.4 Den humana C-peptiden, som ingår i kompositionen enligt upp- finningen, kan framställas genom kemisk syntes; se t.ex. N. Yanaihara, C. Yanaihara, M. Sakagami, N. Sakura, T. Hashimoto och T. Nishida i Diabetes gl (suppl. 1), 149-160 (1978). Den kan även framställas ur humant proinsulin, varvid den erhålles till följd av att den avspjälkas vid framställning av humant insulin.The human C-peptide contained in the composition of the present invention the present invention, differs from the linking peptide by that four amino acids are eliminated, two at each end. The The human C-peptide thus has the following structure: Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly- Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala- Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.4 The human C-peptide contained in the composition of the find, can be prepared by chemical synthesis; see e.g. N. Yanaihara, C. Yanaihara, M. Sakagami, N. Sakura, T. Hashimoto and T. Nishida i Diabetes gl (suppl. 1), 149-160 (1978). It can also be produced from human proinsulin, whereby it is obtained as a result of is broken down in the production of human insulin.
De aktiva beståndsdelarna i kompositionen enligt uppfinning- en kan således erhållas på flera olika sätt, såsom ovan visats, bl. a. ur humant proinsulin. Framställning av insulin medelst rekombi- nant-DNA-teknik kan i generella ordalag sägas innebära följande: Man iordningställer eller bereder en DNA-sekvens, som kodar för human-proinsulinets aminosyrasekvens, varvid nämnda DNA-sekvens kan erhållas genom isolering, konstruktion eller en kombination av båda dessa tillvägagångssätt. Den för humant proinsulin kodande DNA insättes sedan i läsfas i en lämplig klonings- och expressions- bärare. Bäraren användes för transformering av en lämplig mikro- organism, varefter den transformerade mikroorganismen underkastas sådana jäsníngsbetingelser som resulterar i a) bildande av ytterli- gare exemplar (kopior) av den proinsulin-genen innehållande bäraren och b) expression (dvs. bildande) av proinsulin eller en proinsulin- prekursor.The active ingredients in the composition according to the invention one can thus be obtained in several different ways, as shown above, i.a. a. ur human proinsulin. Production of insulin by recombination nant-DNA technology can in general terms be said to mean the following: A coding sequence is prepared or prepared the amino acid sequence of human proinsulin, said DNA sequence can be obtained by insulation, construction or a combination of both of these approaches. The one for human proinsulin coding DNA is then inserted into the reading phase in a suitable cloning and expression site. carrier. The carrier was used to transform a suitable microcontroller. organism, after which the transformed microorganism is subjected such fermentation conditions which result in a) formation of additional more copies (copies) of the proinsulin gene containing the carrier and b) expression (ie formation) of proinsulin or a proinsulin precursor.
Om nämnda expressionsprodukt enligt b) är en proinsulinpre- kursor, innefattar den i regel det humana proinsulinets aminosyra- sekvens bunden vid sin aminogruppände till ett fragment av ett pro- produkt". 460 334 s § 2 Ä g å tein, vars expression eller bildning normalt är kodad inom den gen- , sekvens, i vilken proinsulin-genen har insatts. Proinsulinets ami- nosyrasekvens är förbunden med ifrågavarande proteinfragment genom ett specifikt spjälkbart förbindningsställe, i typiska fall metionin.If said expression product according to b) is a proinsulin preparation cursor, it usually comprises the amino acid of the human proinsulin sequence bound at its amino group end to a fragment of a product". 460 334 s § 2 Ä g å tein, whose expression or formation is normally encoded within the gene, sequence in which the proinsulin gene has been inserted. Proinsulinets ami- nosic acid sequence is linked to the protein fragment in question by a specific cleavable junction, typically methionine.
