SE459784B - Stabiliserad torr antitrombinberedning - Google Patents

Stabiliserad torr antitrombinberedning

Info

Publication number
SE459784B
SE459784B SE8101065A SE8101065A SE459784B SE 459784 B SE459784 B SE 459784B SE 8101065 A SE8101065 A SE 8101065A SE 8101065 A SE8101065 A SE 8101065A SE 459784 B SE459784 B SE 459784B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
antithrombin
iii
preparation
sodium chloride
sodium
Prior art date
Application number
SE8101065A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8101065L (sv
Inventor
Y Uemura
M Nagatomo
S Funakoshi
T Suyama
Original Assignee
Green Cross Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Green Cross Corp filed Critical Green Cross Corp
Publication of SE8101065L publication Critical patent/SE8101065L/sv
Publication of SE459784B publication Critical patent/SE459784B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0023—Heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
    • A61L2/04—Heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8121—Serpins
    • C07K14/8128—Antithrombin III
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

15 20 25 30 35 459 784 Z Eftersom antitrombin-III uppvisar en viss stabilitet i vätske- tillstånd är det möjligt att framställa en vätskeberedning av anti- trombin-III. Emellertid är vätskeberedning ej önskvärd på grund av det felet att aktiviteten av vätskeberedningen minskar efter en lång period av lagring och att avsättning av olösligt material kan uppträda i vissa satser.
Fastän flera förfaranden för rening av antitrombin-III redan har rapporterats såsom de ovan angivna, har ännu inte ett förfa- rande för framställning av en medicinsk beredning därav utveck- 1 lats vilket beror på att ingen teknik har utvecklats för stabili- { sering av den renade produkten under en lång tidsperiod. ä Enligt föreliggande uppfinning har en kontinuerlig studie genomförts avseende överföring av antitrombin-III till en bered- ning och stabilisering av antitrombin-III under frystorkning. Det har därvid överraskande visat sig att det finns ett stabíliserings- medel som är användbart för åstadkommande av en antitrombinbered- ning innehållande ett frystorkat anti-trombin-lll såsom en huvud- beståndsdel i en form som är säker och stabiliserad under en lång tidsperiod. Föreliggande uppfinning är baserad på denna studie.
Syftet med uppfinningen är tillhandahallandet av en torr antitrombinberedning innhållande antitrombin-III såsom en huvud- beståndsdel, som är säker och stabil under en läng tidsperiod.
Andra syften med uppfinningen och fördelar som uppnås därmed framgår av följande beskrivning.
Enligt uppfinningen tillhandahållas en stabil, torr anti- trombinberedning innehållande antitrombin-III av humant ursprung.
Speciellt avser uppfinningen en stabiliserad torr antitrom- bín-III-beredning innehållande antitrombin-III av humant ursprung, såsom huvudsaklig beståndsdel, och såsom stabiliseringsmedel i en mängd av 0,1-5,0 viktdelar, baserat på 1 viktdel antitrombin-III, i) albumin, eventuellt i blandning med natriumklorid, natrium- citrat och/eller glycin; eller ii) urokinas, mannitol och/eller heparin samt åtminstone ett ytterligare stabiliseringsmedel, som utgöres av natriumklorid, natriumcítrat och/eller kaliumoxalat; vilken beredning är framställd genom Frystorkning av en vatten- haltig lösning-innehållande antritrombín-III i närvaro av sta- biliseringsmedlet. 10 15 '20 25 30 459 784 Antibrombin-III som användes enligt uppfinningen kan ut- göras av vilket som helst antitrombin-III som har renats enligt något känt förfarande till en renhetsgrad av 30 % eller högre och själva denna antitrombin-III är ej speciellt begränsad.
