SE452401B - Stabil vattenhaltig remineraliseringskomposition, sett att bereda denna samt anvendning av denna i munvatten och dental krem eller gel - Google Patents

Description

15 20 25 30 452 401 En fördel med föreliggande uppfinning är att en stabil vattenhaltig remineraliseringskompositíon bestående av en del lämpligen är framställd som ett dental munren- göringsmedel och ochså kan inkorporeras i andra tandvárds- medelskompositioner såsom en dental kräm eller gel, mun- spray, en tablett, tuggbara tabletter, kapslar och lik- nande. Dylika kompositioner innehåller Z-fosfono-butan- -trikarboxylsyra-1,2,4 eller vattenlösliga salt därav.

Ytterligare fördelar kommer att framgå av nedanstående beskrivning.

Enligt vissa av sina aspekter hänför sig uppfinningen till en stabil vattenhaltig remineraliseringskomposition omfat- tande en vattenlösning med däri upplöst åtminstone 500 ppm kalciumjoner och åtminstone 500 ppm fosfatjoner i ett respektive molförhållande av från 0,0l:l till l00:l, var- vid mängden kalciumjoner och fosfatjoner är tillräcklig för att åstadkomma remineralisering av tandemalj, fluo- ridantikariesmedel som ger 1 - 1000 ppm fluorid, känne- tecknad av 4 - 5000 ppm av ett antikärnbildningsmedel valt från gruppen bestående av 2-fosfono-butan-trikar- boxylsyra-1,2,4 och vattenlösliga salt därav, varvid nämn- da lösning har ett pH på cirka 5 - 9.

Antikärnbildningsegenskaperna för medlen som användes vid föreliggande uppfinning förhindrar utfällning av kalcium- och fosfatjoner i tandvårdsmedlet, särskilt när fluorid- joner också är närvarande. Såsom beskrivits i Ciba Found- ation Symposium, “Hard Tissue Growth Repair and Remineral- ization (Elsevier)", Associated Scientific Publishers, New York, 1973 i artikeln skriven av Francis et al “Chemical Agents in the Control of Calcification Processes in Biolo- gical Systems" sid 57-83 särskilt sid 75-78, kan ett antüdüm- bildningsmedel, t ex ett difosfonat, i tillräcklig mängd\üd ett fysiologiskt pH fullständigt absorberas på en sfärisk 10 15 20 25 30 452 401 kärnpartikel av hydroxiapatit när denna bildas och helt blockera kristalltillväxten. Pâ detta sätt förhindras bildningen av stora olösliga apatitkristaller och be- lagda med små hydroxiapatitkristaller med högre vatten- löslighet erhålles.

Det har emellertid visat sig att icke alla antikärnbild- ningsmedel framgångsrikt kan stabilisera kalciumjoner och fosfatjoner gentemot utfällning till bildning av stora olösliga apatitkristaller. Exempelvis bildas sådana olös- liga kristaller när man försöker använda antikärnbildnings- medel såsom natriumhexametafosfat, natriumpyrofosfat, nat- riumfytat och melitsyra liksom dinatriumfosfonoetan-1,2- -dikarboxylat, 1,1-disfonopropan-2, 3-dikarboxylsyra-mono- hydrat, 3-amino-1-hydroxipropan-1, 1-difosfonsyra och imi- no-diättiksyra-N-metylenfosfonsyra. A andra sidan stabi- liserar antikärnbildningsmedlen enligt föreliggande upp- finning framgångsrikt kalciumjonerna och fosfatjonerna gentemot utfällning som stora olösliga apatitkristaller vid ett pH mellan cirka 5 och 9. Företrädesvis är pH-vär- det cirka 6,8 - 7,5, vilket ungefär motsvarar de normala humanfysiologiska betingelser _ och utgör optimum för åstadkommande av remineralisering. Företrädesvis är anti- kärnbildningsmedlet enligt uppfinningen närvarande i lös- ningen 1 en mängd av cirka 5 - 1ooo ppm (1,9 x 1o'5m - 1 X 1o'2M), exempelvis eirke s - so ppm (1,9 X 1o'5M - 1,8 X 1o'4M).