Denna produkt kallas ofta "fused gene productÜ, (dvs. produktlfrån s.a.s. inbördes "hopsmålta" gener), i det följande förkortat "f.g.- Proinsulin-aminosyrasekvensen avspjälkas från f.g.-produkten med användning av cyanogenbromidfi varefter proinsulin-aminosyra- sekvensens cysteinsulfhydrylgrupper stabiliseras genom att de över- föres till motsvarande S-sulfonater: Det erhållna proinsulin-S-sulfonatet renas, och det renade proinsulin-S-sulfonatet omvandlas sedan till proinsulin genom upp- ' rättande av de tre disulfidbryggorna på deras rätta ställen.This product is often called "fused gene productÜ," ie product from s.a.s. mutually "co-measured" genes), hereinafter abbreviated as "f.g.- The proinsulin amino acid sequence is cleaved from the f.g. product using cyanogen bromide fi after which proinsulin amino acid the cysteine sulfhydryl groups of the sequence are stabilized by are added to the corresponding S-sulfonates: The resulting proinsulin S sulfonate is purified, and it is purified The proinsulin S sulfonate is then converted to proinsulin by correcting the three disulfide bridges in their proper places.
När proínsulinet har renats spjälkas detsamma enzymatískt.Once the insulin has been purified, it is cleaved enzymatically.
I typiska fall använder man härvid trypsin och karboxipeptidas B. E Man erhåller då humant insulin och human C-peptid.Typically, trypsin and carboxypeptidase B. E are used Human insulin and human C-peptide are then obtained.
I Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning innehåller ; humant insulin och human C-peptid i ett molförhâllande inom området från ca lzü till ca Äzl. Företrådesvis ligger förhållandet humant insulin : human C-peptid i intervallet från ca 1:2 till ca 2:1, allra helst från ca 1:1 till ca 2:1. 1 g Såsom ovan angivits är kompositionerna enligt uppfinningen värdefulla för befrämjande av naturlig hormonhomeostas och därigenom Ä för förhindrande eller avsevärd minskning eller fördröjning av de fenomen, som befunníts vara komplikationer av diabetes. Beträffande den mängd av kompositionerna enligt uppfinningen, som behövs anting- en för upprätthållande av naturlig hormonhomeostas eller för upp- nående av ett sådant tillstånd hos diabetikern, vilket ligger närmare det naturliga hormonhomeostastillståndet, så gäller givetvis att denna mängd kommer att bli beroende av diabetessjukdomens svårhets- grad. Dessutom varierar mängden av kompositionen i beroende av Ü ådministreringssättet. Det blir i sista hand den enskilde läkaren, i som får avgöra i hur stor mängd och hur ofta kompositionen skall ad- ministreras. Dock kan sägas att doseringen i allmänhet kommer att ligga i det intervall, som ger från ca 0,02 till ca 5 enheter humant insulin per kg kroppsvikt per dygn, företrädesvis från ca 0,1 till e ca 1 enhet humant insulin per kg kroppsvikt per dygn. fu .ua 460 334 5 Kompositionen administreras parenteralt, inkl. subkutana, intramuskulära och íntravenösa adminístreríngar. Kompositionerna enligt uppfinningen omfattar de aktiva beståndsdelarna, dvs. humant insulin och human C-peptid, tillsammans med en farmaceutiskt accep-. tabel bärare för dem samt eventuellt andra terapeutiska bestånds- Den totala mängden aktiva beståndsdelar i kompositionen Bära- delar. ligger i intervallet från ca 99,99 till ca 0,01 viktprocent. ren måste vara acceptabel í den bemärkelsen att den är kompatibel med andra komponenter i kompositionen och icke skadar mottagaren.The compositions of the present invention contain; human insulin and human C-peptide in a molar ratio in the art from about lzü to about Äzl. Preferably, the relationship is humane insulin: human C-peptide in the range of about 1: 2 to about 2: 1, most preferably from about 1: 1 to about 2: 1. 1 g As stated above, the compositions are according to the invention valuable for the promotion of natural hormone homeostasis and thereby Ä for the prevention or significant reduction or delay of the phenomena, which have been found to be complications of diabetes. Concerning the amount of compositions of the invention required either one for maintaining natural hormone homeostasis or for maintaining reaching such a condition in the diabetic, which is closer the natural hormone homeostasis state, so of course that this amount will depend on the severity of the diabetes degree. In addition, the amount of composition varies depending on Ü the method of administration. It ultimately becomes the individual physician, in which may determine in what quantity and how often the composition is administered. However, it can be said that the dosage will generally be lie in the range, giving from about 0.02 to about 5 units human insulin per kg body weight per day, preferably from about 0.1 to e about 1 unit of human insulin per kg body weight per day. fu .ua 460 334 5 The composition is administered parenterally, incl. subcutaneous, intramuscular and intravenous administrations. The compositions according to the invention comprise the active ingredients, i.e. humant insulin and human C-peptide, together with a pharmaceutical acceptor. table carriers for them as well as any other therapeutic The total amount of active ingredients in the composition Wear- parts. is in the range from about 99.99 to about 0.01% by weight. must be acceptable in the sense that it is compatible with other components in the composition and does not damage the receiver.
