CH662345A5 - Derives de fluorene. - Google Patents

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CH662345A5
CH662345A5 CH5316/84A CH531684A CH662345A5 CH 662345 A5 CH662345 A5 CH 662345A5 CH 5316/84 A CH5316/84 A CH 5316/84A CH 531684 A CH531684 A CH 531684A CH 662345 A5 CH662345 A5 CH 662345A5
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Yoshihisa Shibata
Yoshihiko Yoshimoto
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

La présente invention se rapporte à des dérivés de fluorène utiles comme produits pharmaceutiques, représentés par la formule géné-(IV) raie (I)
(I)
(vi)
en ce que le composé de formule (VI) ainsi obtenu est traité afin d'introduire un groupe nitro, amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant halogène, en remplacement de l'hydrogène représenté par le symbole R4, pour donner un composé de formule (VIII)
ch2ch2cb O
(viii)
et en ce que le dernier composé est acylé pour donner le produit final désiré.
16. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, est une liaison saturée, A est CR5OH, et X est H2, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
(II)
où R4 est l'hydrogène, est soumis à une formylation pour donner du fiuorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule
(III)
(III)
que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
CH:CHCB
O
(iv)
qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
CH2CHjCB
r4-
O
(vi)
en ce que le composé de formule (VI) ainsi obtenu est traité afin d'introduire un groupe nitro, amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant halogène, en remplacement de l'hydrogène représenté par le symbole R4, pour donner un composé de formule (VIII)
ch2ch2cb
II
o
(viii)
et en ce que ce dernier composé est mis à réagir avec un réactif de Grignard pour donner le produit final désiré.
où R1 est présent en tant que substituant sur un noyau de fluorène et choisi dans le groupe se composant d'hydrogène, de groupe nitro, de 15 groupe amino, de groupe hydroxyle, de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone, de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone ou d'halogène;
R2 est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène et de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone;
20 R3 est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène et de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone;
est une liaison saturée ou insaturée;
A est choisi dans le groupe se composant de CO, CHOH,
CR5OH et CHOCOR6 où R5 et R6 sont des groupes alkyles infé-25 rieurs;
B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant un à douze atomes de carbone;
X est H2 ou O, à l'exclusion du cas où tous les R1, R2 et R3 sont les hydrogènes;
30 A est CO ;
B est le groupe méthyle, et est une liaison insaturée.
De nouveaux composés selon la présente invention présentent une action satisfaisante anti-inflammatoire, analgésique et antipyré-35 tique et, en conséquence, ils sont applicables, par exemple, dans une thérapie des inflammations telles que l'arthrite rhumatismale et l'arthrite des os et dans une thérapie permettant de soulager les douleurs provoquées par les rhumatismes et autres inflammations. Les composés présentent des caractéristiques excellentes au point que les 40 troubles des organes de la digestion provoqués par ces composés sont très faibles et, en outre, leur activité dure longtemps.
La titulaire a réalisé des études importantes pour mettre au point de nouveaux agents anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, et trouvé que les composés ayant une ossature de fluorène re-45 présentée par la formule générale (1) présentent d'excellentes caractéristiques pharmaceutiques comme indiqué ci-dessus, ce qui s'est traduit par la présente invention.
Les composés nouveaux de la présente invention sont fabriqués de la manière suivante. Tous les composés représentés par la formule 5° générale (I) peuvent être fabriqués en utilisant des dérivés substitués comme intermédiaires. Ces dérivés substitués peuvent être facilement fabriqués en utilisant le fluorène et le fluorène carboxaldéhyde disponibles dans le commerce comme matières de départ par des procédés connus tels que ceux indiqués dans Organic Synthesis Col-55 lective II, page 447; ibid. Collective V, page 30; Preparative Organic Chemistry, pages 258 et 343, et Helvetica Chimica Acta, 56(1), 280 (1973).
Pour donner plus de détails, les composés nouveaux de la présente invention sont fabriqués en gros suivant deux voies. Ainsi, la 60 voie A est un procédé dans lequel on introduit des substituants souhaités dans le fluorène, puis on procède à l'introduction successive de chaînes latérales données dans la formule générale (I), et la voie B est un procédé dans lequel on introduit d'abord les chaînes latérales données dans la formule générale (I) dans le fluorène, puis on 65 procède à l'introduction des substituants désirés.
La voie A sera en outre illustrée comme suit. Ainsi, l'introduction du groupe méthyle, du groupe amino, du groupe alcoxy, d'halogène et d'autres substituants peut être facilement obtenue par les
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procédés connus tels que ceux décrits dans Organic Synthesis Collective II, page 447; Organic Synthesis Collective V, page 30, et Preparative Organic Chemistry, pages 258 et 343. Alors, le composé de fluorène ayant un tel substituant est transformé en divers fluorène-2-carboxaldéhydes substitués par des procédés de formylation connus tels que ceux donnés dans Chemische Berichte, 93, page 83 (1960).
Ces aldéhydes sont alors amenés à réagir avec des méthylcétones telles que, par exemple, l'acétone et ses équivalents pour fabriquer des composés (I) dans lesquels la chaîne latérale est — CH=CHCOB (groupe énone). Comme équivalents de la méthylcétone, on peut appliquer convenablement, par exemple, l'acylmêthylènediènetriphé-nylphosphorane. La réaction peut de préférence être réalisée dans les hydrocarbures aromatiques inertes tels que le benzène ou dans les solvants du type éther tels que, par exemple, le tétrahydrofuranne, l'éthylèneglycol ou l'éther diméthylique par chauffage ordinairement entre 50 et 150" C, de préférence entre 80 et 120° C, d'un mélange équimolaire d'aldéhyde de départ et d'acétylméthylidènetriphényl-phosphorane.
Après la réaction, les composés désirés peuvent être isolés à partir d'un mélange réactionnel et purifiés par des techniques connues telles que, par exemple, la concentration, l'extraction avec un solvant, le transfert à d'autres solvants, la cristallisation, l'échange dïons, l'adsorption, la Chromatographie de partage et analogues.
