NL8203313A - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING HUMAN INSULIN, HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN. - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING HUMAN INSULIN, HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203313A NL8203313A NL8203313A NL8203313A NL8203313A NL 8203313 A NL8203313 A NL 8203313A NL 8203313 A NL8203313 A NL 8203313A NL 8203313 A NL8203313 A NL 8203313A NL 8203313 A NL8203313 A NL 8203313A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- human
- insulin
- peptide
- pro
- proinsulin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Description
S 3684-361 Ned. * * >S 3684-361 Ned. * *>
P & CP&C
Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline, menselijk C-peptide en menselijk pro-insuline bevatten.Pharmaceutical preparations containing human insulin, human C peptide and human proinsulin.
Diabetes mellitus is een metabolische afwijking, die geken-merkt wordt door het falen van lichaamsweefsels koolhydraten met de nor-male snelheid te oxideren. De belangrijkste faktor daarvan is een gebrek aan insuline. Tijdens de laatste 60 jaren zijn mensen die aan diabetes 5 lijden in sterke mate geholpen door toediening van geregelde hoeveelheden insuline. Tot dusver was de door diabetici gebruikte insuline geisoleerd uit pancreasklieren van dieren, in het algemeen runderen en varkens. Insuline van zowel runderen als varkens verschilt struktureel van insuline, die ge~ vormd wordt door de menselijke pancreas. Recentelijk is het door recombi-10 nant DNA methodologie mogelijk geworden insuline te produceren, dat iden-tiek is aan dat, wat door de menselijke pancreas gevormd wordt. De toepassing van dergelijk insuline maakt het de diabeticus mogelijk het natuurlijke systeem nauwkeuriger na te bootsen dan tot dusver mogelijk was.Diabetes mellitus is a metabolic disorder characterized by the failure of body tissues to oxidize carbohydrates at the normal rate. The main factor of this is a lack of insulin. During the last 60 years, people suffering from diabetes 5 have been greatly helped by the administration of regular amounts of insulin. Until now, the insulin used by diabetics has been isolated from pancreatic glands of animals, generally cattle and pigs. Insulin from both cattle and pigs structurally differs from insulin produced by the human pancreas. Recently, recombinant DNA methodology has made it possible to produce insulin identical to that produced by the human pancreas. The use of such insulin allows the diabetic to mimic the natural system more accurately than has hitherto been possible.
Desondanks heeft men reeds lang ingezien, dat toediening van 15 insuline aan een diabeticus op zichzelf niet voldoende is om de normale metabolische toestand te herstellen en/of in stand te houden. Hoewel insuline zijn uitgesproken effekt heeft op het metabolisme van de koolhydraten, brengt diabetes mellitus verdere afwijkingen met zich mee, die voor het grootste deel of zelfs alle verband houden met de stuktuur en funktie van ,20 de bloedvaten. De gebreken, die tot deze afwijkingen leiden, worden zelden volledig gekorrigeerd door de gebruikelijke insulinetherapie.Nevertheless, it has long been recognized that administration of insulin to a diabetic alone is not sufficient to restore and / or maintain normal metabolic status. Although insulin has a pronounced effect on carbohydrate metabolism, diabetes mellitus entails further abnormalities, which are largely, if not all, related to the structure and function of the blood vessels. The deficiencies leading to these abnormalities are rarely completely corrected by conventional insulin therapy.
De abnormal!teiten vein de bloedvaten, die verband houden met diabetes, worden vaak "complicaties van diabetes" genoemd. Zij bestaan in het algemeen uit microangiopathische veranderingen, die tot beschadigingen 25 in het netvlies en de nier leiden. Neuropathie is een andere complicatie van diabetes, die al dan niet direkt of indirekt verband kan houden met de genoemde microangiopathische veranderingen. Voorbeelden van specifieke ver-schijnselen van complicaties van diabetes zijn (1) ziekten van het oog, zoals retinopathie, vorming Vein cataract, glaucoom en extra-oculaire spier-30 verlammingen; (2) ziekten van de mond, zoals gingivitis, een verhoogd voor-komen van tandcarles, periodontale ziekten en sterkere resorptie van het tandkasbeen; (3) motorische, sensorische en autonome neuropathie; (4) ziekten van de grote vaten; (5) microangiopathie; (6) ziekten van de huid, zoals xanthoma diabeticorum, necrobiosis lipoidica diabeticorum, furuncu-35 lose, mycose en pruritis; (7) nierziekten, zoals diabetische glomeruloscle-rose, arteriolaire nefrosclerose en peylonefritis; en (8) moeilijkheden tijdens de zwangerschap, zoals een vaker optreden van grote baby's, dood- 8203313 < *The abnormalities in the blood vessels associated with diabetes are often referred to as "complications of diabetes". They generally consist of microangiopathic changes, leading to damage to the retina and kidney. Neuropathy is another complication of diabetes, which may or may not be directly or indirectly related to the microangiopathic changes mentioned. Examples of specific manifestations of complications of diabetes are (1) diseases of the eye, such as retinopathy, Vein cataract formation, glaucoma and extraocular muscle paralysis; (2) diseases of the mouth, such as gingivitis, an increased incidence of dental caries, periodontal diseases and increased resorption of the dental bone; (3) motor, sensory and autonomic neuropathy; (4) diseases of the great vessels; (5) microangiopathy; (6) diseases of the skin such as xanthoma diabeticorum, necrobiosis lipoidica diabeticorum, furuncu-35 lose, mycosis and pruritis; (7) kidney diseases, such as diabetic glomerulosclerose, arteriolar nephrosclerosis and peylonephritis; and (8) difficulties during pregnancy, such as increased incidence of large babies, dead 8203313 <*
VV
- 2 - geboren kinderen, miskramen, neonatale sterfgevallen en congenitale af-wijkingen.- 2 - born children, miscarriages, neonatal deaths and congenital abnormalities.
Vele of wellicht alle van de complicaties van diabetes zijn het gevolg van het falen van alleen insuline om de natuurlijke hormonale 5 balans van het lichaam te herstellen.Many, if not all, of the complications of diabetes result from the failure of insulin alone to restore the body's natural hormonal balance.