Kompositioner enligt uppfinningen, vilka är lämpliga för parenteral administrering, kan lämpligen innefatta sterila vatten- lösningar och/eller -suspensioner av de farmaceutiskt aktiva be- ståndsdelarna, vilka lösningar eller suspensioner företrädesvis göres isotoniska med mottagarens blod; härvid användes vanligen natriumklorid, glycerol, glukos, mannitol, sorbitol och liknande kända medel. Dessutom kan kompositionerna innehålla vilka som helst bland olika valbara adjuvanter, såsom buffertar, konserveringsmedel, dispergeringsmedel, medel som befrämjar en snabbt inträdande verkan, medel som befrämjar långvarig verkan samt andra kända medel. Ty- piska konserveringsmedel är t.ex. fenol, m-kresol, metyl-p-hydroxi- bensoat m.m. Typiska buffertar är t.ex. natriumfosfat, natrium- acetat, natriumcitrat m.m.Compositions of the invention which are suitable for parenteral administration, may suitably comprise sterile aqueous solutions and / or suspensions of the pharmaceutically active the constituents, which solutions or suspensions are preferred made isotonic with the recipient's blood; was commonly used sodium chloride, glycerol, glucose, mannitol, sorbitol and the like known agents. In addition, the compositions may contain any among various selectable adjuvants, such as buffers, preservatives, dispersants, agents which promote a rapid onset of action, long-acting agents and other known agents. For- Pical preservatives are e.g. phenol, m-cresol, methyl-p-hydroxy- benzoate m.m. Typical buffers are e.g. sodium phosphate, sodium acetate, sodium citrate, etc.
Dessutom kan man för pH-inreglering använda en syra, såsom klorvätesyra, eller en bas, såsom natriumhydroxid. I regel ligger den vattenhaltiga kompositionens pH i intervallet från ca 2 till ca 8, företrädesvis i intervallet från ca 6,8 till ca 8,0.In addition, for pH adjustment, an acid such as hydrochloric acid, or a base such as sodium hydroxide. As a rule, lies the pH of the aqueous composition in the range of from about 2 to about 8, preferably in the range of about 6.8 to about 8.0.
Andra lämpliga tillsatser är exempelvis tvåvärd zinkjon, som vanligtvis ingår - om den ingår - i en mängd från ca 0,01 mg till ca 0,5 mg per 100 enheter humant insulin; samt protaminsalt (t.ex. i form av dess sulfat), som vanligtvis ingår - om det ingår - i en mängd från ca 0,1 mg till ca 2 mg per 100 enheter humant insulin.Other suitable additives are, for example, divalent zinc ion, which usually included - if included - in an amount from about 0.01 mg to about 0.5 mg per 100 units of human insulin; and protamine salt (e.g. in the form of its sulphate), which is usually included - if included - in a amount from about 0.1 mg to about 2 mg per 100 units of human insulin.