Incidemment, la condensation de divers aldéhydes avec les méthylcétones telles que l'acétone peut être réalisée en présence d'une solution alcoolique ou aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin ou al-calino-terreux (tel que, par exemple, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium), d'un alcoolate d'aluminium, de l'acétate de pipéridine ou d'un produit basique échangeur d'ions. Pour empêcher la réaction de deux moles d'aldéhyde avec un mole de méthylcétone telle que l'acétone dans la réaction précédente, on recommande d'utiliser 5 à 100 fois plus de moles de méthylcétone par rapport à l'aldéhyde de départ et de conduire la réaction entre —10 et 60° C en général.
Des exemples de catalyseurs applicables dans la réaction de condensation sont des acides, particulièrement des acides minéraux, et l'utilisation d'acide chlorhydrique ou d'acide bromhydrique et de leurs solutions aqueuses ou alcooliques est préférée.
Les composés résultants ayant le groupe énone tels que, par exemple, le groupe buténone sont alors traités dans des conditions réductrices diverses pour fournir des composés représentés par la formule générale (I), où le groupe énol tel que le groupe buténol (—CH:CHCH(OH)CH3), une cétone telle que le groupe butanone (—CH2CH2C0CH3) ou un alcool tel que le groupe butanol (-CH2CH2CH(OH)CH3) est présent.
Par exemple, des composés ayant un groupe buténol sont fabriqués en traitant les composés correspondants ayant un groupe buténone avec le borohydrure de sodium (NaBH4) à une température non supérieure à 10° C en utilisant des alcools comme solvants en présence de composés de césium, de préférence en présence de quantités équimolaires de CeCl3 • 7H20.
Les composés ayant le groupe butanone sont fabriqués en soumettant une double liaison du composé correspondant ayant un groupe buténone à l'hydrogénation.
L'hydrogénation peut être conduite par une réduction catalyti-que en présence de catalyseurs métalliques tels que, par exemple, le nickel de Raney, le cobalt de Raney, du palladium-carbone, de l'oxyde de platine ou analogues, et on recommande de cesser la réaction quand 1 à 1,2 équivalent d'hydrogène est adsorbé. Comme solvants, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, des hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène et analogues), le dioxane, des esters d'acide carboxylique aliphatique inférieur (tels que l'acétone d'éthyle, l'acétate de méthyle et analogues) ou leur mélange sont applicables. La réaction est de préférence conduite entre 0 et 70° C et sous une pression de 100 à 500 kPa.
Les composés ayant le groupe butanol sont fabriqués, par exemple, en traitant des composés correspondants ayant le groupe 5 butanone avec des hydrures métalliques tels que, par exemple, le borohydrure de sodium, l'hydrure d'aluminium et de lithium, et leurs dérivés (le borohydrure de sodium étant préféré) en utilisant des alcools comme solvants. La réaction dans les conditions réductrices selon la réaction de Bouveault-Blanc est aussi possible à cet effet, io La voie B sera maintenant illustrée ci-après.
Un autre procédé dans lequel une chaîne latérale est d'abord introduite dans le fluorène et puis les substituants sont introduits dans le noyau de fluorène est également possible pour la fabrication des composés représentés par la formule générale (I).
15 Par exemple, des fluorènecétones fabriquées par la voie A telles que, par exemple, la 4-(2-fluorényl)butan-2-one (composé de l'exemple 3) sont, par exemple, soumises à la nitration dans les conditions réactionnelles classiques telles que celles indiquées dans l'exemple pour donner des nitrofluorènecétones telles que, par exemple, la 4-20 (7-nitro-2-fluorényl)butan-2-one (composé de l'exemple 4).
Les groupes nitro dans ces composés peuvent être transformés en groupes amino de sorte que, par exemple, le composé de l'exemple 4 est amené à réagir avec de l'hydrogène en utilisant de l'oxyde de platine comme catalyseur. Les fluorènecétones aminées résultantes 25 telles que par exemple la 4-(7-amino-2-fluorényl)butan-2-one sont amenées à réagir avec du nitrite de sodium ordinairement entre 0 et 10° C, réaction qu'on fait suivre par un traitement avec de l'acide sulfurique pour donner des fluorénylcêtones hydroxylées sur le noyau telles que, par exemple, la 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-30 one. A titre de variante, des composés aminés sont amenés à réagir avec du nitrite de sodium, puis traités, par exemple, avec un halogé-nure cuivreux (tel que le chlorure cuivreux) entre 0 et 100° C pour fournir des fluorènecétones halogénées telles que, par exemple, les 4-(7-halo-2-fluorényl)-butan-2-ones.
35 Des fluorènecétones hydroxylées telles que, par exemple, la 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-one sont amenées à réagir avec des ha-logénures d'alkyle tels que l'iodure de méthyle en présence de bases telles que le carbonate de potassium dans un solvant tel que l'acétone pour l'une des fluorènecétones alcoxylées telles que, par 40 exemple, la 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-one.
Divers composés de type cétone tels que fabriqués par et dans les procédés donnés ci-dessus peuvent être transformés en composés correspondants de type alcool par les opérations de réaction déjà indiquées. Alors, les composés de type cétone sont amenés à réagir 45 avec des oxydants tels que le permanganate de potassium dans un solvant tel que la pyridine entre 10 et 60° C pour donner les dérivés 9-oxo correspondants.
Le groupe hydroxyle dans le composé de type alcool est d'abord so protégé par un groupe convenable tel que le groupe acétyle, puis sa position 9 est oxydée, et le groupe de protection est retiré pour fournir les dérivés 9-oxo correspondants.
Les composés de type énone sont amenés à réagir avec un réactif de Grignard (R'MgX) dans un solvant de type éther tel que l'éther 55 ou le tétrahydrofuranne, de préférence en présence d'un sel cuivreux tel que l'iodure cuivreux, où ils sont amenés à réagir avec un dialkyle cuivre-lithium à la place de sel cuivreux et de réactif de Grignard pour donner des composés dans lesquels le groupe alkyle est substitué sur l'atome de carbone qui est un membre de la chaîne latérale et 60 est directement lié au fluorène.
Quand les composés de type cétone sont amenés à réagir avec le réactif de Grignard, on fabrique les composés de type alcool dans lesquels un groupe alkyle est substitué sur le carbone auquel le groupe hydroxyle est lié.