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten, die de natuurlijke hormonale homeostase in diabetische toestand dichter be-naderen en handhaven dan bereikt kan worden door toediening van insuline % alleen.The invention relates to pharmaceutical compositions which approach and maintain natural hormonal homeostasis in the diabetic state more closely than can be achieved by administration of insulin% alone.
10 Zodoende heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat in kombinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager menselijk insuline, menselijk C-peptide en menselijk pro-insuline bevat, waarbij het menselijk C-peptide aanwezig is in een molverhouding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide van circa 1:4 tot circa 4:1 en 15 het menselijk pro-insuline op gewichtsbasis aanwezig is in een verhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline van circa 1:100 tot circa 100:1.Thus, the invention relates to a pharmaceutical composition which, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, contains human insulin, human C peptide and human proinsulin, wherein the human C peptide is present in a molar ratio between human insulin and human C peptide from about 1: 4 to about 4: 1 and the human proinsulin by weight is present in a ratio of human insulin to human proinsulin from about 1: 100 to about 100: 1.
De drie essentiele bestanddelen van de farmaceutische preparaten van de uitvinding zijn menselijk insuline, menselijk C-peptide en 20 menselijk pro-insuline.The three essential ingredients of the pharmaceutical compositions of the invention are human insulin, human C peptide and human proinsulin.
De toediening van een kombinatie van menselijk insuline, menselijk C-peptide en menselijk pro-insuline onder toepassing van een preparaat volgens de uitvinding veroorzaakt een meer natuurlijke benutting van glucose en een betere regeling van de glucosespiegel dan bereikt kan wor-25 den met insuline alleen, waardoor de hierboven beschreven ongunstige diabetische complicaties verminderd worden.The administration of a combination of human insulin, human C-peptide and human proinsulin using a composition according to the invention causes a more natural utilization of glucose and a better control of the glucose level than can be achieved with insulin alone thereby reducing the unfavorable diabetic complications described above.
Menselijk pro-insuline is beschikbaar via verschillende wegen, zoals organische synthese, isolatie uit menselijke pancreas volgens ge-bruikelijke methodologie en meer recent volgens recombinant DNA methoden.Human proinsulin is available through various routes, such as organic synthesis, isolation from human pancreas by conventional methodology and more recently by recombinant DNA methods.
30 Algemeen genomen omvat de bereiding van pro-insuline onder toepassing van recombinant DNA methoden het verkrijgen - door isolering, constructie of een kombinatie van beide - van een DNA reeks, die codeert voor de aminozuurreeks vein menselijk pro-insuline. Het DNA voor menselijk pro-insuline wordt daarna in afleesfase ingevoerd in een geschikte drager 35 voor clonen en tot uitdrukking brengen. De drager wordt toegepast om een geschikt microorganisme te transformeren, waarna het getransformeerde micro-organisme onderworpen wordt aan fermentatie-omstandigheden, die leiden tot (a) de produktie van verdere kopieen van de vector, die het pro-insulinegen bevat, en (b) het tot uitdrukking brengen van pro-insuline of een voor- 8203313 · i - 3 - f produkt van pro-insuline.Generally speaking, the preparation of proinsulin by recombinant DNA methods involves obtaining - by isolation, construction, or combination of both - a DNA sequence encoding the amino acid sequence of human proinsulin. The human proinsulin DNA is then input into a suitable clone carrier in expression phase and expressed. The carrier is used to transform a suitable microorganism, after which the transformed microorganism is subjected to fermentation conditions leading to (a) the production of further copies of the vector containing the proinsulin gene, and (b) expressing pro-insulin or a pre-insulin product.
In het geval dat het tot uitdrukking gebrachte produkt een voorprodukt van pro-insuline is, omvat dit in het algemeen de reeks amino-zuren van menselijk pro-insuline, die aan zijn amino-einde gebonden is aan 5 een fragment van een eiwit, dat normaliter tot uitdrukking wordt gebracht in de genreeks, waarin het pro-insulinegen is ingevoerd, De aminozuurreeks van pro-insuline is aan het eiwitfragment gebonden via een specifiek splits-bare plaats, in representatieve gevallen methionine. Dit produkt wordt ge-woonlijk een gekombineerd genprodukt genoemd.In the case where the expressed product is a pre-insulin product, it generally includes the amino acid sequence of human pro-insulin, which is bound at its amino end to a fragment of a protein, which is normally expressed in the gene series into which the proinsulin gene has been introduced. The amino acid series of proinsulin is bound to the protein fragment via a specifically cleavable site, typically methionine. This product is usually called a combined gene product.
10 De aminozuurreeks van pro-insuline wordt uit het gekombineerde genprodukt afgesplitst met behulp van broomcyaan, waarna de cysteine-sulf-hydrylgroepen van de aminozuurreeks van pro-insuline gestabiliseerd worden door omzetting in hun overeenkomstige S-sulfonaten.The amino acid series of proinsulin is cleaved from the combined gene product using cyanogen bromine, after which the cysteine sulfhydryl groups of the amino acid series of proinsulin are stabilized by conversion to their corresponding S sulfonates.
, Het verkregen pro-insuline S-sulfbnaat wordt gezuiverd en het 15 gezuiverde pro-insuline S-sulfonaat wordt daarna in pro-insuline omgezet door vorming van de drie op de juiste plaatsen gelegen disulfidebindingen.The obtained pro-insulin S-sulfonate is purified and the purified pro-insulin S-sulfonate is then converted to pro-insulin by forming the three appropriately positioned disulfide bonds.
Het verkregen pro-lnsulineprodukt wordt gezuiverd.The resulting insulin product is purified.
Een tweede aktief bestanddeel van de preparaten van de uitvin-ding, menselijk insuline, is ook verkrijgbaar via verschillende wegen, 20 waaronder organische synthese, isolering van menselijke pancreas volgens gebruikelijke methoden, omzetting van geisoleerd dierlijk insuline, omzetting van menselijk pro-insuline en recombinant DNA methodes.A second active ingredient of the compositions of the invention, human insulin, is also available by various routes, including organic synthesis, isolation of human pancreas by conventional methods, conversion of isolated animal insulin, conversion of human proinsulin and recombinant DNA methods.