Exempel på speciella farmaceutiska kompositioner enligt upp- finningen anges i nedanstående utföringsexempel. freparat med neutralt reguljärt humant insulinzhuman : human C-peptid Exempel 1: C-peptid (molförhålkufie humant insulin uppgår till 1:ü; Ä0 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas 460 534 " 6 humant zinkinsulin (28 enheter/mg) H00 enheter human C-peptid 30 mg I fenol, destillerad 20 mg glycerol - 160 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium-' hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,0-7,8. ;Éxempel 2:2 Preparat med neutralt reguljärt humant insulinzhuman C-peptid (molförhållande humant insulin : human C- _ peptid uppgår till 1:1; 100 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) . 1000 enheter human C-peptid 19 mg fenol, destillerad ° 20 mg glycerol 160 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,0-7,8.Examples of special pharmaceutical compositions according to the finding is given in the following embodiment. preparations with neutral regular human insulin human : human C-peptide Example 1: C-peptide (molar ratio of human insulin amounts to 1: ü; Ä0 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition is mixed 460 534 " 6 human zinc insulin (28 units / mg) H00 units human C-peptide 30 mg I phenol, distilled 20 mg glycerol - 160 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.0-7.8. Example 2: 2 Preparations with neutral regular human insulin human C-peptide (molar ratio of human insulin: human C- peptide amounts to 1: 1; 100 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition is mixed human zinc insulin (28 units / mg). 1000 units human C-peptide 19 mg phenol, distilled ° 20 mg glycerol 160 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.0-7.8.
Exempel 3: Preparat med protamin, zink-humaninsulin : human C- peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid uppgår till 1:1; H0 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) _ N00 enheter human Cfpeptid 8 mg fenol, destillerad _25 mg zinkoxid 0,78 mg glycerol- 160 mg protaminsulfat * ü,0-6,0 mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,H. gExempel¥H;; Preparat med protamin, zink-humaninsulin : human C- _peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptíd iuppgår till 2:1; 100 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas (2- ...O 460 334 7 humant zinkinsulin (28 enheter/mg) 1000 enheter human C-peptid 9 mg fenol, destillerad 25 mg zinkoxid 2,0 mg glycerol . 160 mg ' protaminsulfat 10-15 mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder'för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,ü.Example 3: Preparation with protamine, zinc-human insulin: human C- peptide (molar ratio of human insulin: human C-peptide amounts to 1: 1; H0 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition is mixed human zinc insulin (28 units / mg) _ N00 units human Cfpeptide 8 mg phenol, distilled _25 mg zinc oxide 0.78 mg glycerol-160 mg protamine sulphate * ü, 0-6.0 mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7, H. gExample ¥ H ;; Preparation with protamine, zinc-human insulin: human C- peptide (molar ratio of human insulin: human C-peptide amounts to 2: 1; 100 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition is mixed (2- ...O 460 334 7 human zinc insulin (28 units / mg) 1000 units human C-peptide 9 mg phenol, distilled 25 mg zinc oxide 2.0 mg glycerol. 160 mg ' protamine sulfate 10-15 mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7, ü.
Preparat med isofanšrotamin, zink-humaninsulin : human C-peptid (molförhållande humant insulinzhuman C-peptid uppgår till 1:1; 40 enheter insulin per ml) Exempel 5: För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) H00 enheter human C-peptid 8 mg m-kresol, destillerad 16 mg fenol, destillerad 6,5 mg glycerol 160 mg protaminsulfat 1,2-2,U mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,ü.Preparations containing isophanesrotamine, zinc-human insulin: human C-peptide (molar ratio of human insulin to human C-peptide amounts to 1: 1; 40 units of insulin per ml) Example 5: For the preparation of 10 ml of composition is mixed human zinc insulin (28 units / mg) H00 units human C-peptide 8 mg m-cresol, distilled 16 mg phenol, distilled 6.5 mg glycerol 160 mg protamine sulfate 1.2-2.0 mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7, ü.