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Voie A
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R
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Voie B
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VW X/vv X/vv
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R
Oxydation
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x
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I I! il !
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CH2-CH2C B
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O I II—il R
Les composés couverts par la présente invention sont par exemple les suivants:
1. la 4-(7-chloro-2-fluorényl)-3-butén-2-one
2. la 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-3-butén-2-one
3. le 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-3-butén-2-ol
4. le 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-ol
5. le 4-(7-chloro-2-fluorényl)-3-butén-2-ol
6. la 4-(2-fluorényl)-butan-2-one
7. la 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-butan-2-one
8. la 4-(7-chloro-2-fluorényl)-butan-2-one
9. la 4-(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-one
10. la 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2-one
11. la 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-one
12. la 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-one
13. la 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-butan-2-one
14. le 4-(2-fluorênyl)-butan-2-ol
15. le 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-butan-2-ol
16. le 4-(7-chloro-2-fluorényl)-butan-2-ol
17. le 4-(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-ol
18. le 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-ol
19. le 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-ol
20. le 4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-butan-2-ol
21. le 4-(2-fluorényl)-pentan-2-ol
22. la 4-(2-fluorényl)-pentan-2-one
23. la 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2-one
24. le 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2-ol
25. l'acétate de 4-(2-fluorényl)-butan-2-ol
CH CH2CB
/)k J1
1 mi i 0
X/X/V
R
26. l'acétate de 4-(9-oxo-2-fluorényl)butan-2-ol
27. le 4-(2-fluorényl)-2-méthylbutan-2-ol
28. l'acétate de l-(7-nitro-2-fluorényl)-heptan-3-ol
45 Des données expérimentales pharmacologiques de composés représentatifs de la présente invention sont les suivants :
Procédés expérimentaux (Effet sur l'œdème dû à la carraghénine)
so On a utilisé dans l'expérience un groupe se composant de 5 rats de souche dite SD et âgés de 5 semaines. On a administré les composés à tester par voie orale et, trois heures après, on a injecté 0,1 ml de la ^,-carraghénine à 0,5% sur la patte arrière droite par voie sous-cutanée.
ss Au bout de trois heures, on a mesuré le volume de la patte arrière droite en utilisant un plèthysmomètre, puis déduit le volume de la patte arrière avant l'injection de carraghénine de la valeur mesurée ci-dessus pour obtenir le degré de gonflement (en ml), le taux moyen d'inhibition de gonflement des groupes traités avec les 6° composés par comparaison avec le groupe de contrôle a été calculé et, en utilisant le procédé des moindres carrés, on a déterminé le de30.
(Action pour la formation d'ulcère)
65 On a mis à jeûner des rats (souche dite SD) âgés de 5 semaines pendant 24 heures et administré le composé expérimental (en tant que suspension dans la carboxyméthylcellulose; concentration 0,5%) par voie orale à une dose de 1 ml/100 g de poids corporel.
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8
Après 24 heures, on a injecté du bleu ciel dit pontamine à 5% (0,5 ml) par voie intraveineuse et, 10 minutes après, les rats ont été tués en les anesthésiant à l'éther et les estomacs été retirés. On a introduit environ 6 ml de formaline à 5% dans l'estomac pour la fixation et observé l'état de formation d'ulcère avec une lentille de jumelle. Lorsqu'on a observé au moins un ulcère, on a décidé que la formation d'ulcère était positive et, selon le procédé de Weil (quatre râts par groupe), on a déterminé leur DU50 (dose de 50% de formation d'ulcère).
(Procédé de contorsion due à l'acide acétique)
On a utilisé dix souris mâles (souche dite ddY) âgées de six semaines par groupe. On a administré les composés expérimentaux par voie orale et, trois heures plus tard, on a administré par voie in-trapéritonéale 0,1 ml/10 g d'acide acétique à 0,6%. On a compté le nombre total de contorsions observé entre l'administration et
20 minutes après l'administration et, à partir du nombre total de contorsions du groupe de contrôle, on a déterminé le taux d'inhibition et, par la méthode des moindres carrés, calculé la DE30.
5 (Toxicité aiguë)
On a utilisé quatre rats (souche dite SD) âgés de six semaines par groupe et calculé les valeurs de DLS0 sept jours après l'administration orale par le procédé de Weil.
10 (Action antipyrétique)
On a utilisé dix rats (souche dite SD) âgés de six semaines par groupe et on leur a donné la fièvre par injection sous-cutanée de levure de bière à 20% (10 ml/kg). On a administré les composés expérimentaux par voie orale 18 heures après l'injection de levure et
15 observé la température corporelle au rectum par un thermomètre électronique numérique au bout de 1, 3 et 5 heures.
Composés expérimentés
(Numéro de l'exemple)
Inhibition vis-à-vis de l'œdème dû à la carraghénine (de30 en mg/kg chez les rats, voie orale)
Inhibition vis-à-vis de contorsions dues à l'acide acétique (de30 en mg/kg chez les souris,
voie intrapéritonéale)
Action antipyrétique
(mg/kg chez les rats)
du50
(mg/kg chez les rats, voie orale)
dl50
(mg/kg chez les rats, voie orale)
2
28,3
1,8
50
90,0
1682
3
12,5
37,2
50
182,2
>2000
9
17,3
18,4
<20
68,4
>2000
Indométhacine
7,1
2,3
10
4,0
29,0
Quand les composés de la présente invention sont administrés en tant que produits pharmaceutiques, ils le sont à des animaux comprenant les êtres humains tels qu'ils sont ou sous forme de préparation pharmaceutique contenant 0,1 à 99,5%, de préférence encore 0,5 à 90% de ces produits dans les supports pharmaceutiquement acceptables non toxiques et inertes.
Des exemples des supports applicables sont fournis par un ou plusieurs des diluants, charges et autres agents auxiliaires pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides. On souhaite que les préparations pharmaceutiques soient administrées sous forme de dose unitaire. Les préparations pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées per os, dans des tissus, localement (par exemple par l'intermédiaire de la peau) ou par la voie rectale. Bien sûr, l'administration est conduite par une forme convenable pour chaque voie. Par exemple, l'administration orale a plus particulièrement la préférence.