Op welke wijze het ook bereid is, kan menselijk pro-insuline enzymatisch gesplitst worden, bijv. onder toepassing van trypsine en car-25 boxypeptidase B, onder vorming van menselijk insuline.In whatever manner it is prepared, human proinsulin can be enzymatically cleaved, eg, using trypsin and carboxypeptidase B, to form human insulin.
Wanneer men de recombinant DNA methodologie toepast op overeenkomstige wijze als hierboven beschreven voor de produktie van menselijk pro-insuline, kan men menselijk insuline bereiden door afzonderlijk tot expressie brengen en isoleren van de menselijke insuline A-keten en de 30 menselijke insuline B-keten, gevolgd door de vorming van hun juiste disulfidebinding.When using the recombinant DNA methodology in a manner similar to that described above for the production of human proinsulin, one can prepare human insulin by separately expressing and isolating the human insulin A chain and the human insulin B chain, followed by the formation of their proper disulfide bond.
Menselijk insuline kan ook bereid worden uit varkensinsuline. Menselijk insuline verschilt van varkensinsuline door een enkel aminozuur, d.w.z. het aminozuur met eindstandige carboxylgroep van de B-keten. Alanine, 35 het B-30 aminozuur van varkensinsuline wordt afgesplitst en vervangen door treonine. Men zie in dit opzicht bijv. het Amerikaanse octrooischrift 3.276.961.Human insulin can also be prepared from pig insulin. Human insulin differs from porcine insulin by a single amino acid, i.e. the B chain terminal carboxyl group amino acid. Alanine, the B-30 amino acid from porcine insulin is split off and replaced by threonine. See, for example, U.S. Pat. No. 3,276,961 in this regard.
Een derde aktief bestanddeel van het preparaat van de uitvin-ding, menselijk C-peptide is een deel van een peptide, dat aanwezig is in 8203313 * 9 1 i - 4 - menselijk pro-insuline en waaraan de insuline A- en B-ketens gebonden zijn. Het laatstgenoemde peptide, dat ook wel een "verbindingspeptide” wordt ge-noemd, wordt tijdens de vorming van menselijk insuline uit pro-insuline ver-wijderd. Het in menselijk pro-insuline aanwezige verbindingspeptide heeft 5 de formuleA third active ingredient of the composition of the invention, human C-peptide is part of a peptide, which is present in 8203313 * 9 1 i - 4 - human proinsulin and to which the insulin A and B chains are bound. The latter peptide, also referred to as a "compound peptide", is removed from pro-insulin during human insulin formation. The compound peptide contained in human pro-insulin has the formula
Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-
Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.
Het menselijk C-peptide, dat aanwezig is in het preparaat van de uitvinding, verschilt van het verbindingspeptide door verwijdering van 10 4 aminozuren, 2 aan elk uiteinde. Zodoende bezit het menselijk C-peptide de struktuurThe human C peptide present in the composition of the invention differs from the compound peptide by removing 10 4 amino acids, 2 at each end. Thus, the human C peptide has the structure
Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-
Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.
Het menselijk C-peptide, dat een bestanddeel is van het pre-15 paraat van de uitvinding, kan bereid worden door chemische synthese, zie bijv. N. Yanaihara, C. Yanaihara, M. Sakagami, N.Sakura, T.Hashimoto en T.Nishida, Diabetes 27. (Suppl. lj , 149-160 (1978), of uit menselijk pro-insuline als gevolg van zijn splitsing ter bereiding van menselijk insuline.The human C peptide, which is a constituent of the composition of the invention, can be prepared by chemical synthesis, see, e.g., N. Yanaihara, C. Yanaihara, M. Sakagami, N. Sakura, T. Hashimoto and T. Nishida, Diabetes 27. (Suppl. Lj, 149-160 (1978), or from human proinsulin due to its cleavage to prepare human insulin.
Menselijk C-peptide is ook in kombinatie met menselijk insu-20 line beschikbaar via de bovenbeschreven enzymatische splitsing van menselijk pro-insuline.Human C peptide is also available in combination with human insulin through the above-described enzymatic cleavage of human proinsulin.
De preparaten van de uitvinding bevatten menselijk insuline, menselijk C-peptide en menselijk pro-insuline. Menselijk pro-insuline is aanwezig in een hoeveelheid overeenkomend met een gewichtsverhouding tussen 25 menselijk insuline en menselijk pro-insuline van circa 1:100 tot circa 100:1. Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline circa 1:2 tot circa 100:1 en nog meer bij voorkeur circa 1:1 tot circa 20:1 en het meest bij voorkeur circa 4:1 tot circa 20:1. Verdere de voorkeur verdienende trajekten van gewichtsverhouding 30 tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline zijn circa 1:30 tot circa 100:1; circa 1:15 tot circa 100:1; circa 1:10 tot circa 100:1; circa 1:30 tot circa 20:1; circa 1:15 tot circa 20:1; en circa 1:10 tot circa 20:1.The compositions of the invention contain human insulin, human C peptide and human proinsulin. Human proinsulin is present in an amount corresponding to a weight ratio between human insulin and human proinsulin from about 1: 100 to about 100: 1. Preferably, the weight ratio of human insulin to human proinsulin is about 1: 2 to about 100: 1, and even more preferably about 1: 1 to about 20: 1, and most preferably about 4: 1 to about 20: 1 . Further preferred ranges of weight ratio between human insulin and human proinsulin are about 1:30 to about 100: 1; about 1:15 to about 100: 1; about 1:10 to about 100: 1; about 1:30 to about 20: 1; about 1:15 to about 20: 1; and about 1:10 to about 20: 1.
Menselijk C-peptide is in de preparaten van de uitvinding 35 in een hoeveelheid aanwezig overeenkomend met een molverhouding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide van circa 1:4 tot circa 4:1. Bij voorkeur bedraagt de molverhouding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide circa 1:2 tot circa 2:1 en het meest bij voorkeur circa 1:1 tot circa 2:1.Human C peptide is present in the compositions of the invention in an amount corresponding to a molar ratio of human insulin to human C peptide from about 1: 4 to about 4: 1. Preferably, the molar ratio between human insulin and human C peptide is from about 1: 2 to about 2: 1 and most preferably from about 1: 1 to about 2: 1.
