SE444933B - Lekemedel for behandling av sjukdomar i centrala nervsystemet, vilka innehaller vissa cyklohexylkarboxylsyraderivat som aktiv bestandsdel - Google Patents

Lekemedel for behandling av sjukdomar i centrala nervsystemet, vilka innehaller vissa cyklohexylkarboxylsyraderivat som aktiv bestandsdel

Info

Publication number
SE444933B
SE444933B SE7903687A SE7903687A SE444933B SE 444933 B SE444933 B SE 444933B SE 7903687 A SE7903687 A SE 7903687A SE 7903687 A SE7903687 A SE 7903687A SE 444933 B SE444933 B SE 444933B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
cyclohexyl
group
mixture
yield
Prior art date
Application number
SE7903687A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7903687L (sv
Inventor
C Pigerol
J-C Vernieres
P Eymard
J Simiand
M Broll
J-Y Lacolle
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of SE7903687L publication Critical patent/SE7903687L/sv
Publication of SE444933B publication Critical patent/SE444933B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/27—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with oxides of nitrogen or nitrogen-containing mineral acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/35—Unsaturated compounds having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C62/04—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/20—Saturated compounds containing keto groups with a saturated six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ivsoseåv-vi 2 Metallatomen enligt krav'1, vilken eventuellt bildar salt med syran med formeln (T) ovan kan företrädesvis vara speciellt Na, K, Mg eller Ca, medan R företrädesvis har den i krav 2 an- givna betydelsen. * _ 1 ' ut Läkemedlen, innehållande de angivna föreningarna som ak- tiv beståndsdel, kan användas i varje galënisk form i blandning med vanliga bindemedel, speciellt i form av tabletter, kapslar, eller gelatinkapslar, lösningar, siraper, suppositorier, ampuller innehållande drickbara eller injicerbara lösningar, venösa perfusioner. Beroende av den valda formen kan medikamenten administreras oralt, analt eller genom intramuskulär injektion, subkutant eller intravenöst. Vid applicering som antikonvulsiva eller antianoxiska medel eller helt allmänt vid behandling av åkommor i det centrala nervsystemet såsom vid epilepsi och andra neuropâykiska besvär kan medikamenten med fördel administreras på människa i dagliga doser av från 200 mg till 3 000 mg per dag, oftast i en medelmängd av.1 000 mg per dag.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas utgående från cyklohexylkarboxylsyra eller utgående frân dess derivat.
Ett förfarande för framställning av föreningarna med formel (1), avsedda som aktiv beståndsdel i läkemedel, består i huvudsak av att_cyklohexylkarboxylsyra eller nitrilen av denna syra eller en ester av denna syra får reagera med en stark bas under bildning av ett organometalliskt derivat vilket sedan får reagera med en förening med formeln R-Y, där Y betecknar halogen eller innehåller en annan funktionell grupp som har förmåga att reagera med organometallderivaten såsom en halogensyragrupp, aldehyd- eller ketongrupp, för erhållande av en syra, nitril eller en cyklohexylkarboxylsyraester, som är substituerad med R vid u, varvid R har en av de angivna betydelserna, eller en acyl- eller hydroxialkylgrupp, varvid man eventuellt modifierar radikalen R efter bindningen av densamma, nämligen medelst i och för sig klassiska reaktioner och varvid man eventuellt under- kastar densamma acidifiering, saltbildning eller amidering.
De föredragna framställningssätten varierar beroende av radikalens R natur. Denna kan antingen vara fixerad till'sin slutliga form vid cyklohexylkärnan eller vara modifierad efter bindningen till kärnan. Det skall speciellt påpekas att keton- radikaler R med fördel bildas utgående från motsvarande acetylen- radikaler som fixerats vid cyklohexylkärnan och etylenradikaler 3 7903687-7 utgående från motsvarande halogenerade eller hydroxylerade radikaler, dvs speciellt halogenerade radikaler R eller radikaler R av alkyltyp som dessutom uppvisar en OH-grupp i a-läge hos cyklohexylkärnan. 7 K' _ I det följande beskrives vissa framställningssätt, till en början för aktiva föreningar, vilka är syror, och därefter ett framställningssätt för föreningar, vilka utgöres av salter, utgående från dessa syror, och framställningssätt för före- ningar, vilka är amider, utgående från nämnda syror eller deras nitriler. Man framställer speciellt syrorna med formel (1), där radikalen R betecknar en alkylgrupp, som kan vara linjär eller grenad, alkenyl med 3 kolatomer, alkynyl-, alkoxialkyl-, halo- genalkyl-, halogenalkenyl-, aralkyl- eller aryloxialkylgrupp, utgående från en cyklohexylkarbonitril med formeln ÉQ-cen ( 1 7) eller från en cyklohexylkarboxylsyra med formeln (18) eller från estrar av denna syra, speciellt metyl- eller etylestern.
Framställningen gäller även mellanprodukter, där R i formeln (1) är en acyl- eller hydroxialkylgrupp.
I det följande betecknas dessa syror med formeln (1) som "syror av typ A".
Syror med formeln (1), där radikalen R betecknar en alkoxialkyl- eller acylalkylgrupp, eventuellt halogenerad, el- ler en alkenylradikal med formeln (2) kommer i det följande att betecknas som "syror av typ B" och framställes utgående från syror av typ A eller från derivat av dessa syror, speci- tellt derivat av typen nitril eller ester. 1. Framställning av syror av typ A. _ 1-1- §Esêe§§e_š:êe_srël9be§xlëa§ë9ei§r¿lr Förfarandet genomföras företrädesvis i tre steg, nämligen: - framställning av en karbanjon utgående från cyklohexyl- karbonitril (17) genom användning av en stark bas (natriumamid, li- tiümåietylamid, litiumdiisopropylamid), varvid man erhåller en 799-0368797 g 4 cyklohexylkarbonitril, uppvisande natrium eller litium i u-lägee(19),. A I 9 _ 1 Ä - inverkan på en förening med formeln (19) av ett derivat med formeln R-Y (20), där É har samma betydelse som i formel (1) och Y betecknar halogen eller en funktionell gruPP> som förmår_reagera med organonatriumderivatet eller organolitium- derivatet (19) (speciellt aldehyd- eller ketonfunktioner), var- vid erhålles en substituerad cyklohexylkarbonitril med formeln (21), och ' I - hydrolys av den u-substituerade cyklohexylkarbonitrilen med formel (21) till a-substituerad cyklohexylkarboxylsyra med formeln (1) genom inverkan av en utspädd mineralsyra (exempel- vis 50-procentig svavelsyra). ' Sistnämnda förfarande kan âskâdliggöras medelst följande formelschema: CEN stark bas; (17) 9 O II .__C\ H OH R (1) _ (M = Na eller Li) Det skall understrykas, att då föreningen med formel (19) är en natriumförening använder man med fördel natriumamid i flytande ammoniak för framställning av natriumföreningen av cyklohexylkarbonitrilen. Det för detta steg och följande steg (reaktion mellan derivaten (19) och (20)) vanligast använda lösningsmedlet är dimetoxi-1,2-etan.
Då föreningen med.formel (19) är en litiumförening fram- ställer man lämpligen litium~dia1kylamiderna i en blandning av hexametylfosfotriamid (HMPT) och bensen och under kväve, ut- gående frân litium och önskad dialkylamin.
Vanligtvis utföres reaktionen mellan basen och cyklohexyl- karbonitrilen vid temperaturer av ca -40°C och reaktionen mellan föreningarna med formlerna (19) och (20) vid temperaturer ned till -2o°c. " 1.2. Utgående från cyklohexylkarboxylsyra (eller dess eëtrëzl _______ __ __-- _ _--- S . 7903687+7 Förfarandet omfattar lämpligen följande två faser, even- tuellt efterföljda av syrahydrolys av estern: - framställning av en karbanjon utgående från cyklohexyl- karboxylsyra genom användning av en stark bas (litiumdialky1~ amid och speciellt litiumdiisopropylamid), varvid man erhåller en cyklohexylkarboxylsyra med litium i d-läge i formeln (22), efterföljd av ~ inverkan i sur miljö på föreningen med formel (22) av ett derivat med formeln R-Y (20) enligt definition ovan för er- hållande av en a-substituerad cyklohexylkarboxylsyra med formeln (1): ' - . O V o || O n C .. c 1/R-Y \bH .Û/C\ stark bas; 36 zffßf å H R H ,OH Li (18) _- (22) ' (20) (1) För erhållande av litium-föreningen (22) använder man med fördel litium-dialkylamider, framställda i en lösningsmedel- blandning tetrahydrofuran/hexan vid -10°C under kväveatomsfär, utgående från butyllitium och vald dialkylamin. Inverkan av denna bas på cyklohexylkarboxylsyran genomföras i tetrahydro- furan vid en temperatur av mellan -10°C och +50°C. Reaktionen mellan derivaten (20) och (22) kan genomföras vid exempelvis ~7o°c. 2. Framställning av syror av typ B.
Detta framställningssätt, som ibland även kan användas som en variant till det föregående för framställning av nämnda syror av typ A, består i huvudsak i-att modifiera en radikal R, som redan fixerats till cyklohexylkarboxylsyran, dess nitril eller en av dess estrar, speciellt etyl- eller metylestern. Denna radikal R kan ha samma betydelser som redan angivits för formeln (1) för de aktiva föreningarna, speciellt betydelsen alkyl, alkenyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, alkynyl och acylalkyl.