On souhaite que la dose soit réglée après avoir pris en considération les caractéristiques des malades telles que l'âge, le poids corporel, etc., la voie d'administration et la nature et le degré de la maladie, mais, ordinairement, la plage allant de 0,1 à 1000 mg du composé de la présente invention par jour est courante. Bien sûr, dans certains cas, il est suffisant d'administrer une quantité en dessous de la plage précédente et, dans d'autres cas, une dose supérieure peut être nécessaire. Quand une grande quantité est donnée, on souhaite que le composé soit administré en la répartissant, c'est-à-dire plusieurs fois par jour.
L'administration orale est effectuée avec une forme de dose unitaire solide ou liquide telle que, par exemple, une poudre pure, une poudre diluée, des tablettes ou des comprimés, des tablettes revêtues de sucre, des capsules, des granules, des suspensions, des liquides, des sirops, des gouttes, des tablettes sublinguales et autres formes.
On fabrique la poudre pure en transformant la substance active pour lui conférer des dimensions fines convenables.
On fabrique la poudre diluée en transformant la substance active pour lui conférer des dimensions fines convenables, puis on la mélange avec des supports du même ordre de finesse tels que de 35 l'amidon, du mannitol et d'autres hydrocarbures comestibles et d'autres produits. Si cela est nécessaire, on peut mélanger des agents d'assaisonnement, des produits de conservation, des agents de dispersion, des agents colorants, des parfums et d'autres produits.
On fabrique les capsules comme suit. La poudre pure ou la 40 poudre diluée sous forme pulvérulente comme ci-dessus ou bien les granulés comme illustré dans la partie consacrée aux tablettes sont introduits dans des capsules extérieures telles que, par exemple, des capsules en gélatine. Il est bien sûr possible de mélanger les substances pulvérulentes avec des lubrifiants ou des agents de fiuidisation 45 tels que, par exemple, de la silice colloïdale, du talc, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, du polyéthylèneglycol solide et analogues; ensuite on procède au remplissage. L'addition d'agents de désintégration ou d'agents de solubilisation tels que, par exemple, de la carboxyméthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose calcique, 50 de l'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, du carbonate de calcium, du carbonate de sodium et analogues est efficace pour améliorer l'efficacité des produits pharmaceutiques quand on prend des capsules.
Le composé finement pulvérisé de la présente invention peut être 55 aussi mis en suspension et dispersé dans de l'huile végétale, du polyéthylèneglycol, de la glycérine, des agents tensio-actifs et analogues et tassé avec des feuilles de gélatine pour fournir des capsules molles.
On fabrique des tablettes en préparant d'abord un mélange pulvérulent, puis on le tranforme en granulés ou en lingots; on les 60 mélange avec des agents de désintégration ou des lubrifiants, puis on le transforme en tablettes.
On prépare des mélanges pulvérulents en mélangeant une substance convenablement pulvérisée avec les diluants ou les bases indiqués ci-dessus, opération qu'on fait suivre, si cela est nécessaire, du 65 mélange avec des agents de combinaison (tels que la carboxyméthylcellulose sodique, des alginates, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique et analogues), des agents retardant la solubilisation (tels que la paraffine), des agents de réabsorption (tels que des
9
662 345
sels quaternaires) et/ou des agents d'adsorption (tels que la bentonite, le kaolin, le phosphate dicalcique et analogues). On peut transformer les mélanges pulvérulents en granulés en mouillant d'abord avec des agents de combinaison tels que du sirop, de la pâte d'amidon, de la gomme arabique, une solution de cellulose ou une solution de polymère, opération qu'on fait suivre d'un passage obligatoire dans un tamis. Au lieu de granuler la poudre comme telle, celle-ci peut être d'abord traitée avec une machine de transformation en tablettes; puis on pulvérise les lingots obtenus de diverses formes pour donner des granulés.
On mélange les granulés ainsi préparés avec des lubrifiants tels que des stéarates, de l'acide stéarique, du talc, de l'huile minérale et d'autres produits et, de ce fait, il est possible d'empêcher l'adhérence des produits les uns avec les autres. On comprime alors un tel mélange lubrifié pour fabriquer des tablettes. A titre de variante, on comprime directement en tablettes les substances actives, sans granulation ni tranformation en lingots, après mélange avec des supports inertes de fluidisation. On peut aussi utiliser les revêtements de protection transparents ou semi-transparents comprenant une membrane de gomme laque fermée, des revêtements de sucre ou de polymères et le brossage de revêtements comprenant des cires.
D'autres formes de préparation pour l'administration orale telles que des solutions, des sirops, des élixirs et analogues peuvent aussi se présenter sous forme de dose unitaire dans laquelle sa quantité définie contient une quantité définie de la substance pharmaceuti-quement active. On fabrique les sirops en dissolvant un composé dans une solution aqueuse convenable d'agent adoucissant et de parfums. On prépare les élixirs en utilisant des supports alcooliques non toxiques. On prépare les suspensions en dispersant le composé dans des supports non toxiques. Si cela est nécessaire, on peut aussi ajouter des agents de solubilisation et des agents émulsionnants (tels que les alcools isostéaryliques éthoxylés, des polyoxyéthylènesorbitol esters, etc.), des agents de conservation, des agents d'assaisonnement (tels que de l'huile de menthe poivrée, de la saccharine, etc.) et autres.
Si cela est nécessaire, on peut transformer des formes de dose unitaire pour l'administration orale en microcapsules. Cette forme peut être aussi revêtue et noyée dans des polymères ou de la cire de façon à obtenir une prolongation du temps d'action ou de l'effet de libération.
On peut réaliser l'administration parentérale en utilisant des formes de dose unitaire liquide (telles qu'une solution ou une suspension) convenant aux injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses. On fabrique d'abord ces produits en mettant en suspension ou en dissolvant une quantité définie du composé dans des supports liquides non toxiques appropriés à une injection tels qu'un milieu aqueux ou huileux, puis en stérilisant la suspension ou la solution. A titre de variante, on introduit une quantité définie du composé dans les fioles, puis stérilise et scelle la fiole avec son contenu. Pour dissoudre ou mélanger la substance immédiatement avant l'administration, on peut préparer des fioles ou des supports préliminaires ou auxiliaires en plus du constituant effectif pulvérisé et lyophilisé. Pour rendre la solution d'injection isotonique, on peut ajouter un sel non toxique ou sa solution. En outre, on peut simultanément appliquer des stabilisants, des produits de conservation, des émulsionnants et analogues.
