LU84359A1 - PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING HUMAN INSULIN AND HUMAN C-PEPTIDE - Google Patents
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Description
22
Le diabète sucré est un trouble métabolique caractérisé par le fait que les tissus du corps ne parviennent pas à oxyder les carbohydrates au régime normal. Son facteur le plus important est une défi-5 cience en insuline. Au cours des 60 dernières années, les personnes souffrant du diabète ont été considérablement aidées en recevant des quantités réglées d'in- 5 suline. Actuellement, l'insuline utilisée par les diabétiques a été isolée du pancréas des animaux, 10 généralement des bovidés et des porcs. L'insuline des bovidés et des porcs a une structure différente de celle de l'insuline produite par le pancréas humain. Récemment, par la méthodologie de l'ADN (ADN = acide désoxyribonucléique) recombinant, il est devenu pos-15 sible de préparer de l'insuline identique à celle produite par le pancréas humain. L'utilisation de cette insuline permettra, au diabétique, d'imiter le système naturel plus étroitement que ce n'était possible jusqu'à présent.Diabetes mellitus is a metabolic disorder characterized by the fact that body tissues fail to oxidize carbohydrates on the normal diet. Its most important factor is an insulin challenge. Over the past 60 years, people suffering from diabetes have been greatly helped by receiving controlled amounts of insulin. Currently, the insulin used by diabetics has been isolated from the pancreas of animals, usually cattle and pigs. Insulin from cattle and pigs has a different structure from that of insulin produced by the human pancreas. Recently, by recombinant DNA (DNA = deoxyribonucleic acid) methodology, it has become possible to prepare insulin identical to that produced by the human pancreas. The use of this insulin will allow diabetics to imitate the natural system more closely than has been possible until now.
20 Néanmoins, il est admis depuis longtemps que la seule administration d'insuline à un diabétique est insuffisante pour rétablir et/ou maintenir l'état métabolique normal. Bien que l'insuline manifeste son effet sur le métabolisme des carbohydrates, le diabète 25 sucré provoque des troubles supplémentaires dont la plupart, sinon tous, sont en relation avec la structure » et la fonction des vaisseaux sanguins. Les déficiences conduisant à ces troubles sont rarement corrigées complètement par la thérapie classique à l'insuline.Nevertheless, it has long been recognized that the mere administration of insulin to a diabetic is insufficient to restore and / or maintain the normal metabolic state. Although insulin manifests its effect on carbohydrate metabolism, diabetes mellitus causes additional disorders, most, if not all, of which are related to the structure and function of blood vessels. The impairments leading to these disorders are rarely completely corrected by conventional insulin therapy.
30 Les anomalies vasculaires associées au dia bète sont souvent appelées "complications du diabète". Elles consistent généralement en changements micro-angiopathiques donnant lieu à des lésions de la rétine et des reins. La neuropathie représente une complica-35 tion diabétique supplémentaire qui peut être en rela- //> h! t 3 tion ou non, directement ou indirectement, avec les changements micro-angiopathiques précités. Parmi les manifestations spécifiques des complications du diabète, il y a, par exemple : (l) les maladies de l’oeil, 5 notamment la rétinopathie, la formation de la cataracte, ' le glaucome et les paralysies musculaires extra-oculai res f (2) les maladies de la bouche, notamment la gingivite, l’apparition accrue de caries dentaires, la périodontite et une plus forte résorption de l’os 10 alvéolaire j (3) les neuropathies motrice, sensorielle et autonome ; (4·) la maladie des grands vaisseaux \ (5) la micro-angiopathie 5 (6) des maladies de la peau, notamment le xanthome du diabète sucré, la nécrobiose lipoïdique du diabète sucré, la furonculose, la 15 mycose et le prurit ; (7) des maladies des reins, notamment la glomérulosclérose diabétique, la néphro-sclérose artériolaire et la pyélonéphrite ; et (8) des problèmes au cours de la grossesse, notamment un accroissement des naissances de gros bébés, des 20 mises au monde d’enfants morts-nés, des fausses couches, des mortalités néo-natales et des défauts congénitaux.The vascular abnormalities associated with diabetes are often called "diabetes complications". They usually consist of micro-angiopathic changes resulting in damage to the retina and kidneys. Neuropathy represents an additional diabetic complication which may be related //> h! t 3 tion or not, directly or indirectly, with the aforementioned microangiopathic changes. Among the specific manifestations of the complications of diabetes are, for example: (1) eye diseases, including retinopathy, cataract formation, glaucoma and extraocular muscle paralysis f ( 2) diseases of the mouth, in particular gingivitis, the increased appearance of dental caries, periodontitis and a stronger resorption of the alveolar bone; (3) motor, sensory and autonomous neuropathies; (4 ·) disease of the great vessels \ (5) micro-angiopathy 5 (6) skin diseases, in particular the xanthoma of diabetes mellitus, lipoid necrobiosis of diabetes mellitus, furunculosis, mycosis and pruritus ; (7) kidney disease, including diabetic glomerulosclerosis, arteriolar nephrosclerosis and pyelonephritis; and (8) problems during pregnancy, including an increase in the birth of large babies, 20 births of stillborn babies, miscarriages, neonatal deaths and birth defects.