Den kan emellertid, i mellanprodukter för framställning av de aktiva föreningarna, ha andra betydelser och kan speciellt vara en hydroxialkyl- eller acylradikal med formlerna -C(-R2)(-OH)-R" eller -CO.R", där R" betecknar en linjär eller grenad alkylgrupp med 1-8 kolatomer och R2 betecknar väte eller en linjär alkyl- grupp med 1-3 kolatomer. Radikalens införande åstadkommes genom ' mzesv-vsa 6 bildning av en organometall-mellanprodukt och reaktion av denna med en förening R~Y, där Y betecknar halogen, en syrahalogenid Y~C04R“, en keton eller en aldehyd med forme1n_R"-C0~R2. De framställningsbetingelser som.angivits för framställningen av syrorna av typ A_kan även tillämpas i detta fall.
I det följande beskrives.några föredragna utföringsformer, beroende av typ av-radikal R hos slutföreningen: 2 - 1- 3.12sëeslsaëiasiellseaxlàsuee i 'Man går via en mellanprodukt i form av en cyklohexyl- karboxylsyraester, uppvisande en radikal -CHQH-R1 i a-ställning, där R _betecknar väte eller metyl enligt nedanstående syntes- 1 , schema utgående från metyl- eller etyl-cyklohexan-karboxylat: ,C0OCH3 eller C2H5_ »COOCH3 eller C2H5 B6 ç(-OH)~CH2-R1 R1-cH2-co-R2; _ Rz //COOCH3 eller CZH5 ' <:CO0H P o _ _ e CR =cH-R 2 5: CR2-CH R1 a OH 3 [::;] 2 1 varvid R1 betecknar väte och R2 är väte eller metyl.
Detta framställningssätt omfattar således fyra steg: - inverkan av en aldehyd eller en keton i närvaro av en bas pä metyl-cyklohexankarboxylat för erhållande av hydroxi- estern medelst en reaktion, analog med densamma för framställt ning av syror av typ A, " ~dehydratisering av hydroxiestern.till etenisk ester medelst fosforanhydrid, - förtvålning av den eteniska estern till etenisk syra. 2.2. §_betecknar en halogenalkylgrgpp¿ 2.2.1. Föreningar enligt uppfinningen, där R beteck- nar en halogenalkylgrupp uppvisande en halo- genatom i a-läge hos cyklohexylkärnan, kan erhållas genom inverkan av en hydracid (halo- genväten och syregruppens väteföreningar) på en motsvarande hydroxisyra, vilken i sin tur erhållits på sätt som för syror av typ A genom reaktion mellan en aldehyd eller en keton och cyklohexylkarboxylsyra eller dess estrar.
I Man kan exempelvis tillämpa det förfaran- de som beskrivits i franska patentet 1 231 163. 7 7903687~7 Reaktionen mellan en keton och cyklohexyl~ -karboxylsyra i närvaro av en stark bas leder till bildning av en grenad hydroxylerad radikal, vilken slutligen överföras till halogenerad radikal enligt följande schema: coon coon coon Be /gon 559 //of Rawfib Ra ab Ra Rb 2.2.2. I det fall då radikalen R är Év typen -CHZX kan man även utgå från di(hydroximetyl)cyklo- hexan, som får reagera med hydraziden HX under temporärt skydd av en hydroxifunktion genom bildning av motsvarande acetylerade derivat och slutligen oxidation av resterande hydroxi- g funktion till syra. 2-3- B-ëeëe§ë§ë§_ee_h§l99§a§lksa2lraëikali Förutom framställningsförfarandet för syror av typ A, som kan tillämpas speciellt då R betecknar en halogenalkenylradikal med formeln ' ' -(cH2)t-cY'=cy"-R' _ (7) där t har värdet 1, Y' betecknar halogen och R' och Y" betecknar väte, kan man även, speciellt då i formel (7) t har värdet 0, Y' betecknar halogen och R' och Y" betecknar väte, reagera fosforpentaklorid i vattenfri miljö med en mellanprodukt, där R betecknar en acylradikal av typen -CO-CH2R', vilken själv er- hålles genom inverkan av motsvarande syraklorid på en cyklo- hexylkarboxylsyraester. 2-4- B-ä§Es2E§s§_s2_§lë2§yl§ëëië§li Förutom förfarandet av typen A kan nämnas dehydrohalogene~ ring av halogenerade eteniska radikaler med formeln (7), här- rörande från en ester av cyklohexylkarboxylsyra eller från syran själv, exempelvis enligt följande schema: coocH3 _ coon coon on - _ - = -- cl =cH B c=cH í:š:]<:cc1 cH2 fi:::]<:C( ) 2 Bñšöå H _ ' 2-5- B_ëeë§sEaa§_sn_bal9¶e§alë2layl§ë§ië§l; Cyklohexylkarboxylsyrorna med formel (1), substituerade i a~ställning med en halogenalkynylradikal, kan framställas 7_9036fl8-7-7 - p a ntgaende från motsvarande alkynyl-1-cyklohexyl-1-karboxylsyror, då trippelbindningen befinner sig i ändläge, genom inverkan av en alkalihypohalogenid med formeln XOM, där X betecknar en halogenatom såsom klor eller brom och M har den i krav 1 angivna betydelsen eller genom inverkan av bensensulfonylklorid pâ ett natrium-acetylenderivat (i detta sistnämnda fall betecknar X nödvändigtvis Cl). Man framställer således föreningarna, där R betecknar gruppen -(cH2)t-cscx ' , ' t ' :(8) enligt följande schema: O "O 11 II ' C~OH C-OH (CH2)t-CECH XOM eller (CH2)t-CECX C6H5-SO2Cl t = O eller 1, X = halogen Om exempelvis radikalen R, enligt formeln_(7) är gruppen -CH2-CBr=CH-Br, kan man låta brom reagera i koltetraklorid med en syra med formeln (1), där R betecknar -CH2-CECH. 2.7. §_betecknar en ac2lalkylradikal¿ Dessa föreningar kan erhållas utgående-från syror med formel (1), där R betecknar en acetylenisk radikal eller från dess estrar. För erhållande av radikalen R med formeln -CH -C-R 2 4' O (10) kan man tillämpa exempelvis följande reaktionsschema (varvid R4 betecknar - CH R och R1 betecknar metyl): 2 1 /,coocH3 Be p coocH3 HCOOH XCH2-can-RT cH2-cec-R1 Tšözñšïà coocH3 cH2-co-cH2-R1 Estern hydrolyseras därefter. 7 Samma omformning av radikalen R från acetylenisk radikal till ketonradikal kan genomföras även med den acetylenïska syran själv. imotsvarande acylalkylradikal enligt exempelvis följande schema: 7903687-7 COOH H CH2~CO-CH2Br. i 2- 9 - B-lzeëësëaëíeajseäëiëralllsxl929212 Det här beskrivna förfarandet består huvudsakligen i att låta en förening RX, där R betecknar en tertiär alkylgrupp och X betecknar halogen, reagera med en mellanprodukt, som erhålles genom inverkan av trimetylsilylklorid på en ester av cyklohexyl- karboxylsyra, varvid den erhållna estern slutligen hydrolyseras. 3. Framställning av alkalisalter och jordalkalisalter 3.1 antingen genom tillsats av syra till en vattenhaltig lbas, varvid det bildade saltet isoleras genom indunst- ning av vattenlösningen, 3.2 eller genom inverkan av en metanollösning av basen på en lösning av syran i toluen. Efter neutralisering av- lägsnas vattnet genom destillation av azeotropen vat- ten-toluen. Saltet blir således olösligt i toluenmiljön och kan separeras genom indunstning och torkning, 3.3 eller genom inverkan av ett metallalkoholat på syran i alkoholisk miljö, varvid saltet isoleras genom kon- centrering eller indunstning till torrhet. 4. Framställning av amider Amiderna kan erhållas: 4.1 utgående från motsvarande syror, varvid man förfar i två steg exempelvis enligt följande: - överföring av syran med formel (1) till syraklorid genom inverkan av ett syrakloreringsmedel (tionyl- klorid, fosforoxidklorid, fosfortriklorid och -pen- taklorid etc.) enligt följande schema: 0 o Ö å \ \ R OH t ex socia R Cl (1) a - eller genom överföring av den således erhållna syra- kloriden till amid erhållen genom inverkan av ammo- niak, enligt följande schema: 7903687-7 4.2 utgående från nitriler med formeln (21), exempelvis medelst svavelsyrahydrolys enligt följande schema: can \ ~ NH 'ïlï HQSOLL 80 % H R 2 ---> (21) _ '- .(1) De nedan i detalj beskrivna framställningssätten ges en- gränsar uppfinningen.
O=C dast som belysande exempel vilka inte be I exemplen används följande förkortningar: kp: kokpunkt; sm.p,; smältpunkt; n: brytningsindex.
Exempel 1 1-Allyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra I en 1 liters trehalskolv, försedd med kylare med påsatt kalciumkloridrör, lågtemperaturtermometer, mekanisk omrörare des 300 cm3 torr tetrahydrofuran (THF) lamin. Man och kväveinloppsrör, inför och 40 g över kalciumhydrid redestillerad diisopropy en till -20°C och tillsatte 220 cm3 av en 1,47 M Tillsatsen skedde under 1 timme. -10°C under tillsatsen. minuter 25,5 g (0,2 mol) 0 cm3 torr THF, varefter kylde lösning lösning av butyllitium i hexan.
