LU84357A1 - PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING HUMAN INSULIN, A HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN - Google Patents
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Description
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Le diabète sucré est un trouble métabolique caractérisé par le fait que les tissus du corps ne parviennent pas à oxyder les carbohydrates au régime normal. Son facteur le plus important est une défi— 5 cience en insuline. Au cours des 60 dernières années, les personnes souffrant du diabète ont été considérablement aidées en recevant des quantités réglées d’insuline, Actuellement, l’insuline utilisée par les diabétiques a été isolée du pancréas des animaux, 10 généralement des bovidés et des porcs. L'insuline des bovidés et des porcs a une structure différente de celle de l’insuline produite par le pancréas humain. Récemment, par la méthodologie de l'ADN (ADN = acide désoxyribonucléique) recombinant, il est devenu pos-15 sible de préparer de l’insuline identique à celle produite par le pancréas humain. L'utilisation de cette insuline permettra, au diabétique, d'imiter le système naturel plus étroitement que ce n’était possible jusqu'à présent, 20 Néanmoins, il est admis depuis longtemps que la seule administration d'insuline à un diabétique est insuffisante pour rétablir et/ou maintenir - l'état métabolique normal. Bien que l'insuline mani feste son effet sur le métabolisme des carbohydrates, 25 le diabète sucré provoque des troubles supplémentaires dont la plupart, sinon tous, sont en relation avec la structure et la fonction des vaisseaux sanguins. Les déficiences conduisant à ces troubles sont rarement corrigées complètement par la thérapie classique à 30 l'insuline.Diabetes mellitus is a metabolic disorder characterized by the fact that body tissues fail to oxidize carbohydrates on the normal diet. Its most important factor is an insulin deficiency. Over the past 60 years, people with diabetes have been greatly helped by receiving regular amounts of insulin. Currently, the insulin used by diabetics has been isolated from the pancreas of animals, usually cattle and pigs. Insulin from cattle and pigs has a different structure from that of insulin produced by the human pancreas. Recently, using recombinant DNA (DNA = deoxyribonucleic acid) methodology, it has become possible to prepare insulin identical to that produced by the human pancreas. The use of this insulin will allow the diabetic to imitate the natural system more closely than has hitherto been possible. Nevertheless, it has long been recognized that the mere administration of insulin to a diabetic is insufficient to restore and / or maintain - the normal metabolic state. Although insulin mani has its effect on the metabolism of carbohydrates, diabetes mellitus causes additional disorders, most, if not all, of which are related to the structure and function of blood vessels. The impairments leading to these disorders are rarely completely corrected by conventional insulin therapy.
Les anomalies vasculaires associées au diabète sont souvent appelées "complications du diabète". Elles consistent généralement en changements micro-angiopathiques donnant lieu à des lésions de la rétine 35 et des reins, La neuropathie représente une complica- / 3 tion diabétique supplémentaire qui peut être en relation ou non, directement ou indirectement, avec les changements micro-angiopathiques précités· Parmi les manifestations spécifiques des complications du dia-5 bète, il y a, par exemple : (l) les maladies de l’oeil, notamment la rétinopathie, la formation de la cataracte, le glaucome et les paralysies musculaires extra-oculaires ; (2) les maladiés de la bouche, notamment la gingivite, l’apparition accrue de caries dentaires, 10 la périodontite et une plus forte résorption de l’os alvéolaire ; (3) les neuropathies motrice, sensorielle et autonome $ (4) la maladie des grands vaisseaux ; (5) la micro-angiopathie 3 (6) des maladies de la peau, notamment le xanthome du diabète sucré, la nécro-15 biose lipoïdique du diabète sucré, la furonculose, la mycose et le prurit 3 (7) des maladies des reins, notamment la glomérulosclérose diabétique, la néphro-sclérose artériolaire et la pyélonéphrite 3 et (8) des problèmes au cours de la grossesse, notamment 20 un accroissement des naissances de gros bébés, des mises au monde d’enfants morts-nés, des fausses couches, des mortalités néo-natales et des défauts congénitaux.The vascular abnormalities associated with diabetes are often called "diabetes complications". They generally consist of micro-angiopathic changes giving rise to damage to the retina and the kidneys. Neuropathy represents an additional diabetic complication which may or may not be directly or indirectly related to micro-angiopathic changes. Among the specific manifestations of the complications of dia-5 bete, there are, for example: (l) eye diseases, in particular retinopathy, cataract formation, glaucoma and extraocular muscular paralysis ; (2) mouth disease, including gingivitis, increased occurrence of dental caries, periodontitis and increased resorption of the alveolar bone; (3) motor, sensory and autonomic neuropathies $ (4) disease of the great vessels; (5) micro-angiopathy 3 (6) of skin diseases, in particular xanthoma of diabetes mellitus, lipoid necro-biosis of diabetes mellitus, furunculosis, mycosis and pruritus 3 (7) of kidney diseases , including diabetic glomerulosclerosis, arteriolar nephro-sclerosis and pyelonephritis 3 and (8) problems during pregnancy, including increased births of large babies, births of stillborn babies, fake childbirth, neonatal mortalities and birth defects.
Bon nombre et peut-être la totalité des complications diabétiques résultent du fait qu’à elle 25 seule, l’insuline ne parvient pas à ramener le corps à son équilibre hormonal naturel.Many and perhaps all of the diabetic complications result from the fact that insulin alone cannot restore the body to its natural hormonal balance.
