SE459734B - Fluorenderivat, saett att framstaella dessa och antiinflammatoriska, analgetiska och/eller antipyretiska laekemedel - Google Patents

Fluorenderivat, saett att framstaella dessa och antiinflammatoriska, analgetiska och/eller antipyretiska laekemedel

Info

Publication number
SE459734B
SE459734B SE8405592A SE8405592A SE459734B SE 459734 B SE459734 B SE 459734B SE 8405592 A SE8405592 A SE 8405592A SE 8405592 A SE8405592 A SE 8405592A SE 459734 B SE459734 B SE 459734B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
alkyl group
fluorenyl
Prior art date
Application number
SE8405592A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8405592D0 (sv
SE8405592L (sv
Inventor
Y Shibata
Y Yoshimoto
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Publication of SE8405592D0 publication Critical patent/SE8405592D0/sv
Publication of SE8405592L publication Critical patent/SE8405592L/sv
Publication of SE459734B publication Critical patent/SE459734B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C07C35/38—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings derived from the fluorene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/225—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/252—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/675—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

b.1159 10 15 20 25 30 35 .7É54 2 X år H2 eller 0. med undantag av detfall där alla RI. 2 R och R3 betecknar väte. A är co. B är metyi och ==1r= är en omättad bindning.
Nya föreningar enligt föreliggande uppfinning har godtagbar antiinflammatorisk, analgetisk och antipyretisk verkan och de är följaktligen användbara till exempel vid behandling av inflammationer såsom reumatisk artrit och benartrit och behandling för att lindra smärtor orsakade av reunatisk och andra inflammationer. Föreningarna har mycket utmärkta egen- skaper genom att de orsakar mycket ringa matsnältningsrubb- ningar och dessutom varar deras aktivitet länge.
Uppfinnarna har gjort omfattande studier för att utveckla nya antiinflammatoriska. analgetiska och antipyretiska medel och funnit att föreningar med ett fluorenskelett representerat med den allmänna formeln (I) har utmärkta farmaceutiska egenskaper såsom angivits ovan. och sålunda åstadkommit föreliggande upp- finning.
Nya föreningar enligt föreliggande uppfinning framställes på följande sätt. Sålunda kan alla de som representeras med den allmänna formeln (I) framställas genom användning av substi- tuerade derivat såsom mellanprodukter. Dessa substituerade derivat kan lätt framställas med användning av kommersiellt tillgänglig fluoren och fluorenkarboxialdehyd som utgångsmate- rial med kända metoder såsom den som anges i Organic Synthesis Collective II. sid 447; ihid. Collective V. sid 30: Preparative Organic Chemistry. sid 258 och sid 343: och Helve- tica Chimica Acta. 56(l). 280(l973).
Närmare 1 detalj framställes nya föreningar enligt förelig- gande uppfinning med två förfaranden. Förfarande A'är en metod vari önskade suhstituenter införes i fluoren. varefter sido- kedjorna succesivt införes i den allmänna formeln (I). och förfarandet B är en metod. vari de sidokedjor. som anges i den allmänna formeln (I). först införes i fluoren. varefter de önskade substituenterna införes. 10 15 20 25 30 35 . 459 734 Förfarandet A skall belysas närmare nedan. Sålunda kan in- förandet av metylgrupp. aminogrupp. alkoxigrupp. halogen och andra substituenter lätt åstadkommas med metoder såsom den. som beskrives i Organic Synthesis Collective II. sid 447; Organic Synthesis Collective V. sid 30: och Preparative Organic Chemistry. sid 258 och sid 343. Sedan omvandlas fluo- renföreníngen med en sådan substituent till olika substitue- rade fluoren-karboxialdehyder med kända formuleringsnetoder såsom den. som ges i Chemische Berichte. 93. sid 83(l960).
Sådana aldehyder bringas sedan att omsättas med netylketoner såsom t ex aceton. ekvivalenter därav för framställning av föreningar (I). vari sidokedjan är -CH=CHCOB (enongrupp). Som ekvivalenter av metylketon kan t ex acylmetyliden-trífenylfos- foran lämpligen användas. Omsättningen kan företrädesvis ut- föras i inerta aromatiska kolväten såsom bensen eller i lös- ningsmedel av etertyp såsom t ex tetrahydrofuran. etylenglukol eller dimetyleter genom värmning vanligen vid S0-1S0°C, före- trädesvis vid 80-l20°C av en ekvimolär blandning av utgångs- aldehyd och acetyl-metyliden-trifenylfosforan.
Efter omsättningen kan önskade föreningarna isoleras från reaktionsblandningen och renas med kända förfaranden såsom t ex koncentration. extration med lösningsmedel. överföring till andra lösningsmedel, kristallation. jonbytarförfaranden. adsorption, fördelningskromatografi och liknande.
T ex kan kondensationen av olika aldehyder ned netylketoner såsom aceton utföras i närvaro av alkoholisk lösning eller vattenlösning av alkalí-jordalkalimetallhydroxider (såsom t ex vattenlösning av natriumhydroxid eller kaliumhydroxid). aluminiumalkoholat, perdidinacetat eller basisk jonbytare. För att förhindra omsättningen av två moler aldehyd med en mol metylketon såsom abeton vid ovanstående omsättning rekommen- deras att använda S-l00 gånger fler moler metylketon än utgångsaldehyd och att i allmänhet utföra reaktionen vid -1D-60°C. 459 10 15 20 25 30 35 734' Exempel på katalysatorer användbara vid kondensationsreak- tionen är syror. isynnerhet mineralsyror. och användningen av saltsyra eller bromvätesyra och en vatten- eller alkohollös- ning därav föredrages.
De resulterande föreningarna. som har en enon. såsom t ex butenongruppen, behandlas sedan under olika reduktiva betingelser för framställning av föreningar ned den allmänna formeln (I), vari enolgruppen såsom butenolgruppen (-CH:CHCH(0H)CH3). keton såsom butanongrupp (-CH2Cn2C0CH3) eller alkohol såsom butanolgrupp (-CH2CH2CH(OH)CH3) föreligger.
Föreningar med en butenolgrupp framställes t ex genom behand ling av motsvarande föreningar. som har en butenongrupp, med natriumborhydrid (NaBH4) vid ej högre än l0°C med användning av alkoholer som lösningsmedel i närvaro av serumföreningar. företrädesvis i närvaro av ekvimolär CeCl3.7H20.
Föreningar med butanongrupp framställes genom att en dubbel- bindning av den motsvarande föreningen. som har en butenon- gruPP« utsättes för hydrering.
Hydrering kan utföras genom katalytisk reduktion i närvaro av metallkatalysatorer såsom t ex Raney-nickel. Raney-kobolt. palladiumkol, platinaoxid eller liknande och det rekommen- deras att avsluta reaktionen när l till 1.2 ekvivalenter väte absorherats däri. När det gäller lösningsmedel är metanol, etanol, isopropanol. aromatiska kolväten (såsom bensen och liknande). dioxan. lägre alifatiska karboxylsyraestrar (såsom etylacetat. metylacetat och liknande) eller en blandning därav användbara. Omsättningen utföres företrädesvis vid 0-70°C och 1-S atmosfärers tryckpunkt.
Föreningar med butanolgrupp framställes t ex genom behandling av motsvarande föreningar, som har butanongrupp med metall- hydrider, såsom t ex natriumborhydrid. lítiumaluniniumhydrid och derivat därav (natriumborhydrid föredrages). med använd- ning av alkoholer som lösningsmedel. Omsättning under reduk- 10 15 20 25 30 35 459 734 tiva betingelser enligt Bouveault-Blanc reaktion är även möj- lig för att uppnå detta syfte.
Förfarande B skall nu beskrivas nedan.
Sålunda är en annan metod. vari en sidokedja först införes i fluoren. varefter substituenter införes i fluorenringen. även möjlig för framställning av föreningarna med den allmänna formeln (I).
Fluorenketoner framställda med förfarandet A. såsom t ex 4-(2-fluorenyl)-butan-2-on (förening enligt exempel 3) utsät- tes t ex för nitrering under vanliga reaktionshetingelser såsom de som återges i exemplet för framställning av nitro- fluorenketoner såsom t ex 4-(7Änitro-2-fluorenyl)-butan-2-on (förening i exempel 4).
Nitrogrupper i dessa föreningar kan omvandlas till aminogrup- per så att t ex föreningen i exempel 4 bringas att omsättas med väte med användning av platinaoxid som katalysator. De resulterande aminerade fluorenketonerna såsom t ex 4-(7-amino- -2-fluorenyl)Äbutan-2-on bringas att omsättas med natrium- nítrit. vanligen vid 0-10°C. följt av behandling med svavel- syra för framställning av kärnhydroxilerade fluorenylketoner såsom t ex 4-(7-hydroxi-2-fluorenyl)-butan-2-on. Alternativt bringas aminoföreningar att omsâttas med natriumnitrit, och behandlas sedan med t ex koppar(I)halygenid (såsom koppar(I)- klorid) vid 0-l00°C för framställning av halogenerade fluoren- ketoner såsom t ex 4-(7-halogen-2-fluorenyl)-butan-2-oner.
Hydroxilerade fluorenxetoner såsom t ex 4-(7-hydroxi-2- -fluorenyl)-butan-2-on bringas att omsättas med alkylhalyge- nider såsom metyljodid i närvaro av baser såsom kaliumnkar~ bonat i en lösningsmedel såsom aceton för framställning av alkoxylerade fluorenketoner såsom t ex 4-(7-metoxi-2- -fluorenyl)-butan-2-on.
Olika föreningar av ketontyp som framställts med och vid ovan beskrivna förfaranden kan omvandlas till den motsvarande alko- "459'7s4 10 15 20 holtypen med redan givna reaktionsförfaranden. Därefter kan föreningar av ketontyp omsâttas med oxiderande medel såsom kaliumpermanganat i ett lösningsmedel såsom pyridin vid 10-60°C för framställning av de motsvarande 9-oxo-derivaten.
Hydroxylgruppen i föreningar av alkoholtyp skyddas först med lämplig grupp såsom acetylgrupp. varefter dess 9-ställning oxideras. och skyddsgruppen avspaltas för framställning av de motsvarande 9-oxo-derivaten.
Föreningar av enontyp bringas att omsättas med ett Grignad- reagens (R'HgX) i ett lösningsmedel av etertyp såsom eter eller tetrahydrofuran, företrädesvis i närvaro av koppar(I)- salt såsom koppar(I)jodíd eller bringas att omsättas med dialkylkopparlítium istället för koppar(I)salt och Grignard- reagens för framställning av föreningar. varigenom en alkyl- grupp är substituerad på den kolatom som ingår i sidokedjan. och är direkt bunden till fluorenen.
När föreningar av ketontyp bringas att omsättas ned Grignard- reagens framställes föreningar av alkoholtyp. vari en alkyl- grupp är substituerad vid det kol, till vilket hydroxylgruppen är bunden. 459. 734 Förfarande A A A Ar-:A (ÜÛß/y @'© 459 734 Föreningar täckta av föreliggande uppfinning är t ex följande: 1. 4-(7-kloro-2-fluorenyl)-3-buten-2-on 2. 4-(2-metoxi-3-fluorenyl)-3-buten-2-on 5 3. 4-(7-metyl-2-fluorenyl)-3-buten-2-ol 4. 4-(2-fluørenyl)-3-buten-2-cl 5. 4-(7-kloro-2-fluorenyl)-3-buten-2-ol 6. 4-(2-fluorenyl)-butan-2-on 7. 4-(7-metyl-2-fluorenyl)-butan-2-on 10 3. 4-(7-kloro-2-fluorenyl)-butan-2-on 9. 4-(7-nítro-2-fluorenyl)-butan-2-on 10. 4-(7-amino-2-fluorenyl)-butan-2-on 11. 4-(7-hyäroxi-2-fluorenyl)-butan-2-on 12. 4-(7-metoxi-2-fluorenyl)-butan-2-on 15 13. 4-(2-metoxí-3-fluorenyl)-butan-2-on 14. 4-(2-fluorenyl)-butan-2-01 15. 4-(7-metyl-2-fluorenyl)-butan-2-ol 16. 4-(7-kloro-2-fluorenyl)-butan-2-ol 17. 4-(7-nitro-2-fluorenyl)-butan-2-01 20 18. 4-(7-hydroxí-2-fluorenyl)-butan-2-ol 19. 4-(7-metoxí-2-fluorenyl)-butan-2-ol 20. 4-(2-metoxi-3-fluorenyl)-butan-2-ol 21. 4-(2-fluorenyl)-pentan-2-ol 22. 4-(2-fluorenyl)-pennan-2-on 25 23. 4-(9-oxo-2-fluoreeyl)-butan-2-on _ 24. 4-(9-oxo-2-fluorenyl)-butan-2-01 25. 4-(2-fluorenyl)-butan-2-ol-acetat 26. 4-(9-oxo-2-fluorenyl)-butan-2-ol-acetat 27. 4-(2-fluorenyl)-2-metylbutan-2-01 30 28. 1-(7-nítro-2-fluorenyl)-heptan-3-ol-acetat.
Farmakclogiska experimentdata från representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning är följande. 35 10 15 20 25 30 35 . 459 734 TESTMETODER (Effekt på karragenínödem) En grupp bestående av 5 hanrâttor av stam SD och fem veckor gamla användes i experimentet. Föreningar som skulle under- sökas gavs oralt. och 3 timmar därefter injicerades 0.1 ml 0.5 2 Å-karragenin i den högra baktassen subkutant.
Efter 3 timmar mättes volymen hos den högra baktassen med användning av en pletysmometer. varefter volymen hos baktassen före karragenininjektionen subtraherades från det uppmätta värdet ovan så att svällningsgraden erhölls (i ml). Medelvär- det av ínhiberingsgraden för svällningen hos de grupper som behandlas med föreningarna. jämfört med kontrollgruppen beräk- nades och. med användning av minsta kvadratmetoden. bestämdes ED3o.
(Aktivitet till sårbildning) Hanråttor (stam SD) fem veckor gamla fastades under 24 timmar. och testsubstansen i form av en suspension i CHC, 0,5 % kon- centration gavs oralt i en dos om 1 ml/100 g kroppsvikt. Efter 24 timmar injecerades S t pontamin himmelsblâtt (0,5 ml) intravenöst och. 10 minuter senare. dödades råttorna genom eteranestesi och magarna togs ut därifrån. Ca 6 nl formalin infördes i magen för fixering. och status avseende sårbildning obsserverades med binokulära linser. När minst ett sår obser- verades ansågs sârbildningen vara positiv och enligt Weils metod (fyra råttor per gruPP) bestämdes UD50 (50 t sårbíl- dande dos). (Ättiksyra konvulsionsmetod) Tio hanmöss (stam ddï) sex veckor gamla användes som en grupp.
Föreningarna gavs oralt och tre timmar senare gavs 0.1 ml/10 g 0,6 1 ättiksyra intraperitonealt. Det totala antalet konvul- sioner från adminístreringen till 20 minuter därefter beräk- nades. och från det totala antalet konvulsioner hos 459 734 10 kontrollgruppen bestämdes ínhiberingsgraden. och med minsta kvadratmetoden beräknades ED30.
(Akut toxisitet) Fyra hanråttor (stam SD) sex veckor gamla användes som en grupp. och LD50-värden beräknades 7 dagar efter oral admi- nistrering med Weils metod. 10 (Antipyretisk verkan) Tio hanrâttor (stam SD) sex veckor gamla användes som en grupp och feber orsakades genom suhkutan injektion av 20 2 öljäst (10 ml/kg). Testföreníngar gavs oralt 18 timmar efter jäst- 15 injektionen. och kroppstemperaturen vid rectum observerades med en digital elektronisk termometer 1.3 och 5 timmar senare.
Testade Inhibering Inhibering Anti- _ UDSQ LDSQ före- mot mot pyretlsk ningar Karrage- konvulsion verkan 20 eninödem orsakad av åttiksyra (Exempel antal) ED30í ED30 i mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg råttor råttor. råttor. råttor. möss. p.o. p.o. p.o. í.n. zs i 2 28,3 1.8 50 90.0 1682 12.5 37,2 so 182.2 >zooo 9 17.3 18,4 <20 68.4 >2000 Indome- 30 tacin 7.1 2.3 10 4.0 29.0 När föreningarna enligt föreliggande uppfinning ges som läke- medel administreras de till djur inkluderande männískor såsom de föreligger eller i form av farmaceutisk förening innehål- 35 lande 0,1 till 99.5 2. företrädesvis 0,5 till 90 t därav i farmaceutisk godtagbara icke-toxiska och inerta bärare.
Exempel på lämpliga bärare är en eller flera fasta, halvfasta eller vätskeformiga uthyrningsmedel, fyllningsmedel och andra 5 10 15 20 25 30 35 459 734 ll farmaceutiska hjälpmedel. Det är önskvärt att de farmaceutiska beredningarna administreras som enhetsdosform. De farmaceu- tiska beredningarna enligt föreliggande uppfinning kan admini- streras per os i vävnad lokalt (som via skinnet) eller rek- talt. Administreringen utföres naturligtvis i en form. som är lämplig för varje administreringssätt. T ex föredrages isyn- nerhet oral administrering.
Det är önskvärt att dosen regleras efter beaktande av patien- tens tillstånd såsom ålder. kroppsvikt etc. administrerings- sätt och slaget och graden av sjukdom men i allmänhet är det vanligt att ge från 0.1 till 1000 mg av föreningen enligt föreliggande uppfinning per dag. I vissa fall är det natur- ligtvis tillräckligt med mängder under intervallet ovan och i andra fall erfordras större dosering. När en stor mängd ges är det önskvärt att föreningen administreras uppdelat. dvs flera gånger per dag.
Då oral administrering utföres med fast eller vätskeformig enhetsdosform såsom t ex rent pulver, utspätt pulver. tablet- ter. sockeröverdragna tabletter. kapslar, granulat. suspensio- 'ner, vätskor. sirap. droppar. sublinguala tabletter och andra former.
Rena pulver framställes genom att tillverka aktiv substans i lämplig finfördelad storlek. F" Utspâdda pulver framställes genom tillverkning av den aktiva substansen i lämplig finfördelad storlek och blandning med på samma finfördelade bärare och som stärkelse. mannitol och andra ätbara kolväten och annat. Om så erfordras kan smak- medel, konservermedel. dispergermedel. färgmedel. parfymer och annat blandas därmed.
Kapslar framställes på följande sätt. Sålunda fylles rena pulvret eller utspâdda pulvret i pulverform såsom ovan eller granulaten såsom illustrerats under posten tabletter i ytter- kapslar såsom t ex gelatinkapsel. Det är naturligtvis möjligt 10 15 20 25 30 35 'l4s9”7s4 12 att blanda de pulverformiga substanserna med smörjmedel eller fluidiserande medel såsom t ex kolloidalt kisel. talk. magne- siumsterarat, kalciumstearat. fast polyetylenglykol och lik- varefter fyllningsoperationen utföres. Tillsats av sprângmedel eller lösliggörande medel såsom t ex karbo cellulosa. nande. ximetyl- ka1ciumkarboximetylcellulosa, hydropropylcellulosa med låg substitutionsgrad. kalciumkarbonat. natriumkarbonat och liknande är effekt att förbättra lâkemedlens effektivitet när kapslar användes.
Finfördelade pulverformiga föreningar enligt föreliggande upp- finning kan även suspenderas och dispergeras i vegetabilisk olja, polyetylenglykol, glycerin. ytaktiva medel och liknande och packas med gelatinark för framställning av mjuka kapslar.
Tabletter framställes genom att pulverformig blandning bere- des, som sedan överföres till granulat. pressgranulat eller pellets. blandas med sprängmedel eller smörjmedel och sedan överföres till tabletter.
Pulverformiga blandningar framställes genom blandning av en lämplig pulveriserad substans med de ovan angivna utspädnings- medlen eller baserna följt, om så erfordras. av blandning med kombinerande medel (såsom karboximetylcellulosa. alginater. gelatin. polyvinylpyrrolidon. polyvinylalkohol och liknande). lösningsfördröjande medel (såsom paraffin). återabsorberande medel (såsom kvartära salter) och/eller adsorberande medel (såsom bentonit, kaolin. dikalciumfosfat och liknande). Pul- verformiga blandningar kan överföras till granulat genom först vâtning med kombinerande medel såsom sirap. stärkelsepasta. gummi arabikum. cellulosalösning eller polymerlösning följt av obligatorisk passage genom en siktpunkt. Istället för att granulera pulvret som sådan kan först behandlas med en tablett maskin varefter de erhållna pressgranulaten eller teletsen med olika former pulveriserisar för framställning av granulat.
Så framställda granulat blandas med smörjmedel såsom stearat. stearinsyra, talk. míneralolja och annat varefter det är möj- 10 15 20 25 30 35 459 734 13 ligt att förhindra addition mellan dem. Sådan smord blandning komprímeras sedan för framställning av tabletter. Alternativt komprimeras de aktiva substanserna utan granulering och fram- ställning av pressgranulat. direkt till tabletter efter bland- ning med fluidicerande inerta bärare. Transparanta eller halv- transparanta skyddsöverdrag innehållande slutna shellacmem- bran. överdrag av socker eller polymerer och brush-up-överdrag innehållande vaxer kan även användas.
Andra beredningsformer för oral administrering såsom lös- ningar. sirapar. elexir och liknande kan även föreligga i enhetsdosform vari dess definitiva mängd innehåller definitiv mängd av den farmaceutiskt aktiva substansen. Sirapar fram- ställes genom upplösning av en förening i en lämplig vatten- lösning av sötande medel och parfymer. Elexir framställes genom användning av icke-toxiska alkoholiska bärare. suspen- sioner framställes genom dispergering av föreningen i icke- -toxiska bärare. Om så erfordras kan även emulgermedel (såsom etoxilerade i isostearylalkoholer. polyoxietylensorbitolestrar etc). konserveringsmedel. smaksättande medel (såsom peppar- myntsolja, sackarin. etc) och andra tillsättas. om så erfordras kan enhetsdosformer för oral administrering tillverkas i míkrokapslar. sådana former kan även överdragas och bäddas in i polymerer eller vax så att förlängning av verkningstid eller vidmakthållen frigörande effekt kan erhål- las.
Parenteral administrering kan utföras med användning av vätskeformiga enhetsdosformer (såsom lösning eller suspension) lämplig för subkutana. intramuskulära eller intravenösa injek- tioner. De framställes först genom suspendering eller upplös- ning av en definitiv mängd av föreningen i icke-toxiska vätskeformiga bärare lämpliga för varje injektionsändamåf såsom vattenhaltigt eller oljigt medium och sedan genom steri- lisering av suspensionen eller lösningen. Alternativt upptages en definitiv mängd av föreningen i ampuller. varefter ampullen tillsammans med innehållet däri steríliseras och förslutes. 459 10 15 20 25 30 35 734 14 För att upplösa eller blanda substansen omedelbart före användning kan preliminära eller hjälpampuller eller bärare framställas förutom pulveriserad eller lyofiliserad effektiv beståndsdel. För att göra injextionslösningen isoton kan icke toxisk: salt eller en lösning därav tillsättes därtill. vidare kan stabilisatorer. konserveringsmedel. enulgermedel och lik- nande tillsättas samtidigt.
Rektal administrering kan utföras med användning av supposi- torier vari föreningen blandas med en lägre snältande fast substans (som är löslig eller olöslig i vatten) såsom t ex polyetylenglykol. kakaosmör. högre estrar (såsom nyristylpal- mítat) eller blandningar därav.
Framstâllningsförfarandet för föreningarna enligt föreliggande uppfinning skall beskrivas vidare med hjälp av olika exempel nedan.
REFERENSEXEHPEL En blandning av 14,5 g fluoren-2-karboxaldehyd och 28.5 g acetylmetyliden-trifenylfosforan upplöstes ' 1 400 ml bensen och återuppkokades i 24 timmar. Bensen avdrevs från reaktions- blandningen. och återstoden omkristalliserades ur etanol och gav 14.6 g 4-(2-fluorenyl)-3-buten-2-on. snp. 146-l47,5°C som vita kristaller.
Blementaranalys beräknat för C H 0: 17 14 C 87.14. H 6.02: Funnet: C 87.31. H 5.85.
Exemgel l Pâ samma sätt framställes följande föreningar med användning av 7-substituerad fluoren-2-karboxaldehyd eller 2-substituerad fluoren-3-karboxaldehyd som utgângsmaterial istället för fluoren-2-karboxaldehyd i ovanstående referensexempel. 4-(7-kloro-2-fluorenyl)-3-buten-2-on: smp. 122-l23°C. a 10 15 20 25 30 35 rE1ementarana1ys beräknat för C 459 734 15 Elementaranalys (%) beräknat för C H 4,88; Funnet: C 76,18. H 4.71.
H C10! 17 13 C 75.98. 4-(2-metoxí-3-fluorenyl)-buten-2-on: smp. 173°C.
Elementaranalys (2) beräknat för C H 6.10. Funnet: C 81.79. H 6.08.
H O ' 18 16 2' C 82'o6' Exemgel 2 Till 200 ml metanol sattes 9,36 g 4-(2-fluorenyl)-3-buten-2- -on. varefter l4,9 g cerium(III)k1oríd (heptahydrat) tillsat- tes och 1.52 g natríum borhydrid sattes därtill litet i sänder under ískylníng och omrörning. Efter omrörning í 45 minuter avlägsnades metanol därifrån genom avdrivníng. vatten sattes till återstoden och extranerades med kloroforn. Extraktet tvättades med vatten. dehydratíserades med magnesiumsulfat. och Kloroform avdrevs därifrån. Återstoden omkristalliserades ur metanol och gav 7,3 g 4-(2-fluorenyl)-3-huten-2-ol. vita kristaller. smp. lS3°C.
Elementaranalys beräknat för C Funnet: C BGWS4. H 7.00. 17H16O: C 86,40. H 6.82.
Istället för ovanstående 4-(2-fluorenyl)-3-buten-2-on. använ- des den motsvarande 4-(7-substituerade 2-f1uoreny1)~3-buten- -2-onen. och liknande behandling utfördes för framställning av följande föreningar. 4-(7-metyl-2-fluorenyl)-3-buten-2-o1: amp. 1sa-1so°c.
Elementaranalys beräknat för C18H18O: Funnet: C 86.39. H 7.š3.
C 86.36. H 7.25; 4~(7-kloro-2-fluorenyl)-3lhuten~2~o1; smp. 150-lS2°C. 17H15Cl0: C 75.41. H 5.582 Funnet: C 75.42. H 5.42- *I '4s9 754 10 15 20 25 30 35 16 Exemgel 3 Till 350 ml etylacetat sattes 17 g 4-(2-fluorenyl)-3 -2-on och 2 g 10 t palladíumkolpulver. 40-50°C, -buren- Blandningen vårndes vid och väte infördes under ordinärt tryckpnnkt. När absorption av väte upphör avlägsnades katalysatorn genom fil- treríng. filtratet koncentrerades och etylacetat avlâgsnades därifrån. Utseparerade kristaller omkristalliserades ur meta- nol och gav 9,65 g 4-(2-fluroenyl)-butan-2-on. vita kristal- ler. smp. 99-l0l°C.
Elementaranalys beräknat för C H 0: 17 16 C 86.40. H 6.822 Funnet: C 86.37. H 6.75.
Pâ samma sätt framställdes följande föreningar utgående ifrån den motsvarande (4-(7-substituerade 2-fluorenyl)-3-buten-2- -onen eller 4-(2-substituerade 3-fluorenyl)-3-buten-2 -onen istället för ovanstånde 4-(2~fluoreny1)-3-buten-2 -OIL 4-(7-metyl-2-fluorenyl)-butan-2-on: smo. 80°C.
Elementaranalys beräknat för C H 0: 18 18 C 86.36. H 7.25 Funnet: C 86.46, H 7.28 t 4-(2-metoxi-3-fluorenyl)-butan-2-on: smp. l03~lO4°C.
Elementaranalys beräknat för Clafllaoz: C 81.17. H 6.81.
Funnet: C 81.16. H 6.88.
Exempel 4 I 50 ml ättiksyra suspenderades 5,90 g 4-(2-fluorenyl)-butan- -2-on och 6.35 ml koncentrerad saltpetersyra droppades in under 45 minuter under omrörning vid rumstemperatur. Efter omrörning i 3 timmar och 30 minuter. uppsamlades därifrån utseparerade kristaller genóm filtrering. tvättades med liten mängd ättiksyra och tvättades med vatten. tills tvåttvattnen blev neutrala. De resulterande kristallerna upplöstes i 250 ml kloroform. torkades över magneciumsulfat och kloroformen in- dunstades därifrån i vakuum. Återstoden omkristalliserades ur 10 15 20 25 30 35 459 734 17 bensen och gav 3.83 g 4-(7-nitro-2-fluorenyl)-butan-2-on. gula kristaller, smp. 159-l6l.5°C.
Elementaranalys beräknat för C H OBN: C 72,58. H 5,37. 17 15 N 4,98; Funnet: C 72.52. H 5.34. N 4.98.
Exempel 5 Till 400 ml metanol sattes 5.62 g 4-(7-nitro-2-fluorenyl)- -butan-2-on och 280 mg platinaoxid (monohydrat) och utsattes för xatalytisk reduktion av ordinärt tryckpunkt. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och metanol avlägsnades genom indunstning i vakuum. Till återstoden sattes små mängder meta- nol, och utseparerade kristaller uppsamlades genom filtrering och gav 4-(7-amino-2-fluorenyl)-butan-2-on. smp. ll6-ll7°C.
Exempel 6 I 50 ml vatten suspenderades 3.78 g 4-(7-amino-2-fluorenyl)- -butan-2-on. 4 ml koncentrerad saltsyra tillsattes under om- rörning och 50 ml vatten tillsattes därtill. Reaktionslös- ningen kyldes med is. och en lösning av 1.04 g natriumnitrit i 10 ml vatten droppades i under 45 minuter och omrörning. Efter avslutad idroppning fick blandningens temperatur successivt anta rumstemperatur. Den resulterande diazoniumsaltlösningen droppades under 30 minuter i en under omrörning och återlopps- kokning hållen blandning av koppar(I)klorid (ekvimolär med aminen) framställd med känt förfarande. och 50 ml vatten.
Blandningen värmdes till återlopp under 2 timmar och fick svalna. och därifrån utseparerade kristaller uppsamlades genom filtrering.
Kristallerna uppsamlades i kloroform. och lösningen torkades med magnesiumsulfat. Dessa utsattes för en kronatografering på silikagelkolonn, kristaller erhölls genom eluering med en 4:1 blandning av n-hexan och etylacetat och omkristalliserades ur metanol. 1,70 g 4-(7-kloro-2-fluorenyl)-butan-2-on. smp. 72,5- -73,5°C. erhölls som vita kristaller. 459 10 15 20 25 30 35 734 18 Elementaranalys beräknat för C l7Hl5C10: C 75,41. H 5.58; Funnet: C 75.46. H 5.44.
Exempel 7 Díazoniumsalt framställdes på samma sätt som i exempel 6 med användning av 6.47 g 4-(7-amíno-2-fluorenyl)-butan-2-on.
Diazoniumsaltet droppades in i under omrörning och vid åter- loppskokning hållen blandning av 9 ml koncentrerad svavelsyra och 150 ml vatten. Sedan man onrört under 2 timmar kyldes blandningen och därifrån utseparerade kristaller uppsamlades genom filtrering. Det tvättades tills tvättvattnet blev neu- tralt och torkades med luft. De resulterande kristallerna utsattes för kronatografi på silikagelkolonn. eluerades med 4:1-blandning av n-hexan och etylacetat. och de resulterande kristallerna omkristalliserades ur metanol. varvid 4.96 g 4-(7-hydroxi-2-fluorenyl)-butan-2-on erhölls. blekgula kristaller, smp. 170-l70,5°C.
Elementaranalys beräknat för Cl7Hl802: C 80.92. H 6.39: Funnet: C 80.92, H 6.33.
Exempel 8 I 50 ml aceton upplöstes 2.17 g 4-(7-nydroxí-2-fluorenyl)- -butan-2-on. varefter l.43 g kaliumkarbonat (vattenfri) till- sattes och âterloppskokades under 2 timmar efter tillsats av ett överskott av metyljodid. Blandningen omrördes vid rumstem- peratur över en natt och aceton avlâgsnades genom indunstning i vakuum. återstoden upplöstes í etylacetat. tvâttades med vatten. torkades med magneciumsulfat och etylacetat avlägsna- des därifrån genom índunstning i vakuum. återstoden utsattes för kromatografi på sílíkagelkolonn. eluerades med en 4:1- -blandning av n-hexan och etylacetat. och de resulterande kristallerna omkristalliserades ur metanol och gav 1.15 g 4-(7-metoxi-2-fluorenyl)-butan-2-on. vita kristaller. smp. 100-l0l°C.
Elementaranalys beräknat för C H O ' 18 18 2. C 81.17. H 6.812 Funnet: C 81.16. H 6.80- 10 15 20 25 30 35 459 734 19 Exemgel 9 Till 200 ml metanol tillsattes 11 g 4-(2-f1uoreny1)-butan-2- -on. blandningen kyldes med is och 1.32 g natríumbornydrid tillsattes sakta under omrörning. Efter omrörning i 1 timme avlägsnades metanol därifrån genom índunstníng i vakuun. åter- stoden försattes med vatten och blandningen extraherades med Kloroform. Extratet tvättades med vatten. torkades med magne- ciumsulfat och lösníngsmedlet indunstades. Aterstoden om- kristallíserades ur etylacetat och gav 9.6 g 4-(2-f1u0reny1)_ -butan-2-ol, vita kristaller. smp. 120-l21°C.
Elementaranalys beräknat för C C 85.61, H 7.54. 17H1802 C 85,67. H 7,61; Fllllflêtï Pâ samma sätt framställdes följande föreningar utgående ifrån de motsvarande 4-(7-substituerade 2-fluorenyl)-butan-2-onerna eller 4-(2-substítuerade 3-Eluorenyl)-butan-2-onerna istället för ovanstående 4-(2-fluorenyl)-butan-2-on. 4-(7-metyl-2-fluorenyl)-butan-2401: smp. 123°C.
Elementaranalys beräknat för C H 0: 18 20 C 85.67, H 7,99; Funnett C 85,71, H 7.99. 4-(7-kloro-2-fluorenyl)-butan-2-ol: smp. 118-120°C.
H 0Cl: Elementaranalys beräknat för C17 17 Fuflnetï C 74.832 H 6.17.
C 74.86. H 6.287 4-(7-nitro-2-fluorenyl)-butan-2-ol: smp. 110-112°C.
Elementaranalys beräknat för C17H1703N: N 4,94; Funnet! C 72.01. H 6.02 N 4.94.
C 72,06. H 6.05, 4-(7-hydroxí-2-fluorenyl)-butan-2-ol: smp. 170-170,5°C.
H O ' 17 18 2. C 80.28. H 7.132 Elementaranalys beräknat för C Funnet: C 80.37. H 7.15. 459 734 20 4-(7-metoxi-2-fluorenyl)-butan-2-ol: smp. 142-l43.5°C.
Elementaranalys beräknat för CIBHZGOZ: C 80.56. H 7.51: Funnet: C 80,69, H 7,61. 5 4-(2-metoxi-3-filuorenyl)-butan-2-ol: smp. 129-l30°C.
Elementaranalys beräknat för C18H2o02: C 80,56. H 7,51; Funnet: C 79.98. H 7.60. 10 Exempel 10 Hetylmagnesíumjodid syntetiserades från 0.73 g magnesium. 4.23 g metyljodíd och vattenfri eter i en argonström. Därtill sattes 5.01 g koppar(I)jodid och blandningen omrördes. En sus- 15 pension av 5.85 g 4-(2-fluorenyl)-3-huten-2-on i 50 nl tetra- hydrofuran tillsattes sakta till ovanstående under omrörning hållna blandning vid rumstemperatur.
Efter omrörning 30 minu- ter blandades blandningen med vatten. etylacetat tillsattes. det organiska skiktet tvättades med vatten och torkades med magneciumsulfat. Återstoden utsattes för kromatografi på sili- kagel (kolonn). kolonnen eluerades med Kloroform. brun oljig produkt erhölls. 20 och en'gu1- Denna destillerades och gav 0.70 g 4-(2-fluorenyl)-pentan-2-on, gula kristaller. smp. 72-74°C. 25 Elementaranalys beräknat för C1aHl80: C 86,36. H 7,24; Funnet: C 86.41, H 7.21.
Exempel ll Metylmagnesiumjodid syntetiserades från 0.73 g av magnesium. 39 4.23 g metyljodid och 20 ml vattenfri eter i en argonström. En lösning av 5.9 g 4-(2-fluorenyl)-butan-2-on i en blandning av 20 ml eter och 40 ml tetrahydrofuran droppades i ovanstående blandning vid rumstemperatur. Blandningen omrördes under l timme vid rumstemperatur. och vattenlösning av ammoniumklorid ' 35 tillsattes. Kloroform tillsattes och extraherades. Extraktet tvättades med vatten och torkades med magnecíumsulfat. Kloro- form índunstades därifrån genom avdrivníng. återstoden utsat- tes för vätskekromatografi med mediumtryck. eluerades med 10 15 20 25 30 35 . 459 734 21 kloroform och omkristallíserades ur etylacetat och gav 2.4 g 4-(2-fluorenyl)-2-metylbutan-2-ol. smp. 116-1l7°C.
Elementaranalys beräknat för CIBHZOO: C 85,67. H 7,98; Funnet: C 85,51. H 7,98.
Exemgel 12 4-(2-fluorenyl)-butan-2-on (4.72 g) upplöstes i en blandning av 60 ml pyridin och S ml vatten. Blandníngen vârmdes vid 60°C och omrördes. Kaliumpermanganat (6,8 g) tillsattes litet i sänder under 2 timmar. När tillsatsen var avslutad omrördes blandningen ytterligare 2 timmar. Reaktionslösningen filtrera- des. filtratet koncentrerades. och den resulterande återstoden upplöstes i Kloroform. Lösningen tvättades i nu nämnd ordning med 10 2 saltsyra vatten. mättad natriumbikarbonat och vatten, torkades därefter med magneciumsulfat. Lösningsmedlet indun- stades därifrån och återstoden omkristalliserades ur etanol och gav 1.3 g 4-(9-oxo-2-fluorenyl)-butan-2-on. gula kristal- ler. smp. 75-77°C.
Elementaranalys beräknat för C17Hl402: C 81,58. H 5.64; Funnet: C 81.63, H 5,44.
På samma sätt framställdes 2.56 g 4-(9-oxo-2-fluorenyl)-butan- -2-olacetat utgående från 4-(2-fluorenyl)-butan-2-olacetat istället för ovanstående 4-(2-fluorenyl)~butan-2-on.
Elemenaranalys beräknat för Cl9Hl8O3: C 71.53. H 5.16; Funnet: C 77.73. H 6.09.
Exemgel 13 Till 4,72 g 4-(2-fluorenyl)-butan-2-ol sattes 1,74 g pyridin och 2,24 g ättiksyraanhydrid och blandningen äterlonpskokades 25 timmar. Ett överskott av âttiksyraanhydrid och pyrídin avlägsnades genom indunstning. och återstoden utsattes för kolonnkromatografi på silikagel, kolonnen eluerades med en 4:1-blandning av n-hexan och etylacetat, och»de resulterande kristallerna omkristalliserades ur n-nexan och gav 5 g 4-(2- 459 10 15 20 734 22 -fluorenyl)-butan-2-olacetat, vita kristaller. enp. 63-64.S°C.
Elementaranalys beräknat för CIQHZOOZ: C 81.39. H 7.19; funnet: C 81.05. H 7,26.
Exemgel 14 Natriumnydroxíd (0.2 g) upplöstes i en blandning av 20 ml metanol och 5 ml vatten, varefter 1.47 g 4-(9-oxo-2- -fluorenyl)-butan-2-olacetat tillsattes. och blandningen värmdes till återlopp under 2 timmar. Efter avlägsning av metanol genom avdrivníng därifrån tillsattes kloroform till återstoden. Blandningen tvâttades med vatten och torkades med magneciumsulfat. Kloroform índunstades därifrån. och återsto- den fick stå för framställning av kristaller; De omkristalli- serades ur ísopropyleter och gav 1.2 g 4-(9-oxo-2-fluoreny1)- -butan-2-ol. gula kristaller. smp. 77-78°C.
Elementaranalys beräknat för C17Hi502: C 80.93. H 6.39: funnet: C 81.19. H 6,34.

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 459 754 23 Patentkrav
1. Föreningar. k ä n n e t e c k a d e av att de har den allmänna formeln (I) R2 (I) QUQ ^\ 1 B R X RB vari Rl betecknar en substituent på en fluorenring och väljs från den gruPP. som utgöres av väte.. nítrogrupp. aminogrupp, hydroxylgrupp. alkoxygrupp med 1-4 kolatomer. alkylgrupp med 1-4 kolatomer och halogen, R2 väljs från den gruPP. som utgöres av väte och alkylgrupp med l-4 kolatoner, H3 väljs från en gruPP. som består av väte och alkoxigrupp med 1-4 kol- atomer, ::::: avser en mättad eller omättad bindning. A väljs från en grupp som består av CO. ÖHOH. CRSOH och CHOCORG. vari R och Ra är lägre alkylgrupper. B är en alkylgrupp. antingen grenad eller ogrenad med 1-12 kolatomer, och I väljs från en grupp. som består av H2 och 0. med undantag av det fall. där alla R1. R2 och R3 betecknar väteatoner. A är CO, B är metyl och C ===== är en onättad bindning.
2. Föreningar enligt krav 1, vari Rl är en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller halogen. R2 är väte. R3 är väte eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer. ==**= är en omättad bind- ning. A är CO. B är en alkylgrupp. antingen grenad eller ogre- nad. med l-12 kolatomer. och X är H2.
3. Föreningar enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d e av att H1 är väte. en alkylgrupp med 1-4 kolatomer. en alkoxí- grupp med 1-4 kolatomer eller halogen. R2 är väte. R3 är väte eller en alkoxígrupp med 1-4 kolatomer,::r:: är en omåt- 4s9l734 10 15 20 25 30 35 24 tad bindning. A är CHOH. B är en alkylgrupp. eller ogrenad med 1-12 kolatomer. X är H2. antingen grenad
4. Föreningar enligt krav l. k ä n n e t e c K n a d e av att RI är väte. en alkylgrupp med l-4 kolatoner. en alkoxí- grupp med 1-4 kolatomer. R2 är väte. R3 är väte eller en alkoxígrupp med l-4 kolatomer. _..__.år en mättad bindning. A är CO. B är en alkylgrupp. antingen grenad eller ogrenad. med 1-12 kolatomer. och X är H2.
5. Föreningar enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d e att Rl är väte. nitrogruPP~ amínogrupp. hydroxylgrupp, alkoxígrupp med 1-4 kolatomer. alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller halogen. R2 är väte, R3 år väte eller en alko med 1-4 kolatomer. =1=== är en mättad bindning. A-är CHOH. B är en alkylgrupp. antingen grenad eller ogrenad. med 1-12 kol- atomer. och X är H2. âV xigrupp
6. Antíínflammatoríska och/eller analgetíska och/eller anti- pyretíska läkemedel. k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller en förening med den allmänna formeln (I) såsom aktiv beståndsdel 1 (I) R )< R! vari RI betecknar en substituent på en fluorenring och väljs från den grupp. som utgöres av väte.. nítrogrupp, amínogrupp. nydroxylgrupp. alkoxygrupp med 1-4 kolatomer. alkylgrupp med 1-4 kolatomer och halogen, R2 väljs från den grupp. som utgöres av väte och alkylgrupp med 1-4 kolatoner. R3 väljs gruPP. som består av väte och alkoxígrupp med l-4 kol- ::1r: avser en mättad eller omättad bindning. A väljs grupp som består av CO. CHOH. CRSOH och CHOCORG. och Rs är lägre alkylgrupper. B är en alkylgrupp. från en atomer. från en . 5 varl R . 10 15 20 25 30 35 459 734 25 antingen grenad eller ogrenad med l-12 kolatoner, och X väljs från en grupp. som består av H2 och 0. med undantag av det fall. där alla RI. R2 och R3 betecknar väteatoner. A är CO, B är metyl och C ==1==är en onättad bindning.
7. Sätt att framställa en förening med den allnänna formeln (I) (I) vari R1 betecknar en substituent på en fluorenríng och väljs från den grupp. som utgöres av väte. nitrogrupp. aninogrupp, hydroxylgruPP. alkoxygrupp med 1-4 kolatomer. alkylgrupp med 1-4 kolatomer och halogen. R2 väljs från den grupp, son utgöres av väte och alkylgrupp med 1-4 kolatoner. R3 väljs från en gruPP. som består av väte och alkoxígrupp ned 1-4 kol- atomer, ----avser en mättad eller onättad bindning. A väljs från en grupp som består av CO. CHOH. CRSOH och CHOCORG. vari Rs och R6 är lägre alkylgrupper. B är en alkylgrupp. antingen grenad eller ogrenad med 1-12 kolaconer. och X väljs från en grupp. som består av H2 och 0. med undantag av det fall. där alla RI, R2 och R3 betecknar väteatoner, A är CO, B är metyl och C k ä n - n e t e c k n a t av att en förening med formeln (II) ==== är en omättad bindning. (II) formyleras för framställning av substítuerad eller osubstitue- rad fluoren-2-karboxialdehyd med formeln (III) (III) 459 10 15 20 25 30 35 A734 26 som sen bringas afit omsättas med alkylketon eller dess ekviva- lent för framställning av en förening med formeln (IV) ¿q:C}H%15 Û (IV) som sen reduceras för framställning av en förening med formeln (V) eller (VI) “ Û CMHLHB OH R 'O ' (v) 'Q i à 0 (vr) . \\ /f och, när R4 är väte. vilken förening. om så önskas. behand- las vidare för införing av nitro-. amino- . hydroxyl-, alkoxi (med 1-4 kolatomer). alkyl (med 1-4 kolatoner) eller halogen- substituent däri för framställning av en förening ned formeln (VII) eller (VIII) 4 CJ-ircuïqß Cuzcuiffš R ll 0 (VII) (VIII) och. när produkten är (VI) eller (VIII). reduceras. oxideras. acyleras eller bríngas denna förening ytterligare att omsättas med Grignardreagens för framställning av den önskade produkten (I) vari Rl föreligger som en substituent på en fluorenring 10 15 459 734 27 och väljs från en grupp som består av väte. nitrogrupp. amino- grupp. hydroxylgrupp. alkoxígrupp med 1-4 kolatomer. alkyl- grupp med 1-4 kolatomer och halogen, R2 väljs från en grupp. som består av väte och alkylgrupp med 1-4 kolatoner, R3 väljs från en grupp bestående av väte och alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, ::::: avser en mättad eller omättad bindning, A väljs från en grupp bestående av CO. CHOH. CRSOH och CHOCORG. vari Rs och Re betecknar lägre alkyler. B är en alkylgrupp antingen grenad eller ogrenad. med 1-12 kolatomer. och X väljs från en grupp bestående av H2 och 0. R4 betecknar väte. amino, hydroxyl. alkoxí med 1-4 kolatoner. alkyl med l-4 kolatomer eller halogenj med undantag av det fall när alla R1. R2 och R3 betecknar väteatomer, A är CO. B Q är metyl och ==r== är en omättad bindning.
SE8405592A 1983-11-09 1984-11-08 Fluorenderivat, saett att framstaella dessa och antiinflammatoriska, analgetiska och/eller antipyretiska laekemedel SE459734B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58211373A JPS60104027A (ja) 1983-11-09 1983-11-09 フルオレン誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8405592D0 SE8405592D0 (sv) 1984-11-08
SE8405592L SE8405592L (sv) 1985-05-10
SE459734B true SE459734B (sv) 1989-07-31

Family

ID=16604883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8405592A SE459734B (sv) 1983-11-09 1984-11-08 Fluorenderivat, saett att framstaella dessa och antiinflammatoriska, analgetiska och/eller antipyretiska laekemedel

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4581377A (sv)
JP (1) JPS60104027A (sv)
KR (1) KR850004086A (sv)
AU (1) AU574110B2 (sv)
BE (1) BE900997A (sv)
CA (1) CA1234836A (sv)
CH (1) CH662345A5 (sv)
DE (1) DE3440503A1 (sv)
ES (1) ES8607894A1 (sv)
FR (1) FR2554441B1 (sv)
GB (1) GB2157680B (sv)
IT (1) IT1178218B (sv)
NL (1) NL8403276A (sv)
SE (1) SE459734B (sv)
ZA (1) ZA848357B (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2142735A1 (en) * 1993-06-18 1995-01-05 Tatsuyoshi Tanaka Fluorenone derivatives, process for preparing the same and central or peripheral nerve degeneration repair and protective agent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB760986A (en) * 1953-06-06 1956-11-07 Ruetgerswerke Ag Aromatic condensation products
US3903145A (en) * 1971-06-18 1975-09-02 Squibb & Sons Inc 9-Substituted fluorene-2-acetic acid derivatives
US4011266A (en) * 1973-10-31 1977-03-08 Xerox Corporation 2-vinyl-fluorenone and derivatives thereof
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US3975540A (en) * 1975-04-28 1976-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenes, and derivatives thereof, and methods and compositions for the use thereof
DE3439484A1 (de) * 1984-10-27 1986-05-07 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zur herstellung von 9,9-bis-(4-hydroxyphenyl)-fluoren

Also Published As

Publication number Publication date
SE8405592D0 (sv) 1984-11-08
CA1234836A (en) 1988-04-05
GB2157680B (en) 1988-03-16
CH662345A5 (fr) 1987-09-30
SE8405592L (sv) 1985-05-10
KR850004086A (ko) 1985-07-01
DE3440503A1 (de) 1985-06-05
NL8403276A (nl) 1985-06-03
ES537402A0 (es) 1986-06-01
AU3519284A (en) 1985-05-16
IT8449140A0 (it) 1984-11-08
JPS60104027A (ja) 1985-06-08
BE900997A (fr) 1985-05-07
AU574110B2 (en) 1988-06-30
FR2554441B1 (fr) 1989-01-06
US4581377A (en) 1986-04-08
IT8449140A1 (it) 1986-05-08
ZA848357B (en) 1985-06-26
ES8607894A1 (es) 1986-06-01
GB2157680A (en) 1985-10-30
GB8426337D0 (en) 1984-11-21
JPH0460095B2 (sv) 1992-09-25
IT1178218B (it) 1987-09-09
FR2554441A1 (fr) 1985-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4182767A (en) Antihyperglycemic N-alkyl-3,4,5-trihydroxy-2-piperidine methanol
US7045540B2 (en) Selective estrogen receptor modulators
HU186760B (en) Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives
IL36237A (en) Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
JPH11189577A (ja) ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
US3708482A (en) 4-morpholinoethoxy-benzophenones
Zimmer et al. Substituted. gamma.-lactones. 28. 3-(Phenylmethylene)-2, 4-(3H, 5H) furandiones
US3949080A (en) Compositions containing O,N-acetal and method of using same
PL90293B1 (sv)
US3890442A (en) 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof
US2784228A (en) Alkaline hydrogenation of oximinoketones
SE459734B (sv) Fluorenderivat, saett att framstaella dessa och antiinflammatoriska, analgetiska och/eller antipyretiska laekemedel
JPH05132453A (ja) 新規アミノフエノール誘導体及びその医薬組成物
Bills et al. Some dihydroisoquinolines and their absorption spectra
US3408396A (en) alpha-cyclohexyl-3, 4-disubstituted-phenyl acetamides
JPS6135991B2 (sv)
Findlay Stereoisomeric quaternary ammonium derivatives of tropine having a pseudoasymmetric nitrogen atom
US6255498B1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
US3969419A (en) 3-(2-Halo-4-biphenylyl)-1-butanols and derivatives thereof
Harsanyi et al. Diphenylpropylamine Derivatives. I. N-Substituted 3, 3-Diphenylpropylamines
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
JPS6045191B2 (ja) 新しい抗受精剤
JPH10310547A (ja) ベンジリジン シクロヘキサノン、ベンジリジン シクロペンタノン、及びベンジリジン アセトンの誘導体並びにそれらの合成
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8405592-0

Effective date: 19920604

Format of ref document f/p: F