Man höll blandningens temperatur vid Slutligen infördes under loppet av 20 1-cyklohexyl-karboxylsyra i lösning i 5 gces till so°c och hölls vid denna blandningen progressivt bra Den gula lösningen kyldes till -70oC. temperatur under 2 timmar; ,3 g torr allylklorid och fortsatte omrörningen Man tillsatte 1 ick återtaga en under 2 timmar varvid blandningen f omgivande temperatur, varefter blandningen fick vila under 12 timmar- Lösningen koncentrerades i vakuum och hälldes sedan till 100 cm3 destillerat isvatten och 100 cm3 hexan. Vattenfasen se- d utspädd klorvätesyra. Man extrahera- Den renades genom av blandning parerades och surgjordes me de allyl-1-cyklohexyl-1~karboxylsyran med eter. destillation vid minskat tryck och förelåg sedan i form av en 7903687-7 11 ufärgad vätska o kp1mmHg . 108 - 110 C vikt : 18 g. utbyte ~: 57 % Exempel 2 (2'-Klor-propen-2'-yl)-1-cyklohexylkarboxylsyra Denna förening framställdes enligt förfarandet i exempel 1 varvid man använde en kombination av lämpliga utgångsföreningar. o kpols mm Hg. 130 C utbyte : 60 % Exempel 3 1-Propargyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra I en 1 liters trehalskolv, som hölls under kväveatmosfär, införde man 300 cm3 torr tetrahydrofuran (THF) och 267 cm3 av en 1,47 M lösning av butyllitium i hexan. Till den till -ZOOC kylda blandningen satte man 40 g vattenfri diisopropylamin och därefter ,6 g (0,2 mol) cyklohexylkarboxylsyra i lösning i 50 cm3 THF.
Blandningen värmdes till 60°C under 2 timmar och därefter till- satte man 23,6 g propargylbromid till den till -70°C kylda lös- ningen. Då blandningen antagit omgivande temperatur koncentrera- des densamma vid minskat tryck och den resulterande produkten upptogs medelst vatten. Vattenlösningen tvättades med hexan och behandlades därefter med utspädd klorvätesyra 1-Propargyl-1-cyklo- hexyl-karboxylsyran, som förelåg i form av en ofärgad vätska, extra- herades med eter och destillerades sedan i vakuum. o Kp0'O5 mm Hg: 110 ~ 112 C Utbyte 37 %.
Exempel 4 1-Metoximetyl-1-cyklohexyl-karboxylgyrfí _ Till en lösning av litium-diisopropylamid, framställd ut- 1,50 M butyllitium i hexan, 18,9 g diisopro- THF, satte man 11,8 g (0,093 mol) cyklohexyl- karboxylsyra. Efter värmning av blandningen till 6000 under 2 tim- gående från 125 cm3 pyiamin och 200 cm3 mar tillsatte man vid en temperatur av -30°C 8 g metoximetylklorid.
Efter vanlig behandling destillerade man metoximetylcyklohexylkar- boxylsyran, som förelåg i form av en ofärgad vätska, och utkristal- liserade genom kylning. 7903687-7 12 ' . i 0 Kpo 5 mm Hg. 105» 106 C , _ _ utbyte : 40 % smp.p. : 35OC Exemgel 5' I . _ 1~Isopropyloximetyl-1-cyklohekyl-karboxylsyra Man förfor analogt med exempel 4 och framställde, utgående från lämpliga reaktionskomponenter, 1-isopropyloximetyl~1-cykle- hexyl-karboxylsyra. 'xpoloz mm Hg=11o - 112°c utbyte :30 %. gxempel 6 1-Bensyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra Man framställde på vanligt sätt en lösning av litium-dii- sopropylamid utgående från 266 cm3 1,50 M butyllitium i hexan och 56 g isopropylcyklohexylamin i 300 cm3 THF. Man tillsatte ,2 g (0,2 mol) cyklohexylkarboxylsyra och värmde blandningen till SOQC under 2 timmar varefter man vid f20OC långsamt införde 23,3 g befisylkiorid. i Den erhållna 1-bensyl-cyklohexyl-karboxylsyran renades ge- nom omdestillation och förelåg sedan i form av en ofärgad vätska som vid avkylning kristalliserade till färglösa kristaller. r . __ o 590,05 - 0,06 mm Hg' 132 135 C utbyte = so % sm.p. = 77 - 7s°c Exempel 7 1-Etyl~1-cyklohexyl-karboxylsyra 1) lïgtyl-1-cyklghexyl-karbonitril I en 2 liters trehalskolv framställde man en suspension av natriumamid i flytande ammoniak (Organic Reactions Coll.Vol.
III p.291) utgående frân 27,6 g natrium och 1 liter ammoniak.
Till amidsuspensionen satte man 109 g (1 mol) cyklohexankarbo- nitril i lösning i 100 cm3 torr dimetoxietan (DME) och därefter 130 g etylbromid i lösning i 100 cm3 DME. Tillsatsen av haloge- niden skedde under 15 minuter och åstadkom en stark utveckling av gasformig ammoniak. Man avdrev slutligen ammoniaken genom värmning med hjälp av ett ljummet vattenbad. Den resterande blandningen behandlades med 300 cm3 eter och 200 cm3 vatten. . . 3 Den avkylda vattenfasen skakades tva ganger med 100 cm eter. gdrivning av lösningsmedlet upptogs blandningen i 150 cm 7903687-7 13 Eterfraktionerna koncentrerades och den kvarblivande oljan, som löstes i 50O'cm3 hexan, tvättades två gånger med 100 cm3 10-pro- centig korvätesyra och sedan två gånger med 100 cm3 av en mättad lösning av natriumklorid. Efter torkning över magnesiumsulfat koncentrerades den organiska lösningen. Man destillerade den er- hållna 1-etyl-1-cyklohexyl-karbonitrilen, som förelåg i form av en färglös vätska.
Kp13 mm Hg: 18OC utbyte = 83 e 2) l:Efzl:l:szlsleëeëylflsërëeëylsyrê Under kraftig omrörning värmdes en blandning av 12 g (0,0876 mol)1-etyl-1-cyklohexyl-karbonitril, härrörande-från föregående steg, och 200 cm3 50-procentig Svavelsyra till 140°C under 20 tim- mar. Den organiska fasen extraherades kall med bensen. Efter av- 3 vatten och 20 cm° natronlut. Den basiska vattenlösningen tvättades med eter och surgjordes därefter. Efter extrahering med bensen och torkning över magnesiumsulfat avdrevs lösningsmedlet. Den erhållna olanzdestillerades vid minskat tryck. Den erhållna 1-etyl-1-cyk1o- hexyl~karboxylsyran var en ofärgad olja. xpols mm Hg: 1oo°c Utbyte : 80 % Sm.p. : 39oC På samma sätt framställde man 1-metyl-1-cyklohexyl-karboxy1- syra. §xemEel 8 1-Propyl-1-cyklohexyl~karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel 7 framställde man successivt utgående från lämpliga reaktionskomponenter 1-propyl- 1-cyklohexyl-karbonitril (kp13 mm hg: 94°C) oâh därefter 1-proc pyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra (sm.p.: 58 - 59 C).
"Exemgel 9 1-Isopropyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra Med användning av förfarandet enligt exempel 7 framställde man successivt utgående från lämpade reaktionskomponenter 1-iso- propyl-1-cyklohexyl-karbonitril (kp15 mm Hg: 1000:) och därefter 1-isopropyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra (sm.p.: 102 C) 7903687-766 14 Exempel 10. 1-Isobutyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra Med användning av förfarandet enligt exempel 7 framställde man successivt, utgående från lämpade reaktionskomponenter, 1- isobutyl-1-cyklohexyl-karbonitril (kP15 mm H§= l120C) 0Ch där- e t r -' - - - _ ; - 1É4:C-3 isobutyl 1 cyklohexyl karboxylsyra (kp0,1 mm Hg 102 Exempel_11 1-Etynyl-1-cyklohexyl-karbokylsyra 7 Man framställde en suspension av natriumamid i flytande ammoniak med 3,5 g natrium. Efter avdunstning av ammoniaken lös- tes natriumamiden i 40 cm3 vattenfri dimetylsulfoxid (DMSO).
Blandningen omrördes 3 timmar under kväve oeh försattes långsamt med en lösning av 6,6 g (0,035 mol) (1-klor-vinyl)-1-cyklohexyl- 1-karboxylsyra (exempel 12) i 30 cm3 torr DMSO. Man höll bland- .ningen vid 50°C under 6 timmar och fortsatte omrörningen vid om- givande laboratorietemperatur över en natt. Blandningen hälldes sedan till en kall lösning av 20-procentig klorvätesyra. Man ex- traherade flera gånger med eter. Efter avdunstning av lösnings- medlet uppsamlade man 1-etynyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra, som kristalliserade till färglösa kristaller vid tillsats av pentan. sm.p. z 63°c Utbyte; 66 s.
Exempel 12 (1'-Klor-vinyl)-1-cyklohexyl-1-karboxylsyra 1) l:§getyl:1-cyklohegygmetylkarboxylat Denna förening framställdes enligt en ganska ny metod för framställning av ketoestrar: M.W.Rathke och J.Deith (Tetrah.Let- ters 1971, 31, sia. 29053).
I en 2 liters trehalskolv införde man 500 cm3 av en 1,50 M lösning av butyllitium i hexan. Till den till -10oC kylda bland- ningen satte man under kväveatmosfär 106 g vattenfri N-cyklohexy- lisopropylamin (redestillerad över kalciumhydrid) och 300 cm3 torr tetrahydrofuran (THF). Man omrörde blandningen under 20 minuter och tillsatte därefter vid -4o°c 106,5 g (o,7s mol) mstyl-cyklo- häqyl-karboxylat. Man sänkte temperaturen hos blandningen till -70°C och införde långsamt 59 g acetylklorid. Då blandningen upp- nått omgivande temperatur surgjorde man densamma och därefter av- destillerades THF vid minskat tryck. Återstoden upptogs i vatten. 79Û3687"7 Det erhållna metyl-acetyl-1-cyklohexyl-1-karboxylatet extrahera- des med eter. Föreningen renades genom tvåfaldig destillation, varvid erhölls en färglös vätska.