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques permettant d'atteindre et de maintenir, chez un sujet diabétique, un état plus 30 proche de l'homéostase hormonale naturelle que celui I pouvant être obtenu par l'administration d’insuline seule.The present invention relates to pharmaceutical compositions for achieving and maintaining, in a diabetic subject, a state closer to natural hormonal homeostasis than that which can be obtained by the administration of insulin alone.
Dès lors, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, en association j 35 avec un support pharmaceutiquement acceptable, de l’in- 1 / 4 suline humaine, un C-peptide humain et de la pro-insu-line humaine, le rapport molaire entre l’insuline humaine et ce C-peptide humain étant d’environ 1:4 a environ 4 ï 1> tandis que le rapport pondéral entre 5 l’insuline humaine et la pro-insuline humaine se situe entre environ 1:100 et environ 100:1.Therefore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, human insulin, a human C-peptide and human pro-blind, the ratio molar between human insulin and this human C-peptide being from about 1: 4 to about 4 ï 1> while the weight ratio between 5 human insulin and human pro-insulin is between about 1: 100 and about 100: 1.
Les trois constituants essentiels des compositions pharmaceutiques de la présente invention sont l’insuline humaine, le C-peptide humain et la pro-10 insuline humaine.The three essential components of the pharmaceutical compositions of the present invention are human insulin, human C-peptide and human pro-insulin.
L’administration d’une combinaison d’insuline humaine, d’un C-peptide humain et de pro-insuline humaine en utilisant une composition suivant la présente invention permet d’obtenir une utilisation plus 15 naturelle du glucose et un meilleur contrôle du glucose qu’avec l’insuline seule, atténuant ainsi les complications diabétiques néfastes qui ont été décrites ci-dessus.Administration of a combination of human insulin, a human C-peptide and human pro-insulin using a composition according to the present invention results in a more natural use of glucose and better glucose control than with insulin alone, thereby alleviating the harmful diabetic complications that have been described above.
La pro-insuline humaine peut être obtenue de 20 diverses manières, notamment par synthèse organique, par isolation du pancréas humain selon la méthodologie classique et, plus récemment, selon la méthodologie à l’acide désoxyribonucléique recombinant.Human proinsulin can be obtained in various ways, in particular by organic synthesis, by isolation of the human pancreas according to the conventional methodology and, more recently, according to the recombinant deoxyribonucleic acid methodology.
Dans ses grandes lignes, la production de 25 pro-insuline en adoptant la méthodologie à l’acide désoxyribonucléique recombinant consiste à obtenir, par isolation et/ou par construction, une séquence de codage d’acide désoxyribonucléique pour la séquence des acides aminés de la pro-insuline humaine.In broad outline, the production of proinsulin by adopting the recombinant deoxyribonucleic acid methodology consists in obtaining, by isolation and / or by construction, a coding sequence of deoxyribonucleic acid for the amino acid sequence of the human proinsulin.
30 On introduit ensuite l’acide désoxyribonucléique de pro-insuline humaine en phase de lecture dans un véhicule approprié de clonage et d’expression. Le véhicule est utilisé pour transformer un micro-organisme approprié, après quoi le micro-organisme transformé 35 est soumis à des conditions de fermentation conduisant //? /// Λ* * 5 à : (a) la production de copies supplémentaires du vecteur contenant le gène de pro-insuline et (b) 1*expression de la pro-insuline ou un produit précurseur de la pro-insuline.The human pro-insulin deoxyribonucleic acid is then introduced in the reading phase into a suitable cloning and expression vehicle. The vehicle is used to transform an appropriate microorganism, after which the transformed microorganism is subjected to fermentation conditions leading to? /// Λ * * 5 to: (a) the production of additional copies of the vector containing the pro-insulin gene and (b) 1 * expression of pro-insulin or a pro-insulin precursor product.
5 Si le produit d'expression est un précur seur de pro-insuline, il comprendra généralement la séquence des acides aminés de la pro—insuline humaine réunie, à sa terminaison amino, à un fragment d'une protéine normalement exprimée dans la séquence de 10 gènes dans laquelle le gène de pro-insuline a été introduit. La séquence d'acides aminés de la proinsuline est réunie au fragment de protéine par l'intermédiaire d'un siège spécifiquement clivable, notamment la méthionine. Ce produit est habituellement 15 appelé ''produit génétique fusionné".If the expression product is a pro-insulin precursor, it will generally comprise the amino acid sequence of human pro-insulin joined, at its amino terminus, to a fragment of a protein normally expressed in the sequence of 10 genes into which the pro-insulin gene was introduced. The amino acid sequence of proinsulin is joined to the protein fragment via a specifically cleavable seat, notably methionine. This product is usually called "fused gene product".
La séquence des acides aminés de la proinsuline est clivée du produit génétique fusionné en utilisant du bromure de cyanogène, après quoi les fractions sulfhydryle de la cystéine de la séquence 20 des acides aminés de la pro-insuline sont stabilisées ! par transformation en leurs S-sulfonates correspon dants .The amino acid sequence of proinsulin is cleaved from the fused gene product using cyanogen bromide, after which the sulfhydryl fractions of cysteine of the amino acid sequence of proinsulin are stabilized! by transformation into their corresponding S-sulfonates.
| On purifie le S-sulfonate de pro-insuline obtenu, puis on transforme le S-sulfonate de pro-25 insuline purifié en pro-insuline par formation des trois liaisons disulfure correctement localisées,| The pro-insulin S-sulfonate obtained is purified, then the purified pro-insulin S-sulfonate is purified into pro-insulin by formation of the three correctly located disulfide bonds,
La pro-insuline obtenue est ensuite purifiée.The proinsulin obtained is then purified.
De même, un deuxième constituant actif de i f la composition de la présente invention, à savoir 30 l'insuline humaine, peut être obtenu de diverses ma- j nières, notamment par synthèse organique, par isola- I tion du pancréas humain selon des techniques classi- I ques, par transformation d'insuline animale isolée,Likewise, a second active constituent of the composition of the present invention, namely human insulin, can be obtained in various ways, in particular by organic synthesis, by isolation of the human pancreas according to techniques. classic, by transformation of isolated animal insulin,
BB
P par transformation de pro-insuline humaine et par la j 35 méthodologie à l'acide désoxyribonucléique reeombi- I / î w 6 nant.P by transformation of human pro-insulin and by recombinant deoxyribonucleic acid methodology.
Toutefois, lorsqu'elle est produite, la pro-insuline humaine peut être clivée par voie enzymatique, par exemple, en utilisant de la trypsine et 5 de la carboxypeptidase B pour produire l'insuline humaine#However, when produced, human pro-insulin can be enzymatically cleaved, for example, using trypsin and carboxypeptidase B to produce human insulin #
En adoptant la méthodologie à l'acide déso— * xyribonucléique recombinant d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la production de pro-10 insuline humaine, on peut préparer l'insuline humaine par l'expression et l'isolation séparées de la chaîne A et de la chaîne B de l'insuline humaine en formant ensuite leurs liaisons disulfure correctes.By adopting the recombinant deo-xyribonucleic acid methodology in a manner analogous to that described above for the production of human pro-insulin, human insulin can be prepared by separate expression and isolation. chain A and chain B of human insulin, then forming their correct disulfide bonds.
L'insuline humaine peut également être pré-15 parée à partir de l'insuline de porcs# L'insuline humaine se différencie de l'insuline de porcs par un seul acide aminé, c'est-à-dire l'acide carboxy-amino-terminal de la chaîne B# L'alanine, c'est-à-dire l'acide aminé B-30 de l'insuline de porcs, est clivée 20 et remplacée par la thréonine. A cet égard, on se référera, par exemple, au brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3*276.961.Human insulin can also be prepared from insulin from pigs. Human insulin differs from insulin from pigs by a single amino acid, i.e., carboxylic acid. amino-terminal of the B # chain Alanine, i.e. amino acid B-30 of swine insulin, is cleaved and replaced by threonine. In this regard, reference is made, for example, to United States Patent No. 3 * 276,961.
Un troisième constituant actif de la composition de la présente invention, à savoir le C—peptide 25 humain, est une portion d'un peptide présent dans la pro-insuline humaine et auquel sont réunies les chaînes A et B de 1*insuline. Ce dernier peptide, appelé "peptide de liaison" est éliminé au cours de la production d'insuline humaine à partir de pro-insuline.A third active component of the composition of the present invention, namely human C-peptide, is a portion of a peptide present in human pro-insulin and to which the A and B chains of insulin are joined. The latter peptide, called the "binding peptide", is eliminated during the production of human insulin from pro-insulin.
30 Le peptide de liaison présent dans la pro-insuline humaine répond à la formule :The binding peptide present in human proinsulin corresponds to the formula:
Arg-Ar g- Glu-Ala-Glu-As p-L eu- Gin-Va 1- Gly- Gln-Va 1-Glu-Leu-Gly—Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-L eu— Glu— Gly—S er—L eu—Gin—Lys —Arg.Arg-Ar g- Glu-Ala-Glu-As pL eu- Gin-Va 1- Gly- Gln-Va 1-Glu-Leu-Gly — Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln -Pro-Leu-Ala-L eu— Glu— Gly — S er — L eu — Gin — Lys —Arg.
/fi / // 35 7/ fi / // 35 7
Le C-peptide humain présent dans la composition de l’invention se différencie du peptide de liaison par l’élimination de quatre acides aminés, à savoir i deux à chaque extrémité. Dès lors, le C-peptide humain 5 a la structure suivante : ' Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gin-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-G1y-The human C-peptide present in the composition of the invention differs from the binding peptide by the elimination of four amino acids, namely i two at each end. Therefore, human C-peptide 5 has the following structure: 'Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gin-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-G1y-
Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-S er-L eu-Gln~Pro~L eu-Ala-L eu-Glu- Gly-S er-L eu- Gin .Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-S er-L eu-Gln ~ Pro ~ L eu-Ala-L eu-Glu- Gly-S er-L eu- Gin.
Le C-peptide humain qui est un constituant 10 de la composition de l’invention, peut être obtenu par synthèse chimique [voir, par exemple, N, Yanaihara, C, Yanaihara, M, Sakagami, N, Sakura, T, Hashimoto et T. Nishida, "Diabetes” 27 (supplément l), 149-160 (1978)] ou à partir de pro-insuline humaine par suite 15 de son clivage en vue de former l’insuline humaine.The human C-peptide which is a constituent of the composition of the invention can be obtained by chemical synthesis [see, for example, N, Yanaihara, C, Yanaihara, M, Sakagami, N, Sakura, T, Hashimoto and T. Nishida, "Diabetes” 27 (supplement 1), 149-160 (1978)] or from human pro-insulin as a result of its cleavage to form human insulin.
Le C-peptide humain peut également être obtenu conjointement avec l'insuline humaine par le I clivage enzymatique de la pro-insuline humaine, ainsi qu'on l'a décrit ci-dessus, 20 Les compositions de la présente invention contiennent l'insuline humaine, le C-peptide humain I et la pro-insuline humaine. L’insuline et la pro- , insuline humaines sont présentes dans un rapport pon déral se situant entre environ 1:100 et environ 100:1, 25 De préférence, le rapport pondéral entre l'insuline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:2 et environ 100:1, mieux encore, entre environ I 1:1 et environ 20:1 et, de manière tout particulière-Human C-peptide can also be obtained in conjunction with human insulin by the enzymatic cleavage of human pro-insulin, as described above. The compositions of the present invention contain insulin human, human C-peptide I and human pro-insulin. Insulin and human pro-insulin are present in a weight ratio of between about 1: 100 and about 100: 1. Preferably, the weight ratio of human insulin to pro-insulin is between approximately 1: 2 and approximately 100: 1, better still, between approximately I 1: 1 and approximately 20: 1 and, most notably-
Iment préférée, entre environ 4:1 et environ 20:1, On 30 mentionnera ci-après d’autres intervalles préférés I pour le rapport pondéral entre l'insuline et la pro insuline humaines : environ 1:30 à environ 100:1 ; environ 1:15 a environ 100:1 ; environ 1:10 à environ I 100:1 ; environ 1:30 à environ 20:1 5 environ 1:15 à ! I 35 environ 20:1 et environ 1:10 à environ 20:1, // 8 / Afk 8Iment preferred, between about 4: 1 and about 20: 1, Other preferred ranges I will be mentioned below for the weight ratio between insulin and human pro-insulin: about 1:30 to about 100: 1; about 1:15 to about 100: 1; about 1:10 to about I 100: 1; about 1:30 to about 20: 1 5 about 1:15 to! I 35 about 20: 1 and about 1:10 to about 20: 1, // 8 / Afk 8
Dans la composition de la présente invention, le rapport molaire entre l’insuline humaine et le C-peptide humain se situe entre environ 1:4 et environ 4:1. De préférence, le rapport molaire entre l'insu-5 line humaine et le C-peptide humain se situe entre environ 1:2 et environ 2:1, mieux encore, entre environ 1:1 et environ 2:1.In the composition of the present invention, the molar ratio between human insulin and human C-peptide is between about 1: 4 and about 4: 1. Preferably, the molar ratio between human insu-5 line and human C-peptide is between about 1: 2 and about 2: 1, more preferably between about 1: 1 and about 2: 1.
Comme on l’a indiqué, les compositions de la présente invention sont utiles pour favoriser l'ob-10 tention de l’homéostase hormonale naturelle et ainsi empêcher ou atténuer ou encore freiner sensiblement les complications diabétiques bien connues qui ont été mentionnées ci-dessus.As indicated, the compositions of the present invention are useful for promoting the attainment of natural hormonal homeostasis and thus preventing or attenuating or even substantially slowing down the well known diabetic complications which have been mentioned above. .
Il est admis que certains diabétiques sont 15 inaptes à recevoir efficacement de l’insuline par injection sous-cutanée par suite de la présence, à l'endroit de l'injection, de protéases qui détruisent rapidement l'insuline avant qu'elle ait pu être absorbée dans le courant sanguin et transportée vers 20 les sièges récepteurs. Si ces diabétiques doivent absolument recevoir de l’insuline, ils devront la recevoir par injection intraveineuse. Les injections intraveineuses répétées et indispensables sont inopportunes par suite de l’effet néfaste qu’elles exer-25 cent sur les veines du receveur avec les infections qui y sont associées. On a découvert que la proinsuline humaine n’était pas dégradée par ces protéases dégradant l’insuline et que, partant, elle pouvait être administrée par injection sous-cutanée.It is recognized that some diabetics are unable to receive insulin effectively by subcutaneous injection due to the presence at the injection site of proteases which rapidly destroy insulin before it can be absorbed into the blood stream and transported to the receiving seats. If these diabetics absolutely must receive insulin, they must receive it by intravenous injection. Repeated and essential intravenous injections are inconvenient due to the harmful effect that they exert on the recipient's veins with the associated infections. It was discovered that human proinsulin was not degraded by these insulin-degrading proteases, and therefore could be administered by subcutaneous injection.
30 Sa stabilité et, dès lors, sa disponibilité favorisent l'obtention d’une homéostase hormonale naturelle.30 Its stability and, therefore, its availability favor the obtaining of a natural hormonal homeostasis.
De plus, étant donné que l'insuline et la pro-insuline ensemble forment des complexes, on peut escompter que la pro—insuline assurera une protection pour l'insuline 35 qui est dégradable dans d'autres conditions.In addition, since insulin and proinsulin together form complexes, it can be expected that proinsulin will provide protection for insulin which is degradable under other conditions.
/1* ί i \ 9 s ι I A la suite d'études récentes [Podlecki et I al., "Diabetes11, 31, supplément 2, 126A (1982)], on I a egalement note que la pro-insuline humaine se si tuait à l'intérieur de tissus cibles, par exemple, 5 des cellules de graisse. Bien que son action intra cellulaire particulière à une échelle moléculaire soit encore indéterminée, ces découvertes étayent davantage la description donnée dans la présente spécification selon laquelle la pro-insuline humaine 10 joue un rôle actif et est indispensable pour l'obtention de l'homéostase hormonale naturelle./ 1 * ί i \ 9 s ι IA following recent studies [Podlecki et I al., "Diabetes11, 31, supplement 2, 126A (1982)], it was also noted that human proinsulin is so killed fat cells inside target tissues, for example 5. Although its specific intracellular action on a molecular scale is still unknown, these findings further support the description given in this specification that pro-insulin human 10 plays an active role and is essential for obtaining natural hormonal homeostasis.
Outre le fait qu'elles favorisent l'obtention de l'homéostase hormonale naturelle, les compositions de l'invention dans lesquelles le rapport pondé-15 ral entre l'insuline et la pro-insuline humaines est égal ou inférieur à environ 1:1, offrent l'avantage supplémentaire d'exercer un effet hypoglycémique de très longue durée. Dans les compositions préférées offrant cet avantage supplémentaire, le rapport pon-20 déral entre l'insuline et la pro-insuline humaines se situe entre environ 1:100 et environ 1:1. D'autres rapports pondéraux préférés entre l'insuline et la pro-insuline humaines se situent entre environ 1:30 et environ 1:1, plus particulièrement entre environ 25 1:30 et environ 1:10 ou entre environ 1:10 et environ 1:1. Grâce à ces compositions, il est moins nécessaire de recourir à des additifs classiques pour la formulation de l'insuline, par exemple, la protamine qui est présente dans l'insuline NPH (protamine neutre 30 Hagedorn) ou le zinc en excès qui est présent dans l'insuline retard. Ces deux additifs sont artificiels et non physiologiques.In addition to the fact that they favor the obtaining of natural hormonal homeostasis, the compositions of the invention in which the weighted ratio between the insulin and the human proinsulin is equal to or less than about 1: 1 , have the added benefit of exerting a very long-lasting hypoglycemic effect. In preferred compositions offering this additional benefit, the weight-to-weight ratio of human insulin to proinsulin is between about 1: 100 and about 1: 1. Other preferred weight ratios between human insulin and proinsulin are between about 1:30 and about 1: 1, more particularly between about 1:30 and about 1:10 or between about 1:10 and about 1: 1. Thanks to these compositions, it is less necessary to resort to conventional additives for the formulation of insulin, for example, the protamine which is present in insulin NPH (Hagedorn neutral protamine) or the excess zinc which is present. in delayed insulin. These two additives are artificial and not physiological.
Dans 11 Diabetes11 31 , supplément 2, 135A (1982), Schlüter et al. décrivent des études démon-35 trant que la fixation du récepteur d'insuline humaine } /fl I // il ηIn 11 Diabetes11 31, supplement 2, 135A (1982), Schlüter et al. describe studies demonstrating that the binding of the human insulin receptor} / fl I // il η
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10 est favorisée par la présence de pro-insuline humaine· Ces résultats étayent également davantage la description de la présente spécification selon laquelle la disponibilité et la présence de la pro-insuline humai-5 ne favorisent ou rétablissent l'homéostase hormonale naturelle.10 is aided by the presence of human pro-insulin · These results also further support the description of this specification that the availability and presence of humai-5 pro-insulin does not promote or restore natural hormonal homeostasis.
Bien entendu, la quantité dans laquelle les compositions de la présente invention doivent être utilisées pour maintenir l'homéostase hormonale na~ 10 turelle ou pour atteindre un état se rapprochant plus étroitement de l'homéostase hormonale naturelle chez un sujet diabétique, dépendra de la gravité de l'état diabétique. De plus, cette quantité variera en fonction du mode d'administration. Enfin, la quantité de 15 composition administrée et la fréquence de cette administration seront laissées au choix du médecin particulier. Toutefois, en règle générale, le dosage se situera dans l'intervalle donnant environ 0,02 à environ 5 unités d'activité d'insuline humaine par kg du 20 poids du corps et par jour, de préférence, entre environ 0,1 et environ 1 unité d'activité d'insuline humaine par kg du poids du corps et par jour.Of course, the amount in which the compositions of the present invention are to be used to maintain natural hormonal homeostasis or to achieve a state closer to natural hormonal homeostasis in a diabetic subject will depend on the severity diabetic condition. In addition, this amount will vary depending on the mode of administration. Finally, the amount of composition administered and the frequency of this administration will be left to the discretion of the individual physician. Generally, however, the dosage will be in the range of from about 0.02 to about 5 units of human insulin activity per kg of body weight per day, preferably between about 0.1 and about 1 unit of human insulin activity per kg of body weight per day.
On administre la composition par voie parentérale, notamment, par voie sous-cutanée, par voie 25 intramusculaire et par voie intraveineuse. Les compositions de la présente invention comprennent les ingrédients actifs, à savoir l'insuline humaine, le C-peptide humain et la pro-insuline humaine, ensemble avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ces 30 derniers et éventuellement avec d'autres ingrédients thérapeutiques. La quantité totale des ingrédients actifs présents dans la composition se situe entre environ 99*99 et environ 0,01$ en poids. Le support doit être acceptable en ce sens qu'il doit être com-35 patible avec d'autres composants de la composition et iThe composition is administered parenterally, including, subcutaneously, intramuscularly, and intravenously. The compositions of the present invention include the active ingredients, namely human insulin, human C-peptide and human pro-insulin, together with a pharmaceutically acceptable carrier for the latter and optionally with other therapeutic ingredients. The total amount of active ingredients present in the composition is between about 99 * 99 and about $ 0.01 by weight. The support must be acceptable in the sense that it must be compatible with other components of the composition and i
Il ! il ne doit pas être néfaste pour le receveur de celle-ci.He ! it must not be harmful to the recipient thereof.
Les compositions de la présente invention, qui sont appropriées pour une administration par voie 5 parentérale, comprennent avantageusement des suspensions et/ou des solutions aqueuses stériles des ingrédients pharmaceutiquement actifs, ces solutions ou suspensions étant, de préférence, rendues isotoni— ques avec le sang du receveur en utilisant générale— 10 ment du chlorure de sodium, de la glycérine, du glucose, du mannitol, du sorbitol et des agents analogues connus. En outre les compositions peuvent contenir l'un ou l'autre adjuvant tel que des agents tampons, des agents de conservation, des agents dispersants, 15 des agents favorisant un début rapide de l'activité, des agents favorisant une prolongation d'activité et d'autres agents connus. Comme agents spécifiques de conservation, on mentionnera, par exemple, le phénol, le m-crésol, le p-hydroxybenzoate de méthyle et autres. 20 Comme agents tampons spécifiques, on mentionnera, par exemple, le phosphate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium et autres.The compositions of the present invention, which are suitable for parenteral administration, advantageously comprise sterile suspensions and / or aqueous solutions of the pharmaceutically active ingredients, these solutions or suspensions preferably being made isotonic with blood of the recipient generally using sodium chloride, glycerin, glucose, mannitol, sorbitol and known analogues. In addition, the compositions may contain either adjuvant such as buffering agents, preservatives, dispersing agents, agents promoting rapid activity onset, agents promoting activity prolongation and other known agents. As specific preservatives, there will be mentioned, for example, phenol, m-cresol, methyl p-hydroxybenzoate and the like. As specific buffering agents, there will be mentioned, for example, sodium phosphate, sodium acetate, sodium citrate and the like.
• De plus, on peut utiliser un acide tel que l'acide chlorhydrique, ou une base telle que l'hydro-25 xyde de sodium pour régler le pH. En règle générale, le pH de la composition aqueuse se situera entre environ 2 et environ 8, de préférence, entre environ 6,8 et environ 8,• In addition, an acid such as hydrochloric acid, or a base such as sodium hydroxide can be used to adjust the pH. Generally, the pH of the aqueous composition will be between about 2 and about 8, preferably between about 6.8 and about 8,
Parmi d'autres additifs appropriés, on men-30 tionnera, par exemple, l'ion zinc bivalent dont la quantité, s'il est présent, se situe généralement entre environ 0,01 mg et environ 0,5 mg par 100 unités d'insuline humaine, de même qu'un sel de protamine (par exemple, sous forme de son sulfate) dont la 35 quantité, s'il est présent, se situe généralement £ 12 entre environ 0,1 mg et environ 3 mg par 100 unités d’activité d’insuline humaine.Among other suitable additives, mention will be made, for example, of the bivalent zinc ion, the amount of which, if present, is generally between approximately 0.01 mg and approximately 0.5 mg per 100 units of insulin, as well as a protamine salt (for example, as its sulfate) the amount of which, if present, is generally between 12 and about 0.1 mg to about 3 mg per 100 units of human insulin activity.
On donnera ci-après des exemples de compositions pharmaceutiques particulières suivant la pré-5 sente invention.Examples of particular pharmaceutical compositions according to the present invention will be given below.
Exemple 1Example 1
Formulation d’insuline humaine régulière neutre/ C-peptide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire entre l’insuline humaine et le C-peptide humain = 10 1:4 et rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-insuline humaine = 100:1 à 40 unités d’insuline par cm3]·Formulation of regular neutral human insulin / human C-peptide / human pro-insulin [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 10 1: 4 and weight ratio between human insulin and human pro-insulin = 100: 1 to 40 units of insulin per cm3]
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange : 15 Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 30 mgTo prepare 10 cm 3 of the composition, the following are mixed: 15 human zinc insulin (28 units / mg) 400 units human C-peptide 30 mg
Pro-insuline humaine 0,14 mgHuman proinsulin 0.14 mg
Phénol(distillé) 20 mgPhenol (distilled) 20 mg
Glycérine 1Ô0 mg 20 Eau et soit de l’acide chlorhydrique à 10$, soit de l'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7~7,8.Glycerin 10 mg 20 Water and either hydrochloric acid at $ 10, or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7 ~ 7 , 8.
Exemple 2 25 Formulation d'insuline humaine régulière neutre/ C-peptide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire entre l’insuline humaine et le C-peptide humain = l:lj rapport pondéral entre l'insuline humaine et la proinsuline humaine = 20:1 à 100 unités d’insuline par 30 cm3]*EXAMPLE 2 Formulation of neutral regular human insulin / human C-peptide / human pro-insulin [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: lj weight ratio between human insulin and human proinsulin = 20: 1 to 100 units of insulin per 30 cm3] *
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :To prepare 10 cm3 of the composition, mix:
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1,000 unités C-peptide humain 19 mg 35 Pro-insuline humaine 1,8 mg / 13 i iInsulin human zinc (28 units / mg) 1,000 units Human C-peptide 19 mg 35 Human pro-insulin 1.8 mg / 13 i i
Phénol (distillé) 20 mgPhenol (distilled) 20 mg
Glycérine 100 mgGlycerin 100 mg
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de 1*hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante 5 pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7-7*8.Water and either 1 $ hydrochloric acid at $ 10 or 1 * sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity 5 to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7-7 * 8.
Exemple 3Example 3
Formulation d'insuline humaine protamine-zinc/C-pepti— de humain/pro-insuline humaine [rapport molaire entre 10 l’insuline humaine et le C-peptide humain =1:1 j rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-i insuline humaine = 20:1 à 40 imités d'insuline par cm3"|.Formulation of human insulin protamine-zinc / human C-peptide / human pro-insulin [molar ratio of human insulin to human C-peptide = 1: 1 to weight ratio of human insulin to pro -i human insulin = 20: 1 to 40 imitations of insulin per cm3 "|.
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange : 15 Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités j! C-peptide humain 8 mg j Pro-insuline humaine 0,7 mgTo prepare 10 cm 3 of the composition, the following are mixed: 15 human zinc insulin (28 units / mg) 400 units d! Human C-peptide 8 mg d Human pro-insulin 0.7 mg
Phénol (distillé) 25 mgPhenol (distilled) 25 mg
Oxyde de zinc 0,78 mg 20 Glycérine l60 mgZinc oxide 0.78 mg 20 Glycerin l60 mg
Sulfate de protamine 4-6 mgProtamine sulfate 4-6 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mgSodium phosphate (crystals) 38 mg
Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante 25 pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7,1-7*4· ’ Exemple 4Water and either hydrochloric acid at 10 $, or sodium hydroxide at 10 $: sufficient quantity 25 to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7.1-7 * 4 · 'Example 4
Formulation d'insuline humaine protamine—zinc/C-pep- j ' tide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire 30 entre l'insuline humaine et le C-peptide humain =2:1 ; rapport pondéral entre l'insuline humaine et la proinsuline humaine = 1:1 à 100 unités d'insuline par cm3].Formulation of human insulin protamine-zinc / C-pep- human tide / human pro-insulin [molar ratio 30 human insulin to human C-peptide = 2: 1; weight ratio between human insulin and human proinsulin = 1: 1 to 100 units of insulin per cm3].
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on j mélange : 35 j 1 j Lj i yf / t /\i I. / n.To prepare 10 cm 3 of the composition, j is mixed: 35 j 1 j Lj i yf / t / \ i I. / n.
1414
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1.000 unités C-peptide humain 9 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 1,000 units Human C-peptide 9 mg
Pro-insuline humaine 36 mgHuman proinsulin 36 mg
Phénol (distillé) 25 mg 5 Oxyde de zinc 2,0 mgPhenol (distilled) 25 mg 5 Zinc oxide 2.0 mg
Glycérine 160 mgGlycerin 160 mg
Sulfate de protamine 10-15 mgProtamine sulfate 10-15 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mgSodium phosphate (crystals) 38 mg
Eau et soit de 1* acide chlorhydrique à 10$, soit de 10 l'hydroxyde de sodium à 10% : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7*1“7*4·Water and either 1 $ hydrochloric acid at 10 $ or 10% sodium hydroxide: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7 * 1 “7 * 4 ·
Exemple 5Example 5
Formulation d'insuline humaine isophane-protamine-15 zinc/C-peptide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide humain =1:1 ; rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-insuline humaine = 4:1 à 40 unités d'insuline par cm3]· 20 Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :Formulation of human insulin isophane-protamine-15 zinc / human C-peptide / human pro-insulin [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 1; weight ratio between human insulin and human proinsulin = 4: 1 to 40 units of insulin per cm3] · 20 To prepare 10 cm3 of the composition, mix:
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 8 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 400 units Human C-peptide 8 mg
Pro-insuline humaine 3*0 mg 25 m-crésol (distillé) 16 mgHuman pro-insulin 3 * 0 mg 25 m-cresol (distilled) 16 mg
Phénol (distillé) 6,5 mg _Phenol (distilled) 6.5 mg _
Glycérine 160 mgGlycerin 160 mg
Sulfate de protamine 1,2-2,4 mgProtamine sulfate 1.2-2.4 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 3S mg 30 Eau et soit de l'acide chlorhydrique à lOS, soit de l'hydroxyde de sodium ä 10% : quantité suffisante pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7,1-7,4.Sodium phosphate (crystals) 3S mg 30 Water and either 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH 7.1-7.4.
/// /// 35 : 15 t/// /// 35: 15 t
Exemple 6Example 6
Formulation d’insuline humaine isophane-protamine-zinc/C-peptide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire entre l'insuline humaine et le C-peptide 5 humain = 4 î1 J rapport pondéral entre 1'insuline hu- maine et la pro-insuline humaine =1:2 à 100 unités d'insuline par cm3]·Formulation of human insulin isophane-protamine-zinc / human C-peptide / human pro-insulin [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 41% weight ratio between human insulin and human proinsulin = 1: 2 to 100 units of insulin per cm3]
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange : 10 Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1.000 unités C-peptide humain 5 mgTo prepare 10 cm3 of the composition, the following are mixed: 10 human zinc insulin (28 units / mg) 1,000 units human C-peptide 5 mg
Pro-insuline humaine 71 mg m-crésol (distillé) 16 mgHuman proinsulin 71 mg m-cresol (distilled) 16 mg
Phénol (iistillé) 6,5 mg 15 Glycérine l60 mgPhenol (iistillated) 6.5 mg 15 Glycerin l60 mg
Sulfate de protamine 3*0-6,0 mgProtamine sulfate 3 * 0-6.0 mg
Phosphate de sodium (cristaux) 38 mgSodium phosphate (crystals) 38 mg
Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante 20 pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7*1-7*4·Water and either hydrochloric acid at $ 10, or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity 20 to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7 * 1-7 * 4 ·
Exemple 7Example 7
Formulation d'une suspension d'insuline zinc humaine/ C-peptide humain/pro-insuline humaine [rapport molai-25 re entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:2 ; rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-insuline humaine = 1:10 à 40 unités d'insuline par cm3]·Formulation of a suspension of human zinc insulin / human C-peptide / human pro-insulin [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 2; weight ratio between human insulin and human proinsulin = 1:10 to 40 units of insulin per cm3] ·
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on 30 mélange :To prepare 10 cm 3 of the composition, 30 are mixed:
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 15 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 400 units Human C-peptide 15 mg
Pro-insuline humaine 143 mgHuman proinsulin 143 mg
Acétate de sodium (anhydre) 16 mg 35 Chlorure de sodium (granulaire) 70 mg 16 p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mgSodium acetate (anhydrous) 16 mg 35 Sodium chloride (granular) 70 mg 16 methyl p-hydroxybenzoate 10 mg
Oxyde de zinc 0,63 mgZinc oxide 0.63 mg
Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante 5 pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d’un pH final de 7*2-7*5*Water and either hydrochloric acid at $ 10, or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity 5 to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and a final pH of 7 * 2-7 * 5 *
Exemple 8Example 8
Formulation d’une suspension d’insuline zinc humaine/ C-peptide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire 10 entre l’insuline humaine et le C-peptide humain = 1:1 J rapport pondéral entre l'insuline humaine et la proinsuline humaine = 20:1 à 100 unités d’insuline par cm3] ·Formulation of a human zinc insulin / human C-peptide / human pro-insulin suspension [10 molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 1 J weight ratio between human insulin and proinsulin human = 20: 1 to 100 units of insulin per cm3]
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on 15 mélange :To prepare 10 cm 3 of the composition, 15 are mixed:
Insuline zinc humaine (28 unités/mg) 1*000 unités C-peptide humain 19 mgInsulin human zinc (28 units / mg) 1 * 000 units Human C-peptide 19 mg
Pro-insuline humaine 1,8 mgHuman proinsulin 1.8 mg
Acétate de sodium (anhydre) 16 mg 2 0 Chlorure de sodium (granulaire) 70 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 10 mgSodium acetate (anhydrous) 16 mg 2 0 Sodium chloride (granular) 70 mg methyl p-hydroxybenzoate 10 mg
Oxyde de zinc 1,6 mg * Eau et soit de l’acide chlorhydrique à 10$, soit de 1'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante 25 pour obtenir une composition d’un volume de 10 cm3 et d'un pH final de 7*2-7,5*Zinc oxide 1.6 mg * Water and either hydrochloric acid at $ 10 or sodium hydroxide at $ 10: sufficient quantity to obtain a composition with a volume of 10 cm 3 and a pH final from 7 * 2-7.5 *
Exemple 9Example 9
Formulation d'insuline humaine régulière neutre/C-pep-tide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire 30 entre l'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:4* rapport pondéral entre l'insuline humaine et la proinsuline humaine = 100:1 à 40 unités d'insuline par cm3] ·Formulation of regular neutral human insulin / human C-pep-tide / human pro-insulin [molar ratio 30 between human insulin and human C-peptide = 1: 4 * weight ratio between human insulin and human proinsulin = 100: 1 to 40 units of insulin per cm3]
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on 35 mélange : 17To prepare 10 cm3 of the composition, mix: 17
Insuline sodium humaine (28 unités/mg) 400 unités C-peptide humain 30 mgInsulin human sodium (28 units / mg) 400 units Human C-peptide 30 mg
Pro-insuline humaine 0,14 mgHuman proinsulin 0.14 mg
Phénol (distillé) 20 mg 5 Glycérine l60 mg * Eau et soit de 1*acide chlorhydrique à 10$, soit de l'hydroxyde de sodium à 10$ : quantité suffisante pour obtenir une composition d,un volume de 10 cm3 et d»un pH final de 7-7,8.Phenol (distilled) 20 mg 5 Glycerin l60 mg * Water and either 1 * hydrochloric acid at 10 $, or sodium hydroxide at 10 $: sufficient quantity to obtain a composition d, a volume of 10 cm3 and d " a final pH of 7-7.8.
10 Exemple 1010 Example 10
Formulation d'insuline humaine régulière neutre/C-pep-tide humain/pro-insuline humaine [rapport molaire entre 1'insuline humaine et le C-peptide humain = 1:1J rapport pondéral entre l'insuline humaine et la pro-15 insuline humaine = 20:1 à 100 unités d'insuline par cm3] .Formulation of regular neutral human insulin / human C-pep-tide / human pro-insulin [molar ratio between human insulin and human C-peptide = 1: 1J weight ratio between human insulin and pro-insulin human = 20: 1 to 100 units of insulin per cm3].
Pour préparer 10 cm3 de la composition, on mélange :To prepare 10 cm3 of the composition, mix:
Insuline sodium humaine (28 unités/mg) 1.000 unités 20 C-peptide humain 19 mgInsulin human sodium (28 units / mg) 1,000 units 20 Human C-peptide 19 mg
Pro-insuline humaine 1,8 mgHuman proinsulin 1.8 mg
Phénol (distillé) 20 mgPhenol (distilled) 20 mg
Glycérine 160 mg | Eau et soit de l'acide chlorhydrique à 10$, soit de ; · 25 1'hydroxyde de sodium à 10$ ; quantité suffisante ; pour obtenir une composition d'un volume de 10 cm3 et | d'un pH final de 7-7,8.Glycerin 160 mg | Water and either $ 10 hydrochloric acid or; · 25 $ sodium hydroxide; sufficient quantity ; to obtain a composition with a volume of 10 cm3 and | with a final pH of 7-7.8.
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| GB2104381A (en) | 1983-03-09 |
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| MW3982A1 (en) | 1984-06-13 |
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