Preparat med isofaflprotamin, zink-humaninsulin : human C-peptid (molförhållande humant insulin : human C-pep- tid uppgår till ü:1; 100 enheter insulin per ml) Exempel 6: För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) 1000 enheter human C-peptid 5 mg m-kresol, destillerad 16 mg fenol, destillerad 6,5 mg glycerol 160 mg protaminsulfat 3,0-6,0 mg natriumfosfat, kristaller 38 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,1-7,H. 46-0 334 8 Exempel 7: Preparat med zink-humaninsulinsuspension : human C- peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid 'uppgår till 1:2; 00 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas~ humant zinkinsulin 28 enheter/mg) 400 enheter ' human C-peptid 15 mg natriumacetat, vattenfritt '16 mg natriumklorid; granulär 70 mg metyl-p~hydroxibensoat - * 10 mg zinkoxid 0,63 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%~ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition *vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,2-7,5.Preparation with isofa fl protamine, zinc-human insulin: human C-peptide (molar ratio of human insulin: human C-peptide time amounts to ü: 1; 100 units of insulin per ml) Example 6: For the preparation of 10 ml of composition is mixed human zinc insulin (28 units / mg) 1000 units human C-peptide 5 mg m-cresol, distilled 16 mg phenol, distilled 6.5 mg glycerol 160 mg protamine sulfate 3.0-6.0 mg sodium phosphate, crystals 38 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.1-7, H. 46-0 334 8 Example 7: Preparation with zinc-human insulin suspension: human C- peptide (molar ratio of human insulin: human C-peptide 'amounts to 1: 2; 00 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition mix ~ human zinc insulin 28 units / mg) 400 units' human C-peptide 15 mg sodium acetate, anhydrous '16 mg sodium chloride; granular 70 mg methyl p-hydroxybenzoate - * 10 mg zinc oxide 0.63 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition * whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.2-7.5.
Exempel 8. Preparat med zink-humaninsulinsuspension : human C- peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid uppgår till 1:1; 100 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant zinkinsulin (28 enheter/mg) 1000 enheter human C-peptid ' 19 mg natriumacetat, vattenfritt 16 mg natriumklorid, granuläri 70 mg metyl-p-hydroxibensoat 10 mg zinkoxid ' 7 1,6 mg vatten och antingen 10%-ig klorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och vars slutliga pH är 7,2-7,5.Example 8. Preparation with zinc-human insulin suspension: human C- peptide (molar ratio of human insulin: human C-peptide amounts to 1: 1; 100 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition is mixed human zinc insulin (28 units / mg) 1000 units human C-peptide 19 mg sodium acetate, anhydrous 16 mg sodium chloride, granular 70 mg methyl p-hydroxybenzoate 10 mg zinc oxide '7 1.6 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.2-7.5.
Exempel 9: Preparat med neutralt reguljärt humant insulin : human C-peptid (molförhållande humant insulin : human C-peptid uppgår till 1:ü; 40 enheter insulin per ml) För beredning av 10 ml komposition blandas humant natriuminsulin (28 enheter/mg) H00 enheter human C-peptid ' 30 mg fenol,*destillerad 20 mg glycerol n1_ 160 mg vatten och antingen 10%-igiklorvätesyra eller 10%-ig natrium- hydroxid i tillräckliga mängder för erhållande av en komposition vars volym är 10 ml och.vars slutliga pH är 7,0-7,8.Example 9: Preparation with neutral regular human insulin: human C-peptide (molar ratio of human insulin: human C-peptide amounts to 1: ü; 40 units of insulin per ml) For the preparation of 10 ml of composition is mixed human sodium insulin (28 units / mg) H00 units human C-peptide '30 mg phenol, * distilled 20 mg glycerol n1_ 160 mg water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient amounts to obtain a composition whose volume is 10 ml and whose final pH is 7.0-7.8.