Kp5 mm Hg= 100 - 1o1°c Utbyte : 27 % 2) Man värmde till återflöde 23,5 g acetyl-1-cyklohexyl-1- metylkarboxylat i lösning i 100 cm3 torr metylenklorid under 6 timmar i närvaro av 30 g fosforpentaklorid. Blandningen häll- des sedan på is. Metylenkloridlösningen separerades, tvättades med vatten och därefter med vätekarbonat. Efter torkning över magnesiumsulfat koncentrerade man lösningen och därefter destil- lerades (1'-klor-vinyl)-1-cyklohexyl-1-metylkarboxylat, som er- hölls i form av en färglös vätska.
Kp1 mm Hg; 71 - 72°c Utbyte : 58 % 3) Man höll 13 gr (1'-klor-vinyl)-1-cyklohexyl-1-metylkarboxy- lat under âterflöde under 6 timmar tillsammans med 4 g kaliumhyd- roxid, 20 cm3 isopropanol och 10 cm3 vatten. Genom avdrivning av alkoholen erhöll man en fast substans, som löstes i vatten. Den basiska vattenlösningen tvättades med eter och surgjordes där- efter med utspädd klorvätesyra. Den erhållna (1'-klor-vinyl)-1- cyklohexyl-1-karboxylsyran extraherades med eter. Efter avdunst- ning av lösningsmedlet renade man substansen genom omkristalli- sering ur pentan och erhöll således färglösa kristaller med smält- punkt 60oC och med ett utbyte av 57 % Exemgel 13 1-Brommetyl-1-cyklohexyl-karbogylsyra 1) ÄIÉÉQEEÉÉYÅIÄIÉÉÉÉQEÉÉÉÉXÄIÉYÉÄQÉÉEÉE Till en lösning av 65 cm3 bromvätesyra, 48-procentig i vat- ten, satte man långsamt 55 cm3 acetanhydrid. I blandningen inblås- tes gasformig bromvätesyra och man införde även 74 g dihydroxime- tyl-1,1-cyklohexan. Lösningen hölls 1 timme vid en temperatur av 7000. Införandet av bromvätesyra avbröts. Man fortsatte värmningen under återflöde under ytterligare 15 timmar. Den övre fasen sepa- rerades därefter i kyla och omdestillerades vid minskat tryck.Man erhöll 50 g 1-brommetyl-1-acetoximetyl-cyklohexan. -16 79ossa7-71 - f _ 0 Kpz mm Hg. 112 C Utbyte *='40 % _2) 1ïërgmmetyl-1thydroximetyl-cyklghexan Man värmde till återflöde under 6 timmar 42 g 1-acetoxi- metylë1-brommetyl-cyklohexan, härrörande från föregående steg och i lösning i 80 cm3 etanol, i närvaro av 3 cm3 48-procentig bromvätesyra. Etanolen avdrevs och den erhållna oljan destille- rades. Man uppsamlade brommetyl-1-hydroximetyl-1-cyklohexan.
Kpzmmfig: 11o°c ' Utbyte : 70 O\° 3)01-Brommetyl-1-cyklohexyl-karboxylsyrar _ Man framställde en blandning av 16 cm3 salpetersyra (den- sitet 1,38) och 48 cm3 salpetersyra (densitet 1,43). Man till- satte 0,13 g ammoniummetavanadat, nâgra kristaller natriumnitrit och därefter långsamt 22 g 1-brommetyl-1-hydroximetyl-cyklohexan.
Under tillsatsen blåste man en syreström genom blandningen.Man fortsatte reaktionen och höll reaktionsblandningen under åter- flöde tills de nitrösa gaserna försvunnit. Lösningen utspäddes med 50 cm3 isvatten. Den erhållna 1-brommetylen-1~cyklohexyl- karboxylsyran kristalliserades. Den renades genom omkristallise- ring ur pentan. 0 sntp. = 71°c Utbyte: 86 % I Exemgel 14 1-Metyl-1-cyklohexyl-natriumkarboxylat Till en lösning av natriummetylat i torr metanol, framställd utgående från 0,095 mol natrium och 40 cm3 metanol, satte man 0,1 mol 1~metyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra, löst i metanol. Blandningen värmdes till SOOC under 10 minuter och därefter avdrevs metanolen under vakuum. De färglösa kristallerna av 1-metyl-1-cyklohexy1- natriumkarboxylat tvättades med eter, filtrerades och torkades.
Sm.p, : över 300OC Utbyte: 90 Exemgel 15 - 20 Nedanstående tabell 1 återger några natriumsalter med formeln: 17 ' 7903687-7 CO2Na R vilka framställdes i enlighet med sättet enligt exempel 14.
T a b e 1 l 1 Exempel R sm.p, ' (°c) x 1,5 Q -02215 e > 270 16 - ~cH(cH3)2 > 270 17 -cšcn > 270 18 i g -cfcnz > 250 Cl 19 _ -cnz-cfcn-z e > 250 Cl 1 -CHZ-CH (C113) 2 x Det angivna värdet motsvarar början av smältningen, som ofta åtföljes av en samtidig sönderdelning.
Exempel 21 I ett reaktionskärl införde man 129 g metanol och därefter under omrörning, 24,6 g natriumhydroxid i tablettform.
Man omrörde därefter tills man uppnått fullständig upplös- ning och filterade sedan. , Man framställde även en lösning av 135 g 1-bensyl-1-cyklo- hexyl-karboxylsyra i 300 g toluen. Därefter tillsatte man lång- samt under omrörning en metanolisk lösning av filtrerad natrium- hydroxid, framställd enligt ovanstående uppgift, samt 4 g kol WSL.
Man fortsatte omrörningen under 1/2 timme efter avslutad tillsats och filtrerade därefter lösningen.
Man eliminerade slutligen metanolen och det bildade vattnet genom destillation och kylde reaktionsmiljön till omgivande tem- peratur och höll blandningen 2 timmar under omrörning, varefter 7903687-7 18 man centrifugerade och torkade produkten i vakuumugn vid 50 - 60°C tills man uppnått konstant vikt.
Vikten hos det erhållna natriumsaltet: 145,8 g.
Utbyte: 98 % snhp. = över 2so°c Exempel 22 1«Allyl-1-cyklohexyl-natriumkarboxylat Till en omrörd lösning med samma temperatur som omgivning- en av 40 g natriumhydrpxid i 500 g vatten satte man progressivt 170 g 1-allyl-T-cyklohexyl~karboxylsyra i syfte att efter neutra- lisation erhålla en vattenlösning av allylÅ1-cyklohexyl-1-natrium- karboxylat med pH = 8. Man tillsatte därefter 4 g kol CECA 2 S och omrörde en halv timme. 7 Man filtrerade och finfördelade lösningen i och för erhål- lande av 184,3 g 1-allyl-1-cyklohexyl-natriumkarboxylat.
Exempel Zl a) §ramställning_av ett kalgiumsalt I ett reaktionskärl införde man 500 g renat vatten och 28 g (0,5 mol) bränd kalk. Man höll blandningen under omrörning vid 70°C och införde vid denna temperatur i en sats 170 g (1 mol) 1-isopropyl-1-cyklohexan-karboxylsyra. Man höll sedan bladningen 2 timmar vid 70°C. Man observerade utfällning av kalciumsaltet.
Man bragte reaktionsmiljön till torrhet i en rotationsförångare under vakuum från en vattenstrålpump.Man torkade produkten till konstant vikt i torkugn i vakuum vid 65°C. Man erhöll kalciumsal- tet i ett utbyte av 87 %. b) Eäalßëëêllaiastëiæësasëiëmëslë Man höll 192,3 g (1,02 mol) (1Lklor*vinyl)-1-cyklo-hexan- 1¥karboxylsyra, 29,15 g (0,5 mol) magnesiumoxid och 500 g renat vatten under omrörning under 4 timmar vid omgivande temperatur.
Man kunde konstatera utfällning av magnesiumsaltet i form av en pastaliknande massa.
Man bragte reaktionsmiljön till torrhet i en rotations- förângare vid minskat tryck av 20 mm Hg (temperatur hos vatten- badet: 55 i 5°C). Man avslutade torkningen genom tillsats av ace- ton till produkten och avdestillering av detta lösningsmedel.
Utbyte: 78 %. 7903687-7 19 Eëempel 24 . (2'-Klor-2'-propen-yl)-1-cyklohexyl-1-karboxamidI 1 - (Zlfiflszsfilnfzzeeen-Yl):l-Cyklöhexyl-kkflrlwflyllslæië I en trehalskolv införde man 6 g tionylklorid, 10 cm3f torr bensen och 0,1 cm3 dimetylformamid. Under omrörning_in- fördes 8 g (0,04 mol) (2'-klor-2'-propen-yl)-1-cyklohexyl-1- -karboxylsyra, löst i bensen. Under tillsatsen av syran höll man reaktionsblandningen vid en temperatur nära 30°C och där- efter höll man blandningen under âterflöde under 8 timmar. Ef- ter avdestillering av bensen destillerade man den resulterande syrakloriden. 0 Kpols mm Hg. 86 - 87 C Utbyte : 90 % 2 - <2':15l9§:êl:21:91=2s2:!ll:l:sxlsleësëxlzlzlsërëeëëfsië , Till 7 g syraklorid, framställd enligt föregående steg 3 eter, satte man 50 cm3 flytande ammoniak. och löst i 20 cm Ammoniaken och därefter etern avdestillerades och den erhållna produkten omrördes med 50 cm3 vatten. Den olösliga amiden fil- trerades, torkades och omkristalliserades ur hexan. Produkten förelåg i form av färglösa kristaller med smältpunkt 99 - 100OC.