82033138203313
' I"I
V , - 5 -V, - 5 -
Zoals vermeld, zijn de preparaten van de uifcvindiEg geschikt voor het bevorderen van het bereiken van natuurlijke hormonale homeostase en om zodoende de erkende diabetische complicaties te voorkomen of aanzienlijk te verminderen of te vertragen. Men heeft ingezien, dat sommige diabetici 5 niet in staat zijn op doelmatige wijze insuline te ontvangen door subcu-tane injektie, doordat op de plaats van de injektie proteases aanwezig zijn, die het insuline snel ontleden voordat het gelegenheid heeft gehad in de bloedbaan geabsorbeerd en naar de ontvangstplaatsen getransporteerd te worden. Wanneer deze diabetici al op enige wijze insuline toegediend 10 moeten krijgen, moet dit door intraveneuze injektie geschieden. De nood-zakelijk herhaalde intraveneuze injekties zijn ongewenst wegens hun scha-delijk effekt op de aderen van de ontvanger en daarmee verband houdende infekties. Er werd gevonden, dat menselijk pro-insuline niet ontleed wordt door deze insuline afbrekende proteasen en zodoende door subcutane injektie 15 kan worden toegediend. Zijn stabiliteit en derhalve beschikbaarheid bevorderen het bereiken van natuurlijke hormonale homeostase. Aangezien bovendien insuline en pro-insuline samen complexen vormen, valt te verwachten, dat pro-insuline bescherming zal bieden voor het anders afbreekbare insuline.As mentioned, the compositions of the invention are useful in promoting the attainment of natural hormonal homeostasis and thereby preventing or significantly reducing or delaying the recognized diabetic complications. It has been recognized that some diabetics are unable to efficiently receive insulin by subcutaneous injection, because proteases are present at the site of injection which decompose the insulin quickly before it has had an opportunity to be absorbed into the bloodstream and be transported to the reception points. If these diabetics are to receive insulin at all in any way, this must be by intravenous injection. The necessary repeated intravenous injections are undesirable because of their harmful effect on the recipient's veins and related infections. It has been found that human proinsulin is not decomposed by these insulin degrading proteases and thus can be administered by subcutaneous injection. Its stability and therefore availability promote the achievement of natural hormonal homeostasis. Moreover, since insulin and proinsulin form complexes together, it is expected that proinsulin will protect the otherwise degradable insulin.
Ook is gebleken bij recent onderzoek [Podlecki c.s., Diabetes 20 31, Suppl. 2, 126A (1982)], dat menselijk pro-insuline naar het inwendige trekt naar doelweefsels, bijv. vetcellen. Hoewel zijn juiste intracellu-laire werking op moleculaire schaal nog niet bepaald is, ondersteunen deze bevindingen de hier gegeven leer, dat menselijk pro-insuline een aktieve rol speelt bij en noodzakelijk is voor het bereiken van natuurlijke hor-25 monale homeostase.Recent research has also shown [Podlecki et al., Diabetes 20 31, Suppl. 2, 126A (1982)], which draws human proinsulin into the interior to target tissues, e.g., fat cells. Although its proper intracellular activity on a molecular scale has not yet been determined, these findings support the teaching here presented that human proinsulin plays an active role in and is necessary to achieve natural hormonal homeostasis.
Behalve dat zij het bereiken van natuurlijke hormonale homeostase bevorderen, verschaffen die preparaten vein de uitvinding, waarin de ge-wichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline ge-lijk is aan of kleiner dan circa 1:1, het verdere voordeel van een extra 30 lang hypoglycemisch effekt. De voorkeur verdienende preparaten, die dit verdere voordeel vertonen, bezitten een gewichtsverhouding tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline van circa 1:100 tot circa 1:1. Andere de voorkeur verdienende gewichtsverhoudingen tussen menselijk insuline en menselijk pro-insuline zijn circa 1:30 tot circa 1:1 en meer in het bij-35 zonder circa 1:30 tot circa 1:10 of circa 1:10 tot circa 1:1. Met dergelijke preparaten wordt de noodzaak van gebruikelijke toevoegsels voor insuline-preparaten, zoals protamine, dat aanwezig is in NPH insuline, of een over-maat zink, die aanwezig is in langzaam werkend insuline, tot een minimum teruggebracht. Beide soorten toevoegsels zijn kunstmatig en niet fysiolo- giBOh· 8 2 0 3 3 1 3 - 6 -In addition to promoting the attainment of natural hormonal homeostasis, those compositions of the invention wherein the weight ratio of human insulin to human proinsulin is equal to or less than about 1: 1 provide the further benefit of an additional Long hypoglycemic effect. Preferred compositions exhibiting this further advantage have a human insulin to human proinsulin weight ratio of from about 1: 100 to about 1: 1. Other preferred weight ratios between human insulin and human proinsulin are about 1:30 to about 1: 1 and more especially about 1:30 to about 1:10 or about 1:10 to about 1: 1 . With such formulations, the need for conventional additives for insulin formulations, such as protamine, which is contained in NPH insulin, or excess zinc, which is contained in slow-acting insulin, is minimized. Both types of additives are artificial and not physiological. 8 2 0 3 3 1 3 - 6 -
Schluter c.s., Diabetes'31_, Suppl. 2, 135A (1982) beschrijven onderzoeken, die aantonen dat de receptorbinding voor menselijk insuline versterkt wordt door de aanwezigheid van menselijk pro-insuline. Deze resul-taten geven weer een verdere ondersteuning van de onderhavige vermelding, 5 dat de beschikbaarheid en aanwezigheid van menselijk pro-insuline leidt tot het bevorderen of herstellen van natuurlijke hormonale homeostase.Schluter et al., Diabetes 31, Suppl. 2, 135A (1982) describe studies demonstrating that receptor binding to human insulin is enhanced by the presence of human proinsulin. These results further support the present statement that the availability and presence of human proinsulin leads to the promotion or restoration of natural hormonal homeostasis.