Vissa antikärnbildningsmedel såsom etylendiamin-tetramety- lenfosfonsyra har beskrivits som effektiva antikärnbild- ningsmedeltillsatser till lösningar innehållande källor' för fosfat-, kalcium- och fluoridjoner, i US patentskrift nr 4 177 258 och 4 183 915. Enligt föreliggande uppfinning förhindras utfällning från kalcium- och fosfatjoner i lös- ning med reducerade viktnivåer av antikärnbildningstill- satsen. 452 491 10 15 20 25 30 Antikärnbildningsadditivet, 2-fosfono-butan-trikarboxylsyra- l,2,4 (PBTA) och dess vattenlösliga salter har formeln: o o ca -c% n I* W \ _o /P-ï-cäon CH l CH2~C MO no 2 %° \oM vari M oberoende är väte eller en oralt accepterbar katjon såsom en alkalimetall, t ex natrium eller kalium, ammonium eller C1-C18-mono-, di- eller trisubstituerat ammoniumsalt, t ex mono-, di- eller trietanolammoniumsalt.

PETA och dess salter har beskrivits som tandvårdsmedels- tillsats gentemot fläckning beroende på ett katjoniskt medel i US patentskrift 4 224 209 och som en antitandstens- tillsatš i US patentskrift 4 224 308 liksom en korrosions- inhibitor för aluminium i US patentskrift nr 4 229 409. ' Det har emellertid hittills icke varit känt att det kunnat användas som en effektiv inhibitor gentemot utfällning av kalciumf och fosfatjoner i en remineraliseringslösning. De effektiva antikärnbildningsmedlen gör remineraliserings- tandvârdsmedlet stabilt vid normalt uppträdande temperaturer, t ex cirka 15 - 40°C- Remineraliseringsmedlen kan effektivt diffundera genom en intakt emaljyta för att verka på angrepp under ytan.

Den stabilitet som âstadkommes genom de effektiva antikärn- bildningsmedlen förhindrar spontan utfällning på emaljytor och tillåter därigenom remineraliseringskomponenternas dif- fundering till angreppen under ytan. 10 15 20 25 30 452 401 s- I'.

En eller flera källor för vardera kalciumjoner och fosfat- joner kan användas. När källan normalt är olöslig, såsom vid kalciumfosfat, solubiliseras denna under lösningens preparering genom att upprätthålla ett surt pH på cirka 6 eller lägre, förslagsvis cirka 2,5 - 6, under prepareringen av remineraliseringslösningen, särskilt före tillsatsen av det verksamma antikärnbildningsmedlet.

De normalt olösliga källorna för kalcium- och fosfatjoner kan vara en enda förening såsom trikalciumfosfat, vilket huvudsakligen motsvarar hydroxiapatit, Ca5(P04)3OH eller 3Ca3(P04)2.Ca(OH)2, benmjöl eller dikalciumfosfat, som i sin tur kan vara dihydrat eller vattenfritt. Vid upplösning, och särskilt i närvaro av fluoridjoner, uppträder bildning av hydroxiapatit, fluorhydroxiapatit och fluorapatit.

Exempel på andra normalt vattenlösliga eller normalt vatten- olösliga (men lösliga vid pH på cirka 6 eller lägre) källor för kalciumjon men icke fosfatjon, som kan användas i det remineraliserande tandvârdsmedlet enligt uppfinningen inne- fattar kalciumsalter med acetat, glukonat, nitrat, stearat, laktat, format, molybdat, volframat, sulfat, alkylsulfonat såsom laurylsulfonat, oleat, tartrat, sorbat, jodat, sili- kat, aluminat, bensoat, citrat, fumarat, butyrat, isobutyrat, malat, maleat, propionat, valerat och liknande. Blandningar av sådana kalciumkällor med varandra eller med kalciumfosfat kan användas.

Exempel på källor för fosfatjoner men ej kalciumjon, som kan användas i det remineraliserande tandvårdsmedlet enligt innefattar de normalt vattenlösliga eller normalt vatteno- lösliga (men lösliga vid pH på cirka 6 eller lägre) salter innefattande alkalimetall- (såsom natrium och kalium), ammonium-, magnesium-, barium-och strontiumortofosfater och -syraortofosfater, -metafosfater, -pyrofosfater,liksom glycerofosfater, fruktos-6-fosfat, sorbitol-6-fosfat, glykos- 10 15 20 25 30 452 401 -1-fosfat, glukos-6-fosfat och liknande. Blandningar av dylika fosfatkällor med varandra eller med kalciumfosfat kan användas.

Trikalciumfosfat eller de andra källorna för kalcium och fosfat, vilka tillsammans bildar hydroxiapatit vid upp- lösning användes med fördel varvid företrädesvis utnytt- jas ett förhàllandeoch kalcium till fosfat på 1,67:1 som motsvarar förhållandet kalcium till fosfat i tandemalj.

Den maximalt önskvärda mängden kalciumjon och fosfatjon är den vid vilken fällningar icke bildas. Denna kan va- riera beroende på jonkällorna och pH-betingelserna. Ty- piskt kan cirka 35.000 ppm kalciumjon och cirka 40.000 ppm fosfat användas och utfällning fortfarande undvikas.