Utbytet var 70 %.
Exempel 25 1-Etyl-1-cyklohexyl-karboxamid .
Man värmde 13,7 g (0,1 mol) 1-etyl-1-cyklohexyl-karbonitril och 100 cm3 80-procentig svavelsyra till 100 - 105°C under omrör- ning under 5 timmar. Blandningen fick svalna och därefter häll- des den till 400 cm3 isvatten. Den organiska fasen extraherades med bensen, torkades över magnesiumssulfat och indunstades i va- kuum. Man kristalliserade två gånger den erhållna 1-etyl-1-cyklo- hexyl-karboxamiden ur hexan och föreningen förelåg därefter i form av färglösa kristaller med smältpunkt 73 - 7400. Utbytet uppgick till 74 %.
Exempel 26 - 32 Nedanstående tabell återger några amider med formeln: GONH2 R vilka framställdes enligt uppfinningen. 7903687-75a=% T a b-e 1 1 2 Exempel _ R¶ _ ~ Framställd enl. Fysik.konstanter f exempel 26 '“ -cnzßr - ' _. 24 3 sm.p.= 108-1o9°c 27 2 - -cH2cH=cH2 5 24 sm.p.= ss°c 5 za _ -cH3 25 sm.p.= 65°c ca ¿ /, 3 ä O 29 - _ -CH\\ f25 sm.p.: 88,5 C CH3 5 _-cH2-cšcn 24 sm.p.= 35°c . ' ' " _20 31 cuz o-CH3 24 nn 1,492 32 , -cflz -Q 24 _ sm.p. = 96°c Exemàel 33 3 _ - 7 1-Isopropyloximetyl-1-cyklohexyl-natriumkarboxylat Utgående från 1-isopropyloximetyl-1-cyklohexyl-karboxyl- syra från exempel 5 förfor man såsom angivits i exempel 14 för framställning av 1-isopropyloximetyl-1-cyklohexyl-natriumkar- boxylat.
Denna förening erhölls i form av ett vitt pulver, som sub- limerade vid 26o°c.
Exempel 34 _1-Isopropyloximetyl-1Écyklohexyl-karboxamid Man värmde 10 g 1-isopropyloximetyl-cyklohexyl-karboxy1- syra i 50 cm3 bensen och 15 cm3 tionylklorid i närvaro av 0,3 Cm3 dimetylformamid till âterflöde under 5 timmar. Syrakloriden re- nades genom destillation vid kp0'02 = 70°C och behandlades där- efter med-flytande ammoniak i eter. Amiden destillerades(kp0¿ß= = 13000) och omkristalliserades därefter ur pentan. Man erhöll en färglös produkt med smältpunkt 59 - 60°C med ett utbyte av n\0 40 Exemgel 35 (3-Brom-2-propyn-yl)-1-cyklohexyl-1-karboxylsyra 21 7903687-7 00211 CO alla-azel; C32 -CÉCflÃ-BI' Man framställde en lösning av natriumhypobromit utgående från 5 g natriumhydroxid, 38_cm3 isvatten och 2,75_cm brom. I kyla satte man därefter hypobromitlösningen till 50 cm3 av en vattenlösning av natriumsaltet av acetylensyra (8,3 g, 0,05 mol).
Omrörningen av blandningen fortsattes 1 1/2 timme vid en tempera- tur av mellan 0 och SOC. Efter tvättning med hexan surgjorde man lösningen med utspädd HCl till pH 4. Den erhållna fällningen tvät- tades med vatten, torkades och omkristalliserades ur heptan. Man erhöll färglösa kristaller med smältpunkt 98°C i ett utbyte av %.
Exemgel 36 - 37 , 1-Vinyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra och natriumsaltet Man dehydratiserade (1-hydroxi-etyl)-1-cyklohexyl-1-metyl- karboxylat eller motsvarande etylkarboxylat i närvaro av P2O5 och därefter hydrolyserades etenestern. 00202115 P O 00202115 KOH COZH JÉHA* E? > ® CH-CHš :GHz _ :CH I OH 2 1- (ÄIÉYÉEQEÉZÉÉYÉlïlïêYël9ɧëYlZlIÉÉYlÉêšëQëYlëÉ Till en lösning av litiumisopropylamid, framställd från 300 m3 1,5 M lltiumbutyl i hexan och 52 g diisopropylamln, sät- ter man vid -4000 62,4 g (0,4 mol) cyklohexyl-etyl-karboxylat och därefter vid -80°C 17,6 g acetaldehyd. Efter avdunstning av lösningsmedlet hällde man blandningen till surt isvatten. Man extraherade med bensen och avdestillerade etern varvid man er- höll en färglös vätska med kpïs = 128 - 13o°c. Utbytet var 30%.
Enligt samma förfarande kunde man framställa (1-hydroxi- etyl)-1-cyklohexan-metylkarboxylat med kp13 = 120 - 124°C. ...__-_ ___... ...___-_ __-.. -_~---- __.. .. 7903687-70 22 värmdes 3 timmar till 90°C i 100 cm3 bensen i närvaro av 12 g P2O5. ten och destillerades därefter. Man erhöll 6 g (utbyte: 55 %), 1-vinyl-cyklohexan-etylkarboxylat med_kp14 mm Hg: 90 - 94°C.
Den mörkfärgade bensenlösningen tvättades i kyla med vat- 3. 1-Vinyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra (exempel 36) 6 'g med 4,2 g KOH i 20 cm3 vatten och 40 cm3 etylenglykol; Man häll- de sedan blandningen till isvatten, tvättade vattenfasen med hexan och behandlade därefter med utspädd klorvätesyra. Syran avdestillerades och man erhöll en färglös vätska med kp12 mm: 134 -_135°c. utbytet var 55 %. 4. 1-Vinyl-I-cyklohexyl~natriumkar§g§yl§t (exempel 37).
Föreningen framställdes genom saltbildning av syran.
Man erhöll föreningen i form av ett vitt pulver med smältpunkt över 25o°c.
Exemgel 38 - 39 (1-Klor-1-metyl-etyl)-1-cyklohexyl-1-karboxylsyra och amiden 'CO 1. (lïgydroxi-metyl:etyl)-1-cyklohexyl~1:garboxylsyra Till en lösning av litiumisopropylamid, framställd från 250 cm3 1,6 M BuLi i hexan och 40 g diisopropylamin samt 500 cm torr tetrahydrofuran satte man vid -40°C 25,6 g (0,2 mol) cyklo- 3 hcxylkarboxylsyra.
Lösningen värmdes 2 timmar till 50?C och därefter tillsatte man vid f40°C 12 g torr aceton. Blandningen hölls 12 timmar vid laboratorietemperatur och hälldes sedan pä is. Vattenfasen tvät- tades med eter och behandlades därefter med 3N_HCl. Syran extra- 7903687-7 23 herades med eter och därefter omkristalliserade man ur en bland- ning av cyklohexan och bensen (80/20). Man erhöll färglösa kri- staller med smältpunkt 115°C med ett utbyte av 65 %. 2- 18,6 g hydroxisyra, framställd på förhand, suspenderades i 100 cm3 koncentrerad klorvätesyra med densitet 1,19. Blandningen omrördes kraftigt under 12 timmar vid laboratorietemperatur.
Den färglösa produkten, som flöt ovanpå blandningen, tvät- tades flera gånger med vatten och omkristalliserades ur aceto- nitril. Man erhöll föreningen i form av färglösa kristaller med smältpunkt 140°C med ett utbyte av 55 %. 3. (1-Klor-1-metyl-etyl)-1-cyklohexyl-1-karboxamid (exempel 39). 11_g klorerad syra värmdes 5 timmar under aterflöde i 150 cm3 cnzclz, 501113 soc12 och 0,2 m3 aimetylformamid. _ o 0,2 mm Hg' 82 C' utbyte 70 %) och överfördes därefter till amid genom värmning till Den bildade syrakloriden destillerades lkp 80°C under 2 1/2 timme i dioxan, mättad med ammoniak. Genom av- dunstning av dioxanen erhöll man färglösa kristaller, vilka omkri- stalliserades ur etylacetet, Produktens smältpunkt var sedan 127- 128OC och den erhölls med ett utbyte av 45 %. A gxemgel 40, 41, 42 1-Tert.butyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra, saltet och amiden B00 c H í-aihzbmi c/OCZHE 2 2 5 (crt) s'c1 P 5 l \osi(cH5)5 (H CLS-Gli ®<:°2°2H5 tJsuoK ' C°2H e» --> <>< ¿nCl2 7(CH5)3 DMSO C '312 cmd 7903687-75 24 1¿ ÉÉYÄZÉEÉÉÉÉYlšlÉYÉIEYÉÉQÉÉEYÉZÉÉÉÉEÉEÉÉÉÉ 1 Till en lösning av litiumisopropylamid, framställd från 3 1,6 M Buri 1 hexan, so g aiisoprópylamin och soo cm3 THF, satte man vid -10§C 78 g (0,5 mol) cyklohexan-etylkarboxy- lat och därefter 62 g trimetylsilylklorid.