Bon nombre et peut-être la totalité des complications diabétiques résultent du fait qu’à elle seule, l’insuline ne parvient pas à ramener le corps 25 à son équilibre hormonal naturel.Many and perhaps all of the diabetic complications result from the fact that insulin alone cannot restore the body to its natural hormonal balance.
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques permettant d’atteindre et de maintenir, chez un sujet diabétique, un état plus proche de l’homéostase hormonale naturelle que celui 30 pouvant être obtenu par l’administration d’insuline seule.The present invention relates to pharmaceutical compositions for achieving and maintaining, in a diabetic subject, a state closer to natural hormonal homeostasis than that obtainable by the administration of insulin alone.
Dès lors, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, de l’in-35 suline humaine et du C-peptide humain dans un rapport /Therefore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, human insulin 35 and human C-peptide in a ratio /
HH
4 molaire (insuline humaine/C-peptide humain) se situant entre environ 1:4 et environ 4:1*4 molar (human insulin / human C-peptide) between about 1: 4 and about 4: 1 *
Les deux constituants essentiels des compositions pharmaceutiques de la présente invention sont 5 l’insuline humaine et le C-peptide humain.The two essential components of the pharmaceutical compositions of the present invention are human insulin and human C-peptide.
L’insuline humaine peut être obtenue de diverses manières, notamment par synthèse organique, par isolation du pancréas humain, par transformation de pro-insuline, par transformation d’insuline animale 10 isolée et, plus récemment, par la méthodologie à l’acide désoxyribonucléique recombinant·Human insulin can be obtained in a variety of ways, including organic synthesis, isolation of the human pancreas, transformation of pro-insulin, transformation of isolated animal insulin, and, more recently, deoxyribonucleic acid methodology recombinant ·
En adoptant la méthodologie à l’acide désoxyribonucléique recombinant, on peut préparer l'insuline humaine par l'expression et l'isolation séparées de la 15 chaîne A et de la chaîne B de l'insuline humaine en formant ensuite leurs liaisons disulfure correctes.By adopting the recombinant deoxyribonucleic acid methodology, human insulin can be prepared by separate expression and isolation of the A chain and B chain of human insulin, then forming their correct disulfide bonds.
En variante, le produit d’expression de l'acide désoxyribonucléique recombinant peut être la pro-insuline humaine elle-même ou un précurseur de pro-insuline 20 humaine qui est transformé en pro-insuline humaine.Alternatively, the expression product of the recombinant deoxyribonucleic acid may be human proinsulin itself or a human proinsulin precursor which is transformed into human proinsulin.
La pro-insuline est ensuite clivée par voie enzymatique, par exemple, en utilisant la trypsine et la carboxypeptidase B pour obtenir l'insuline humaine.The pro-insulin is then cleaved enzymatically, for example, using trypsin and carboxypeptidase B to obtain human insulin.