Vid tidigare känd teknik har det Varit svårt att bibe- hålla kalciumfosfatern löslighet, särskilt i närvaro av en fluçridkälla. Såsom antytts tidigare övervinnes detta problem vid föreliggande uppfinning genom användning av _ verksamma antikärnbildningsmedel. Exempel på fluoridjon- källor, inkluderande komplexa fluoridjoner, innefattar alkalimetall- (exempelvis natrium, kalium, litium), am- monium-, alkaliska jordartsmetall- (t ex kalcium, ba- rium, strontium, magnesium), aluminium-, zink-, tenn-, indium-, zirkonium-, koppar-, nickel-, palladium-, och organokväve- (såsom alkylamin, t ex hexylamin)-före- ningar med fluoridjonkällor. Fluoridjonkällor innefat- tar fluorid, fluorfosfat (inkluderande monofluorfosfat,- difluorfosfat och polyfluorfosfat), kiselfluorid, fluor- zirkonat, fluorborat och fluorstannit. Typiska före- ningar är natriumfluorid, zinkfluorid, tennfluorid och l0 15 20 25 30 452 401 q- natriummonofluorfosfat. Natriumfluorid och natriummonofluor- fosfat föredrages. Fluoridkällföreningen är företrädesvis närvarande i en mängd, som åstadkommer cirka 1 - 10.000 ppm (0,0001 - 1 %) fluorid i remineraliseringstandvårds- medlet, exempelvis cirka 1 - 1000 ppm (0,0001 - 0,76 %) natriummonofluorfosfat, företrädesvis cirka 5 ppm fluorid.

Mängden av den använda föreningen får ej vara tillräcklig för àstadkommande av fällningsbildning. Exempelvis gäller i fallet med en fluoridkälla med låg löslighet, såsom kal- ciumfluorid, att mängden av föreningen som användes icke bör överstiga 15.000 ppm.

Den stabila remineraliseringslösningen framställes genom addition av kalciumjon- och fosfatjonkällorna till vatten och sänkning av pH-värdet för att hålla lösningen klar.

Jonkällorna kan vara ett och samma material såsom trikalcium~ fosfat eller kan vara flera material såsom kalciumklorid och natriumdiväteortofosfat. Förhållandet kalciumjon till fosfat- jon kan uppgå till cirka 0,01 - 100:1, men uppgår företrädes- vis till cirka 1,67:1 för att optimalt bilda hydroxiapatit, exempelvis med användning av cirka 1,5 mM kalciumjon och 0,9 m fosfatjon i lösning. Ett konserveringsmedel såsom natriumbensoat eller metyl-4-hydroxibensoat kan användas för att reducera bakterietillväxt. Ett elektrolytsalt, t ex en alkalimetall- (t ex natrium eller kalium)-klorid kan finnas närvarande t ex i en mängd av 1 - 1000 ppm för att stabilisera remineraliseringslösningen för att ytter- ligare förbättra stabiliteten och diffusionen av reminera- liseringsmaterialet in i de under ytan befintliga angreppen.

Sura material användes för att reducera pH-värdet till cirka 2 - 4, typiskt omkring 2,8 - 3,8, för att bibehålla lös- ningens klarhet. Typiska material är fosforsyra, klorväte- syra och liknande. pH stegras sedan till milt sur nivå, såsom till cirka 5 - 6,5, lO 15 20 25 30 452 401 exempelvis cirka 6, med basiska material såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid och liknande.

Lösningen kan sedan stabiliseras gentemot utfällning genom att däri införliva ett verksamt antikärnbildnings- medel såsom 2-fosfono-butan-trikarboxylsyra-l,2,4-dinat- riumsalt. Antikärnbildningsmedlet tillsättes till lös- 6 M till 2 x1o'4 M, M (3 ppm) och inblandas noggrant ningen i en mängd av cirka 1 x 10- typiskt cirka 1 x 10-5 däri. pH kan sedan bibehållas eller till och med höjas till cirka 9, varvid det verksamma antikärnbildningsmedlet förhindrar utfällning av hydroxiapatit. Företrädesvis stegras pH till det fysiologiska pH inom området cirka 6,8 - 7,5, typiskt cirka 7 - 7,5. Basiska material av an- given typ kan användas för att höja pH.

En fluoridjonkälla såsom natriumfluorid eller natriummono- fluorfosfat tillsättes sedan i angiven mängd och lösningen kan spädas ut till en önskad koncentration. I lösningen enligt föreliggande uppfinning förorsakar icke fluoriden utfällning av hydroxiapatit.