Fällningen avfiltrerades och lösningen koncentrerades i vakuum. Acetalen omdestillerades och man erhöll en färglös väts- ka med kpO'5 = 76 - 78°C med ett utbyte av 90 %. 2. 1-Tert.butyl-1-cyklohexyl-etylkarboxylat I 45,6 g (0,2 mol) i förväg framställd ketenacetal, 200 cm3 torr CH2Cl2, 1,5 g ZnCl2 och 28 g (0,3 mol) tert.-butylklorid fick stå 30 timmar vid laboratorietemperatur. Blandningen häll- des sedan till 600 cm3 av en kall lösning av 5~procentig natrium- vätekarbonat. Man separerade den organiska fasen. Vattenlösning- arna tvättades två gånger med 100 cm3 metylenklorid. De organiska faserna förenades, torkades och destillerades. Man erhöll 18 g tert.butyl-1-cyklohexan-etylkarboxylat i form av en färglös vätska med kporà = 80 f 83°C. Utbytet var 45 %. 03.t¶e§t.butyl:1-cyklohexyl-karboxylsyra'(exempel 40).
Man värmde 33,6 g t.Bu0K i 300 cm3 vattenfri DMSO och ,5 g tert.butyl-1-cyklohexan-etylkarboxylat 7 timmar till 110°C.
Blandningen hälldes sedan till is. Genom surgöring med utspädd HCl utfällde man tert.butyl-cyklohexan-karboxylsyran.
Föreningen omkristalliserades ur acetonitril och man er- höll därvid färglösa kristaller med smältpunkt 132°C. Utbytet var 56 %. 4. 1-gert.butyl-1-cyklohexyl-natriumkarboxylat (exempel 41).
Vitt pulver med smältpunkt över 270°C. - l:Essëiësëxlflæzlsleäsëyl:Issæësëssië (exempel 42) _ Genom inverkan av SOCl2 på tert.butyl-1-cyklohexyl-1-kar- boxylsyra erhöll man motsvarande syraklorid.
KPOI1 mm = so°c Efter reaktion med ammoniak omkristalliserades amiden ur heptan, sm.p.= 137 - 1ss°c. 7903687-7 äšempel 43 (2,3-Dibrom-2-propen-yl)-1-cyklohexyl-1-karboxylsyra :__ C01 CHQ-C-CH 4 ïäficfi-Br Br Till 8,3 g (0,05 mol) acetylensyra, löst i 20 cm3 CCl4, satte man under loppet av 2 timmar 8 g brom. Då lösningen var avfärgad destillerade man den bromerade syran. Denna erhölls i form av en färglös vätska med kp0,1 = 158 - 160°C.
Föreningen :enades genom att den som lösning i CH2Cl2 fick passera genom en kiselgelkolonn, varefter man framställde natriumsaltet på vanligt sätt.
Utbyte: 50 %.
Exempel 44 (2,3-Dibrom-2-propen-yl)-1-cyklohexan-natriumkarboxylat Denna förening framställdes utgående från syran i exempel 43. Föreningen erhölls i form av ett vitt pulver med smältpunkt över 250°C.
Exempel 45 1-Acetonyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra CÛ CKOZH O< ZH H2_C5CH SOLÉIQ CH2-9-CH5 0 Man framställde en lösning med 25 cm3 85-procentig myrsyra och 250 mg kvicksilversulfat med omrörning vid OOC under vakuum.
Man tillsatte under loppet av 30 minuter 8,3 g (0,05 mol) acety- lensyra. Blandningen fick antaga rumstemperatur varefter man till- satte en mättad vattenlösning av 40 g ammoniumsulfat. Man extra- herade med eter och destillerade ketonsyran. Denna erhölls i form av en färglös vätska med kp0'5 = 140 - 142°C. Utbytet var 40 %.
Syran kristalliserade i kyla och omkristalliserades ur hexan.
Man erhöll färglösa kristaller med smältpunkt 66 - 67°C. f79Û3687-7 '26 Exemgel 46 1-Acetonyl-1-cyklohexyl-natriumkarboxylat Denna förening framställdes utgående från syran i exem- pel 4F. Föreningen erhölls som ett vitt pulver med smältpunkt 224 - 225°c. “ Exemgel 47 1-Bromacetonyl-1-cyklohexyl-karboxylsyra CO2H Bra ®< GOÉH g n 'Tfiïïfiï'5> CH2“°0CH5 5 GH2-co-cfiaßr En blandning av 9,2 g (0,05 mol) ketonsyra, 8 g brom och 120 cm3 metanol fick stå 48 timmar vid rumstemperatur. Metanolen avdestillerades i vakuum och den erhållna oljan omrördes under 1 timme med 20 cm3 koncentrerad bromvätesyra. Den organiska fa- sen separerades och tvättades med vatten. Genom tillsats av pen- tan utkristalliserade bromacetonsyran. Denna omkristalliserades ur cyklohexan och gav färglösa kristaller med smältpunkt 83 - s4°c. Utbytet var 40 %.
Exemgel 48 (2-Fenoxi-etyl)-1-cyklohexyl-1-karboxylsyra Man framställde en lösning av litium-diisopropylamid ut- gående från 0,4 mol butyllitium i hexan, 0,4 mol diisopropyla- min eeh_30o em3 THF. men tillsatte därefter vid =1o°c 0,2 mel cyklohexankarboxylsyra och höll därefter blandningen under 2 tim- mar vid 50°C. Man tillsatte sedan vid 40°C 0,2 mol 1-brom-2-fenoxi- -etan. Efter behandling av blandningen med utspädd klorvätesyra extraherades den erhållna syran med eter. Denna renades genom om- kristallisering ur cyklohexan varvid man erhöll färglösa kristal- ler med emältpunkt 110 - 111°c. utbytet var so %.
Exemgel 49 - 55 Man framställde genom saltbildning eller amidering följande syror på ovan beskrivet sätt. §§§m9§l_g2: 1-isobutyl-1-cyklohexyl-karboxamid utgående från sy- ran i exempel 10. §§§mEel_§Q¿ 1-propargyl-1-cyklohexyl-natriumkarboxylat utgående från syran i exempel 3.
ExemEel_§l¿ 1-vinyl-1-cyklohexyl-karboxamid utgående från syran Eës¶Bel_âê¿ §§e¶2el_ââ= §ëÉEEÉl_§É= §ësæeel_ââ= 7905687-7 27 i exempel 36. o o Kp12 mm Hg. 87 88 C. Sm.p,, 36 37 C 1-etynyl-1-cyklohexyl-karboxamid utgående från syran i exempel 11. o o Kpïz mm Hg. 96 ~ 97 C. Sm.p.. 78 - 79 C. (2-fenoxi-etyl)P1-cyklohexyl-1-natriumkarboxylat utgående från syran i exempel 48. Föreningen er- hölls som ett vitt pulver med smältpunkt 208-209°C. (2-fenoxi-etyl)-1-cyklohexyl-1-karboxamid utgående från syran i exempel 48, varvid man förfor via sy- rakloriden. (Kpolos mm Hg: 15200). Föreningen erg hölls som vita kristaller med smältpunkt 117-118 C. natriumsaltet av syran i exempel 4.
Exempel 56 - 61 Då man förfor analogt med exempel 36 för syran och genom- förde saltbildning eller amidering i enlighet med ovan beskrivet sätt erhöll man följande föreningar: 1) å ena sidan successivt 1'-(1-hydroxi-propyl)-1-cyklohexan-metylkarboxylat i fgrm av en färglös vätska med kp12 mm Hg= 130- 132 C.
Utbyte: 80 %. (1~propen-yl)-1-cyklohexan-metylkarboxylat i form av en färglös vätska med kp12 mm Hg= 100°C.
Utbyte: 45 %. (1-propen-yl)-1-karboxylsyra (exempel 56). Rening genom destillation.
Kp12 mm Hg = 146-14s°c.
Utbyte: 75 %.
Syran kristalliserade långsamt och hade sedan smält- punkt se-s7°c. (1-propen~yl)-1-cyklohexan-natriumkarboxylat (exempel 57) med smältpunkt över 250°C. (1-propen-yl)-1-cyklohexan-karboxamid (exempel 58).
Sm.p.: 61-62°C (efter omkristallisering ur pentan). 79036874* 28 2) 0 å andra sidan successivt - (1-hydroxi-metyl-1-etyl)-1-cyklohexan-metylkar- boxylat ioform av en färglös vätska med kp14 mmfig = 124-126 C.
Utbyte: 70 %. ', - 1-Isopropenyl-cyklohexan-metylkarboxylat i form » .. .. _. _ _ o av en farglos vatska med kp12 mm Hg - 98 100 C.
Utbyte: 80 %. - 1-Isopropenyl-cyklohexan-karboxylsyra (exempel 53) _ _ ' o med kp12 mm Hg - 146 147 C.
Utbyte: 50 %. - 1-Isopropenyl-cyklohexan-natriumkarboxylat (exem- ïpel 60) med smältpunkt över 25000. - 1-Isopropenyl-cyklohexan-karboxamid (exempel 61).
Smältpunkt under 50°C. _ _ o Kp0,5 mm Hg - 106 108 C.
Farmakologiska försök Föreningarna enligt uppfinningen är aktiva på de centrala nervsystemet och uppvisar speciellt intressanta antikonvulsiva och/eller antianoxiska och/eller antipsykotiska egenskaper.
Den farmakologiska undersökningen har genomförts med ett representativt urval av föreningar med formeln (1) för vil- ka man i det följande anger numret på exemplet, enligt vilket föreningen framställts.