On peut conduire l'administration rectale en utilisant des suppositoires où le composé est mélangé avec un solide à bas point de fusion (qui est soluble ou insoluble dans l'eau) tel que, par exemple, du polyéthylèneglycol, du beurre de cacao, des esters supérieurs (tels que le palmitate de myristyle) ou leur mélange.
On illustrera en outre, ci-après, le procédé de fabrication des composés de la présente invention au moyen de divers exemples.
Exemple de référence
On dissout un mélange de 14,5 grammes de fluorène-2-carboxal-déhyde et de 28,5 grammes d'acétylméthylidène triphénylphospho-rane dans 400 ml de benzène et le chauffe au reflux pendant
24 heures. On évapore le benzène à partir du mélange réactionnel et recristallise le résidu dans l'éthanol pour donner 14,6 grammes de 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-one, p.f. 146 à 147,5" C sous forme de cristaux blancs.
Analyse élémentaire pour CnH140:
Calculé: C 87,14 H 6,02%
Trouvé: C 87,31 H 5,85%
Exemple 1
On prépare les composés suivants d'une manière semblable en utilisant du fluorène-2-carboxaldéhyde 7-substitué ou du fluorène-3-carboxaldéhyde 2-substitué comme matières de départ à la place de fluorène-2-carboxaldéhyde de l'exemple ci-dessus donné à titre de référence.
4-(7-chloro-2-fluorényl)-3-butén-2-one: p.f. 122-123 C.
Analyse élémentaire pour C17H13C10:
Calculé: C 75,98 H 4,88%
Trouvé: C 76,18 H 4,71%
4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-3-butén-2-one: p.f. 173 C.
Analyse élémentaire pour C18H1(S02:
Calculé: C 82,06 H 6,10%
Trouvé: C 81,79 H 6,08%
Exemple 2
A 200 ml de méthanol on ajoute 9,36 grammes de 4-(2-fluoré-nyl)-3-butén-2-one, puis on ajoute 14,9 grammes de chlorure céreux (heptahydrate), et on ajoute 1,52 gramme de borohydrure de sodium peu à peu avec refroidissement par de la glace et agitation. Après avoir agité pendant 45 minutes, on retire le méthanol par évapora-tion, on ajoute de l'eau au résidu, et fait une extraction au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, déshydrate avec du sulfate de magnésium et évapore du chloroforme. Le résidu est recristallisé dans du méthanol pour donner 7,3 grammes de 4-(2-fiuorényl)-3-butén-2-ol, cristaux blancs, point de fusion: 153 C.
Analyse élémentaire pour C17H,60:
Calculé: C 86,40 H 6,82 Trouvé: C 86,54 H 7,00%
A la place de la 4-(2-fiuorény!)-3-butén-2-one indiquée ci-dessus, on utilise la 4-(2-fluorény! 7-substitué)-3-butén-2-one correspondante et conduit un traitement semblable pour donner le produit suivant :
4-(7-méthyI-2-fluorényl)-3-butén-2-ol: p.f. 158-160 C.
Analyse élémentaire pour C18H,80:
Calculé: C 86,36 H 7,25%
Trouvé: C 86,39 H 7,33%
4-(7-chloro-2-fluorényl)-3-butén-2-ol: p.f. : 150-152 C.
Analyse élémentaire pour C17H15C10:
Calculé: C 75,41 H 5,58%
Trouvé: C 75,42 H 5,42%
Exemple 3
A 350 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 17 grammes de 4-(2-fluoré-nyl)-3-butén-2-one et 2 grammes de poudre de palladium à 10% de carbone; on chauffe le mélange à 40-50 C, puis introduit l'hydrogène sous pression ordinaire. Quand l'adsorption d'hydrogène cesse, on retire le catalyseur par filtration, concentre le filtrat et retire de l'acétate d'éthyle. On recristallise les cristaux séparés dans du méthanol pour donner 9,65 grammes de 4-(2-fluorényl)-butan-2-one, cristaux blancs, p.f.: 99-101 C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662345
10
Analyse élémentaire pour C17Hi80:
Calculé: C 86,40 H 6,82%
Trouvé: C 86,37 H 6,76%
On a préparé de manière semblable les composés suivants en partant de la 4-(2-fluorényl-7-substitué)-3-butén-2-one correspondante ou de la 4-(3-fluorényl-2-substitué)-3-butén-2-one à la place de la 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-one précédente.
4-(7-méthyl-2-fluorényl)-butan-2-one: p.f.: 80° C.
Analyse élémentaire pour C18H180:
Calculé: C 86,36 H 7,25%
Trouvé: C 86,46 H 7,28%
4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-butan-2-one: p.f. 103-104° C.
Analyse élémentaire pour Ci8H1802 :
Calculé: C 81,17 H 6,81%
Trouvé: C 81,16 H 6,88%
Exemple 4
Dans 50 ml d'acide acétique, on met en suspension 5,90 grammes de 4-(2-fluorényl)butan-2-one et ajoute 6,35 ml d'acide nitrique concentré goutte à goutte durant 45 minutes avec agitation à la température ambiante. Après agitation pendant 3 heures et 30 minutes, on rassemble les cristaux séparés par filtration, on les lave avec une petite quantité d'acide acétique et les lave avec de l'eau jusqu'à ce que le lavage devienne neutre. On dissout les cristaux résultants dans 250 ml de chloroforme séchés sur du sulfate de magnésium et évapore le chloroforme sous vide. On recristallise le résidu dans du benzène pour donner 3,83 grammes de 4-(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-one, cristaux jaunes, p.f. 159-161,5° C.