Stabilisefingsmedlet, som användes vid Frystorkníngsbehand- lingen av antitrombin-III utgöres av fysiologiskt godtagbara sådana, som dessutom uppvisar verkan såsom stabiliseringsmedel vid inaktiveringsvärmebehandlingen av hepatitvirus som kan ingå i antitrombin-Ill.
Dessa stabiliseringsmedel kan också tjäna såsom utdrygníngs- medel för beredningen så att deras kombinerade användning med andra stabiliseringsmedel gynnas. När två eller flera slags sta- biliseringsmedel användes i blandning kan den totala mängden av tillsatserna finnas i ovannämnda intervall.
Vid användning av dessa stabiliseringsmedel löses en speci- ! fiserad mängd därav i en vattenhaltig lösning av antitrombin-III uppvisande lämplig koncentration och lämpligt pH-värde. Koncentra- tíonen av den erhållna lösningen bör vara 0,1-3 gånger den iso- toniska koncentrationen och företrädesvis.lika med den isotoniska koncentrationen. Värdet av pH för den vattenhaltiga lösningen bör justeras till 6,2-9,0, och företrädesvis till 7-8.
Den vattenhaltiga lösningen innehållande antitrombin-III och stabiliseringsmedlet utsättes för en varmbehandlíng (60°C, 10 timmar) för inaktivering av hepatitvirus eller steriliseras genom filtrering eller utsättes för båda delarna om nödvändigt varefter den uppdelas i portioner i överensstämmelse med förpack- ningsenheten sålunda att en förpackning innehåller 1.000-100.000 enheter av antitrombin-III. Därefter frystorkas den uppdelade lösningen snabbt vilket ger en pulverformig beredning. - Den torra beredningen av antitrombin-III som erhålles så- 10 15 20 25 30 35 40 459 784- lunda innehåller 0,1-5,0 viktdelar stabiliseringsmedel per 1 viktdel antitrombin-III.
Vid administrering av beredningen enligt uppfinningen till en patient uppvisande DIC eller fibrinopeni överföres den till en lösning innehållande ca 1-10 % (vikt/volym) av antitrombin-III med destillerat vatten för injektion eller företrädesvis till en lösning uppvisande en fysiologiskt isotonisk saltkoncentration och därefter administreras lösningen intravenöst. Fastän dosen kan utväljas noggrant efter behov användes beredningen i allmän- het i överensstämmelse med förpackningsenheten. Beredningen en- ligt uppfinningen förlorar ej alls sin aktivitet vid frystork- ningsbehandlingen och har en så hög förvaringsstabilitet att den håller sig helt stabil till och med efter att ha lagrats vid 37°C under ca 24 månader. Följaktligen är den mycket värdefull inom det medicinska området såsom en antritrombinberedning innehål- lande antitrombin-III som huvudbeståndsdel.
Titervärdena av antitrombin-III som angivits i beskrivningen och patentkraven har bestämts genom reaktion av ett prov med trombin vid ZSOC under 5 minuter, uppmätning av förlängningen av koagulationstiden som uppstår på grund av tillsats av fibrinogen till reaktionsblandningen och beräkning av titervärdet därifrån med hänvisning till en tidigare uppgjord kalibreringskurva. Vid denna tidpunkt utväljes enheten för antitrombinaktivitet sålunda att för bekvämlighets skull en antitrombinaktivitet hos en ovan- vätska, som kan erhållas genom varmbehandling av ett normalt human- plasma vid S6°C under 3 minuter och efterföljande defibrering av reaktionsproduktenlbetecknas såsom 100 enheter/ml.
I beskrivningen och patentkraven betecknar uttrycket % (vikt/volym) procentvärdet av viktenheter löst substans per vo- lymenhet vattenhaltig lösning.
Uppfinningen förklaras närmare av följande exempel samt experiment.
Exempel 1. 10 kg av en pasta från fraktion IV-1 som erhål- lits genom Chon's fraktioneringsmetod med kall alkohol uppslam- mades i 100 liter fysiologisk natriumkloridlösning. 5 % (vikt/ volym) baríumsulfat sattes till suspensionen och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter varigenom den ringa mängden av protrombin som ingår i blandningen adsorberades på bariumsulfatet och avlägsnadesi 13 % (vikt/volym) av polyetylen- glykol nr 4000 sattes till dvanvätskan, erhållen fällning av- 10 10 ZS '30 35 40 459 784 lägsnades genom centrifugering, ytterligare 30 % (vikt/volym) av polyetylenglykol nr 4000 sattes därtill och erhâllen fällning tillvaratogs genom centrifugering. Fällningen löstes i cirka 20 liter kall fysiologisk natriumkloridlösning och hälldes på en tidigare framställd kolonn av heparin-Sephalose för adsorb- tion av antitrombin-III därpå. Kolonnen tvättades med 0,4 M lös- ning av natríumklorid för avlägsnande av proteiner fran förore- ningar varefter 2,0 M lösning av natriumkloríd hälldes i kolonnen och eluatet tillvaratogs såsom en fraktion av antitrombin-III.
Utbytet var 510 X 104 enheter och utvinningsgraden var cirka 50 % baserat på utgångsmaterialet.
Den vattenhaltiga lösningen av renad antitrombin-III som erhölls sålunda dialyserades över natten mot 0,5 % (vikt/volym) av natriumcitrat och 0,4 % (vikt/volym) av natriumklorid vilket gav en 1-procentig (vikt/volym) vattenhaltig lösning av anti- trombin-III. 1 % (vikt/volym) av human-albumin tillsattes, bland- ningen utsattes för sterilíseringsfiltrering medelst ett sterilt Millipore -filter och filtratet uppdelades i portioner om 50.000 enheter och frystorkades vilket gav torra beredningar.
Titern efter frystorkning var 50.000 enheter vilket indi- kerar att ingen títer gått förlorad på grund av frystorkning.
Beredningen visade ingen titersänkning eller löslighetsförstö- ring ens efter att den hade stått vid 37°C under 24 månader vil- ket visar dess extrema stabilitet. När denna fystorkade bered- ning löstes i destíllerat vatten för injektion och ainängiavlös- ningen motsvarande 40.000 enheter/kg êdmüfißtNHfidGS. till fem grupper av möss genom svansvenen iakttogs inga onormala till- stånd under de efterföljande 7 dagarna. När samma lösning som ovan administrerades till tamkaniner i en dos av 5.000 enheter/kg iakttogs ingen onormal förändring av kroppstemperaturen under de följande 24 timmarna.
Exemgel 2. 1 liter normalt humanplasma värmebehandlades vid S6°C under 3 minuter och avsatt fibrin avlägsnades genom centri- fugering. Dvanvätskan blandades med 5 % (vikt/volym) bariumsulfat och omrördes under 1 timme varefter bariumsulfatet avlägsnades genom centrifugering. Ovanvätskan utsattes för adsorptionsbehand- ling med aluminiumhydroxid' i enlighet med metoden enligt Monkhouse et at. och eluerades därefter vilket gav halvrenad antitrombin-III. Eluatet hälldes över på en kolonn av DEAE-cel- lulosa som för-ekvilibrerats med 0,02 M acetatbuffertlösning 15 20 25 30 35 40 .sä att antitrombín-III adsorbera .vitet. Dess utbyte var 2,3 X 104 s på kolonnen. Kolonnen tvätta- des med samma buffertlösning som ovan och utsattes därefter för koncentrationsgradientelueringsmetoden med 1 M natriumklorid för utvinning av en fraktion uppvisande en hög antitrombin-III-akti- D enheter. Natriumcitrat sattes till den vattenhaltíga lösningen av antitrombin-III så att kon- centrationen av natriumeitrat uppgick till 0,6 M och dess pH- värde justerades till 7,8 varefter den varmbehandlades vid 60°C under 10 timmar för ínaktivering av hepatitvirus och dialysera- des därefter över natten mot en 0,9-procentig lösning av natrium- klorid följt av centrifugalseparatíon varigenom en genomsynlig lösning erhölls. ' Denna 1~procentiga (vikt/volym) vattenhaltiga lösning av antitrombin-III blandades med 2 % (vikt/volym) av mannitol och 0,2 % (vikt/volym) av natriumeitrat, blandningen späddes med en liten mängd kallt destillerat vatten så att koncentrationen av natriumklorid blev 0,5 % (vikt/volym), pH-värdet för spädningen justerades till 7,6 med 1 N natriumhydroxid, den utsattes för en steriliseringsfiltrering medelst ett sterilt Millipore -filter och filtratet uppdelades till portioner om 5.000 enheter och frystorkades vilket gav torra beredningar.
Beredningen hade en titer av 4950 enheter efter frystork- ningen vilket indikerar ingen íakttagbar titerförlust. Den visade ingen ändring av lösligheten eller någon títerförlust ens efter att ha stått vid rumstemperatur under 24 månader eller längre.
På samma sätt som i exempel 1 administrerades 10.000 enheter/ kg till möss och djuren iakttogs under 7 dagar. Djuren uppvisade inga onormala tillstånd och uppvisade en normal kroppsviktsökning, vilket demonstrerar beredningens säkerhet. Samma lösning som ovan administrerades till tamkaniner i en dos av 2.000 enheter/kg.
Inga onormala tillstånd iakttogs under de efterföljande 24 tim- 'marna.
Exempel 3. 1 % (vikt/volym] glycin, 0,2 % (vikt/volym) nat- riumklorid och 1 % (vikt/volym) humanalbumin sattes till den 1-procentiga (vikt/volym) vattenhaltiga lösningen av r enad-anti- trombin-III som erhållits i exempel 1.
Efter det att blandningens pH-värde justerats till 7,2 utsattes den för steriliseringsfiltre- ring medelst ett sterilt Millipore ner om 50.000 enheter och frystorkades vilket gav torra bered- ningar. Efter torkning iakttogs ingen titerförlust och löslighe- ten bibehölls god. -filter, uppdelades i portio- 10 20 ZS 459 784 Exempel 4. Urokinas i en mängd av 0,5 % (vikt/volym) (5.000 enheter/ml) (tillverkad av Green Cross Corporation), 0,3 %'(víkt/volym) av natriumklorid och 1 % (vikt/volym) av mannitol sattes till den 1-procentiga (vikt/volym) vattenhaltiga lösningen fav renad antítrombin-III som erhållits i exempel 1. Efter det att blandningens pH-värde justerats till 7,2 utsattes den för steri- liseringsfiltrering medelst ett sterilt Millipore<:Lfilter, upp- delades i portioner om 50.000 enheter och frystorkades vilket gav torra beredningar. Efter torkning iakttogs ingen titerför- lust och lösligheten hölls god. Aktiviteten av antitrombin-III var stabil till och med efter det att beredningarna fått stå vid 37°C under 24 månader. _ _ Exempel 5. En torr beredning erhölls genom upprepning av förfarandet i exempel 4 förutom att urokinasen ersattes med 0,1 % (vikt/volym) av heparin. Efter torkning iakttogs ingen titer- förlust och lösligheten bibehölls god. Aktiviteten av antitrombin- III var stabil till och med efter det att beredningen hade stått vid 379C under 24 månader. _ Experiment. Med användning av antítrombin-III som hade re- nats och utvunnits enligt exempel 1 jämfördes experimentellt tids- stabiliteter som uppnåtts genom tillsats av olika stabiliserings- medel. I detta experiment undersöktes en vätskevolym av anti- trombin-III som blandats med olika stabiliseringsmedel och frys- torkats och återstående aktivitetsgrad precis efter torkning och efter det att ett år förflutit undersöktes varvid aktiviteten 'före torkning angavs såsom 100. Proverna bereddes genom juste-- ring av 10 ml av en vattenhaltig lösning innehållande 50.000 en- heter av antitrombin-III (0,5 %, vikt/volym) till pH 7,5-7,7 och tillsats av olika stabiliseringsmedel därtill i de i följande tabell angivna proportionerna. Resultaten från detta experiment finns sammanställda i följande tabell.
Tabell Stab il iseringsmedel och dess andel Återstående aktivítetsgrad Strax efter efter 3 efter 6 efter 12 torkning månader månader månader Albumill (1 'ål 100 100 100 100 Albufiün (1 %) och natríumkloríd (0,5 %) 108 103 100 100 1 i Albumin (1 *ål och natriuxncítrat (0,4 1%) 100 103 102 100 i 1011111101 (1 <1) 1oo 103 101 1oo É Mannitol (1 %) och å kaliumoxalat (0,5 %) 100 100 101 101 i i Albumin (1 2,) och - E natríwrxcítrat (0,4 %) och 102 103 103 ' 102 5 natriuklorid (0,5 %) (_, i Inget 67 60 0 0

Claims (4)

GI 10 15 20 25 459 784 Patentkrav
1. Stabiliserad torr antitrombin-III-beredning, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller antitrom- bin-III av humant ursprung, såsom huvudsaklig beståndsdel, och såsom stabiliseringsmedel i en mängd av 0,1-5,0 viktdelar, baserat pá 1 viktdel antitrombin-III, i) albumin, eventuellt i blandning med natriumklorid, natriumcitrat och/eller glycin; eller ii) urokinas, mannitol och/eller heparin samt åtminstone ett ytterligare stabiliseringsmedel, som utgöres av natrium- klorid, natriumcitrat och/eller kaliumoxalat; vilken beredning är framställd genom frystorkning av en vattenhaltig lösning innehållande antitrombin-III i närvaro av stabiliserings- medlet.
2. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att stabiliseringsmedlet utgöres av en blandning av albumin och natriumklorid och/eller natriumcitrat eller en blandning av albumin, natriumklorid och glycin.
3. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att stabiliseringsmedlet utgöres av antingen mannitol eller urokinas i blandning med natriumklorid och natriumcit~ rat.
4. Beredning enligt krav 1, k ä n ön e t e c k n a d därav, att stabiliseringsmedlet utgöres av mannitol blandat med kaliumoxalat eller med heparin och natriumklcrid.
SE8101065A 1978-01-07 1981-02-17 Stabiliserad torr antitrombinberedning SE459784B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53000714A JPS597693B2 (ja) 1978-01-07 1978-01-07 抗トロンビン製剤及びその製法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8101065L SE8101065L (sv) 1981-02-17
SE459784B true SE459784B (sv) 1989-08-07

Family

ID=11481420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8101065A SE459784B (sv) 1978-01-07 1981-02-17 Stabiliserad torr antitrombinberedning

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4340589A (sv)
JP (1) JPS597693B2 (sv)
BE (1) BE877439A (sv)
CA (1) CA1126652A (sv)
CH (1) CH645537A5 (sv)
FR (1) FR2460138A1 (sv)
GB (1) GB2064545B (sv)
NL (1) NL181781C (sv)
SE (1) SE459784B (sv)
WO (1) WO1980002798A1 (sv)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2916711A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
DE3176491D1 (en) * 1980-03-05 1987-11-26 Miles Lab Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4363319A (en) * 1980-06-30 1982-12-14 Applied Medical Devices, Inc. Ready-to-use bandage incorporating a coagulant composition and method of preparing same
DE3170001D1 (en) * 1980-09-30 1985-05-23 Bayer Ag Method for the production of an antithrombin-heparin complex and pharmaceutical compositions containing the complex
DE3038163A1 (de) * 1980-10-09 1982-05-06 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Thrombininhibitor, seine herstellung und verwendung
JPS5967228A (ja) * 1982-10-07 1984-04-16 Green Cross Corp:The 寒冷不溶性グロブリンの凍結乾燥方法
JPS6054287B2 (ja) * 1983-10-19 1985-11-29 株式会社ミドリ十字 血漿蛋白の加熱処理方法
US4656254A (en) * 1985-12-02 1987-04-07 Miles Laboratories, Inc. Method of preparing alpha-1-proteinase inhibitor and antithrombin III
DE3624453A1 (de) * 1986-07-19 1988-01-28 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von humanem antithrombin iii (atiii), dafuer geeignete vektoren und wirtszellen, so erhaltenes, biologisch aktives atiii und dieses enthaltende arzneimittel
DE3625090A1 (de) * 1986-07-24 1988-01-28 Behringwerke Ag Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung
US4894444A (en) * 1987-07-16 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Recovery and purification of immunogens from immunogen-alum complexes
US4877608A (en) * 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
CA1331133C (en) * 1988-03-01 1994-08-02 Michael Jon Pikal Pharmaceutical growth hormone formulations
CA1341379C (en) 1988-04-28 2002-07-23 Welfide Corporation Purified antithrombin-iii and methods of producing the same
DE68908175T2 (de) * 1988-05-27 1994-03-03 Centocor Inc Gefriergetrocknete formulierung für antikörperprodukte.
WO1989011298A1 (en) * 1988-05-27 1989-11-30 Centocor, Inc. Formulation for antibody reagents
US5252557A (en) * 1988-07-25 1993-10-12 Kiyoshi Kita Administration method of antithrombin
CA1336396C (en) * 1988-07-25 1995-07-25 Kiyoshi Kita Intraocular anticoagulant including antithrombin iii and method of administration
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
US5591431A (en) * 1990-03-09 1997-01-07 G.D. Searle & Co. Enhancement of clot lysis
AT402367B (de) * 1990-10-11 1997-04-25 Immuno Ag Pharmazeutische zubereitung auf basis von lys-plasminogen
JP3494667B2 (ja) * 1992-10-02 2004-02-09 アベンティス ファーマ株式会社 アンチトロンビンｉｉｉ製剤
EP0653212A4 (en) * 1993-04-05 1997-08-20 Green Cross Corp ANTITHROMBIN III COMPOSITION IN LIQUID FORM AND METHOD FOR STABILIZING IT.
JP3711561B2 (ja) * 1993-04-05 2005-11-02 三菱ウェルファーマ株式会社 アンチトロンビン−▲ｉｉｉ▼液状製剤およびその安定化方法
US5397479A (en) * 1993-04-26 1995-03-14 International Remote Imaging Systems, Inc. Composition and method for enrichment of white blood cells from whole human blood
US7045585B2 (en) * 1995-11-30 2006-05-16 Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. Methods of coating a device using anti-thrombin heparin
US6491965B1 (en) * 1995-11-30 2002-12-10 Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US6562781B1 (en) * 1995-11-30 2003-05-13 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US5989593A (en) * 1996-11-20 1999-11-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Method for producing antithrombin-III, method for purifying it, and preparation containing it
DE19856443A1 (de) * 1998-12-08 2000-06-21 Centeon Pharma Gmbh Stabilisiertes Antithrombin III-Präparat
US6518406B1 (en) 1999-06-23 2003-02-11 Octapharma Ag Method for purification of proteins
SE9902388D0 (sv) * 1999-06-23 1999-06-23 Pharmacia & Upjohn Ab Method for purification of proteins
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8563693B2 (en) * 2001-01-26 2013-10-22 Acceleration Biopharmaceuticals, Inc. Method of treating human immunodeficiency virus infection in a mammal comprising administering heparin-activated antithrombin III
US20020127698A1 (en) * 2001-01-26 2002-09-12 Ralf Geiben Lynn Serpin drugs for treatment of HIV infection and method of use thereof
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US20040229778A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Elmaleh David R. Pharmaceutical compositions of antithrombin III for the treatment of retroviral diseases
US7498130B2 (en) 2003-05-13 2009-03-03 Massachusetts General Hospital Method of reducing viral load
ES2221817B1 (es) * 2004-07-26 2005-10-01 Probitas Pharma, S.A. "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas".
BRPI0612071A2 (pt) * 2005-06-14 2010-10-19 Baxter Int formulações farmacêuticas para minimizar interações entre fármacos
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
EP2236520A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-06 Leukocare Ag Stabilizing composition for immobilized biomolecules
JP2013510158A (ja) 2009-11-03 2013-03-21 グリフオルス・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド α‐１プロテイナーゼインヒビターのための組成物、方法およびキット
BR112012012460B1 (pt) 2009-11-24 2020-06-23 Grifols Therapeutics Inc. Método de liofilização de uma composição
US9357765B2 (en) 2012-04-03 2016-06-07 Smiths Medical Asd, Inc. Heparain-bulking agent compositions and methods thereof
CN102973526B (zh) * 2012-12-28 2015-09-09 贵州泰邦生物制品有限公司 人抗凝血酶制剂冷冻干燥过程中的保护剂
CN103041380B (zh) * 2012-12-28 2014-08-06 中国医学科学院输血研究所 人抗凝血酶制剂干热处理过程中的稳定剂
CN110381962B (zh) * 2016-12-21 2023-10-13 孙崇谨 用于血浆蛋白的活性保存的新颖方法
CN111537326B (zh) * 2020-05-07 2023-05-16 天津德祥生物技术股份有限公司 制备冻干血小板的方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA958339A (en) * 1970-09-19 1974-11-26 Yoshio Yoshimura Stabilization of microorganism cells lytic enzyme
SE392038B (sv) * 1971-09-08 1977-03-14 Kabi Ab Forfarande for isolering av antitrombin ur blod eller blodprodukter
JPS5029005B2 (sv) * 1972-05-08 1975-09-19
JPS532931B2 (sv) * 1973-12-05 1978-02-01
US4087415A (en) * 1976-06-09 1978-05-02 William L. Wilson Antithrombin III
JPS6040859B2 (ja) * 1977-07-27 1985-09-12 喜温 三浦 抗血栓性人工医療材料

Also Published As

Publication number Publication date
GB2064545B (en) 1983-03-09
JPS5495715A (en) 1979-07-28
CA1126652A (en) 1982-06-29
NL7905220A (nl) 1981-01-06
JPS597693B2 (ja) 1984-02-20
BE877439A (fr) 1979-11-05
FR2460138B1 (sv) 1982-10-08
US4340589A (en) 1982-07-20
GB2064545A (en) 1981-06-17
CH645537A5 (en) 1984-10-15
FR2460138A1 (fr) 1981-01-23
WO1980002798A1 (en) 1980-12-24
NL181781B (nl) 1987-06-01
SE8101065L (sv) 1981-02-17
NL181781C (nl) 1987-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE459784B (sv) Stabiliserad torr antitrombinberedning
US4877866A (en) Method of producing a virus safe, storage-stable, and intravenously tolerable immunoglobulin-G preparation
EP0315968B2 (en) Plasma and recombinant protein formulations in low ionic strength media
EP0440483B1 (en) Process for purifying immune serum globulins
EP0314095B1 (en) Plasma and recombinant protein formulation in high ionic strength media
KR0152256B1 (ko) 면역글로불린을 함유하는 정맥내투여용 폴리클로날 면역글로불린 제제 및 이의 제조방법
US4172071A (en) Chromophore blue adsorbent method for the purification of preparations having an interferon type activity
EP0278422B1 (en) y-Globulin injectable solutions
IL172844A (en) Process for obtaining cryoprecipitable proteins including a virus inactivation step
HU214905B (hu) Eljárás VIII. faktor izolálására
US4562072A (en) Process for the pasteurization of antihemophilic cryoprecipitate (AHC) and antihemophilic cryoprecipitate prepared thereby
US4137307A (en) Process for preparing haptoglobin aqueous solution using strong anion exchanger
DK163107B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af et koncentrat af antihaemofilisk faktor med hoej renhed
JPS5967228A (ja) 寒冷不溶性グロブリンの凍結乾燥方法
JPH02108624A (ja) 抗ｈｉｖ作用を有するヘパリンフラグメント及びフラクション
US4476109A (en) Method of preparing gamma globulin suitable for intravenous administration
KR950010321B1 (ko) 인간 트롬빈 제제의 가열처리방법
US4822872A (en) Method of purifying factor VIII
AU772669B2 (en) Process for the inactivation of viruses
JP2521551B2 (ja) 抗血友病因子の製造方法
US6326473B1 (en) Pharmaceutical preparations
IL44881A (en) Preparation of a blood fraction rich in albumin and alpha and beta-globulins
CN113577295B (zh) 一种人纤维蛋白原干热处理稳定剂及其用途
JPH024717A (ja) アンチトロンビン−３製剤
Ng et al. Preparation of high purity factor VIII concentrates

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8101065-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8101065-4

Format of ref document f/p: F