(J nn'- Im u(J nn'- Im u
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29671581A | 1981-08-27 | 1981-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8204873D0 SE8204873D0 (en) | 1982-08-25 |
| SE8204873L SE8204873L (en) | 1983-02-28 |
| SE460334B true SE460334B (en) | 1989-10-02 |
Family
ID=23143238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204873A SE460334B (en) | 1981-08-27 | 1982-08-25 | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846024A (en) |
| AU (1) | AU551879B2 (en) |
| BE (1) | BE894185A (en) |
| CA (1) | CA1176158A (en) |
| CH (1) | CH650679A5 (en) |
| DE (1) | DE3232034A1 (en) |
| DZ (1) | DZ452A1 (en) |
| FR (1) | FR2513126B1 (en) |
| GB (1) | GB2104382B (en) |
| IE (1) | IE54119B1 (en) |
| IL (1) | IL66611A0 (en) |
| IT (1) | IT1153182B (en) |
| LU (1) | LU84359A1 (en) |
| MW (1) | MW3882A1 (en) |
| NL (1) | NL192192C (en) |
| NZ (1) | NZ201682A (en) |
| PH (1) | PH19361A (en) |
| SE (1) | SE460334B (en) |
| ZA (1) | ZA826159B (en) |
| ZW (1) | ZW17482A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964558B2 (en) | 2003-10-13 | 2011-06-21 | La Jolla | Therapeutic applications for C-peptide |
| EP2898900A1 (en) | 2008-09-19 | 2015-07-29 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of ziconotide |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326473A1 (en) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | PHARMACEUTICAL AGENT FOR TREATING THE DIABETES MELLITUS |
| WO1988002633A1 (en) * | 1986-10-20 | 1988-04-21 | Novo Industri A/S | Protamine zinc insulin preparations |
| CA1296253C (en) * | 1986-10-20 | 1992-02-25 | Praveen Tyle | Stabilized growth hormone compositions |
| CA1339416C (en) * | 1987-02-25 | 1997-09-02 | Liselotte Langkjaer | Insulin derivatives |
| EP0303308B1 (en) * | 1987-08-14 | 1991-05-29 | Akzo N.V. | Preparation for preventing or combating complications in diabetes |
| US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
| SE520392C2 (en) | 1996-09-27 | 2003-07-01 | Creative Peptides Sweden Ab C | Specific peptides for the treatment of diabetes mellitus |
| WO2006053906A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| GB0601950D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Creative Peptides Sweden Ab | Compositions and methods of treating diabetes |
| KR20130115086A (en) * | 2010-05-17 | 2013-10-21 | 세빅스 인코포레이티드 | Pegylated c-peptide |
| CN104220086A (en) | 2011-11-17 | 2014-12-17 | 塞比克斯股份公司 | PEGylated C-peptide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789080A (en) * | 1952-08-14 | 1957-04-16 | Christensen Henry Marinus | Insulin-albumin compositions |
| CH330318A (en) * | 1953-09-08 | 1958-05-31 | British Drug Houses Ltd | Process for the production of an insulin preparation with an extended duration of action |
-
1982
- 1982-08-23 CH CH5010/82A patent/CH650679A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 CA CA000409900A patent/CA1176158A/en not_active Expired
- 1982-08-23 IL IL66611A patent/IL66611A0/en unknown
- 1982-08-23 ZW ZW174/82A patent/ZW17482A1/en unknown
- 1982-08-24 MW MW38/82A patent/MW3882A1/en unknown
- 1982-08-24 PH PH27772A patent/PH19361A/en unknown
- 1982-08-24 NL NL8203315A patent/NL192192C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 NZ NZ201682A patent/NZ201682A/en unknown
- 1982-08-24 BE BE6/47701A patent/BE894185A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 ZA ZA826159A patent/ZA826159B/en unknown
- 1982-08-24 DZ DZ826637A patent/DZ452A1/en active
- 1982-08-25 JP JP57148494A patent/JPS5846024A/en active Pending
- 1982-08-25 SE SE8204873A patent/SE460334B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 FR FR8214595A patent/FR2513126B1/en not_active Expired
- 1982-08-25 AU AU87594/82A patent/AU551879B2/en not_active Expired
- 1982-08-26 IE IE2064/82A patent/IE54119B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-26 LU LU84359A patent/LU84359A1/en unknown