Analyse élémentaire pour C17H1503N:
Calculé: C 72,58 H 5,37 N4,98%
Trouvé: C 72,52 H 5,34 N4,98%
Exemple 5
A 400 ml de méthanol on ajoute 5,62 grammes de 4-(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-one et 280 mg d'oxyde platinique (monohydrate) et on les soumet à une réduction catalytique à la pression ordinaire. On retire le catalyseur par filtration et on retire le méthanol par éva-poration sous vide. Au résidu on ajoute une petite quantité de méthanol et on rassemble les cristaux séparés par filtration pour donner de la 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2-one, p.f. 116-117° C.
Exemple 6
Dans 50 ml d'eau, on a mis en suspension 3,78 grammes de 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2-one, on a ajouté 4 ml d'acide chlorhy-drique concentré avec agitation, puis 50 ml d'eau. On a refroidi la solution réactionnelle avec de la glace et ajouté une solution de 1,04 gramme de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau durant 45 minutes avec agitation. A l'issue de l'addition goutte à goutte, on a amené peu à peu le mélange à la température ambiante. On a ajouté la solution de sel de diazonium résultante, durant 30 minutes, dans un mélange agité et chauffé au reflux de chlorure cuivreux (en quantité équimolaire par rapport à l'animal) préparé par un procédé connu et 50 ml d'eau. On a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures; on l'a laissé refroidir, et on a rassemblé les cristaux séparés par filtration.
On a dissous les cristaux dans le chloroforme et séché la solution avec du sulfate de magnésium. On l'a soumise à une Chromatographie sur colonne de gel de silice; on a recristallisé les cristaux obtenus en éluant avec un mélange 4:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle dans du méthanol, et obtenu 1,70 gramme de 4-(7-chloro-2-fluorényl)-butan-2-one, p.f. 72,5-73,5° C, sous forme de cristaux blancs.
Analyse élémentaire pour Ci7HlsC10:
Calculé: C 75,41 H 5,58%
Trouvé: C 75,46 H 5,44%
Exemple 7
On a préparé le sel de diazonium de la même manière que dans l'exemple 6 en utilisant 6,47 grammes de 4-(7-amino-2-fluorényl)-butan-2-one. On a ajouté le sel de diazonium goutte à goutte dans un mélange agité et chauffé au reflux de 9 ml d'acide sulfurique concentré et de 150 ml d'eau. Après agitation pendant 2 heures, on a refroidi le mélange et rassemblé les cristaux séparés par filtration. On les a lavés jusqu'à ce que le lavage devienne neutre et séchés à l'air. On a soumis les cristaux résultants à une Chromatographie sur colonne de gel de silice, élués avec un mélange 4:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, et recristallisé les cristaux résultants dans du méthanol pour donner 4,96 grammes de 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-one, cristaux jaunes pâles, p.f. 170-170,5° C.
Analyse élémentaire pour C17H1802 :
Calculé: C 80,92 H 6,39%
Trouvé: C 80,92 H 6,33%
Exemple 8
Dans 50 ml d'acétone, on a dissous 2,17 grammes de 4-(7-hy-droxy-2-fluorényl)-butan-2-one, puis ajouté 1,43 gramme de carbonate de potassium (anhydre), et on a chauffé au reflux pendant 2 heures après addition d'un excès d'iodure de méthyle. On a agité le mélange à la température ambiante toute la nuit, et retiré l'acétone par évaporation sous vide. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et retiré l'acétate d'éthyle par évaporation sous vide. On a soumis le résidu à une Chromatographie sur colonne de gel de silice, élue avec un mélange 4:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, et recristallisé les cristaux résultants dans du méthanol pour donner 1,15 gramme de 4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-one, cristaux blancs, p.f. 100-101°C.
Analyse élémentaire pour CI8H1802 :
Calculé: C 81,17 H 6,81%
Trouvé: C 81,16 H 6,80%
Exemple 9
A 200 ml de méthanol on a ajouté 11 grammes de 4-(2-fluoré-nyl)-butan-2-one, refroidi le mélange avec de la glace et ajouté 1,32 gramme de borohydrure de sodium lentement avec agitation. Après agitation pendant 1 heure, on a retiré le méthanol par évaporation sous vide; dans le résidu, on a ajouté de l'eau, et extrait le mélange avec du chloroforme. On a lavé l'extrait avec de l'eau, séché avec du sulfate de magnésium et évaporé le solvant. On a recristallisé le résidu dans de l'acétone d'éthyle pour donner 9,6 grammes de 4-(2-fluorényl)-butan-2-ol, cristaux blancs, p.f. 120-121° C.
Analyse élémentaire pour C17HlsO:
Calculé: C 85,67 H 7,61%
Trouvé: C 85,61 H 7,54%
On a préparé de manière semblable les composés suivants en partant des 4-(2-fluorényl-7-substitué)-butan-2-one correspondantes ou des 4-(3-fluorényl-2-substitué)-butan-2-one correspondantes à la place de la 4-(2-fluorényl)-butan-2-one indiquée ci-dessus. 4-(7-méthyl-2-fluorényl)-butan-2-ol: p.f. 123° C.
Analyse élémentaire pour C] 8H20O:
Calculé: C 85,67 H 7,99%
Trouvé: C 85,71 H 7,99%
4-(7-chloro-2-fluorényl)-butan-2-ol: p.f. 118-120°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
662 345
Analyse élémentaire pour C17H170C1:
Calculé: C 74,86 H 6,28%
Trouvé: C 74,83 H 6,17%
4-(7-nitro-2-fluorényl)-butan-2-ol: p.f. 110-112° C.
Analyse élémentaire pour C17H1703N:
Calculé: C 72,06 H 6,05 N4,94%
Trouvé: C 72,01 H 6,02 N4,94% 4-(7-hydroxy-2-fluorényl)-butan-2-ol: p.f. 170-170,5° C.
Analyse élémentaire pour C17H1802 :
Calculé: C 80,28 H 7,13%
Trouvé: C 80,37 H 7,15%
4-(7-méthoxy-2-fluorényl)-butan-2-ol: p.f. 142-143,5° C
Analyse élémentaire pour C18H2o02 :
Calculé: C 80,56 H 7,51%
Trouvé: C 80,69 H 7,61%
4-(2-méthoxy-3-fluorényl)-butan-2-ol: p.f. 120-130° C.