De hoeveelheid van de preparaten van de uitvinding, die nodig is om een natuurlijke hormonale homeostase te handhaven of een toestand te bereiken, die natuurlijke hormonale homeostase bij de diabeticus beter benadert/ 10 hangt uiteraard af van de ernst van de diabetische toestand. Bovendien loopt de hoeveelheid uiteen in afhankelijkheid van de toedieningsweg. Uiteindelijk dienen de toegediende hoeveelheid van het preparaat en de frequentie van deze toediening bepaald te worden door de behandelende ge-neesheer. In het algemeen ligt de dosering echter in een trajekt, dat circa 15 0,02 tot circa 5 eenheden menselijk insuline-aktiviteit per kg lichaamsge- wicht en per dag verschaft en bij voorkeur circa 0,1 tot circa 1 eenheid menselijk insuline-aktiviteit per kg lichaamsgewicht en per dag.The amount of the compositions of the invention required to maintain or achieve a natural hormonal homeostasis that more closely approximates natural hormonal homeostasis in the diabetic depends, of course, on the severity of the diabetic condition. In addition, the amount varies depending on the route of administration. Ultimately, the amount of the composition administered and the frequency of this administration should be determined by the treating physician. Generally, however, the dosage is in a range providing about 0.02 to about 5 units of human insulin activity per kg of body weight and per day, and preferably about 0.1 to about 1 unit of human insulin activity per kg. kg body weight and per day.
Het preparaat wordt parenteraal toegediend, zoals subcutaan, intramusculair en intraveneus. De preparaten van de uitvinding bevatten 20 de aktieve bestanddelen, menselijk insuline, menselijk C-peptida en menselijk pro-insuline, samen met een farmaceutiseh aanvaarbare drager daarvoor en desgewenst andere therapeutische bestanddelen. De totale hoeveelheid aktieve bestanddelen, die in het preparaat aanwezig is, bedraagt circa 99,99 tot circa 0,01 gew.%. De drager moet in die zin aanvaardbaar zijn, dat hij 25 verenigbaar is met andere bestanddelen van het preparaat en niet schadelijk is voor de ontvanger daarvan.The preparation is administered parenterally, such as subcutaneously, intramuscularly and intravenously. The compositions of the invention contain the active ingredients, human insulin, human C-peptida and human proinsulin, together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor and, if desired, other therapeutic ingredients. The total amount of active ingredients present in the composition is from about 99.99 to about 0.01% by weight. The carrier must be acceptable in that it is compatible with other ingredients of the composition and is not harmful to the recipient thereof.
Preparaten van de uitvinding, die geschikt zijn voor parenterale toediening, kunnen geschikt de vorm hebben van steriele waterige oplossingen en/of suspensies van de farmaceutiseh aktieve bestanddelen, welke oplossingen 30 of suspensies bij voorkeur isotonisch met het bloed van de ontvanger ge-maakt zijn, in het algemeen onder toepassing van natriumchloride, glycerol, glucose, mannitol, sorbitol e.d. bekende middelen. Bovendien kunnen de preparaten een willekeurig aantal verdere hulpmiddelen bevatten, zoals buffers, conserveermiddelen, dispergeermiddelen, middelen die een snel be-35 gin van de werking bevorderen, middelen die een verlengde werkingsduur bevorderen en andere bekende middelen. Representatieve conserveermiddelen zijn bijv. fenol, m.cresol, methyl p.hydroxybenzoaat e.a. Representatieve buffers zijn bijv. natriumfosfaat, natriumacetaat, natriumcitraat e.a.Compositions of the invention suitable for parenteral administration may conveniently be in the form of sterile aqueous solutions and / or suspensions of the pharmaceutically active ingredients, which solutions are preferably made isotonic with the blood of the recipient, generally known agents using sodium chloride, glycerol, glucose, mannitol, sorbitol, etc. In addition, the compositions may contain any number of further adjuvants, such as buffers, preservatives, dispersants, agents that promote rapid onset of action, agents that promote extended action, and other known agents. Representative preservatives are e.g. phenol, m.cresol, methyl p-hydroxybenzoate et al. Representative buffers are eg sodium phosphate, sodium acetate, sodium citrate et al.
Bovendien kan men een zuur, zoals zoutzuur, of een base, bijv.In addition, an acid, such as hydrochloric acid, or a base, e.g.
8203313 - 7 - natriumhydroxide, toepassen voor instellen van de pH. In het algemeen loopt de pH van het waterige preparaat uiteen van circa 2 tot circa 8 en bij voorkeur van circa 6,8 tot circa 8,0.8203313 - 7 - Sodium hydroxide, use to adjust the pH. Generally, the pH of the aqueous preparation ranges from about 2 to about 8, and preferably from about 6.8 to about 8.0.
Andere geschikte toevoegsels zijn bijv. tweewaardig zinkion, 5 dat, indien het aanwezig is, in het algemeen aanwezig is in een hoeveelheid van circa 0,01 mg tot circa 0,5 mg per 100 eenheden menselijk insuline, en protaminezout (bijv. in de vorm van zijn sulfaat) ,dat, indien het aanwezig is, in het algemeen aanwezig is in een hoeveelheid van circa 0,1 mg tot circa 3 mg per 100 eenheden menselijke insuline-aktiviteit.Other suitable additives are, for example, divalent zinc ion, which, if present, is generally present in an amount from about 0.01 mg to about 0.5 mg per 100 units of human insulin, and protamine salt (eg in the its sulfate), which, if present, is generally present in an amount from about 0.1 mg to about 3 mg per 100 units of human insulin activity.
10 Voorbeelden van individuele farmaceutische preparaten van de uitvinding worden in de onderstaande voorbeelden verschaft.Examples of individual pharmaceutical preparations of the invention are provided in the examples below.