L'insuline humaine peut également être pré-25 parée à partir de l’insuline de porcs. L'insuline humaine se différencie de l'insuline de porcs par un seul acide aminé, c'est-à-dire l'acide carboxy-amino terminal de la chaîne B. L'alanine, c'est-à-dire l'acide aminé B-30 de l'insuline de porcs, est clivée 30 et remplacée par la thréonine. A cet égard, on se référera, par exemple, au brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3*276.96l.Human insulin can also be prepared from insulin from pigs. Human insulin differs from porcine insulin by a single amino acid, that is to say the terminal carboxy-amino acid of the B chain. Alanine, that is to say the amino acid B-30 from pig insulin, is cleaved 30 and replaced by threonine. In this regard, reference is made, for example, to United States Patent No. 3 * 276.96l.
L'autre constituant actif de la composition de la présente invention, à savoir le C-peptide humain, 35 est une portion d'un peptide présent dans la pro-insu- // / if 5 line humaine et auquel les chaînes A et B de 1*insuline sont réunies. Ce peptide appelé "peptide de liaison" est éliminé au cours de la production d’insuline humaine à partir de pro-insuline, Le peptide de liaison 5 présent dans la pro—insuline humaine répond à la for mule suivante :The other active constituent of the composition of the present invention, namely the human C-peptide, is a portion of a peptide present in the human pro-insulin // and if the chains A and B of 1 * insulin are combined. This peptide called "binding peptide" is eliminated during the production of human insulin from pro-insulin. The binding peptide 5 present in human pro-insulin has the following formula:
Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-L eu- Gly- Gly- Gly-Pr o - Gly-Ala -Gly-S er-L eu- Gln-Pr o-L eu-Ala-L eu-Glu-Gly-S er-L eu-Gln-Lys-Arg, 10 Le C-peptide humain présent dans la composi tion de la présente invention se différencie du peptide de liaison par l’élimination de quatre acides aminés, à savoir deux à chaque extrémité. Dès lors, le C-peptide humain a la structure suivante : 15 Glu-Ala—Glu-Asp-Leu—Gln-Val-Gly-Gln-Va1-Glu-Leu-Gly-Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-L eu- Gly- Gly- Gly-Pr o - Gly-Ala -Gly-S er-L eu- Gln-Pr oL eu-Ala-L eu-Glu-Gly-S er-L eu-Gln-Lys-Arg, 10 The human C-peptide present in the composition of the present invention differs from the binding peptide by l elimination of four amino acids, namely two at each end. Therefore, the human C-peptide has the following structure: Glu-Ala — Glu-Asp-Leu — Gln-Val-Gly-Gln-Va1-Glu-Leu-Gly-
Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln,Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln,
Le C-peptide humain qui est un constituant de la composition de la présente invention, peut être 20 obtenu par synthèse chimique [voir, p. ex.,N. Yanaihara et C. Yanaihara, M. Sakagami, N, Sakura, T, Hashimoto et T, Nishida, "Diabetes” 27 (supplément 1), 149-160 (1978)] ou à partir de pro-insuline humaine suite à son clivage pour obtenir l'insuline humaine, 25 En conséquence, comme on l’a indiqué, les constituants actifs de la composition de la présente invention peuvent être obtenus de diverses manières, - y compris par la pro-insuline humaine. Dans ses grandes lignes, la production d'insuline en adoptant 30 la méthodologie à l’acide désoxyribonucléique recombinant consiste à obtenir, par isolation et/ou par construction, une séquence de codage d’acide désoxyribonucléique pour la séquence des acides aminés de la proinsuline humaine. On introduit ensuite l’acide désoxy-35 ribonucléique de pro-insuline humaine en phase de lec- .S> / 6 ture dans un véhicule approprié de clonage et d'expression» Le véhicule est utilisé pour transformer un micro-organisme approprié, après quoi le micro-organisme transformé est soumis à des conditions de fermen-5 tation conduisant à : (a) la production de copies sup plémentaires du vecteur contenant le gène de proinsuline et (b) l'expression de la pro-insuline ou un produit précurseur de la pro-insuline.The human C-peptide which is a constituent of the composition of the present invention can be obtained by chemical synthesis [see, p. e.g. N. Yanaihara and C. Yanaihara, M. Sakagami, N, Sakura, T, Hashimoto and T, Nishida, "Diabetes” 27 (supplement 1), 149-160 (1978)] or from human pro-insulin following its cleavage to obtain human insulin, Consequently, as indicated, the active constituents of the composition of the present invention can be obtained in various ways, - including by human proinsulin. insulin production using the recombinant deoxyribonucleic acid methodology involves obtaining, by isolation and / or construct, a deoxyribonucleic acid coding sequence for the amino acid sequence of human proinsulin. human proinsulin deoxy-35 ribonucleic acid in the read phase.> 6> in a suitable vehicle for cloning and expression "The vehicle is used to transform an appropriate microorganism, after which the micro - transformed organism is subject to conditions s of fermen-tation leading to: (a) the production of additional copies of the vector containing the proinsulin gene and (b) the expression of pro-insulin or a pro-insulin precursor product.