Sålunda kan lösningen bibehållas under en lång tidsperiod, och den förblir verksam när den bringas i kontakt med den- talmaterial för remineralisering av angrepp under ytan. Lös- ningen kan användas som sådan eller inkorporeras i dental- kompositioner sâsom munsköljmedel.

Lösningen enligt uppfinningen kan appliceras på dentalytor som sådan, exempelvis genom sköljning av munnen därmed' eller kan inkorporeras i ett munvatten.

Inkorporerad i ett munvatten utgör lösningen typiskt cirka 20 - 80 viktprocent av munvattnet, vilket munvatten också 10 15 20 25 30 452 401 w- I.. innefattar en icke toxisk lägre alifatisk alkohol såsom etanol, n-propanoleller isopropanol. Ett ytaktivt medel och exempelvis cirka 1 - 5 % av detta såsom natriumlauryl- sulfat, natrium-N-lauroylsarkosinat eller polyoxietylen- polyoxipropylen (Pluronic R )-material, ett smakämne och/- eller ett sötningsmedel eller antibakteriellt medel kan också vara närvarande.

Inkorporerad i en dental kräm eller gel utgör lösningen typiskt cirka 20 - 60 viktprocent av krämen eller gelen.

Tandvårdsmedlet innehåller typiskt cirka 10 - 50 % av ett dentalt accepterbart vattenolösligt polermaterial.

Polermaterialet innefattar företrädesvis icke kalcium- och fosfatdelar. Olösliga polermaterial innehållande kal- cium- och fosfatdelar såsom dikalciumfosfat skulle icke ge kalciumjoner och fosfatjoner i de mängder som åstad- kommes genom det solubiliserade materialet i tandvårde- medlet enligt uppfinningen. Föredragna polermedel inne- fattar aluminiumoxidhydrat, kiseldioxid (kolloidal, ut- fälld eller kristallin), dolomit, bentonit, melamin- formaldehydharts, urea-formaldehydharts och liknande.

Aluminiumoxidhydrat och kiseldioxid föredrages. Dental- krämen innehåller vanligen också humektant såsom glycerin, sorbitol-propylenglykol eller polyetylenglykol-400 och gelmedel såsom natriumkarboximetylcellulosa eller karragen.

Vidare kan också vara närvarande ytaktiva medel, smakämne och/eller sötningsmedel, antibakteriella medel, antibak- teriella konserveringsmedel som natriumbensoat eller metyl- -4-hydroxibensoat, zirkonmaterial, klorofyllföreningar eller material med ammoniak tillsatt.

Följande exempel illustrerar uppfinningen men begränsar den inte. Alla delar, mängder och proportioner är uttryckta som vikt såvida icke annat anges. 10 15 20 25 452 491 10 Exemgel 1.

En stamlösning av hydroxiapatit (trikalciumfosfat) prepareras genom att hydroxiapatit tillsättes till vatten till en slut- koncentration av 1,5 mM kalcium och 0,9 mM fosfat. Fosfor- syra tillsättes sedan till 500 ml av stamlösningen till att ge en klar lösning vid pH 3,0, varefter pH höjes till 5 med 1 N kaliumhydroxid. Härefter tillsättes PBTA och blandas i lösningen till en koncentration av 5 ppm. Natrium- fluorid tillsättes sedan till en koncentration av 5 ppm.

Härefter tillsättes ytterligare kaliumhydroxid till att ge ett pH av 7,0. Ytterligare vatten tillföres till att ge 1 liter lösning.

Den sålunda framställda lösningen förblir stabil och klar under en lagring vid 38°C under 4 veckor. En liknande lös- ning utan PBTA och utan natriumfluorid resulterar i utfäll- ning 10 sekunder från tidpunkten för den slutliga pH-höj- ningen. När natriumfluorid är närvarande och PBTA frånvarande uppträder utfällning 10 sekunder från tidpunkten för den slutliga pH-höjningen. Sålunda erhålles en stabil vatten- haltig remineraliseringslösning bestående av endast en del vid tillsats av ett stabiliseringsmedel.

Liknande resultat erhålles med användning av 10, 20, 25, 30, 40, 50 och 60 ppm PBTA.

Liknande resultat erhålles också vid användning av 5 pmm natriummonofluorfosfat i stället för natriumfluorid.

Exemgel 2. 100 delar av stamlösningen enligt exempel 1 med natrium- fluorid, kalcium och fosfat inkorporerades i 100 delar av följande munvatten: 10 15 20 25 Etanol Pluronic F-10 8 (polyoxietylenpolyoxi- propylen) Glycerin Bensoesyra Natriumsackarin Smakämne Natriumbensoat Färgämne Vatten 11 Delar 15 0,01 0,02 0,075 0,500 0,0006 ad 100 452 401 Munvattnet förblir stabilt vid lagring och kalcium- och fosfatjonerna förblir upplösta däri.

Exemgel 3.

Stamlösningen enligt exempel 1 med natriumfluorid, kalcium och fosfat tillsättes i förhållandena 1:1, 2:1 och 3:1 till följande dentala sammansättning: Glycerin Sorbitol (70 %) Vatten Natriumbensoat Natriumsackarin Natriumkarboximetyl- cellulosa Utfälld kiseldioxid Natriumlaurylsulfat Smakämne Delar 10,00 17,00 23,70 0,50 0,20 1,10 45,00 1,50 1,00

Claims (13)

.452 401 12 P a t e n t k r a v

1. Stabil vattenhaltig remineraliseringskomposition, om- fattande en vattenlösning med däri upplöst åtminstone 500 ppm kalciumjoner och åtminstone 500 ppm fosfatjoner i ett respektive molförhállande av från 0,0l:l till l00:l, var- vid mängden kalciumjoner och fosfatjoner är tillräcklig för att åstadkomma remineralisering av dentalemalj, fluorid- antikariesmedel som ger l - 1000 ppm fluorid, k ä n n e - t e c k n a d av 4 - 5000 ppm av ett antikärnbildningsme- del valt från gruppen bestående av 2-fosfono-butan-trikar- boxylsyra-1,2,4 och vattenlösliga salt därav, varvid nämn- da lösning har ett pH på cirka 5 - 9.

2. Stabil vattenhaltig komposition enligt krav 1, k ä n - n e t e c k n a d av att pH i nämnda lösning uppgår till cirka 6,8 - 7,5

3. Stabil vattenhaltíg komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n_n e t e c k n a d av att nämnda antikärnbildnings- medel är närvarande i lösningen i en mängd av cirka 5 -_ 1000 ppm.

4. Stabil vattenhaltig komposition enligt krav 1 - 3, k ä n n e t e c k n a d av att ett elektrolytsalt är när- varande.

5. Stabil vattenhaltig komposition enligt krav 1 - 4, k ä n n e t e c k n a d av att källan för kalciumjoner och fosfatjoner är hydroxiapatit och att molförhâllandet kalcium till fosfat uppgår till cirka l,67:l.

6. Stabil vattenhaltig komposition enligt krav 1 - 4, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda källa för kalcium- joner och fosfatjoner är dikalciumfosfat. 452 401 l" q- 13

7. Stabil vattenhaltig komposition enligt krav 1 - 4, k ä n n e t e c k n a d av att källan för kalciumjoner är kalciumklorid och att nämnda källa för fosfatjoner är natriumfosfat.

8. Stabil vattenhaltig komposition enligt krav l - 7, k ä n n e t e c k n a d av att fluorid-antikariesmedlet är natriummonofluorfosfat.

9. Munvatten innefattande en non-toxisk lägre alifatisk alkoholbärare och 20 - 80 vikt-% av den stabila vattenhal- tiga remineraliseringslösningen enligt krav 1 - 8.

10. Munvatten enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t av att alkoholen är etanol.

11. ll. Dental kräm eller gel omfattande vatten, en humektant, ett gelmedel och ett dentalt accepterbart polermedel och 20 - 60 vikt-% av den stabila vattenhaltiga kompositio- nen enligt krav 1 - 8.

12. Remineraliserande tandvàrdsmedel enligt krav ll, k ä n n e t e c k n a t av att nämnda tandvàrdsmedel är en dental kräm och omfattar ett dentalt accepterbart vat- tenolösligt polermaterial valt frán gruppen bestående av aluminiumoxidhydrat och kiseldioxid.

13. Sätt att bereda en stabil vattenhaltig komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att i en stam- lösning innehållande åtminstone 500 ppm av vardera kalcium- och fosfatjoner i ett respektive molförhàllande av från. 0,0l:l till l00:1 vid ett ph av cirka 2 - 4 införes 4 - 5000 ppm av ett antikärnbildningsmedel, som förhindrar utfäll- ning av nämnda kalcium- och fosfatjoner, valt fràn en grupp bestående av 2-fosfono-butan-trikarboxylsyra-1,2,4 och 452 401 I 14 vattenlösliga salt därav, tillsats av ett f1uorid-antikaríes- medel som ger l - 1000 ppm fluorid, till nämnda stamlösning och höjning av pH-värdet till cirka 5 - 9.