Analyse élémentaire pour C18H20O2:
Calculé: C 80,56 H 7,51%
Trouvé: C 79,98 H 7,60%
Exemple 10
On a synthétisé de l'iodure de méthylmagnésium à partir de 0,73 gramme de magnésium, de 4,23 grammes d'iodure de méthyle et d'éther anhydre dans un courant d'argon. On y a ajouté 5,01 grammes d'iodure cuivreux et agité le mélange. On a ajouté lentement une suspension de 5,85 grammes de 4-(2-fluorényl)-3-butén-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne au mélange agité ci-dessus à la température ambiante. Après avoir agité pendant 30 minutes, on a ajouté au mélange de l'eau, puis de l'acétate d'éthyle; on a lavé la couche de solvant organique avec de l'eau et séché avec du sulfate de magnésium. On a soumis le résidu à une Chromatographie sur du gel de silice (colonne); on a élué la colonne avec du chloroforme et obtenu un produit huileux de couleur marron jaunâtre. On l'a distillé pour obtenir 0,70 gramme de 4-(2-fluorényl)-pentan-2-one, cristaux jaunes, p.f. 72-74° C.
Analyse élémentaire pour C18H180:
Calculé: C 86,36 H 7,24%
Trouvé: C 86,41 H 7,21%
Exemple 11
On a synthétisé de l'iodure de méthylmagnésium à partir de 0,73 gramme de magnésium, de 4,23 grammes d'iodure de méthyle et de 20 ml d'éther anhydre dans un courant d'argon. On a ajouté goutte à goutte une solution de 5,9 grammes de 4-(2-fluorényl)-buta-n-2-one dans un mélange de 20 ml d'éther et de 40 ml de tétrahydrofuranne dans le mélange ci-dessus à la température ambiante. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on a ajouté une solution de chlorure d'ammonium. On y a ajouté du chloroforme et fait une extraction. On a lavé l'extrait à l'eau et on l'a séché avec du sulfate de magnésium. On a évaporé du chloroforme par évaporation, soumis le résidu à une Chromatographie en phase liquide sous pression moyenne, élué avec du chloroforme et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 2,4 grammes de 4-(2-fluorényl)-2-méthylbutan-2-ol, p.f. 116-117° C.
Analyse élémentaire pour C18H20O:
Calculé: C 85,67 H 7,98%
Trouvé: C 85,51 H 7,98%
Exemple 12
On a dissous de la 4-(2-fluorényl)-butan-2-one (4,72 grammes) dans un mélange de 60 ml de pyridine et de 5 ml d'eau; on a chauffé le mélange à 60° C et agité. On a ajouté du permanganate de potassium (6,8 grammes) peu à peu pendant 2 heures. A l'issue de l'addition, on a agité le mélange pendant 2 heures de plus, on a filtré la solution réactionnelle, concentré le filtrat, et dissous le résidu résultant dans du chloroforme; on a lavé la solution avec, dans l'ordre, de l'acide chlorhydrique à 10%, de l'eau, du bicarbonate de sodium saturé et de l'eau, puis séché avec du sulfate de magnésium; on a évaporé le solvant et recristallisé le résidu dans de l'éthanol pour donner 1,3 gramme de 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2-one, cristaux jaunes, p.f. 75-77° C.
Analyse élémentaire pour C,7H1402 :
Calculé: C 81,58 H 5,64%
Trouvé: C 81,63 H 5,44%
On a préparé de manière semblable 2,56 grammes d'acétate de 4-(9-oxo-2-fiuorényl)-butan-2-ol en partant de l'acétate de 4-(2-fluo-rényl)-butan-2-ol à la place de la 4-(2-fiuorényl)-butan-2-one ci-dessus.
Analyse élémentaire pour C19H1803 :
Calculé: C 77,53 H 6,16%
Trouvé: C 77,73 H 6,09%
Exemple 13
A 4,72 grammes de 4-(2-fluorényl)-butan-2-ol on a ajouté 1,74 gramme de pyridine et 2,24 grammes d'anhydride acétique et chauffé le mélange au reflux pendant 25 heures. On a retiré un excès d'anhydride acétique et de pyridine par évaporation, soumis le résidu à une Chromatographie sur colonne de gel de silice, élué la colonne avec un mélange 4:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, et recristallisé les cristaux résultants dans du n-hexane pour donner 5 grammes d'acétate de 4-(2-fluorényl)-butan-2-ol, cristaux blancs, p.f. 63-64,5° C.
Analyse élémentaire pour C19H20O2 :
Calculé: C 81,39 H 7,19%
Trouvé: C 81,05 H 7,28%
Exemple 14
On a dissous de la soude (0,2 gramme) dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 5 ml d'eau, puis ajouté 1,47 gramme d'acétate de 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2-ol, et chauffé le mélange au reflux pendant deux heures. Après avoir retiré le méthanol par évaporation, on a ajouté du chloroforme au résidu, lavé le mélange avec de l'eau et séché avec du sulfate de magnésium. On a évaporé du chloroforme et laissé le résidu reposer pour donner des cristaux. On les a recristallisés dans de l'éther isopropylique pour donner 1,2 gramme de 4-(9-oxo-2-fluorényl)-butan-2-ol, cristaux jaunes, p.f. 77-78° C.
Analyse élémentaire pour C17H1602 :
Calculé: C 80,93 H 6,39%
Trouvé: C 81,19 H 6,34%
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R

Claims (16)

  1. 662 345
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés représentés par la formule générale (I)
    ,2
    (I)
    (II)
    où R4 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III)
    CHO
    (III)
    où R1 est présent en tant que substituant sur le noyau de fluorène et est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène, de groupe nitro, de groupe amino, de groupe hydroxyle, de groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, de groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et d'halogène; R2 est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène et de groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; R3 est choisi dans le groupe se composant d'hydrogène et de groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; signifie qu'il s'agit d'une liaison saturée ou insaturée; A est choisi dans le groupe se composant de CO, CHOH, CRsOH et CHOCOR6 où R5 et R6 sont des groupes alkyles inférieurs; B est un groupe alkyle ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 12 atomes de carbone, et X est choisi dans le groupe se composant de H2 et de O, en excluant le cas où tous les R1, R2 et R3 représentent des hydrogènes, A est CO; B est le groupe méthyle et représente une liaison insaturée.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; R2 est l'hydrogène; R3 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; ^ est une liaison insaturée, A est CO; B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 12 atomes de carbone, et X est H2.