- 1982-08-26 GB GB08224484A patent/GB2104382B/en not_active Expired
- 1982-08-27 IT IT8223017A patent/IT1153182B/en active
- 1982-08-27 DE DE19823232034 patent/DE3232034A1/en active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964558B2 (en) | 2003-10-13 | 2011-06-21 | La Jolla | Therapeutic applications for C-peptide |
| EP2898900A1 (en) | 2008-09-19 | 2015-07-29 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of ziconotide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1153182B (en) | 1987-01-14 |
| BE894185A (en) | 1983-02-24 |
| IE54119B1 (en) | 1989-06-21 |
| DZ452A1 (en) | 2004-09-13 |
| FR2513126A1 (en) | 1983-03-25 |
| IT8223017A0 (en) | 1982-08-27 |
| ZA826159B (en) | 1984-04-25 |
| NL192192B (en) | 1996-11-01 |
| ZW17482A1 (en) | 1982-11-17 |
| PH19361A (en) | 1986-04-02 |
| NL8203315A (en) | 1983-03-16 |
| GB2104382A (en) | 1983-03-09 |
| DE3232034C2 (en) | 1991-04-11 |
| NL192192C (en) | 1997-03-04 |
| AU8759482A (en) | 1983-03-03 |
| NZ201682A (en) | 1985-08-16 |
| MW3882A1 (en) | 1984-07-11 |
| DE3232034A1 (en) | 1983-03-10 |
| SE8204873L (en) | 1983-02-28 |
| LU84359A1 (en) | 1983-02-28 |
| FR2513126B1 (en) | 1986-04-18 |
| SE8204873D0 (en) | 1982-08-25 |
| AU551879B2 (en) | 1986-05-15 |
| IL66611A0 (en) | 1982-12-31 |
| JPS5846024A (en) | 1983-03-17 |
| GB2104382B (en) | 1984-12-19 |
| CA1176158A (en) | 1984-10-16 |
| IE822064L (en) | 1983-02-27 |
| CH650679A5 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| US5922675A (en) | Acylated Insulin Analogs | |
| KR100546225B1 (en) | Insulin derivatives show rapid onset of action | |
| DK172209B1 (en) | Medicines containing basically modified insulin derivatives | |
| SE460334B (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, INCLUDING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE | |
| JP2837956B2 (en) | Asp ▲ B28 ▼ Insulin crystal | |
| US5008241A (en) | Novel insulin peptides | |
| EP0216832B1 (en) | Novel insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives | |
| CN101389650A (en) | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions | |
| PT98124A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW PROLONGED ACID INSULIN ANALOGS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
| HU203371B (en) | Process for producing new insulin derivatives and injection solutions comprising same | |
| Markussen et al. | Soluble, prolonged-acting insulin derivatives. I. Degree of protraction and crystallizability of insulins substituted in the termini of the B-chain | |
| Dimaline et al. | Potent stimulation of the avian exocrine pancreas by porcine and chicken vasoactive intestinal peptide. | |
| JP3131215B2 (en) | New insulin derivative | |
| CA1176161A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin and human proinsulin | |
| HU203840B (en) | Process for producing mixed cristals suspension and mixed cristals containing native insuline and basically modificated insuline and injectable composition contining them | |
| HU206375B (en) | Process for producing biologically active, stable somatotropins and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR20050036865A (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| Holst et al. | On the effects of human galanin in man | |
| US20010041786A1 (en) | Stabilized acylated insulin formulations | |
| PL198190B1 (en) | Novel insulin analogs with enhanced zinc binding | |
| Skyler | Insulin pharmacology | |
| Nishii et al. | Isolation and characterization of [Pro2] somatostatin-14 and melanotropins from Russian sturgeon, Acipenser gueldenstaedti Brandt | |
| AU669636B2 (en) | Amylin antagonists and agonists | |
| CA1176159A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human c-peptide, and human proinsulin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8204873-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204873-7 Format of ref document f/p: F |