Voorbeeld IExample I
Neutraal regulair preparaat van menselijk insuline: menselijk C-peptide:menselijk pro-insuline [1:4 menselijk insuline:menselijk C-peptide 15 op molaire basis en 100:1 menselijk insuline rmenselijk pro-insuline op ge- 3 wichtsbasis bij 40 eenheden (E) insuline per cm (ml)].Neutral Regular Preparation of Human Insulin: Human C-Peptide: Human Pro-Insulin [1: 4 Human Insulin: Human C-Peptide 15 on a Molar Basis and 100: 1 Human Insulin Human Pro-Insulin by Weight at 40 Units ( E) insulin per cm (ml)].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 400 U is mixed to prepare 10 ml of the preparation
Menselijk C-peptide 30 mg.Human C peptide 30 mg.
20 Menselijk pro-insuline 0,14 mg.20 Human pro-insulin 0.14 mg.
Fenol, gedestilleerd 20 mg.Phenol, distilled 20 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natriumhydroxide in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een volume van het preparaat van 10 ml en een uiteinde-25 lijke pH van 7,0-7,8.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantity to obtain a volume of the preparation of 10 ml and a final pH of 7.0-7.8.
Voorbeeld IIExample II
Neutraal regulair preparaat van menselijk insuline:menselijk C-peptide:menselijk pro-insuline [1:1 menselijk insuline menselijk C-peptide op molaire basis en 20:1 menselijk insulinemenselijk pro-insuline op ge-30 wichtsbasis bij 100 E insuline per ml].Neutral human insulin regular formulation: human C peptide: human proinsulin [1: 1 human insulin human C peptide on a molar basis and 20: 1 human insulin human proinsulin on a weight basis at 100 U insulin per ml] .
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt menMix to prepare 10 ml of the preparation
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 1000 E.
Menselijk C-peptide 19 mg.Human C peptide 19 mg.
Menselijk pro-insuline 1,8 mg.Human pro-insulin 1.8 mg.
35 Fenol, gedestilleerd 20 mg.Phenol, distilled 20 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
Water en 10-#s zoutzuur of 10-%'s natronloog in een voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een volume van het preparaat van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,0-7,8.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide solution in an amount sufficient to obtain a volume of the preparation of 10 ml and a final pH of 7.0-7.8.
8203313 - 8 -8203313 - 8 -
Voorbeeld IIIExample III
Preparaat met protamine, zink, menselijk insuline:menselijk C-peptide: menselijk pro-insuline [1:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis en 20:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichts-basis bij 40 E insuline per ml].Preparation with protamine, zinc, human insulin: human C peptide: human pro-insulin [1: 1 human insulin: human C peptide on a molar basis and 20: 1 human insulin: human pro insulin on a weight basis at 40 U insulin per ml].
5 Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men5 is prepared to prepare 10 ml of the preparation
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 400 U
Menselijk C-peptide 8 mg.Human C peptide 8 mg.
Menselijk pro-insuline 0,7 mg.Human pro-insulin 0.7 mg.
Fenol, gedestilleerd 25 mg.Phenol, distilled 25 mg.
10 Zinkoxide 0,78 mg.Zinc oxide 0.78 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 4,0-6,0 mg.Protamine sulfate 4.0-6.0 mg.
Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.Sodium phosphate, crystals 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid om 15 een volume van het preparaat van 10 ml en een uiteindelijkepH van 7,1-7,4 te verkrijgen.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide in sufficient quantity to obtain a volume of the preparation of 10 ml and a final pH of 7.1-7.4.
Voorbeeld IVExample IV
Preparaat met protamine, zink, menselijk insuline:menselijk C-peptide:menselijk pro-insuline [2:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide 20 op molaire basis en 1:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op ge-wichtsbasis bij 100 Ξ insuline per ml].Preparation with protamine, zinc, human insulin: human C-peptide: human pro-insulin [2: 1 human insulin: human C-peptide 20 on a molar basis and 1: 1 human insulin: human pro-insulin on a weight basis at 100 Per insulin per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt menMix to prepare 10 ml of the preparation
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 1000 E.
Menselijk C-peptide 9 mg.Human C peptide 9 mg.
25 Menselijk pro-insuline 36 mg.25 Human pro-insulin 36 mg.
Fenol, gedestilleerd 25 mg.Phenol, distilled 25 mg.
Zinkoxide 2,0 mg.Zinc oxide 2.0 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 10-15 mg.Protamine sulfate 10-15 mg.
30 Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.30 Sodium phosphate, crystals 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%’s natronloog in een voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een volume van het preparaat van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,1-7,4.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide solution in an amount sufficient to obtain a volume of the preparation of 10 ml and a final pH of 7.1-7.4.
VOOrbeeld VEXAMPLE V
35 Preparaat met isofaan protamine, zink, menselijk insuline:mense lijk C-peptide:menselijk pro-insuline [1:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis en 4:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 40 E insuline per ml].35 Preparation with isophane protamine, zinc, human insulin: human C-peptide: human pro-insulin [1: 1 human insulin: human C-peptide on a molar basis and 4: 1 human insulin: human pro-insulin by weight at 40 E insulin per ml].
8203313 i .-.-9-8203313 i.-.- 9-
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 400 U is mixed to prepare 10 ml of the preparation
Menselijk C-peptide 8 mg.Human C peptide 8 mg.
Menselijk pro-insuline 3,6 mg.Human pro-insulin 3.6 mg.
5 m.Cresol, gedestilleerd 16 mg.5 m Cresol, distilled 16 mg.
Fenol, gedestilleerd 6,5 mg.Phenol, distilled 6.5 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 1,2-2,4 mg.Protamine sulfate 1.2-2.4 mg.
Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.Sodium phosphate, crystals 38 mg.
10 Water en 10-%*s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,1-7,4.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide solution in sufficient quantity to obtain a preparation with a volume of 10 ml and a final pH of 7.1-7.4.
Voorbeeld VIExample VI
Preparaat met isofaan protamine, zink, menselijk insuline:mense-15 lijk C-peptide:menselijk pro-insuline [4:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis en 1:2 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 100 E insuline per ml].Preparation with isophane protamine, zinc, human insulin: human C-peptide: human pro-insulin [4: 1 human insulin: human C-peptide on a molar basis and 1: 2 human insulin: human pro-insulin by weight at 100 U insulin per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 1000 U is mixed to prepare 10 ml of the preparation
20 Menselijk C-peptide 5 mg.Human C peptide 5 mg.
Menselijk pro-insuline 71 mg.Human Pro Insulin 71 mg.
m.Cresol, gedestilleerd 16 mg.m. Cresol, distilled 16 mg.