Administreringen av föreningarna har genomförts på föl- jande sätt: - syrorna: lösta i "Labrafil", varubeteckning på en blandning av polyoxietylenoleinglycerider.
- Natriumsalter: i vattenlösning.
- Amider: lösta 30-procentigt i propylenglykol.
Olika test som genomförts med de studerade föreningar- na beskrives i det följande.
Pentetrazolchock Detta test utfördes med grupper om tio möss av han- kön, typ OF1 i fastande tillstånd sedan uppvaknandet och håll- na i enskilda burar enligt en metod av Cheymol /J.), Acta.
Pharmacol. (1950), 2, 1 - 55. 7903687-7 29 Behandlingen utfördes på oral väg 15 minuter före intraperitoneal (I.P.) injektion av en lösning av pentetrazol ('I 25 IIIs/ke)- Hcrtaliteten bestämdes 5 timmar efter denna injek- tion.
Maximal elektrisk chock.
Den använda tekniken är en som förordats av Goodman (L.S.), Sing-Grewald (PL), Brown (V.C.), Swinyard (E.A.), Am. I J. of pharmacol. and 'Iher- (1955), 168 - 175: intraaurikulära elektroder, belagda med ett ledande material, påläggning av en spänning varierande mellan 'IO och 50 volt, rätvinkliga vå- gor med 0,2 sekunders intervaller.
Experimentdjuren var möss av hankön, typ Swiss, grupperade i grupper om tio djur. Den normala elektrochock- tröskeln, som förmår åstadkomma en tonisk utsträckning av framfötterna, bestämdes på. förhand för varje djur. Den befanns vara 20 - 25 volt för mössen ifråga., a Man utvalde vakna djur för testet och följande dag noterade man, efter tredubblíng av volttröskeln, procentsat- sen inhibering av toniska chocker hos djuren, som på förhand behandlats med produkten som skulle testas.
Ouabain-chock (pilgift, huvudsakligen innehållande g-strofantin).
Ouabain administrerades intraventrikulärt i en dose- ring av 5 /mus motsvarande en volym av 0,02 ml.. Den allmän- na chocken inträffade efter i medeltal 2 - 5 minuter efter in- jektionen. ß-merkaptopropionsyra-chock.
B-merkaptopropionsyra är en inhibitor för glutamat- -dekarboxylas (GAD), ett enzym som katalyserar omvandlingen av glutamat till 1 -aminosmörsyra (GABA). Dess verkan kommer så.- ledss till synes genom en sänkning av halten av GABA och den allmänna tonokloniska chocken uppträder 5 - 4 minuter efter administreringen. ß-merkaptopropionsyran administrerades mös- sen intraperitonealt med en dosering av 40 mg/kg.
Instängningsanoxi. ' Möss (20 per grupp) placerades i ett rum (apoteks- burk av glas) med normalt tryck och normal syrehalt och med en volym av 200 om; och rummen tillslöts hermetiskt. 7903687"7Ií' Behandlingen av djuren utfördes som en intraperito- neal administrering av föreningen som skulle undersökas ome- delbart före införandeti nämnda rum. Djuret ansågs som avli- det i det ögonblick andningen upphörde. ' De använda 'burkarna var mycket små och djurens rö- relseförmàga var extremt ringa, vilket i princip eliminera- de.. möjligheten för ett positivt resultat genom en lugnande effekt.
Man noterade således för varje grupp den procentuel- la ökningen av överlevsnadstiden för de behandlade djuren.
Sedativlerkan: rotarod-test (test med roterande stav) enägt Boissier LR. ïhêra ie 'l 8 'I '10 11-.
' Detta test användes i syfte att uppskatta djurens förmåga att koordinera sina rörelser. Man använde en cylin- der av trä med diameter 4,8 cm, vilken roterade med en hastig;- het av 4 varv/minut. Testet utfördes med möss av hankön med en. vikt av ca 22 g. Produkterna, som skulle testas, administre- rades oralt (V.0.) till grupper om tio djur för varje dosering.
Djuren placerades på apparaten '15 minuter efter administre- ringen av produkten. Han noterade procenthalten möss som för- lorade sin balansreflex, dvs som blev oförmögna att hålla sig kvar på cylindern under en tid av 2 minuter. _ Medelst metoden med regressionsanalys beräknade man en neurotoxisk dos 50 (DNT 50), som således uttrycker medel- värdet för de första neuromuskulära anfallen under inverkan av en studerad produkt.
Akut toxicitet.
I syfte att bestämma gränsen mellan farmakologiska effekter och toxicitet för produkterna utfördes en mycket approximativ-bedömning av toxiciteten på möss (grupper om tio djur) efter behandling medelst oral administrering.
Försöksresultaten har sammanställts i nedanstående tabell. I de fall då effektiva doser 50 (DIE. 50) har bestämts har beräkningarna skett medelst en metod av Mood (J. Am. Statist.
Assoc. (4965), 60, 967 - 78). 7903687-7 31 T a b e l l å _ Jämförande antikonvïdsiva egenskaper.
Test avseende pentetrazol-chock 15 minuter efter aflministrering.
DE 50 ms/ke Jämförelseförening: "Dêpakine" (natriumdipropylacetat) 142 Föreningar enligt uppfinningen: Exempel 15 120 Exempel '16 110 Exempel 41 131 Exempel 5? 95 n Exempel 50 120 Tabeller 4. _01) och 4 (2): se följande sidor. _79Û3687-_7« wåmšmß wåwamå ëwaoow wåwaoom måwammß wåwamwæv v? “mom d? .ao v? Q\.o 93 ao v? .wow 3» “än m. wuäwâ? wQwÉOQ omv E? .xo EF .Ro nä. oww mmê | www »år w o? wåwaomr wëwaomv wëmaom wåwaoß wåwsowv 2 v? Qšm u? šm u? xom 3.., w 9.9 flbm 3> *mm m 3 måwaoo: wëwaoow ww SB aom omm v? xom own mw m: ¶ mm oov m: w oomA 1 ooma 1 1 .. 1 | oow m wëma mmm. måwaoow 3.» wow u? acw | 1 | | :ß mwm m wåwammm m? 3> o oom mmm oä ww mm mm mm m? åh v i å w: mm i mm wm mm m: mm i ä» ¶ "Hm Hmanamäo 0 .Hmpmøøonm mfißmhwwflb »mms vä HHmQMB .ufiwwmc dn? ämm måwaøovv 32,. »Sw wåwaoow måwaooß va? wmøm m _ _ mwwwwfloä .mmwmaowm mwflmawww wwwmqoå mëwaoww wwäaoå 3.» a? wuåwaomm H9 a? mufldfimubm Pfifimdbflwoonm AS ufimvfloflwov pdå _ V »møflfi S» wvïwfiøomyhøndøoonm Hwfiam mama J." om HQ .oflb =\°ON .bdßm mflghwvon Uwä www» .wflfifl mov ...oflmflmß .fldno .flwmnwkf Pflvdflmm .nav ...wßmfldflbæanmbm Hm wflflnßm .Sum nmv oøvflmoonm Ãwodmwwfldwnwpmfl wåwaomm wåwsoøm wxxwaoow Eur æow d? ao u? å va? RQ: .uflb *MN dflb å wflb. Qwmm 7903687-7 wdflumhum lflflflâfl .HMÜÜOPH-HÜQN-HPÄH .EOAHOW wflfiwänwp .äänš xmfiâøfipå omm wåmaom _\ ä? å 33 omv mm COM mmm .wwm mv Hu .fiomäünm n Ršww pflmšäw ionm Hmflaw wuïwfl .w om HQ TÖ .Mooäodhhmfloflmøhmoumdfihmâla mmm dvhmw vafimmbflmoohm Hmaflw mwqä . Rv .n om mn .äonuåfiwpwøo wwwwaoow Ufib wßow øflwuflm wflflødbflmoonm nmfiflm wuqmfl .w . Amv om MQ .Moono Mmflnvufløflø .nmfifinmä . Hmmm ßfiflwdvdooonm .HmHHm muQwB J." Om HQ .Moonolflouwnpwvflwm floflvmflvmflflswm .nano pmamø :wa wnfiuänmn .Hwpwm .fia mv »umaåø .fifläø fimdßqofipå màm | | .. som mmm å? u? x? - rmw wßå mwQws o? måwa oow omv 3» .xom 3.» å: #3 Db Om mv mv .HmPMdwoHQ wuhflmmnwødb NN hmm» .mdHmHPD vi .nfimnfwå 7903687-73 34 wmxmaoom wm\maoom mmxwaoom wM\waoom mmxwaooof wåwaoom 1 mm> mo øm> mom mm» mom mm>.moo« om> aoof @m> mom m mmm oom mmm mmm mm mo omm m måwâm mëäom måmamm måäom mmšåßf mm» mo 1 øm> mo 1 øm> mmm mm» mo mm» mmm m oom 1 mm 1 mv mm mmm o oom omm om omv om mm mmm m mmm oom vom va om mm mmm m mm mmm mm mm mv om mmro f mm fm omm _1 om . mm om mm nn pwma .Hm vmßoonm mokmmnoofi Nmwå Hfiwßdå " 7903687-7 ' 'l Av de erhållna resultaten framgår att de undersökta föreningarna kan anwändas inom terapin såsom antiepileptiaka medel, ananoxiska medel, antipsykotiska medel och för behand- ling av olika psykiska och neurologiska tillstånd hos barn, vuxna eller åldringar, exempelvis vid fel eller brister i _ vaksamheten, minnet, uppmärksamheten, känsligheten, karaktä- ren, talet och rörelsen samt vid cerebrala åkommor etc.
Det måste understrykas att uppfinningen inte är be- gränsad till de i detalj speciellt belysta föreningarna be- träffande psykokemiska och/eller farmakologiska egenska¿per och inte heller till de speciellt belyste framställningsva- rianterna för föreningarna. _ ,.__._. ._ _ -.._...-__~____._....._... _-_,_..___~_-

Claims (5)

7903687-7 36 Patentkrav
1. Läkemedel till användning för behandling av åkommor i centra- la nervsystemet, k ä n n e t e c k n a d e av att de som aktiv beståndsdel innehåller minst en förening med den allmänna formeln O ë-z H R - _ (I) där Z betecknar en hydroxylgrupp eller gruppen -OM, varvid M är en alkalimetallatom eller en ekvivalent fraktion av en jord- alkalimetall, eller Z betecknar en aminogrupp -NH2 och R beteck- nar en linjär eller grenad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en al- kenyl- eller alkynylgrupp med 2 eller 3 kolatomer, en alkoxime- tylgrupp med upp till 5 kolatomer i alkyldelen eller en acetyl- alkylgrupp med 1 eller 2 kolatomer i alkyldelen, varvid gruppen R eventuellt är substituerad med en eller flera halogenatomer, eller R betecknar en bensylgrupp eller en fenoxialkylgrupp, hos vilken alkyldelen innehåller 1 eller 2 kolatomer.
2. Läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n- butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, vinyl-, allyl-, propen-1- yl-; isopropenyl-, etynyl-, propargyl-, brommetyl-, 1-klor-1- 'metyl-etyl-, 1-klor-vinyl-, 2-klor-allyl-, 2,3-dibrom-propen- 2-yl-, 3-brom-propyn-2-yl-, metoximetyl-, iso-propoximetyl-, fenoxietyl-, bensyl-, acetonyl- eller bromacetonylgrupp.
3. Läkemedel enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d e av att alkalimetallatomen är natrium, jordalkalimetallatomen är kalcium eller magnesium och halogenatomerna är klor eller brom.
4. Läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att R är metyl och Z är -OH eller -ONa.
5. Läkemedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att R är metyl och Z är -NH2.
SE7903687A 1978-04-27 1979-04-26 Lekemedel for behandling av sjukdomar i centrala nervsystemet, vilka innehaller vissa cyklohexylkarboxylsyraderivat som aktiv bestandsdel SE444933B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1676278 1978-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7903687L SE7903687L (sv) 1979-10-28
SE444933B true SE444933B (sv) 1986-05-20

Family

ID=10083194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7903687A SE444933B (sv) 1978-04-27 1979-04-26 Lekemedel for behandling av sjukdomar i centrala nervsystemet, vilka innehaller vissa cyklohexylkarboxylsyraderivat som aktiv bestandsdel
SE8304410A SE8304410D0 (sv) 1978-04-27 1983-08-15 Cyklohexylkarboxylsyraderivat och sett for deras framstellning

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8304410A SE8304410D0 (sv) 1978-04-27 1983-08-15 Cyklohexylkarboxylsyraderivat och sett for deras framstellning

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4283420A (sv)
JP (1) JPS6054285B2 (sv)
BE (1) BE875882A (sv)
CA (1) CA1150150A (sv)
CH (1) CH641756A5 (sv)
DE (1) DE2916588A1 (sv)
DK (1) DK168079A (sv)
ES (1) ES480041A1 (sv)
FR (1) FR2432015A1 (sv)
GB (2) GB2081714B (sv)
IT (1) IT1202916B (sv)
NL (1) NL7903352A (sv)
OA (1) OA06248A (sv)
SE (2) SE444933B (sv)
YU (1) YU102579A (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675342A (en) * 1979-02-02 1987-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Cockroach repellents
US4530935A (en) * 1979-02-02 1985-07-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Insect repellents
US5068414A (en) * 1990-01-26 1991-11-26 Celgene Corporation Hydroxyterephthalic acid
US5086054A (en) * 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines
EP1935867A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
JP5526120B2 (ja) * 2008-04-04 2014-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 対応するシクロヘキサンカルボキシアミド誘導体を経るシクロヘキサンカルボン酸誘導体の新規な製造方法
BRPI0909813B1 (pt) * 2008-04-04 2018-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag "processos para preparação de derivados de ácido ciclo-hexanocarboxílico, e intermediário"
CA2723088A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for synthesizing 1-(2-ethylbutyl) cyclohexane carbonitrile
GB201416017D0 (en) * 2014-09-10 2014-10-22 New Royal Holloway & Bedford An Anticonvulsant Compound

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL62140C (sv) * 1942-12-16
US2474796A (en) * 1946-01-31 1949-06-28 Wm S Merrell Co Alkylaminoalkyl esters of alicyclyl-alicyclic carboxylic acids
US2757177A (en) * 1952-02-12 1956-07-31 Olin Mathieson Basic derivatives of substituted cycloalkanecarboxylic acids and methods of preparing same
US2688025A (en) * 1952-02-12 1954-08-31 Olin Mathieson Basic derivatives of substituted cycloalkanecarboxylic acids and methods of preparing same
DE1048575B (de) * 1957-04-27 1959-01-15 Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius &. Brüning, Frankfurt/M Verfahren zur Herstellung von Cyclohexencarbonsäureamiden
FR1231163A (fr) * 1959-04-08 1960-09-27 Kodak Pathe Nouveaux polyesters de grande masse moléculaire, procédé et intermédiaires pour leur fabrication et leurs applications industrielles
DE1301811B (de) * 1964-05-22 1969-08-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company, Wilmington, Del. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-1,4-dimethylcyclohexylaminen bzw. -cyclohexylmethylaminen bzw. von deren Salzen
DE1933985A1 (de) * 1968-07-04 1970-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Neue Cycloalkancarbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2059975A1 (en) * 1969-08-13 1971-06-11 Synthelabo 1-substd cyclohexane carboxylic acid hydrazides
US3841024A (en) * 1972-03-24 1974-10-15 Chiap Hua Comalco Ltd Sliding window
GB1411786A (en) * 1972-04-18 1975-10-29 Wilkinson Sword Ltd Substituted cyclohexanamides their preparation and use as cold receptor stimulants
IT1006572B (it) * 1972-04-18 1976-10-20 Wilkinson Sword Ltd Composizioni ingeribili locali e altre aventi un effetto fisiologi co raffreddante sulla pelle e sul le membrane mucose del corpo

Also Published As

Publication number Publication date
IT1202916B (it) 1989-02-15
CA1150150A (en) 1983-07-19
DE2916588A1 (de) 1979-11-08
DK168079A (da) 1979-10-28
SE8304410L (sv) 1983-08-15
SE8304410D0 (sv) 1983-08-15
ES480041A1 (es) 1980-07-16
GB2081714A (en) 1982-02-24
JPS6054285B2 (ja) 1985-11-29
NL7903352A (nl) 1979-10-30
FR2432015B1 (sv) 1984-11-16
GB2081714B (en) 1983-03-23
YU102579A (en) 1983-12-31
US4283420A (en) 1981-08-11
JPS554365A (en) 1980-01-12
CH641756A5 (fr) 1984-03-15
IT7922191A0 (it) 1979-04-27
GB2023002B (en) 1982-11-24
BE875882A (fr) 1979-08-16
SE7903687L (sv) 1979-10-28
FR2432015A1 (fr) 1980-02-22
GB2023002A (en) 1979-12-28
OA06248A (fr) 1981-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3600437A (en) Substituted phenylalkanoic acids and derivatives thereof
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
EP0257882B1 (en) N-phenyl butenamides with pharmaceutical properties
US2338220A (en) Process of making oxazolidinediones
SE444933B (sv) Lekemedel for behandling av sjukdomar i centrala nervsystemet, vilka innehaller vissa cyklohexylkarboxylsyraderivat som aktiv bestandsdel
EP0094595B1 (de) Neue Aziridin- und Phenäthanolaminderivate
EP0220573B1 (de) Heterocyclische Verbindungen
US3223712A (en) Synthesis of thioctic acid and thioctic acid amide
DE1620733A1 (de) Azetidinothiazolidinmethancarbonsaeureestern
Erhardt Curtius conversion of acids to amines under neutral conditions via an anthrylmethyl carbamate
US3931286A (en) Novel benzoylphenylacetic acid derivatives
Baker et al. BIOTIN. IV. A SECOND SYNTHESIS OF 2-(δ-CARBOXYBUTYL)-THIOPHANE-3, 4-DICARBOXYLIC ACID
US5135941A (en) LTB4 synthesis inhibitors
US4054604A (en) Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid
JPH01242577A (ja) 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド
EP0109381B1 (de) Thiophen-2-carbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2251556C3 (de) Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4520028A (en) α-Aminobutyric acid transaminase inhibitors
CH619955A5 (sv)
US5179123A (en) LTB4 synthesis inhibitors
NZ208607A (en) Bicyclo(3.2.1)octane-3-carboxylic acid derivatives and therapeutic compositions
DE3121189A1 (de) &#34;n-substituierte mercaptoacylpropionamide&#34;
PT95362B (pt) Processo de preparacao de dibenzofuranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
Dvoretzky et al. The synthesis of esters of 2, 6-dimethyl-4-aminobenzoic acid
Hanson et al. An expedient synthesis of (±)‐2‐amino‐3‐(3‐hydroxy‐5‐methylisoxazol‐4‐yl) propionic acid hydrobromide via a 3‐bromoisoxazole intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7903687-7

Effective date: 19890427

Format of ref document f/p: F