Si le produit d'expression est un précurseur 10 de pro-insuline, il comprendra généralement la séquence des acides aminés de la pro-insuline humaine réunie, à sa terminaison amino, à un fragment d'une protéine normalement exprimée dans la séquence de gènes dans laquelle le gène de pro-insuline a été introduit. La 15 séquence d'acides aminés de la pro-insuline est réunie au fragment de protéine par l'intermédiaire d'un siège spécifiquement clivable, notamment la méthionine. Ce produit est habituellement appelé "produit génétique fusionné".If the expression product is a proinsulin precursor, it will generally comprise the amino acid sequence of human proinsulin joined, at its amino terminus, to a fragment of a protein normally expressed in the gene sequence. into which the pro-insulin gene was introduced. The amino acid sequence of proinsulin is joined to the protein fragment via a specifically cleavable seat, notably methionine. This product is usually called "fused genetic product".
20 La séquence des acides aminés de la pro insuline est clivée du produit génétique fusionné en utilisant du bromure de cyanogène, après quoi les fractions sulfhydryle de la cystéine de la séquence des acides aminés de la pro-insuline sont stabilisées 25 par transformation en leurs S-sulfonates correspondants .The proinsulin amino acid sequence is cleaved from the fused gene product using cyanogen bromide, whereupon the sulfhydryl cysteine moieties of the proinsulin amino acid sequence are stabilized by transformation into their S - corresponding sulfonates.
On purifie le S-sulfonate de pro-insuline obtenu, puis on transforme le S-sulfonate de proinsuline purifié en pro-insuline par formation des 30 trois liaisons disulfure correctement localisées.The resulting pro-insulin S-sulfonate is purified, and the purified proinsulin S-sulfonate is then converted to pro-insulin by formation of the three correctly localized disulfide bonds.
Lors de la purification de la pro-insuline, celle-ci est clivée par voie enzymatique, spécifiquement en utilisant la trypsine et la carboxypeptidase B, donnant ainsi lieu à la formation de l'insuline humai-35 ne et du C-peptide humain.When proinsulin is purified, it is enzymatically cleaved, specifically using trypsin and carboxypeptidase B, thus giving rise to the formation of human insulin and human C-peptide.
/ · 7/ · 7
Les compositions de la présente invention contiennent l’insuline humaine et le C-peptide humain dans un rapport molaire se situant entre environ 1:4 et environ 4ïl· De préférence, le rapport entre l’in-5 suline humaine et le C-peptide humain se situe entre environ 1:2 et environ 2:1, mieux encore, entre environ 1:1 et environ 2:1.The compositions of the present invention contain human insulin and human C-peptide in a molar ratio of between about 1: 4 and about 4%. Preferably, the ratio of human insulin 5 to C-peptide human is between about 1: 2 and about 2: 1, better still, between about 1: 1 and about 2: 1.