Fenol, gedestilleerd 6,5 mg.Phenol, distilled 6.5 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
25 Protaminesulfaat 3,0-6,0 mg.Protamine sulfate 3.0-6.0 mg.
Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.Sodium phosphate, crystals 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,1-7,4.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide solution in sufficient quantity to obtain a preparation with a volume of 10 ml and a final pH of 7.1-7.4.
30 voorbeeld VIIExample VII
Preparaat met zink-menselijk insulinesuspensie:menselijk C-peptide: menselijk pro-insuline [1:2 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis en 1:10 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op gewichtsbasis bij 40 E insuline per ml].Zinc-human insulin suspension formulation: human C-peptide: human pro-insulin [1: 2 human insulin: human C-peptide on a molar basis and 1:10 human insulin: human pro-insulin by weight at 40 U insulin per ml] .
35 Ter bereiding vain 10 ml van het preparaat mengt menTo prepare 10 ml of the preparation is mixed
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 400 U
Menselijk C-peptide 15 mg.Human C peptide 15 mg.
Menselijk pro-insuline 143 mg.Human Pro Insulin 143 mg.
Natriumacetaat, watervrij 16 mg.Sodium acetate, anhydrous 16 mg.
8203313 t >» - 10 -8203313 t> »- 10 -
Natriumchloride, korrelvormig 70 mg.Sodium chloride, granular 70 mg.
Methyl p.hydroxybenzoaat 10 mg.Methyl p-hydroxybenzoate 10 mg.
Zinkoxide 0,63 mg.Zinc oxide 0.63 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%’s natronloog in voldoende hoeveelheid 5 ter verkrijging van het preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,2-7,5.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide solution in sufficient quantity 5 to obtain the preparation with a volume of 10 ml and a final pH of 7.2-7.5.
voorbeeld vmexample vm
Preparaat met zink-menselijk insulinesuspensie:menselijk C-pep-tide:menselijk pro-insuline [1:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide 10 op molaire basis en 20:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op ge-wichtsbasis bij 100 E insuline per ml].Zinc-human insulin suspension formulation: human C-peptide: human pro-insulin [1: 1 human insulin: human C peptide 10 on a molar basis and 20: 1 human insulin: human pro-insulin by weight at 100 E insulin per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 EHuman zinc insulin (28 U / mg) 1000 U is mixed to prepare 10 ml of the preparation
Menselijk C-peptide 19 mg.Human C peptide 19 mg.
15 Menselijk pro-insuline 1,8 mg.15 Human pro-insulin 1.8 mg.
Natriumacetaat, watervrij 16 mg.Sodium acetate, anhydrous 16 mg.
Natriumchloride, korrelvormig 70 mg.Sodium chloride, granular 70 mg.
Methyl p.hydroxybenzoaat 10 mg.Methyl p-hydroxybenzoate 10 mg.
Zinkoxide 1/6 mg.Zinc oxide 1/6 mg.
20 Water en 10-¾1s zoutzuur of 10-%'s natronloog in een voldoende hoeyeelheid ter verkrijging van een prepaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,2-7,5.20 Water and 10-1 hydrochloric acid or 10% caustic soda in a sufficient amount to obtain a preparation with a volume of 10 ml and a final pH of 7.2-7.5.
voorbeeld lxexample lx
Neutraal regulair menselijk insulineimenselijk C-peptide:mense-25 lijk pro-insulinepreparaat [1:4 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis en 100:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op ge-wichtsbasis bij 40 E insuline per ml].Neutral Regular Human Insulin Human C-Peptide: Human Pro-Insulin Preparation [1: 4 Human Insulin: Human C-Peptide on a Molar Basis and 100: 1 Human Insulin: Human Pro-Insulin by Weight at 40 U Insulin per ml ].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk natriuminsuline (28 E/mg) 400 ETo prepare 10 ml of the preparation, human sodium insulin (28 U / mg) 400 U is mixed
30 Menselijk C-peptide 30 mg.30 Human C peptide 30 mg.
Menselijk pro-insuline .0,14 mg.Human Pro Insulin. 0.14 mg.
Fenol, gedestilleerd 20 mg.Phenol, distilled 20 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid 35 ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,0-7,8.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide solution in sufficient quantity to obtain a preparation with a volume of 10 ml and a final pH of 7.0-7.8.
'Vdfrcbeeld XVdfrc image X
Neutraal regulair menselijk insuline:menselijk C-peptide :mense-lijk pro-insuline preparaat [1:1 menselijk insuline .-menselijk C-peptide 8203313 - 11 - op molaire basis en 20:1 menselijk insuline:menselijk pro-insuline op ge- wichtsbasis bij 100 E insuline per ml].Neutral regular human insulin: human C-peptide: human pro-insulin preparation [1: 1 human insulin.-Human C-peptide 8203313 - 11 - on a molar basis and 20: 1 human insulin: human pro-insulin on weight basis at 100 U insulin per ml].
»»
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk natriuminsuline (28 E/mg) 1000 ETo prepare 10 ml of the preparation, human sodium insulin (28 U / mg) 1000 U is mixed
5 Menselijk G-peptide 19 mg.5 Human G peptide 19 mg.
Menselijk pro-insuline 1,8 mg.Human pro-insulin 1.8 mg.
Fenol, gedestilleerd 20 mg.Phenol, distilled 20 mg.
Glycerol 160 mg.Glycerol 160 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter 10 verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,0-7,8.Water and 10% hydrochloric acid or 10% sodium hydroxide solution in sufficient quantity to obtain a preparation with a volume of 10 ml and a final pH of 7.0-7.8.