  3. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; R2 est l'hydrogène; R3 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à
    4 atomes de carbone; ^ est une liaison insaturée; A est CHOH; B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 12 atomes de carbone, et X est H2.
  4. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; R2 est l'hydrogène; R3 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à
    4 atomes de carbone; est une liaison saturée; A est CO; B est un groupe alkyle, ramifié, ou non ramifié ayant 1 à 12 atomes de carbone, et X est H2.
  5. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène; R2 est l'hydrogène; R3 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; == est une liaison saturée; A est CHOH; B est un groupe alkyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 12 atomes de carbone, et X est H2.
  6. 6. Agent anti-inflammatoire et/ou analgésique et/ou antipyrétique, caractérisé en ce qu'il contient un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, en tant qu'ingrédient principal.
  7. 7. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, A est CO ou CHOH et X est H2, à l'exclusion du cas où R1 est l'hydrogène, A est CO, B est le groupe méthyle et est une liaison insaturée, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    15 que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
    20
    (IV)
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (V) ou (VI)
    25 ^ .CHrCHCHB
    I
    OH
    CH2CH2CB O
    (v)
    (VI)
    35 8. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R1 est choisi dans le groupe se composant de groupe nitro, de groupe amino, de groupe hydroxyle, de groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, de groupe alkyle, ayant 1 à 4 atomes de carbone, et d'halogène, R2 et 40 R3 sont chacun l'hydrogène, A est CO ou CHOH, et X est H2, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    (II)
    où R4 est l'hydrogène, est soumis à une formylation pour donner du fiuorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III)
    50 if^l
    R4-l- I I -- CHO (HD
    que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent 55 pour donner un composé de formule (IV)
    (IV)
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (V) ou (VI)
    CH:CHCHB
    I
    OH
    (V)
    3
    662 345
    ch2ch2cb il o
    (vi)
    où R4 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III)
    et en ce que le composé de formule (V) ou (VI) ainsi obtenu est traité afin d'introduire un groupe nitro, amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant halogène, en remplacement de l'hydrogène représenté par le symbole R4, pour donner un composé de formule (VII) ou (VIII)
    R'-f If
    (VII) 15
    r1-
    (VIII)
  8. 9. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, A est CHOH, et X est H2, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    (II)
    où r4 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III)
    (III)
    que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
    ä ch:chcb
    R4-i- I u (IV)
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
    ,ch2ch2cb
    II
    o
    (VI)
    et en ce que le composé de formule (VI) ainsi obtenu est réduit pour donner le produit final désiré.
  9. 10. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, A est CO et X est H2, à l'exclusion du cas où R! est l'hydrogène, A est CO, B est le groupe méthyle, et est une liaison insaturée, caractérisé en ce qu'un composé de formu-
    cho
    (III)
    que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
    _ _ ch:chcb
    (iv)
    O
    le (II)
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
    ,ch2ch2cb ff Ì O
    r4—- 1 " u
    (II)
    (vi)
    et en ce que le composé de formule (VI) ainsi obtenu est oxydé pour donner le produit final désiré.
  10. 11. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R1 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, A est CHOCOR6, et X est H2, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    (II)
    où R4 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III) .
    CHO
    (III)
    que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
  11. r4.
    ch:chcb
    II
    O
    (iv)
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
    (vi)
    et en ce que le composé de formule (VI) ainsi obtenu est acylé pour donner le produit final désiré.
  12. 12. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R1 est l'hydrogène, 65 un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, A est CR5OH, et X est H2, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    662 345
    4
    (il)
    ch2ch2cb o
    (VIII)
    où R4 est l'hydrogène, un groupe amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 et en ce que ce dernier compose est réduit pour donner le produit à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un final désiré.
    halogène, est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III)
  13. 14. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, est une liaison saturée, A est CO et X est O, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    -- CHO
    (III)
    que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
    (ii)
  14. R4.
    CH:CHCB
    11
    O
    (iv)
    où R4 est l'hydrogène est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule 20 (III)
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
    ,CH2CH2CB O
    CHO
    (III)
    (vi)
    et en ce que ce dernier composé est mis à réagir avec un réactif de Grignard pour donner le produit final désiré.
  15. 13. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, est une liaison saturée, A est CHOH, et X est H2,
    caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    25 que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
    CH:CHCB
    O
    (IV)
    35
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
    CH2CH2CB
    II
    o
    (vi)
    où R4 est l'hydrogène est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III)
    (II) en ce que le composé de formule (VI) ainsi obtenu est traité afin 40 d'introduire un groupe nitro, amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant halogène, en remplacement de l'hydrogène représenté par le symbole R4, pour donner un composé de formule (VIII)
    CHO
    (III)
    ch2ch2cb II
    o
    (VIII)
    que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
    ^ CH:CHCB
    O
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
    ,ch2ch2cb o
    (iv)
    (vi)
    en ce que ce dernier composé est oxydé pour donner le produit final 50 désiré.
  16. 15. Procédé de fabrication d'un composé ayant la formule générale (I), selon la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 sont chacun l'hydrogène, ~ est une liaison saturée, A est CHOCOR6, et X est H2, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II)
    (II)
    60 où R4 est l'hydrogène est soumis à une formylation pour donner du fluorène-2-carboxaldéhyde substitué ou non substitué de formule (III)
    en ce que le composé de formule (VI) ainsi obtenu est traité afin d'introduire un groupe nitro, amino, hydroxyle, alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant halogène, en remplacement de l'hydrogène représenté par le symbole R4, pour donner un composé de formule (VIII)
    CHO
    (III)
    que l'on fait ensuite réagir avec une alkylcétone ou son équivalent pour donner un composé de formule (IV)
    5
    662 345
    qui est ensuite réduit pour donner un composé de formule (VI)
    ,ch2ch2cb O
CH5316/84A 1983-11-09 1984-11-06 Derives de fluorene. CH662345A5 (fr)

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