Comme on l’a indiqué, les compositions de la présente invention sont utiles pour favoriser l’obten— 10 tion de l’homéostase hormonale naturelle et ainsi empêcher ou atténuer ou encore freiner sensiblement les complications diabétiques bien connues qui ont été mentionnées ci—dessus. Bien entendu, la quantité dans laquelle les compositions de la présente inven— 15 tion doivent être utilisées pour maintenir l’homéosta— se hormonale naturelle ou pour atteindre un état se rapprochant plus étroitement de l’homéostase hormonale naturelle chez un sujet diabétique, dépendra de la gravité de l’état diabétique. De plus, cette quantité 20 variera en fonction du mode d’administration. Enfin, la quantité de composition administrée et la fréquence de cette administration seront laissées au choix du médecin particulier. Toutefois, en règle générale, le dosage se situera dans l’intervalle donnant environ 25 0,02 à environ 5 unités d’activité d’insuline humaine par kg du poids du corps et par jour, de préférence, entre environ 0,1 et environ 1 unité d’activité d’in- ! *· ( _ suline humaine par kg du poids du corps et par jour.As indicated, the compositions of the present invention are useful for promoting the attainment of natural hormonal homeostasis and thereby preventing or substantially alleviating or even curbing the well known diabetic complications which have been mentioned above. . Of course, the amount in which the compositions of the present invention are to be used to maintain natural hormonal homeostasis or to achieve a state closer to natural hormonal homeostasis in a diabetic subject will depend on the severity of the diabetic condition. In addition, this amount will vary depending on the mode of administration. Finally, the amount of composition administered and the frequency of this administration will be left to the choice of the individual doctor. However, as a general rule, the dosage will be in the range of from about 0.02 to about 5 units of human insulin activity per kg of body weight per day, preferably between about 0.1 and about 1 unit of in- activity! * · (_ Human sulin per kg of body weight per day.
t | On administre la composition par voie pa- j 30 rentérale, notamment, par voie sous-cutanée, par voie i ; intramusculaire et par voie intraveineuse. Les com- i positions de la présente invention comprennent les I ingrédients actifs, à savoir l’insuline et le C-pep tide humains ensemble avec un support pharmaceutique- 35 ment acceptable pour ces derniers et éventuellement i ? / i ! // j / / 8 avec d'autres ingrédients thérapeutiques. La quantité totale des ingrédients actifs présents dans la composition se situe entre environ 99*99 et environ 0,01$ en poids. Le support doit être acceptable en ce sens 5 qu'il doit être compatible avec d'autres composants de . la composition et il ne doit pas être néfaste pour le receveur de celle-ci.t | The composition is administered parenterally, including, subcutaneously, i; intramuscularly and intravenously. The compositions of the present invention include the active ingredients, namely human insulin and C-peptide together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor and optionally? / i! // d / / 8 with other therapeutic ingredients. The total amount of active ingredients present in the composition is between about 99 * 99 and about $ 0.01 by weight. The carrier must be acceptable in the sense that it must be compatible with other components of. the composition and it must not be harmful to the recipient thereof.
Les compositions de la présente invention, qui sont appropriées pour une administration par voie 10 parentérale, comprennent avantageusement des suspensions et/ou des solutions aqueuses stériles des ingrédients pharmaceutiquement actifs, ces solutions ou suspensions étant, de préférence, rendues isotoniques avec le sang du receveur en utilisant généralement 15 du chlorure de sodium, de la glycérine, du glucose, du mannitol, du sorbitol et des agents analogues connus.The compositions of the present invention, which are suitable for parenteral administration, advantageously comprise sterile aqueous suspensions and / or solutions of the pharmaceutically active ingredients, these solutions or suspensions being preferably made isotonic with the blood of the recipient generally using sodium chloride, glycerin, glucose, mannitol, sorbitol and known analogues.
En outre, les compositions peuvent contenir l'un ou l’autre adjuvant tel que des agents tampons, des agents de conservation, des agents dispersants, des 20 agents favorisant un début rapide de l'activité, des agents favorisant une prolongation d'activité et d'autres agents connus. Comme agents spécifiques de conservation, on mentionnera, par exemple, le phénol, le m-crésol, le p-hydroxybenzoate de méthyle et autres. 25 Comme agents tampons spécifiques, on mentionnera, par exemple, le phosphate de sodium, l'acétate de sodium, * le citrate de sodium et autres.In addition, the compositions may contain either adjuvant such as buffering agents, preservatives, dispersing agents, agents promoting rapid onset of activity, agents promoting prolongation of activity and other known agents. As specific preservatives, there will be mentioned, for example, phenol, m-cresol, methyl p-hydroxybenzoate and the like. As specific buffering agents, there will be mentioned, for example, sodium phosphate, sodium acetate, sodium citrate and the like.
De plus, on peut utiliser un acide tel que l’acide chlorhydrique, ou une base telle que l'hydro-30 xyde de sodium pour régler le pH. En règle générale, le pH de la composition aqueuse se situera entre environ 2 et environ 8, de préférence, entre environ 6,8 et environ 8.In addition, an acid such as hydrochloric acid, or a base such as sodium hydroxide, can be used to adjust the pH. Generally, the pH of the aqueous composition will be between about 2 and about 8, preferably between about 6.8 and about 8.
Parmi d'autres additifs appropriés, on men-35 tionnera, par exemple, l'ion zinc bivalent dont la s s 9 quantité, s’il est présent, se situe généralement entre environ 0,01 mg et environ 0,5 mg par 100 unités d’insuline humaine, de même qu’un sel de protamine (par exemple, sous forme de son sulfate)dont la quan-5 tité, s’il est présent, se situe généralement entre • environ 0,1 mg et environ 2 mg par 100 imités d’acti vité d'insuline humaine.Among other suitable additives, mention will be made, for example, of the bivalent zinc ion, the amount of which, if present, is generally between approximately 0.01 mg and approximately 0.5 mg per 100 units of human insulin, as well as a protamine salt (for example, in the form of its sulfate), the quantity of which, if present, is generally between • approximately 0.1 mg and approximately 2 mg per 100 units of human insulin activity.
On donnera ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques particulières suivant la pré-10 sente invention.Examples of particular pharmaceutical compositions according to the present invention will be given below.
Exemple 1Example 1
Formulation d’insuline humaine régulière neutre/C-pep-tide humain [rapport molaire entre l’insuline humaine et le C-peptide humain = 1:4 à 40 unités d'insuline 15 par cm3].Formulation of regular regular human insulin / human C-pep-tide [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 4 to 40 units of insulin 15 per cm3].
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :To prepare 10 cm3 of the composition, mix:
Insuline zinc humaine (28 imités/mg) 400 unités C-peptide humain 30 mg 20 Phénol (distillé) 20 mgInsulin human zinc (28 mimics / mg) 400 units Human C-peptide 30 mg 20 Phenol (distilled) 20 mg
Glycérine 160 mgGlycerin 160 mg
Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10%, soit de 1’hydroxyde de sodium à 10% : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d'un 25 pH final de 7“7?8·Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7 "7? 8 ·
Exemple 2Example 2
Formulation d’insuline humaine régulière neutre/C-pep-tide humain [rapport molaire entre l’insuline humaine et le C-peptide humain =1:1 à 100 unités d'insuline 30 par cm3].Formulation of regular neutral human insulin / human C-pep-tide [molar ratio of human insulin to human C-peptide = 1: 1 to 100 units of insulin 30 per cm3].
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :To prepare 10 cm3 of the composition, mix:
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1000 unités C-peptide humain 19 mg 35 Phénol (distillé) 20 mg y /7 10Insulin human zinc (28 units / mg) 1000 units Human C-peptide 19 mg 35 Phenol (distilled) 20 mg y / 7 10
Glycérine ΙόΟ mgGlycerin ΙόΟ mg
Eau et, soit de l'acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un 5 pH final de 7-7*8, * Exemple 3Water and either hydrochloric acid at $ 10 or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7-7 * 8 , * Example 3
Formulation d'insuline humaine protamine-zinc/C-peptide humain [rapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:1 à 40 unités d'insuline par cm3]· 10 Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange îFormulation of human insulin protamine-zinc / human C-peptide [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 1 to 40 units of insulin per cm3] · 10 To prepare 10 cm3 of the composition, we mix î
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 8 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 400 units Human C-peptide 8 mg
Phénol (distillé) 25 mg 15 Oxyde de zinc 0,78 mgPhenol (distilled) 25 mg 15 Zinc oxide 0.78 mg
Glycérine 100 mgGlycerin 100 mg
Sulfate de protamine 4*0“6,0 mgProtamine sulfate 4 * 0 “6.0 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mgSodium phosphate (crystals) 38 mg
Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10$, soit de 20 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7,1-7*4·Water and either hydrochloric acid at $ 10, or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.1-7 * 4 ·
Exemple 4Example 4
Formulation d'insuline humaine protamine-zinc/C—peptide 25 humain [rapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain =2:1 à 100 unités d'insuline par cm3]· Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :Formulation of human insulin protamine-zinc / C-human peptide [molar ratio of human insulin to human C-peptide = 2: 1 to 100 units of insulin per cm3] · To prepare 10 cm3 of the composition, we blend :
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1.000 unités 30 C-peptide humain 9 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 1,000 units 30 Human C-peptide 9 mg
Phénol (distillé) 25 mgPhenol (distilled) 25 mg
Oxyde de zinc 2 mgZinc oxide 2 mg
Glycérine 160 mgGlycerin 160 mg
Sulfate de protamine 10-15 mg 35 Phosphate de sodium (cristaux) 38 mgProtamine sulfate 10-15 mg 35 Sodium phosphate (crystals) 38 mg
//J// J
JaII have
Lit 11Bed 11
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10% : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7,1-7*4· 5 Exemple 5 * Formulation d’insuline humaine isophane—protamine-zinc/ C-peptide humain [rapport molaire entre l’insuline humaine et le C—peptide humain = 1:1 à 40 unités d’insuline par cm3]· 10 Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :Water and either hydrochloric acid at 10 $, or sodium hydroxide at 10%: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.1-7 * 4 · 5 Example 5 * Formulation of human insulin isophane — protamine-zinc / human C-peptide [molar ratio of human insulin to human C-peptide = 1: 1 to 40 units of insulin per cm3] · 10 For prepare 10 cm3 of the composition, mixing:
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 8 mg m-crésol (distillé) 16 mg 15 Phénol (distillé) 6,5 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 400 units Human C-peptide 8 mg m-cresol (distilled) 16 mg 15 Phenol (distilled) 6.5 mg
Glycérine 160 mgGlycerin 160 mg
Sulfate de protamine 1,2-2,4 mgProtamine sulfate 1.2-2.4 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mgSodium phosphate (crystals) 38 mg
Eau et soit de l’acide chlorhydrique à 10%, soit de 20 1*hydroxyde de sodium à 10% : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7,1-7,4.Water and either 10% hydrochloric acid or 20% sodium hydroxide 10%: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.1-7, 4.
Exemple 6Example 6
Formulation d'insuline humaine isophane-protamine-zinc/ 25 C-peptide humain [rapport molaire entre l’insuline . humaine et le C-peptide humain = 4:1 à 100 unités d'insuline par cm3].Formulation of human insulin isophane-protamine-zinc / 25 C-human peptide [molar ratio of insulin. human and human C-peptide = 4: 1 to 100 units of insulin per cm3].
* Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange ; 30 Insuline zinc humaine (28 imités/mg) 1*000 unités C-peptide humain 5 mg m-crésol (distillé) 16 mg* To prepare 10 cm3 of the composition, mix; 30 Insulin human zinc (28 imitates / mg) 1 * 000 units human C-peptide 5 mg m-cresol (distilled) 16 mg
Phénol (distillé) 6,5 mgPhenol (distilled) 6.5 mg
Glycérine l60 mg 35 Sulfate de protamine 3,0-6,0 mg ' A? 12Glycerin 160 mg 35 Protamine sulfate 3.0-6.0 mg 'A? 12
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mgSodium phosphate (crystals) 38 mg
Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10$, soit de l'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un 5 pH final de 7,1-7*4.Water and either hydrochloric acid at $ 10 or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.1-7 * 4.
* Exemple 7* Example 7
Formulation d'une suspension d'insuline zinc humaine/ C-peptide humain [rapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:2 à 40 unités d'in-10 suline par cm3]·Formulation of a suspension of human zinc insulin / human C-peptide [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 2 to 40 units of in-10 sulin per cm3]
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :To prepare 10 cm3 of the composition, mix:
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités C—peptide humain 15 mg 15 Acétate de sodium (anhydre) 16 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 400 units C — human peptide 15 mg 15 Sodium acetate (anhydrous) 16 mg
Chlorure de sodium (granulaire) yo mg p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mgSodium chloride (granular) yo mg methyl p-hydroxybenzoate 10 mg
Oxyde de zinc 0,63 mgZinc oxide 0.63 mg
Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10$, soit de 20 l'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7*2-7*5·Water and either hydrochloric acid at $ 10 or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7 * 2-7 * 5 ·
Exemple 8Example 8
Formulation d'une suspension d'insuline zinc humaine/ 25 C-peptide humain [rapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:1 à 100 unités d'insuline par cm3]·Formulation of a suspension of human zinc insulin / 25 human C-peptide [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 1 to 100 units of insulin per cm3]
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange : 30 Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1.000 unités C-peptide humain 19 mgTo prepare 10 cm 3 of the composition, the following are mixed: 30 human zinc insulin (28 units / mg) 1,000 units human C-peptide 19 mg
Acétate de sodium (anhydre) 16 mgSodium acetate (anhydrous) 16 mg
Chlorure de, sodium (granulaire) 70 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mg 35 Oxyde de zinc 1*6 mg % 13 I Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de 1*hydroxyde de sodium à 10^ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7,2-7,5· 5 Exemple 9 . Formulation d’insuline humaine régulière neutre/C-pep- tide humain [rapport molaire entre l’insuline humaine et le C-peptide humain = 1:4 à 40 unités d’insuline par cm3], 10 Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :Sodium chloride (granular) 70 mg methyl p-hydroxybenzoate 10 mg 35 Zinc oxide 1 * 6 mg% 13 I Water and either 1 * hydrochloric acid at 10 $ or 1 * sodium hydroxide at 10 ^: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.2-7.5 · 5 Example 9. Formulation of regular regular human insulin / human C-peptide [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 4 to 40 units of insulin per cm 3], 10 To prepare 10 cm 3 of the composition , we blend :
Insuline sodium humaine (28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 30 mgInsulin human sodium (28 units / mg) 400 units Human C-peptide 30 mg
Phénol (distillé) 20 mg 15 Glycérine 100 mgPhenol (distilled) 20 mg 15 Glycerin 100 mg
Eau et soit de l’acide chlorhydrique à 10$, soit de l’hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7,0-7,8» 20 Exemple 10Water and either hydrochloric acid at $ 10 or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.0-7.8 »20 Example 10
Formulation d'insuline humaine régulière neutre/C-pep-[ tide humain [rapport molaire entre l'insuline humaine I et le C-peptide humain = 1:1 à 100 unités d'insuline I par cm3]· 25 Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange : j « I Insuline sodium humaine (28 unités/mg) 1.000 unités j s C-peptide humain 19 mgFormulation of regular neutral human insulin / C-pep- [human tide [molar ratio between human insulin I and human C-peptide = 1: 1 to 100 units of insulin I per cm3] · To prepare 10 cm3 of the composition, the following are mixed: j “I Insulin human sodium (28 units / mg) 1,000 units js Human C-peptide 19 mg
Phénol (distillé) 20 mg j 30 Glycérine 100 mgPhenol (distilled) 20 mg d 30 Glycerin 100 mg
Eau et soit de l’acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7,0-7,8.Water and either hydrochloric acid at 10 $, or sodium hydroxide at 10 $: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.0-7.8 .
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