82033138203313
Claims (18)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29671681A | 1981-08-27 | 1981-08-27 | |
| US29671681 | 1981-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203313A true NL8203313A (en) | 1983-03-16 |
Family
ID=23143244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203313A NL8203313A (en) | 1981-08-27 | 1982-08-24 | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING HUMAN INSULIN, HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846026A (en) |
| AU (1) | AU551734B2 (en) |
| BE (1) | BE894187A (en) |
| CA (1) | CA1176159A (en) |
| CH (1) | CH650680A5 (en) |
| DE (1) | DE3232035A1 (en) |
| FR (1) | FR2511868B1 (en) |
| GB (1) | GB2104381B (en) |
| IL (1) | IL66612A (en) |
| IT (1) | IT1153183B (en) |
| LU (1) | LU84357A1 (en) |
| MW (1) | MW3982A1 (en) |
| NL (1) | NL8203313A (en) |
| NZ (1) | NZ201685A (en) |
| PH (1) | PH18640A (en) |
| SE (1) | SE8204872L (en) |
| ZA (1) | ZA826160B (en) |
| ZW (1) | ZW17682A1 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4652548A (en) * | 1981-08-27 | 1987-03-24 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human C-peptide, and human proinsulin |
| DE3326473A1 (en) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | PHARMACEUTICAL AGENT FOR TREATING THE DIABETES MELLITUS |
| JPS62222379A (en) * | 1986-03-25 | 1987-09-30 | Mutoh Ind Ltd | Method and device for processing hidden line and hidden surface in computer graphics |
| US9389582B2 (en) | 2014-06-02 | 2016-07-12 | Lexmark International, Inc. | Replaceable unit for an image forming device having magnets of varying angular offset for toner level sensing |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789080A (en) * | 1952-08-14 | 1957-04-16 | Christensen Henry Marinus | Insulin-albumin compositions |
| CH330318A (en) * | 1953-09-08 | 1958-05-31 | British Drug Houses Ltd | Process for the production of an insulin preparation with an extended duration of action |
-
1982
- 1982-08-23 IL IL66612A patent/IL66612A/en unknown
- 1982-08-23 ZW ZW176/82A patent/ZW17682A1/en unknown
- 1982-08-23 CH CH5011/82A patent/CH650680A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 CA CA000409911A patent/CA1176159A/en not_active Expired
- 1982-08-24 NL NL8203313A patent/NL8203313A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-24 NZ NZ201685A patent/NZ201685A/en unknown
- 1982-08-24 ZA ZA826160A patent/ZA826160B/en unknown
- 1982-08-24 MW MW39/82A patent/MW3982A1/en unknown
- 1982-08-24 PH PH27769A patent/PH18640A/en unknown
- 1982-08-24 BE BE6/47703A patent/BE894187A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 AU AU87597/82A patent/AU551734B2/en not_active Ceased
- 1982-08-25 FR FR8214596A patent/FR2511868B1/en not_active Expired
- 1982-08-25 SE SE8204872A patent/SE8204872L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-08-25 JP JP57148496A patent/JPS5846026A/en active Pending
- 1982-08-26 LU LU84357A patent/LU84357A1/en unknown
- 1982-08-26 GB GB08224483A patent/GB2104381B/en not_active Expired
- 1982-08-27 DE DE19823232035 patent/DE3232035A1/en not_active Withdrawn
- 1982-08-27 IT IT23018/82A patent/IT1153183B/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2104381B (en) | 1984-12-05 |
| ZW17682A1 (en) | 1982-11-24 |
| PH18640A (en) | 1985-08-23 |
| FR2511868A1 (en) | 1983-03-04 |
| GB2104381A (en) | 1983-03-09 |
| AU551734B2 (en) | 1986-05-08 |
| ZA826160B (en) | 1984-04-25 |
| FR2511868B1 (en) | 1986-05-09 |
| JPS5846026A (en) | 1983-03-17 |
| NZ201685A (en) | 1985-09-13 |
| BE894187A (en) | 1983-02-24 |
| SE8204872L (en) | 1983-02-28 |
| CH650680A5 (en) | 1985-08-15 |
| LU84357A1 (en) | 1983-02-28 |
| SE8204872D0 (en) | 1982-08-25 |
| CA1176159A (en) | 1984-10-16 |
| IL66612A (en) | 1985-11-29 |
| MW3982A1 (en) | 1984-06-13 |
| IT1153183B (en) | 1987-01-14 |
| DE3232035A1 (en) | 1983-03-10 |
| IT8223018A0 (en) | 1982-08-27 |
| AU8759782A (en) | 1983-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090192075A1 (en) | Amylin Formulations | |
| NL8203314A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING HUMAN INSULIN AND HUMAN PRO-INSULIN. | |
| EP0613376B1 (en) | Use of igf-1 | |
| US4652548A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin, human C-peptide, and human proinsulin | |
| EP0766966A2 (en) | Method of treating insulin resistance | |
| NL192192C (en) | Pharmaceutical preparations containing human insulin and human C peptide. | |
| US4654324A (en) | Human proinsulin pharmaceutical formulations | |
| KR20050036865A (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| Hill et al. | The metabolic effects of the acetic and propionic acid analogs of thyroxine and triiodothyronine | |
| NL8203313A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING HUMAN INSULIN, HUMAN C-PEPTIDE AND HUMAN PRO-INSULIN. | |
| NL8203316A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH HUMAN PRO-INSULIN. | |
| US6303127B1 (en) | Treatment of disease states | |
| JPH05170664A (en) | Stable peptide drug composition | |
| EP0586592B1 (en) | Insulin and amylin containing composition for the treatment of insulin deficient mammals | |
| Lazarow | Glutathione potentiation of cortisone-induced glycosuria in the rat. | |
| Parsons | Endocrine pharmacology | |
| Takaoka et al. | Hypocalcemic action of a pancreatic factor and its clinical significance on the myasthenic patients | |
| EP0175644A2 (en) | New pharmaceutical use of somatostatin analogues | |
| US3826824A (en) | Inhibition of gastrointestinal ulcers with calcitonin | |
| JPS6045532A (en) | Blood sugar-lowering agent | |
| Sirek et al. | Growth hormone problems featured at Mont Gabriel workshop on diabetes | |
| Kupecz | Insulin glargine: A novel basal insulin analog |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |