SE441445B

SE441445B - PROCEDURE FOR PREPARING NEW N- (DIMETHYLAMINOALKYL) -3 ', 4'-DIHALOGEN PROPIONANILIDES

Info

Publication number: SE441445B
Application number: SE7713442A
Authority: SE
Inventors: M P Kane; J Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-12-02
Filing date: 1977-11-28
Publication date: 1985-10-07
Also published as: FR2372796A1; BE861455A; FR2372796B1; JPS5371024A; AU509345B2; SE8304187D0; GB1542749A; SE8304187L; DE2751905C2; JPS6220182B2; DE2751905A1; NL7713204A; SE7713442L; AU3037677A; CH636596A5

Description

7713442-71 ?§ W 1 2 Förfuïonde I- NH2 I / \ I \ X I X CH 3/ + 3 N-A-x' cﬂs c¿H ~ -Å-NH cHa N / \ || \ X . 7713442-71? § W 1 2 Förfuïonde I- NH2 I / \ I \ X I X CH 3 / + 3 N-A-x 'c ﬂ s c¿H ~ -Å-NH cHa N / \ || \ X.

X 4' ocyleríngsmedel cgácﬁs X c=o cH 1 * X W. “>N-A~N- , ¶ cHS v 3 7713442-7 Förfurande II | \x o .X 4 'Oxygenating agent cgác ﬁ s X c = o cH 1 * X W. “> N-A ~ N-, ¶ cHS v 3 7713442-7 Furnace II | \ x o.

Il ena NHg X CH3 > Nﬂcﬂwnx- 0 HN -(cH2)n -ICIN CH3 V n = 5 Dr 4 X . reduceringsmedel VI X \l// ucyleríngsmedel X ' vn 7713442-7 4 där AO utvalts ur den grupp som består av ' 2 _. . _. _~ _ - Hw; _ _ _; _ _ _ ..- (cH2)-, (CH2)3 , cﬂz C och :JH CHZ CHZ (EH CHZ , cH3 cH3 CH 3 där A'o betecknar -(CH2)4- eller -(CH2)5-; där X betecknar bromo eller kloro, och där X' betecknar kloro, bromo eller jodo.The NHg X CH3> N ﬂ c ﬂ wnx- 0 HN - (cH2) n -ICIN CH3 V n = 5 Dr 4 X. reducing agent VI X \ l // ucylation agent X 'vn 7713442-7 4 where AO is selected from the group consisting of' 2 _. . _. _ ~ _ - Hw; _ _ _; (cH2) -, (CH2) 3, cﬂz C and: JH CH2 CH2 (EH CH2, cH3 cH3 CH3 where A'o represents - (CH2) 4- or - (CH2) 5-; where X represents bromo or chloro, and where X 'represents chloro, bromo or iodo.

De mest föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning är de enligt formel IIIB: C0C2H5 ' cl cH3\\\ N-A'-N Cl CH3 f”, IIIB där A' betecknar etylen eller trimetylen.The most preferred compounds of the present invention are those of formula IIIB: COC2H5 'cl cH3 \\\ N-A'-N Cl CH3 f', IIIB where A 'represents ethylene or trimethylene.

Liknande föreningar visas i amerikanska patentskriften 3 016 281, vilka föreningar emellertid är analgetika. Föreliggande förening- ar har antidepressiv effekt.Similar compounds are disclosed in U.S. Patent No. 3,016,281, which compounds, however, are analgesics. The present compounds have antidepressant effect.

Amerikanska patentskriften 3 573 320 visar antidepressiva medel med formeln: c_oR 3 scu _ 3 R2 N där B betecknar syre eller svavel, där R2 betecknar -(CH2)n -N\ ; R /R vilka n är 2 eller 3; R4 betecknar väte eller alkyl eller -N 4 Rs betecknar morfolino, piperidino, pyrrolidino eller píperazino; där CJ! R betecknar alkyl, aryl etc. 3 s 7713442-7 Amerikanska patentskriften 3 234 276 och franska patentskriften 2 073 286 visar också liknande produkter men för skilda använd- ningsändamål.U.S. Patent 3,573,320 discloses antidepressants of the formula: wherein R 2 represents oxygen or sulfur, wherein R 2 represents - (CH 2) n -N 2; R / R which n is 2 or 3; R 4 represents hydrogen or alkyl or -N 4 R 5 represents morpholino, piperidino, pyrrolidino or piperazino; where CJ! R represents alkyl, aryl, etc. 3 pp. 7713442-7 U.S. Pat. No. 3,234,276 and French Pat. No. 2,073,286 also show similar products but for different uses.

Ingen av ovannämnda hänvisningar visar emellertid de nya antide- pressiva medlen enligt föreliggande uppfinning.However, none of the above references show the novel antidepressants of the present invention.

Enligt förfarande I enligt föreliggande uppfinning upphettas en molekvívalent av 3,4-dihalogenanilin I med å till 1 molekvivalent dimetylaminoalkylhalogenid, varvid erhålles förening II (överskott av förening I tillhandahåller bas för att acceptera vätehalogenid- delen som bildas vid reaktion) och acylerande förening II, t.ex. med kloriderna eller bromiderna av propionsyra, akrylsyra eller cyklopropankarboxylsyra i närvaro av en bas eller med propionsyra- anhydrid för erhållande av motsvarande förening med formeln IV.According to process I of the present invention, a molar equivalent of 3,4-dihalananiline I is heated with 1 to 1 molar equivalent of dimethylaminoalkyl halide to give compound II (excess of compound I provides base to accept the hydrogen halide moiety formed upon reaction) and acylating compound II, for example with the chlorides or bromides of propionic acid, acrylic acid or cyclopropanecarboxylic acid in the presence of a base or with propionic anhydride to give the corresponding compound of formula IV.

Förfarande II enligt föreliggande uppfinning innefattar upphett- ning av en ekvivalent mängd 3,4-dihalogenanilin med 1 mol ekviva- lent N,N-dimetylaminohalogenbutyramid eller -valeramid, varvid er- hålles föreningen V, reduktion av föreningen V med metallhydrid för erhållande av föreningen VI och acylering av föreningen VI för er- hållande av föreningen VII.Process II of the present invention comprises heating an equivalent amount of 3,4-dihalananiline with 1 mole of equivalent N, N-dimethylaminohalobutyramide or valeramide to give compound V, reducing compound V with metal hydride to give the compound VI and acylation of compound VI to give compound VII.

Sådana metallhydrider innefattar litiumaluminiumhydrid, natrium- cyanoborohydrid, boran, diboran.Such metal hydrides include lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, borane, diborane.

Föreliggande uppfinning innefattar också farmakologiskt acceptabla syraadditionssalter av föreningarna med formeln III (innefattande de föredragna föreningarna med formeln IIIB). Dessa salter utgöres av hydroklorider, hydrobromider, sulfater, malater, maleater, tart- rater, laktater, citrater, cyklohexansulfamater, metansulfonater och liknande, vilka framställes genom att föreningar med formeln III får reagera med en stökiometriskt beräknad mängd av utvald syra i vatten eller eterlösning och därefter indunstning av lösningsmedlet.The present invention also includes pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula III (including the preferred compounds of formula IIIB). These salts are hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, malates, maleates, tartrates, lactates, citrates, cyclohexane sulphamates, methanesulphonates and the like, which are prepared by reacting compounds of formula III with a stoichiometrically calculated amount of selected acid in water or ether solution and then evaporating the solvent.

De nya föreningarna med formeln III prövades beträffande anti-depres- siv aktivitet med standardprov använda för liknande ändamål.The new compounds of formula III were tested for anti-depressant activity with standard tests used for similar purposes.

Huvudfunktionen hos ett anti-depressivt medel är att återföra en de- primerad individ till normal funktion. Detta skall noggrant skiljas från psykiska stimulantia såsom amfetaminer vilka ger en överstimu- lering av den normala individen. 7713442-7 Många olika metoder har använts för att utveckla anti-depressiv aktivitet. Allmänt innefattar dessa medel antagonism mot ett de- pressivt medel såsom reserpin eller tetrabenazin eller en syner- gistisk ökning av toxiciteten hos vissa föreningar (dvs. yohimbin eller 3,4-dihydroxifenylalanin) och jämförelse av läkemedelsverkan av en ny förening med andra kända antidepressiva medel. Ingen enda test ensamt kan bestämma huruvida en ny förening är ett antidepres- sivt medel eller icke, men den profil som erhålles vid olika prover visar om en antidepressiv verkan föreligger. Ett antal sådana pro- ver beskrives nedan.The main function of an antidepressant is to return a depressed individual to normal function. This should be carefully distinguished from mental stimulants such as amphetamines which give an overstimulation of the normal individual. 7713442-7 Many different methods have been used to develop anti-depressant activity. In general, these agents include antagonism to a depressant such as reserpine or tetrabenazine or a synergistic increase in the toxicity of certain compounds (ie yohimbine or 3,4-dihydroxyphenylalanine) and comparison of drug activity of a novel compound with other known antidepressants. . No single test alone can determine whether a new compound is an antidepressant or not, but the profile obtained in different tests shows whether an antidepressant effect is present. A number of such samples are described below.

A) Hypotermiskt prov med oxotremorin, 1-[Ä-(1-pyrrolidinyl)-2-bu- tynyl]-2-pyrrolidinon.A) Hypothermic sample with oxotremorine, 1- [N- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl] -2-pyrrolidinone.

Oxotremorin (liksom apomorfin och tetrabenazin) ger hypotermiskt svar på mus. Detta svar blockeras av anti-kolinergika och anti- depressiva medel, såsom atropin och imipramin.Oxotremorine (as well as apomorphine and tetrabenazine) provide hypothermic response in mice. This response is blocked by anti-cholinergic and antidepressants, such as atropine and imipramine.

Oxotremorin ger olika mycket uttalade hypotermier, vilka når en topp 60 minuter efter administrationen.Oxotremorine produces various very pronounced hypothermias, which reach a peak 60 minutes after administration.

Förfarande: Föreliggande förening injicerades intraperitonealt på 4 hanmöss av rasen Carworth Farm (CF1) och mössen placerades på plastburar under 30 minuter. Därefter injicerades 1 mg/kg oxotremorin-hydro- klorid subkutant och mössen placerades i ett kylskåp vid 19°C. En rad på fyra möss injicerades endast med koksalt och 30 minuter se- nare med oxotremorin och placerades på liknande sätt i kylskåp. 30 minuter efter oxotremorin-administrationen bestämdes mössens kroppstemperatur rektalt med termistorprövning. En ökning av kropps- temperaturen på 2,22°C i förhållande till kontrollmössen (endast oxo- tremorinbehandlade) var ett tecken pâ antidepressiv verkan.Method: The present compound was injected intraperitoneally into 4 male mice of the breed Carworth Farm (CF1) and the mice were placed in plastic cages for 30 minutes. Then 1 mg / kg of oxotremorine hydrochloride was injected subcutaneously and the mice were placed in a refrigerator at 19 ° C. A row of four mice was injected with saline only and 30 minutes later with oxotremorine and similarly placed in a refrigerator. Thirty minutes after oxotremorine administration, the body temperature of the mice was determined rectally by thermistor testing. An increase in body temperature of 2.22 ° C in relation to the control mice (oxotramorin-treated only) was a sign of antidepressant effect.

B Potentiation av yohimbin-aggregationstoxiciteten LD50 för yomhimbin-hydroklorid på mus är 45 mg/kg i.p. Administra- tion av 20 mg/kg av yohimbinhydroklorid är icke-letalt. Om ett an- ti-depressivt medel administreras före yohimbinhydrokloriden ökas letaliteten.B Potentiation of the yohimbine aggregation toxicity LD50 for yomhimbine hydrochloride in mice is 45 mg / kg i.p. Administration of 20 mg / kg of yohimbine hydrochloride is non-lethal. If an antidepressant is administered before the yohimbine hydrochloride, the lethality increases.

Fyra han-CF möss, 18-22 g, injicerades med 20 mg/kg yohimbinhydro- klorid i saltlösning i en kammare med en temperatur på 39°C. Efter 7 7713442-7 två timmar bestämdes antalet döda möss. Ingen eller endast en mus kommer att dö vid denna nivå av yohimbinhydroklorid.Four male CF mice, 18-22 g, were injected with 20 mg / kg yohimbine hydrochloride in saline into a chamber at a temperature of 39 ° C. After two hours, the number of dead mice was determined. No or only one mouse will die at this level of yohimbine hydrochloride.

Om ett antidepressivt medel injiceras 30 minuter före administra- tionen av yohimbinhydrokloriden ökar letaliteten. Om 3 av 4 möss dör vid en viss dos av testföreningen anses testresultatet vara ett positivt tecken på anti-depressiv aktivitet hos föreningen.If an antidepressant is injected 30 minutes before the administration of the yohimbine hydrochloride, the lethality increases. If 3 out of 4 mice die at a certain dose of the test compound, the test result is considered a positive sign of anti-depressant activity of the compound.

C) Apomorfin- gnagningsförfarande: En grupp av 4 möss (hanmöss, CF1, 18-22 gå administreras provföre- ningen intraperitonealt 1 timme för subkutan injektion av apomorfin- hydroklorid 10 mg/kg. Musen placerades sedan individuellt i plastbe- hållare och observerades beträffande stereotyp gnagning. Om 3 eller 4 av mössen visar detta beteende anses föreningen vara aktiv vid den- na dos.C) Apomorphine gnawing procedure: A group of 4 mice (male mice, CF1, 18-22 g), the test compound is administered intraperitoneally for 1 hour for subcutaneous injection of apomorphine hydrochloride 10 mg / kg, the mouse is then placed individually in plastic containers and observed for If 3 or 4 of the mice show this behavior, the compound is considered to be active at this dose.

Föreningarna beskrivna i efterföljande exempel prövades och visade sig ha aktiviteter jämförbara eller bättre än kommersiella anti-de- pressiva medel såsom imipraminhydroklorid.The compounds described in the following examples were tested and found to have activities comparable or better than commercial antidepressants such as imipramine hydrochloride.

De farmaceutiska formerna av föreningarna med formlerna III och sal- ter därav erhållna enligt föreliggande uppfinning innefattar farma- ceutiska kompositioner lämpliga för oral, parenteral och rektal an- vändning, t.ex. tabletter, pulverpaket, dragéer, kapslar, lösningar, suspensioner, sterila injicerbara former, suppositorier, och liknande Lämpliga utspädningsmedel är bärare, såsom karbohydrater, laktos, sa: karos, mannitol, proteiner, lipider, kalciumfosfat, majsstärkelse, stearinsyra, metylcellulosa och liknande kan användas som bärare el- ler för beläggningsändamâl. Vatten eller oljor, såsom kokosnötolja, sesamolja, saflorolja, bomullsfröolja och kokosnötolja kan användas för att framställa lösningar eller suspensioner av det aktiva läke- medlet. Artificiella sötningsmedel, färgämnen och smakmedel kan till sättas.The pharmaceutical forms of the compounds of formulas III and salts thereof obtained according to the present invention comprise pharmaceutical compositions suitable for oral, parenteral and rectal use, e.g. tablets, powder packets, dragees, capsules, solutions, suspensions, sterile injectable forms, suppositories and the like. Suitable diluents are carriers such as carbohydrates, lactose, sa: karos, mannitol, proteins, lipids, calcium phosphate, maize starch, stearic acid and similar cellulose; be used as a carrier or for coating purposes. Water or oils such as coconut oil, sesame oil, safflower oil, cottonseed oil and coconut oil can be used to prepare solutions or suspensions of the active medicine. Artificial sweeteners, dyes and flavorings can be added.

Som anti-depressiva föreningar med formeln III (innefattande IIIB) och deras farmakologiskt acceptabla syraadditionssalter kan användas i doser på 0,01 - 2 mg/kg, beroende på den speciella föreningen som användes och patientens vikt, ålder och tillstånd. Företrädesvis an- vändes den i doser på 0,05 till 1 mg/kg för orala eller injicerbara preparat som ovan beskrivits, för att lindra depressioner hos pati- enterna. 7713442-7 8 Vid behandling av humana depressioner kan enhetsdoser innehållande 1,0 till 30 mg ges 1-4 gånger dagligen, beroende på kroppsvikt, ål- der och patientens tillstånd, liksom den speciella förening med formeln III som användes. Dessa enhetsdoser kan administreras oralt eller genom subkutan, intravenös eller intramuskulär injektion el- ler rektalt.As anti-depressant compounds of formula III (including IIIB) and their pharmacologically acceptable acid addition salts can be used in doses of 0.01 - 2 mg / kg, depending on the particular compound used and the weight, age and condition of the patient. Preferably, it is used in doses of 0.05 to 1 mg / kg for oral or injectable preparations as described above, to relieve depression in the patients. In the treatment of human depression, unit doses containing 1.0 to 30 mg may be given 1-4 times daily, depending on body weight, age and condition of the patient, as well as the particular compound of formula III used. These unit doses may be administered orally or by subcutaneous, intravenous or intramuscular injection or rectally.

Utgångsföreningarna enligt föreliggande uppfinning är kända 3,4- dihalogenaniliner, där halogen betecknar klor eller brom. Liknande reaktanter av typen kloro- eller bromo-dimetylaminoalkaner är väl- kända.The starting compounds of the present invention are known 3,4-dihaloananilines, where halogen represents chlorine or bromine. Similar reactants of the chloro- or bromo-dimethylaminoalkanes type are well known.

Förfarandet enligt uppfinningen genomföres med den utvalda 3,4-di- halogenanilinen I vilken upphettas med en utvald halogen-1(N-dime- tylamino)alkan eller med ett syrasalt därav i närvaro av en bas med eller utan ett lösningsmedel eller suspenderingsmedel, varvid före- ningen III erhålles.The process of the invention is carried out with the selected 3,4-dihaloananiline I which is heated with a selected halogen-1 (N-dimethylamino) alkane or with an acid salt thereof in the presence of a base with or without a solvent or suspending agent, wherein compound III is obtained.

I en föredragen utföringsform enligt föreliggande uppfinning använ- des 3,4-dihalogenanilin i förhållandet 1 till 2 molekvivalenter för varje molekvivalent av halogendialkylaminoalkan som fri aminbas el- ler som bassalt, om den användes som ett salt där ytterligare bas är nödvändig för att frigöra den fria basen. När den användes i över- skott tjänar anilin I som ytterligare bas, alltså oorganiska baser, såsom natrium eller kaliumvätekarbonater eller karbonater kan använ- das som ytterligare bas. Lämpliga lösningsmedel, om sådana användes, är företrädesvis sådana med en återflödestemperatur högre än 85°C, t.ex. kan toluen, xylener, trimetylenbenzener, etylbenzener, dioxan användas som lösningsmedel eller suspensionsmedel. Reaktionen genom- föres företrädesvis mellan 100°C och kokpunkten för lösningsmedlet eller suspenâionsmedlet. Reaktionstiden är under dessa villkor mel- lan 1 - 5 dagar. Sedan reaktionen avslutats, utvinnes produkten (II), en N,N-dimetyl-N'-(3,4-dihalogenfenyl)alkandiamin, på konventionellt sätt, såsom extraktion av diaminen II som basen med organiskt med vatten oblandbart lösningsmedel, t.ex. eter, benzen, toluen, eller som saltet, exempelvis hydrokloriden i en surgjord vattenfas. Före- ningen renas lämpligen på konventionellt sätt, t.ex. genom ytterli- gare extraktioner, kromatografi och omkristallisation. Den kan ock- så erhållas som ett salt, t.ex. hydroklorid.In a preferred embodiment of the present invention, 3,4-dihaloananiline in the ratio of 1 to 2 molar equivalents is used for each molar equivalent of halodialkylaminoalkane as the free amine base or as the base salt, if used as a salt where additional base is necessary to release it. free base. When used in excess, aniline I serves as an additional base, i.e. inorganic bases such as sodium or potassium bicarbonates or carbonates can be used as an additional base. Suitable solvents, if used, are preferably those with a reflux temperature higher than 85 ° C, e.g. toluene, xylenes, trimethylenebenzenes, ethylbenzenes, dioxane can be used as solvents or suspending agents. The reaction is preferably carried out between 100 ° C and the boiling point of the solvent or suspension. The reaction time under these conditions is between 1 - 5 days. After completion of the reaction, the product (II), an N, N-dimethyl-N '- (3,4-dihalophenyl) alkanediamine, is recovered in a conventional manner, such as extraction of the diamine II as the base with organically water-immiscible solvent, e.g. . ether, benzene, toluene, or as the salt, for example the hydrochloride in an acidified aqueous phase. The compound is suitably purified in a conventional manner, e.g. by further extractions, chromatography and recrystallization. It can also be obtained as a salt, e.g. hydrochloride.

Föreningen med formeln II acyleras på konventionellt sätt, dvs fö- .__._.__..., 7713442-7 reningen med formeln II får reagera med motsvarande acylhalogenid, propionyl-klorid eller bromid eller propionsyraanhydrid. Om en acylhalogenid användes, användes företrädesvis en bas som trie- tylamin, metyldietylamin, N-metylpiperidin eller liknande till- sammans med denna. Reaktionen genomföres med propionylhalogeni- den och en bas eller med propionsyraanhydriden och allmänt ett lösningsmedel, t.ex. metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dioxan eller liknande. Reaktionstiden är 1-8 timmar vid rumstem- peratur. När propionsyraanhydrid användes från 2 - 24 timmar vid 75-100°C (ångbad) är nödvändigt. Sedan reaktionen slutförts iso- leras föreningen med formeln III som den fria basen eller dess sy- raadditionssalt, genom tillsats av en syra till blandningen och extraktion med vatten. Produkten renas ytterligare genom kristal- lisation, ytterligare extraktion eller kromatografi. Föreningarna med formeln III eller deras syraadditionssalter kan isoleras i sitt kristallina tillstånd som solvater, t.ex. med en diskret mängd lös- ningsmedel, t.ex. vatten, etanol och liknande, som är fysikaliskt associerad, och sålunda kan avlägsnas utan väsentlig förändring av den kemiska enheten i och för sig.The compound of formula II is acylated in a conventional manner, i.e. the compound of formula II is reacted with the corresponding acyl halide, propionyl chloride or bromide or propionic anhydride. If an acyl halide is used, a base such as triethylamine, methyl diethylamine, N-methylpiperidine or the like is preferably used in conjunction therewith. The reaction is carried out with the propionyl halide and a base or with the propionic anhydride and generally a solvent, e.g. methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane or the like. The reaction time is 1-8 hours at room temperature. When propionic anhydride is used from 2 - 24 hours at 75-100 ° C (steam bath) it is necessary. After the reaction is complete, the compound of formula III is isolated as the free base or its acid addition salt, by adding an acid to the mixture and extracting with water. The product is further purified by crystallization, further extraction or chromatography. The compounds of formula III or their acid addition salts may be isolated in their crystalline state as solvates, e.g. with a discrete amount of solvent, e.g. water, ethanol and the like, which are physically associated, and thus can be removed without significant change of the chemical entity per se.

Följande exempel belyser framställningen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning.The following examples illustrate the preparation of the compounds of the present invention.

Exempel 1: N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)etylendiamin och dess dihydroklorid En lösning av 3,4-dikloroanilin (71,7 g, 0,44 mol) och 1-kloro-2- dimetylaminoetan 123,8 g, 0,22 mol) (erhållen ur dess hydroklorid- syraadditionssalt genom neutralisering och destillation) upphetta- des på ett ångbad under 72 timmar. Blandningen behandlades med 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid (200 ml) och extraherades med eter.Example 1: N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) ethylenediamine and its dihydrochloride A solution of 3,4-dichloroaniline (71.7 g, 0.44 mol) and 1-chloro-2-dimethylaminoethane 123.8 g, 0.22 mol) (obtained from its hydrochloric acid addition salt by neutralization and distillation) were heated on a steam bath for 72 hours. The mixture was treated with 20% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) and extracted with ether.

Extraktet tvättades med mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades. Destillation vid för- minskat tryck gav 50,6 g (kokpunkt 128-135OC/0,1 mm Hg) av en blandning av 3,4-dikloroanilin och produkten N,N-dimetyl-N'-(3,4- diklorofenyl)etylendiamin. Blandningen kromatograferades på 500 g kiselgel och eluerades med kloroform i 1000 ml fraktioner. Fraktio- nerna 1-11 innehöll 44,6 g 3,4-dikloroanilin. Ytterligare eluering med 3000 ml 20%-ig metalnol i CHCI3 gav 4,4 g N,N-dimetyl-N'-(3,4- diklorofenyl)etylendiamin som en olja. Hydrokloriden av N,N-dime- tyl-N'-(3,4-diklorofenyl)etylendiamin framställdes genom reaktion ._ _ _. ._ _ _ »... .»._.-.........,. ___... _- _ .. e.-__.._._-_- _ 7715442-7 10 med ett överskott av en eterlösning av klorväte och omkristalli- serades ur metanol-eter, varvid erhölls 4,2 g (6,2%) av N,N-dime- tyl-N'-(3,4-diklorofenyl)etylendiamin (smältpunkt 151-153°C).The extract was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. Distillation under reduced pressure gave 50.6 g (b.p. 128-135 ° C / 0.1 mm Hg) of a mixture of 3,4-dichloroaniline and the product N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) ethylenediamine. The mixture was chromatographed on 500 g of silica gel and eluted with chloroform in 1000 ml fractions. Fractions 1-11 contained 44.6 g of 3,4-dichloroaniline. Further elution with 3000 ml of 20% metalnol in CHCl 3 gave 4.4 g of N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) ethylenediamine as an oil. The hydrochloride of N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) ethylenediamine was prepared by reaction. ._ _ _ »....» ._.-.........,. with an excess of an ethereal solution of hydrogen chloride and recrystallized from methanol-ether to give 4.2 g (4.2 g) (δ_... _-_ .. e.-__.._._-_- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6.2%) of N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) ethylenediamine (m.p. 151-153 ° C).

Analys: Beräknat för C10H14Cl2N2°2 HCl . å CH3OH: C, 39.25; H, 5,63; Cl, 44.03; N, 8.70 Erhållet:C, 39.58; H, 5.51; Cl, 44.03; N, 9.06.Analysis: Calculated for C10H14Cl2N2 ° 2 HCl. to CH 3 OH: C, 39.25; H, 5.63; Cl, 44.03; N, 8.70 Found: C, 39.58; H, 5.51; Cl, 44.03; N, 9.06.

Upphettning av den metanolsolvatiserade dihydrokloriden i vakuum vid BOOC under 72 timmar gav ren osolvatiserad dihydroklorid.Heating the methanol-solvated dihydrochloride in vacuo at BOOC for 72 hours gave pure unsolvated dihydrochloride.

Dihydrokloriden behandlades med en vattenlösning av natriumkarho- nat till dess den var neutral och blandningen extraherades två gånger med eter och etern indunstades, varvid den fria basen N,N- dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)~etylendiamin erhölls.The dihydrochloride was treated with an aqueous solution of sodium carbonate until neutral and the mixture was extracted twice with ether and the ether was evaporated to give the free base N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) -ethylenediamine.

Exemgel 2: N-[2-(dimetylamino)etyl]-3',4'~dikloropropionani1id och dess maleat.Example 2: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3 ', 4' - dichloropropionanamide and its maleate.

Propionylklorid (2.6O g, 0.028 mol) tillsattes under 30 münﬁær till en lösning av trietylamin (2.84 g, 0.028 mol) och N,N-dimetyl-N'¥ (3,4-diklorofenyl)etylendiamin (3.26 g, 0.024 mol) i 100 ml metylen- klorid. Efter 4 timmar tillsattes 100 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Den organiska fasen tvättades med mättad nat- riumklorid, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunsta- des till en gul olja. Maleinsyraadditionssaltet framställdes genom reaktion med maleinsyra (1.62 g, 0.014 mol) i metanol-eter följt av omkristallisation ur etanol-vatten. I v Analys: Beräknat för C13H18Cl2N2O C4H4O4: C, 50.39; H, 5.47; Cl, 17.50; N, 6.91 Erhållet: C, 50.15; H, 5.46; Cl, 17.56; N, 6.82 Behandling av maleatsaltet med en vattenlösning av natriumhydroxid, oxtraktion av blandningen med eter och indunstning av eterfasen, gav den fria basen N-[12-dimetylamino)etyl]-3',4'-dikloropropion- anilid.Propionyl chloride (2.60 g, 0.028 mol) was added over 30 minutes to a solution of triethylamine (2.84 g, 0.028 mol) and N, N-dimethyl-N '¥ (3,4-dichlorophenyl) ethylenediamine (3.26 g, 0.024 mol) in 100 ml of methylene chloride. After 4 hours, 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added. The organic phase was washed with saturated sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a yellow oil. The maleic acid addition salt was prepared by reaction with maleic acid (1.62 g, 0.014 mol) in methanol-ether followed by recrystallization from ethanol-water. Analysis: Calculated for C 13 H 18 Cl 2 N 2 O C 4 H 4 O 4: C, 50.39; H, 5.47; Cl, 17.50; N, 6.91 Found: C, 50.15; H, 5.46; Cl, 17.56; N, 6.82 Treatment of the maleate salt with an aqueous solution of sodium hydroxide, extraction of the mixture with ether and evaporation of the ether phase, gave the free base N- [12-dimethylamino) ethyl] -3 ', 4'-dichloropropion anilide.

Behandling av den fria basen med klorväte i eter gav hydrokloriden av N-[X2-dimetylamino)etyl]-3',4F4dikloropropionanilid. n 7713442-7 Exemgel 3: N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)trimetylen-1.3- -diamin och dess dihydroklorid.Treatment of the free base with hydrogen chloride in ether gave the hydrochloride of N- [X2-dimethylamino) ethyl] -3 ', 4F4 dichloropropionanilide. Example 77: N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) trimethylene-1,3-diamine and its dihydrochloride.

En blandning av 3,4-dikloranilin (60.8 g, 0.38 mol), 1-kloro-3- -dimetylaminopropanhydroklorid (39.5 g, 0.25 mol) och natrium- karbonat (53.0 g, 0.50 mol) i toluen (250 ml) kokades under åter- flöde 72 timmar. Vatten tillsattes, den organiska fasen tvättades med vatten och extraherades med en 10%-ig saltsyra. Den sura fasen tvättades med eter, gjordes basisk med 40%-ig natriumhydroxidlös- ning och extraheradesmed eter. Etern tvättades med mättad natrium- kloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och in- dunstades. Den orena oljan kromatograferades på 100 g kiselgel i en sintrad glastratt och eluerades tre gånger med 250 ml kloro- form följt av 700 ml metanol. Indunstning av metanolen gav 5,1 g N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)trímetylen-1,3-diamin som en brun olja. Hydrokloriden framställdes genom behandling av ett överskott av eterlösning av klorväte och omkristallisation ur metanoleter, varvid erhölls 5.1 g N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)trimetylen- 1,3-diamin-dihydroklorid med en smältpunkt på 182-183°C.A mixture of 3,4-dichloroaniline (60.8 g, 0.38 mol), 1-chloro-3-dimethylaminopropane hydrochloride (39.5 g, 0.25 mol) and sodium carbonate (53.0 g, 0.50 mol) in toluene (250 ml) was boiled under reflux 72 hours. Water was added, the organic phase was washed with water and extracted with a 10% hydrochloric acid. The acidic phase was washed with ether, basified with 40% sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The crude oil was chromatographed on 100 g of silica gel in a sintered glass funnel and eluted three times with 250 ml of chloroform followed by 700 ml of methanol. Evaporation of the methanol gave 5.1 g of N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) trimethylene-1,3-diamine as a brown oil. The hydrochloride was prepared by treating an excess of hydrogen chloride solution and recrystallizing from methanol ether to give 5.1 g of N, N-dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) trimethylene-1,3-diamine dihydrochloride, m.p. -183 ° C.

Analys: Beräknat för C11H18Cl2N2 '2HCl: C, 41.27; H, 5.67; Cl, 44.31; N, 8.75 Erhållet: C, 41.63; H, 5.74; Cl, 43.92; N, 8.73.Analysis: Calculated for C 11 H 18 Cl 2 N 2 · 2HCl: C, 41.27; H, 5.67; Cl, 44.31; N, 8.75 Found: C, 41.63; H, 5.74; Cl, 43.92; N, 8.73.

ExemEel 4: N-LB-(dime'tylamino)propyl]-3',4' -dikloropropionanilid och dess hydroklorid En lösning av N,N-dimetyl-N'~(3,4-diklorofenyl)trimetylen-1,3-dia- min (3,70 g, 0.015 mol) och propionsyraanhydrid (20 ml) upphetta- des pâ ett ångbad över natten. Vatten (100 ml) tillsattes och upp- hettningen fortsatte under 30 minuter. Blandningen kyldes och gjor~ des basisk med 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och extrahe- rades med eter. Eterfasen tvättades med mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till en gul olja. Hydrokloriden framställdes genom behandling av överskott av en eterlösning av klorväte följt av omkristallisation ur metanol- eter varvid erhölls 3,3 g N-[73-dimetylamino)propyl7-3:4'-dikloro- propionanilid~hydroklorid. 7715442-7 12 Analys: Beräknat för C14H20Cl2N2O ' HCl: C, 49.507 H, 6.23; Cl, 31.31; N, 8.25 Erhållet: C, 49.59; H, 6.31; Cl. 31.61; N, 8.52 Behandling av denna hydroklorid med en vattenlösning av natrium- hydroxid, extraktion med eter och indunstning av etern gav den fria basen av N-[13-dimetylamino)propyl73',4'-dikloropropionanilid.Example 4: N-LB- (dimethylamino) propyl] -3 ', 4' -dichloropropionanilide and its hydrochloride A solution of N, N-dimethyl-N'- (3,4-dichlorophenyl) trimethylene-1,3- diamine (3.70 g, 0.015 mol) and propionic anhydride (20 ml) were heated on a steam bath overnight. Water (100 ml) was added and heating was continued for 30 minutes. The mixture was cooled and basified with 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a yellow oil. The hydrochloride was prepared by treating excess ethereal hydrochloric acid solution followed by recrystallization from methanol-ether to give 3.3 g of N- [73-dimethylamino) propyl] -3: 4'-dichloropropionanilide hydrochloride. Analysis: Calculated for C 14 H 20 Cl 2 N 2 O • HCl: C, 49.507 H, 6.23; Cl, 31.31; N, 8.25 Found: C, 49.59; H, 6.31; Cl. 31.61; N, 8.52 Treatment of this hydrochloride with an aqueous solution of sodium hydroxide, extraction with ether and evaporation of the ether gave the free base of N- [13-dimethylamino) propyl73 ', 4'-dichloropropionanilide.

Exemgel 5: N'-(3,4-diklorofenyl)-N,N,1-trimetyletylendiamin och N'-(3,4-diklorofenyl)-N,N,2-trimetyletylendiamin.Example gel 5: N '- (3,4-dichlorophenyl) -N, N, 1-trimethylethylenediamine and N' - (3,4-dichlorophenyl) -N, N, 2-trimethylethylenediamine.

En blandning av 16,2 g 3,4-dikloroanilin, 39.6 g (0,25 mol) 2- kloro~1-dimetyl-aminopropan-hydroklorid, 26,5 q (0,25 mol) natrium- karbonat och 21,1 g (0.25 mol) natriumvätekarbonat i 200 ml toluen upphettades under 72 timmar på ett ångbad. Därefter tillsattes 250 ml vatten, varvid den organiska fasen separerade och indunsta- des i vakuum, varvid erhölls 17 g av en blandning av N'-(3,4-di- klorofenyl)-N,N,1-trimetyletylendiamin och N'-(3,4-diklorofenyl)- N,N,2-trimetyletylendiamin, vilken också erhölls för samma utgångs- material.A mixture of 16.2 g of 3,4-dichloroaniline, 39.6 g (0.25 mol) of 2-chloro-1-dimethylaminopropane hydrochloride, 26.5 g (0.25 mol) of sodium carbonate and 21.1 g g (0.25 mol) of sodium bicarbonate in 200 ml of toluene was heated for 72 hours on a steam bath. Then 250 ml of water were added, the organic phase was separated and evaporated in vacuo to give 17 g of a mixture of N '- (3,4-dichlorophenyl) -N, N, 1-trimethylethylenediamine and N'- (3,4-dichlorophenyl) -N, N, 2-trimethylethylenediamine, which was also obtained for the same starting material.

Exemgel 6: N-LY2-dimetylamino-1-metyl)etyl7-3',4'-dikloropropion- anilid och dess hydroklorid Blandningen erhållen i Exempel 5 och 50 ml propionsyraanhydrid' upphettades under 18 timmar på ett ångbad. Därefter tillsattes 400 ml vatten och upphettningen fortsatte 1 timme. Blandningen gjordes basisk med en vattenlösning av 40% natriumhydroxid, extra- herades med 500 ml eter, extrakten tvättades med 200 ml vatten och extraherades åter med 200 ml vattenlösning av 10% saltsyra. Detta_ (andra) extrakt tvättades med 250 ml eter, gjordes basiskt med en 40%Fig vattenlösning av natriumhydroxid, extraherades med eter och eterextrakten tvättades med 100 ml mättad natriumkloridlösning.Example Gel 6: N-LY2-dimethylamino-1-methyl) ethyl 7-3 ', 4'-dichloropropionanilide and its hydrochloride The mixture obtained in Example 5 and 50 ml of propionic anhydride' was heated for 18 hours on a steam bath. Then 400 ml of water were added and heating was continued for 1 hour. The mixture was basified with an aqueous solution of 40% sodium hydroxide, extracted with 500 ml of ether, the extracts washed with 200 ml of water and re-extracted with 200 ml of aqueous solution of 10% hydrochloric acid. This (second) extract was washed with 250 ml of ether, made basic with a 40% aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with ether and the ether extracts were washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution.

Extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades.The extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated.

Det återstående oljiga materialet kromatograferades över 500 g med kiselgel och eluerades med etylacetat. 200 fraktioner på 20 ml er- hölls där fraktionerna 91 till 180 innehöll en enda komponent. Frak- tionerna 91 till 180 gav efter indunstning 6,5 g av en gul olja.The residual oily material was chromatographed over 500 g with silica gel and eluted with ethyl acetate. 200 fractions of 20 ml were obtained where fractions 91 to 180 contained a single component. Fractions 91 to 180 after evaporation gave 6.5 g of a yellow oil.

Denna olja utgjordes av den fria basen, N-LY2-dimetylamino-1-metyl) etyl]-3',4'-dikloroanilid. 13 7713442~7 Oljan behandlades med ett överskott av eterlösning av klorväte och det sålunda utfällda saltet omkristalliserades två gånger ur metanol-eter (1/10 räknat på volym) varvid erhölls 5,6 g (16%) N-[12-dímetylamino-1-metyl)etyl7-3',4'~dikloropropionanilidhydro- kleria med en emältpunkt på 196 - 197°c.This oil was the free base, N-LY2-dimethylamino-1-methyl) ethyl] -3 ', 4'-dichloroanilide. The oil was treated with an excess of ethereal solution of hydrogen chloride and the salt thus precipitated was recrystallized twice from methanol-ether (1/10 by volume) to obtain 5.6 g (16%) of N- [12-dimethylamino]. 1-methyl) ethyl7-3 ', 4' - dichloropropionanilide hydrochloride with a melting point of 196-197 ° C.

Analys: Beräknat för C14H10N2Cl20 . HCl - H20 C, 47.10; H, 5.87; N, 7.84 Erhållet: C, 47.45; H, 5.99; N, 7.91.Analysis: Calculated for C 14 H 10 N 2 Cl 2 O. HCl - H 2 O C, 47.10; H, 5.87; N, 7.84 Found: C, 47.45; H, 5.99; N, 7.91.

Exemgel 7: N-[72-dimetylamino-2-metyl)etyL7-3',4'-dikloropropion- anilid Efter slutförande av elution av den fria basen i Exempel 6 eluera- des den kromatografiska kolonnen ytterligare med etylacetatzmeta- nol (9:1). Fraktioner på 500 ml upptogs. Fraktionerna 5 till 8 sammanslogs och indunstades, varvid erhölls 2.2 g av en gul olja vilken var N-[T2~dimetylamino-2-metyl)etyl]-3',4'-dikloropropion- anilid. Denna produkt behandlades med 1 g oxalsyra i 20 ml metanol och 200 ml eter. Den omkristalliserades ur metanol-eter varvid er- hölls 2.3 g (6%) N-[K2-dimetylamíno-2-metyÛetyl]~3',4'-dikloropro- pionenilia-exeiet med en smältpunkt på 1s3°c.Example Gel 7: N- [72-Dimethylamino-2-methyl) ethyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide After completion of elution of the free base of Example 6, the chromatographic column was further eluted with ethyl acetate-methanol (9: 1). 500 ml fractions were taken up. Fractions 5 to 8 were combined and evaporated to give 2.2 g of a yellow oil which was N- [T2-dimethylamino-2-methyl) ethyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide. This product was treated with 1 g of oxalic acid in 20 ml of methanol and 200 ml of ether. It was recrystallized from methanol-ether to give 2.3 g (6%) of N- [K2-dimethylamino-2-methylethyl] -3 ', 4'-dichloropropionenilia extract, m.p.

Analys: Beräknat för C14H20N2Cl2O ' CZHZO4 C, 48.86; H, 5.64; N, 7.12; Cl, 18.03 Erhållet: C, 49.04; H, 5.63; N, 7.31; Cl 18.30 Oxalatet behandlades med en vattenlösning av natriumhydroxid och den vattenhaltiga blandningen extraherades med eter och eterlös- ningen behandlades med gasformigt fluorväte, varvid erhölls hydro- kloridsaltet av N-L72~dimetylamino-2-metyl)etylf-3',4'-dikloropro- pionanilid.Analysis: Calculated for C 14 H 20 N 2 Cl 2 O 2 C 2 H 2 O 4 C, 48.86; H, 5.64; N, 7.12; Cl, 18.03 Found: C, 49.04; H, 5.63; N, 7.31; Cl 18.30 The oxalate was treated with an aqueous solution of sodium hydroxide and the aqueous mixture was extracted with ether and the ether solution was treated with gaseous hydrogen fluoride to give the hydrochloride salt of N-L72-dimethylamino-2-methyl) ethylph-3 ', 4'-dichloropro - pionanilide.

Exempel 8; N-[K3-dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'-dikloropro- pionanilid.Example 8; N- [K3-dimethylamino-2-methyl) propyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide.

(A) N'-(3,4-diklorofenyl)-N,N2-trimetylpropan-1,3~diamin. 7713442-7 14 43 g (0,75 mol) 1-klor-2-metyl-3-(dimetylamino)propan-hydroklorid upphettades med 25 ml 40%-ig vattenlösning av natriumhydrogiä 1 »250 ml eter. Till denna blandning tillsattes 16 g (0.10 mol) 3,4- dikloranilin. Etern avlägsnades genom destillation och blandningen upphettades på ett ångbad under 72 timmar. Därefter behandlades blandningen med 200 ml 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid, behandlades 1 timme på ett ångbad och extraherades med 250 ml eter.(A) N '- (3,4-Dichlorophenyl) -N, N2-trimethylpropane-1,3-diamine. 43 g (0.75 mol) of 1-chloro-2-methyl-3- (dimethylamino) propane hydrochloride were heated with 25 ml of 40% aqueous sodium hydrogen solution (250 ml of ether). To this mixture was added 16 g (0.10 mol) of 3,4-dichloroaniline. The ether was removed by distillation and the mixture was heated on a steam bath for 72 hours. Then the mixture was treated with 200 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution, treated for 1 hour on a steam bath and extracted with 250 ml of ether.

Extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunsta- des varvid erhölls en olja. Den svarta oljan sugfiltrerades genom 200 g kiselgel och eluerades med metylenklorid till dess inget mer material eluerades. Filtratet indunstades, varvid erhölls N-(3,4-diklorofenyl)-N,N2-trimetyl-propan-1,3-diamin som en orange olja.The extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give an oil. The black oil was suction filtered through 200 g of silica gel and eluted with methylene chloride until no more material was eluted. The filtrate was evaporated to give N- (3,4-dichlorophenyl) -N, N2-trimethyl-propane-1,3-diamine as an orange oil.

(B) N-[K3-dimetylamino-2-metyl)propylj-3',4'-dikloropropionanilid.(B) N- [K3-dimethylamino-2-methyl) propyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide.

Den organge-färgade oljan från Exempel 8 behandlades med 25 ml propionsyraanhydrid och upphettades på ett ångbad under 20 timmar.The organ-colored oil from Example 8 was treated with 25 ml of propionic anhydride and heated on a steam bath for 20 hours.

Därefter tillsattes 100 ml vatten till reaktionsblandningen. Bland- ningen gjordes basisk med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid, extraherades med 250 ml eter och extrakten tvättades med mättad na- triumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varvid erhölls i basform N-ÅT3-dimetylamino-2-metyl)- propyl]-3',4'-dikloropropionanilid. Den fria basen omvandlades till hydrokloridsaltet genom överskott av en eterlösning av klorväte.Then, 100 ml of water was added to the reaction mixture. The mixture was basified with a 40% aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with 250 ml of ether and the extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give in the base form N-ÅT3-dimethylamino-2-methyl). propyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide. The free base was converted to the hydrochloride salt by excess ethereal solution of hydrogen chloride.

Föreningen omkristalliserades ur metanol-eter (1/12 per volym) var- vid erhölls 2.8 g (8%) N-[K3-dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'- 'dikloropropionanilid-hydroklorid med en smältpunkt på 209-210oC. ênâlzši Beräknat för C15H22N2Cl2O . HCl C, 50.93; H, 6.55; N, 7.92; Cl, 30.07 Erhållet: C, 51.16; H, 6.51; N, 8.10; Cl, 30.07 Exemgel 9; N~[T2-dimetylamino)etylj-3',4'-dibromopropionanilid.The compound was recrystallized from methanol-ether (1/12 by volume) to give 2.8 g (8%) of N- [K3-dimethylamino-2-methyl) propyl] -3 ', 4'-' dichloropropionanilide hydrochloride, m.p. at 209-210 ° C. ênâlzši Calculated for C15H22N2Cl2O. HCl C, 50.93; H, 6.55; N, 7.92; Cl, 30.07 Found: C, 51.16; H, 6.51; N, 8.10; Cl, 30.07 Example 9; N - [T2-dimethylamino) ethyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide.

På samma sätt som angavs i Exempel 1 upphettades en blandning av 3,4-dibromanilin och 1-kloro-2-dimetylaminoetan under 72 timmar vid 90-100°C, varvid erhölls N,N-dimetyl-N-(3,4-dibromofenyl)etyl- endiamin. 15 7713442-7 På samma sätt som angavs i Exempel 2, sattes till en lösning av N,N- dimetyl-N'-(3,4-dibromofenyl)etylendiamin och trietylamin till pro- pionylklorid, varvid erhölls N-[É-(dimetylamino)etyl7-3',4'-dibromo- propionanilid.In the same manner as in Example 1, a mixture of 3,4-dibromoaniline and 1-chloro-2-dimethylaminoethane was heated for 72 hours at 90-100 ° C to give N, N-dimethyl-N- (3,4- dibromophenyl) ethylenediamine. 7713442-7 In the same manner as in Example 2, a solution of N, N-dimethyl-N '- (3,4-dibromophenyl) ethylenediamine and triethylamine was added to propionyl chloride to give N- [É- ( dimethylamino) ethyl 7-3 ', 4'-dibromopropionanilide.

Exempel 10; N-[3-(dimetylamino)propy¥}-3',4'-dibromopropionanilid.Example 10; N- [3- (dimethylamino) propyl} -3 ', 4'-dibromopropionanilide.

På samma sätt som angavs i Exempel 1 upphettades en blandning av 3,4-dibromoanilin och 1-kloro-3-dimetylaminopropan under 72 tim- mar vid 90-100°C, varvid erhölls N,N-dimetyl-N'-(3,4-dibromofe- nyl)trimetylen-1,3-diamin.In the same manner as in Example 1, a mixture of 3,4-dibromoaniline and 1-chloro-3-dimethylaminopropane was heated for 72 hours at 90-100 ° C to give N, N-dimethyl-N '- (3 , 4-dibromophenyl) trimethylene-1,3-diamine.

På samma sätt som i Exempel 2 sattes till en lösning av N,N-dime- tyl-N'-(3,4-dibromofenyl)trimetylen-1,3-diamin och trietylamin pro- pionylklorid, varvid erhölls N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'-di- bromopropionanilid.In the same manner as in Example 2, a solution of N, N-dimethyl-N '- (3,4-dibromophenyl) trimethylene-1,3-diamine and triethylamine propionyl chloride was added to give N- [3- (dimethylamino) propyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide.

Exempel 11: N-[I3-dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'-dibromopro- pionanilid.Example 11: N- [1,3-dimethylamino-2-methyl) propyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide.

På samma sätt som angavs i Exempel 8A upphettades 3,4-dibromoanilin, 1-kloro-2-metyl-3-dimetylaminopropan-hydroklorid och natriumhydro- xid, varvid erhölls N'-(3,4-dibromofenyl)-N,N,2-trimetylpropylen- 1,3-diamin.In the same manner as in Example 8A, 3,4-dibromoaniline, 1-chloro-2-methyl-3-dimethylaminopropane hydrochloride and sodium hydroxide were heated to give N '- (3,4-dibromophenyl) -N, N, 2-trimethylpropylene-1,3-diamine.

Upphettning av diaminen med propionylklorid i närvaro av trietyl- amin på samma sätt som i Exempel 2 gav motsvarande N-LY3-dimetyl- amino-2-metyl-propyl]-3',4'-dibromopropionanilid.Heating the diamine with propionyl chloride in the presence of triethylamine in the same manner as in Example 2 gave the corresponding N-LY3-dimethylamino-2-methyl-propyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide.

Behandling av denna anilid med klorväte i eter gav motsvarande N-[3-(dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'~dibromopropionanilid- hydroklorid.Treatment of this anilide with hydrogen chloride in ether gave the corresponding N- [3- (dimethylamino-2-methyl) propyl] -3 ', 4' - dibromopropionanilide hydrochloride.

Exempel 12: N'-(3,4-dibromofenyl)-N,N,1-trimetyletylendiamin och N'-(3,4-dibromofenyl)-N,N,2-trimetyletylendiamin.Example 12: N '- (3,4-dibromophenyl) -N, N, 1-trimethylethylenediamine and N' - (3,4-dibromophenyl) -N, N, 2-trimethylethylenediamine.

På det sätt som angavs i Exempel 5 upphettades en blandning av 3,4- dibromoanilin, 2-kloro-1-dimetylaminopropan-hydroklorid, natrium- karbonat och natriumvätekarbonat i toluen under 72 timmar på ett ångbad. Efter tillsats av vatten till blandningen separerades den organiska fasen och indunstades varvid erhölls N-(3,4-dibromofenyl)- N,N,1-trimetyletylendiamin och N-(3,4-dibromofenyl)-N,N2-trimetyl- etylendiamin. 7713442'7 I 15 Exempel 13: N-[12-dimetylamino-1-metyl)etyl]-3',4'-dibromopropion- anilid och dess hydroklorid och N-¿]2-dimetylamino-2- metyl)etyl7-3',4'-dibromopropionanilid och dess hydro- klorid.As in Example 5, a mixture of 3,4-dibromoaniline, 2-chloro-1-dimethylaminopropane hydrochloride, sodium carbonate and sodium bicarbonate was heated in toluene for 72 hours on a steam bath. After adding water to the mixture, the organic phase was separated and evaporated to give N- (3,4-dibromophenyl) -N, N, 1-trimethylethylenediamine and N- (3,4-dibromophenyl) -N, N2-trimethylethylenediamine. Example 13: N- [12-dimethylamino-1-methyl) ethyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide and its hydrochloride and N- (2-dimethylamino-2-methyl) ethyl7-3 ', 4'-dibromopropionanilide and its hydrochloride.

På det sätt som anges i Exempel 6 behandlades blandningen av före- ningar erhållna i Exempel 12 med propionsyraanhydrid, varefter vat- ten tillsattes och blandningen surgjordes basiskt med natriumhydro- xid och extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med vatten och extraherades med 10%-ig saltsyra. Saltsyraextrakten tvättades med eter, etern kastades, vattenlösningen gjordes basisk med nat- riumhydroxid och extraherades med eter. Eterlösningen tvättades och indunstades och kromatograferades på kiselgel med etylacetat, varvid erhölls N-/(2-dimetylamino-1-metyl)-etyl/-3',4'-dibromopro- pionanilid.In the manner set forth in Example 6, the mixture of compounds obtained in Example 12 was treated with propionic anhydride, after which water was added and the mixture was basically acidified with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extracts were washed with water and extracted with 10% hydrochloric acid. The hydrochloric acid extracts were washed with ether, the ether was discarded, the aqueous solution was basified with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether solution was washed and evaporated and chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give N- [(2-dimethylamino-1-methyl) -ethyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide.

Behandling av denna förening med en eterlösning av klorväte gav N- [Y2-dimetylamino-1-metyl}etyL]-3',4'-dibromopropionanilid-hydro- klorid.Treatment of this compound with an ethereal solution of hydrogen chloride gave N- [Y2-dimethylamino-1-methyl} ethyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide hydrochloride.

Kiselgelkolonnen extraherades med etylacetat;metanol, varvid erhölls N-[T2-dimetylamino-2-metyl)etyl]-3',4'-dibromopropionanilid, vilken omvandlades till hydrokloriden med en eterlösning av klorväte.The silica gel column was extracted with ethyl acetate: methanol to give N- [T2-dimethylamino-2-methyl) ethyl] -3 ', 4'-dibromopropionanilide, which was converted to the hydrochloride with an ethereal solution of hydrogen chloride.

Exempel 14: N-[12-dimetylamino-1-metyl)etyl]¥3',4'-dibromocyklo- propankarboxanilid och dess hydroklorid och N-[T2-di- metylamino-2~metyl)etylf-3',4'-dibromocyklopropan-kar- boxianilid och dess hydroklorid.Example 14: N- [12-dimethylamino-1-methyl) ethyl] 3 ', 4'-dibromocyclopropanecarboxanilide and its hydrochloride and N- [T2-dimethylamino-2-methyl) ethylph-3', 4 ' -dibromocyclopropane-carboxianilide and its hydrochloride.

Pâ samma sätt som angavs i Exempel 6 behandlades blandningen av förening erhållna i Exempel 12 med cyklopropankarbonylklorid och trietylamin, varefter vatten tillsattes och blandningen gjordes basisk med natriumhydroklorid och extraherades med eter. Eterextrak- ten tvättades med vatten och extraherades med 10% saltsyra. Saltsy~ raextrakten tvättades med eter, varefter etern kastades och vatten- lösningen gjordes basisk med natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterlösningen indunstades efter tvättning och kromatografe- rades på kiselgel med etylacetat, varvid erhölls N-Å]2-dimetylamino- 1-metyl)etyﬂ-3',4'-dibromocyklopropankarboxanilid.In the same manner as in Example 6, the mixture of compound obtained in Example 12 was treated with cyclopropanecarbonyl chloride and triethylamine, then water was added and the mixture was basified with sodium hydrochloride and extracted with ether. The ether extracts were washed with water and extracted with 10% hydrochloric acid. The hydrochloric acid extracts were washed with ether, after which the ether was discarded and the aqueous solution was basified with sodium hydroxide and extracted with ether. The ether solution was evaporated after washing and chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give N-Å] 2-dimethylamino-1-methyl) ethyl ﬂ-3 ', 4'-dibromocyclopropanecarboxanilide.

Behandling av denna förening med en eterlösning av klorväte gav N-[12-dimetylamino-1-metyl)etylj-3,4-dibromocyklopropankarboxi« 17 7713442-7 anilid-hydroklorid.Treatment of this compound with an ethereal solution of hydrogen chloride gave N- [12-dimethylamino-1-methyl) ethyl] -3,4-dibromocyclopropanecarboxylic anilide hydrochloride.

Kiselgelkolonnen extraherades ytterligare med etylacetatzmetanol, varvid erhölls N-[T2-dimetylamino-2-metyl)etyl]-3',4'-dibromo- cyklopropankarboxianilid, vilken omvandlades till sitt hydroklo- rid med en eterlösning av klorväte.The silica gel column was further extracted with ethyl acetate-methanol to give N- [T2-dimethylamino-2-methyl) ethyl] -3 ', 4'-dibromocyclopropanecarboxianilide, which was converted to its hydrochloride with an ethereal solution of hydrogen chloride.

Exemgel 15¿ N-(3',4'-diklorofenyl)-N-[5-(dimetylamino)pentyL] propionamid och dess hydroklorid.Example 15 15 N- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -N- [5- (dimethylamino) pentyl] propionamide and its hydrochloride.

En lösning av 57,6 g (1,28 mol) dimetylamin i 500 ml eter kyldes på ett isbad. Därefter tillsattes under 30 minuter 50.09 (0.32 mol) 5-klorovalerylklorid i 50 ml eter och därefter långsamt 100 ml vat- ten. Den organiska fasen separerades, tvättades med 100 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varvid erhölls 41.5 g (79%) 5- klorovaleryl-N,N-dimetylamid som en gul olja.A solution of 57.6 g (1.28 mol) of dimethylamine in 500 ml of ether was cooled on an ice bath. Then 50.09 (0.32 mol) of 5-chlorovaleryl chloride in 50 ml of ether and then slowly 100 ml of water were added over 30 minutes. The organic phase was separated, washed with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to give 41.5 g (79%) of 5-chlorovaleryl-N, N-dimethylamide as a yellow oil.

Denna olja kombinerades med en suspension av 3,4-dikloroanilin 40.5 g (0.25 mol) och 1.0 g kaliumjodid i 250 ml dimetylformamid och upphettades under 16 timmar till återflöde. Blandningen slogs sedan i 1500 ml vatten cch 100 ml vattenlösning av 20%-ig natrium- hydroxid (pH av de 1600 ml omkring 8). Fällningen vilken därvid bildades uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades tvâ gånger ur eter varvid erhölls 16,7 g (23%) av 5-(3',4'-dikloroanilino)-N,N-dimetyl-valeramid med en smältpunkt på 114°c. ëëëlïši C13H1sN2C12° Beräknat: C, 53.99; H, 6.27; N, 9.69; Cl, 24.52 Erhållet: C, 53.65; H, 6.28; N, 9.45; Cl, 24.41 Till en lösning av 14,5 g (0,05 mol) 5-(3',4'-dikloroanilino)-N,N- dimetylvaleramid i 200 ml tetrahydrofuran kylt till -5°C sattes till 200 ml boran (0,20 mol) lösning i 200 ml tetrahydrofuran.This oil was combined with a suspension of 3,4-dichloroaniline 40.5 g (0.25 mol) and 1.0 g of potassium iodide in 250 ml of dimethylformamide and heated for 16 hours to reflux. The mixture was then poured into 1500 ml of water and 100 ml of aqueous solution of 20% sodium hydroxide (pH of the 1600 ml about 8). The precipitate which formed was collected by filtration, washed with water and recrystallized twice from ether to give 16.7 g (23%) of 5- (3 ', 4'-dichloroanilino) -N, N-dimethylvaleramide, m.p. at 114 ° C. ëëëlïši C13H1sN2C12 ° Calculated: C, 53.99; H, 6.27; N, 9.69; Cl, 24.52 Found: C, 53.65; H, 6.28; N, 9.45; Cl, 24.41 To a solution of 14.5 g (0.05 mol) of 5- (3 ', 4'-dichloroanilino) -N, N-dimethylvaleramide in 200 ml of tetrahydrofuran cooled to -5 ° C was added to 200 ml of borane ( 0.20 mol) solution in 200 ml of tetrahydrofuran.

Blandningen hölls vid rumstemperatur över natten och kokades se- dan under återflöde 2; timme på ett ångbad, varvid erhölls en mjöl- kig suspension. Till denna suspension sattes långsamt 100 ml 6N saltsyra. Efter 30 minuter slutade utvecklingen av kvâvgas. Bland- ningen destillerades för avlägsnande av tetrahydrofuran, varefter den resulterande vattenlösningen tvättades med 200 ml eter och gjor- 7715442-7 18 des basisk med 100 ml 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med 300 ml eter. Eterextrakten tvättades med mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och indunstades, varvid erhölls 12,9 g (94%) utbyte av N-(3',4'-diklorofenyl)-N',N'-dimetyl-1,5-pentandiamin som en gul olja.The mixture was kept at room temperature overnight and then boiled under reflux 2; hour on a steam bath, whereby a milky suspension was obtained. To this suspension was slowly added 100 ml of 6N hydrochloric acid. After 30 minutes, the evolution of nitrogen gas stopped. The mixture was distilled to remove tetrahydrofuran, after which the resulting aqueous solution was washed with 200 ml of ether and basified with 100 ml of 40% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 300 ml of ether. The ether extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give 12.9 g (94%) of yield of N- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -N', N'-dimethyl-1 , 5-pentanediamine as a yellow oil.

Omvandling av 1 g av denna olja till dihydroklorid med klorväte i eter gav 0,8 g (63%-utbyte) av N-(3',4'-diklorofenyl)-N',N'- dimetyl-1,5-pentandiamindihydroklorid, vilken smälte vid 183oC under sönderdelning. ênalvsi C13H20N2Cl22HCl Beräknat: C, 44.84; H, 6.37; N, 8.05; Cl, 40.74 Erhållet: C, 44.96; H, 6.27; N, 8.04; Cl, 41.22.Conversion of 1 g of this oil to dihydrochloride with hydrogen chloride in ether gave 0.8 g (63% yield) of N- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -N', N'-dimethyl-1,5-pentanediamine dihydrochloride , which melted at 183 ° C during decomposition. Enalvsi C13H20N2Cl22HCl Calculated: C, 44.84; H, 6.37; N, 8.05; Cl, 40.74 Found: C, 44.96; H, 6.27; N, 8.04; Cl, 41.22.

Den oljiga N-(3!,4'*åiklorofenyD-N',N'-dimetyl-1,5-pentadiaminen (11,9 g, 0.043 mol) och 80 ml propionsyraanhydrid upphettades på ett ångbad över natten. Till denna blandning sattes 250 ml vatten och upphettningen fortsattes under 30 minuter. Blandningen surgjor~ des med 150 ml vattenlösning av 40%-ig natriumhydroxid och extra- herades med 200 ml eter. Eterextrakten tvättades med 100 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och inaunstaaes, varvid erhölls N-ß' ,4'-aiklorofenyl)- N-(5-dimetylaminopentyl)propionamid som en gul olja.The oily N- (3,4 ', 4' * chlorophenylD-N ', N'-dimethyl-1,5-pentadiamine (11.9 g, 0.043 mol) and 80 ml of propionic anhydride were heated on a steam bath overnight. To this mixture was added 250 ml of water and heating was continued for 30 minutes, the mixture was acidified with 150 ml of aqueous solution of 40% sodium hydroxide and extracted with 200 ml of ether, the ether extracts were washed with 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and to give N-β ', 4'-chlorophenyl) -N- (5-dimethylaminopentyl) propionamide as a yellow oil.

Oxalatet av N-(3',4'-diklorofenyl)-N-(5-dimetylaminopentyl)propion- amid framställdes med oxalsyra i 50 ml metanol:50 ml eter: Detta oxalat hade en smältpunkt på 166-167°C.The oxalate of N- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -N- (5-dimethylaminopentyl) propionamide was prepared with oxalic acid in 50 ml of methanol: 50 ml of ether: This oxalate had a melting point of 166-167 ° C.

Analys för: C16H24Cl N O.Q2H2O4 2 2 Beräknat: C, 51.31; H, 6.22; N, 6.65; Cl, 16.83 Erhâllet: C, 51.74; H, 6,24; N. 6,64; Cl. 17.14 Som i Exempel 7 omvandlades oxalatsaltet till hydrokloridsaltet. 19 7713442"7 Exemgel 16 N-(3',4'-diklorofenyl)-N-(4-dimetylaminobutyl)propion- amid och dess hydroklorid.Analysis for: C 16 H 24 Cl N O.Q 2 H 2 O 4 2 2 Calculated: C, 51.31; H, 6.22; N, 6.65; Cl, 16.83 Found: C, 51.74; H, 6.24; N, 6.64; Cl. 17.14 As in Example 7, the oxalate salt was converted to the hydrochloride salt. Example 77 16 N- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -N- (4-dimethylaminobutyl) propionamide and its hydrochloride.

En lösning av 30 g (0.2 mol) av N,N-dimetyl-4-klorobytyramid [J.Falbe och medarbetare, Chem. Ber, 97 2544 (1964)1 32.4 g, (0,2 mol) av 3,4-dikloranilin och 1 g kaliumjodid i 250 ml dimetylformamid koka- des under återflöde i 17 timmar. Reaktionsblandningen gjordes ba- sisk med 100 ml 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid i 1500 ml vatten. En fällning uppsamlades genom filtrering, tvättades med 500 ml eter och löstes sedan i 500 ml metanol. Efter koncentration till 2000 ml erhölls 13.5 g fast material, vilket var 4-(3',4' - -dikloroanilino)-N,N~dimetylbutyramid med en smältpunkt på 154-155°C. §g¿¿1§= c12H16c12N2o Beräknat: c, 52.73; H, 5.99, N, 10.04; cl, 25.40 Erhållet: C, 52,73; H, 5.99; N, 10.04; Cl, 25.40 På samma sätt som angavs i Exempel 15 reducerades 4-(3',4' -dikloro- anilino)-N,N-dimetylbutyramid med boran i tetrahydrofuran, varvid erhölls N-(3', 4'-diklorofenyl)-N',N'-dimetylbutan-1,4-diamin som en olja.A solution of 30 g (0.2 mol) of N, N-dimethyl-4-chlorobythyramide [J. Falbe et al., Chem. Ber, 97 2544 (1964) 1 32.4 g, (0.2 mol) of 3,4-dichloroaniline and 1 g of potassium iodide in 250 ml of dimethylformamide were refluxed for 17 hours. The reaction mixture was basified with 100 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution in 1500 ml of water. A precipitate was collected by filtration, washed with 500 ml of ether and then dissolved in 500 ml of methanol. After concentration to 2000 ml, 13.5 g of solid were obtained, which was 4- (3 ', 4' - -dichloroanilino) -N, N-dimethylbutyramide, m.p. 154-155 ° C. §G¿¿1§ = c12H16c12N2o Calculated: c, 52.73; H, 5.99, N, 10.04; cl, 25.40 Found: C, 52.73; H, 5.99; N, 10.04; Cl, 25.40 In the same manner as in Example 15, 4- (3 ', 4'-dichloro-anilino) -N, N-dimethylbutyramide was reduced with borane in tetrahydrofuran to give N- (3', 4'-dichlorophenyl) - N ', N'-dimethylbutane-1,4-diamine as an oil.

Hydrokloriden av denna olja framställdes med klorvätegas i eter och hade ensmältpunktpå 200~201OC.The hydrochloride of this oil was prepared with hydrogen chloride gas in ether and had a melting point of 200 DEG-201 DEG.

Analzs: C12H18N2Cl2.2HCl (334.14) Beräknat: C, 43.13; H, 6.03; N, 8.39; Cl, 42.45 Erhållet: C, 43.62; H, 6.15; N. 8.91; Cl, 42.07 N-(3',4'-diklorofenyl)-N',N'-dimetylbutan-1,4-diamin (9,0 g) upp- hettades med 60 ml propionsyraanhydrid, varvid erhölls N(3',4'~di- klorofenyl~N-(4-dimetylaminobutyl)propionamid som en olja.Analysis: C 12 H 18 N 2 Cl 2.2HCl (334.14) Calculated: C, 43.13; H, 6.03; N, 8.39; Cl, 42.45 Found: C, 43.62; H, 6.15; N. 8.91; Cl, 42.07 N- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -N', N'-dimethylbutane-1,4-diamine (9.0 g) was heated with 60 ml of propionic anhydride to give N (3 ', 4 Dichlorophenyl ~ N- (4-dimethylaminobutyl) propionamide as an oil.

Denna olja behandlades med klorväte i eter, varvid erhölls 7,3 g (63%) N-(3',4'-diklorofenyD-N-(4-dimetylamino)butyl-propionamid- nyarokloria, med en smäitpunkt på 1e2-1e3°c. 7715442~7l N 5333: c15H22N2c12o.Hc1 Beräknavu c, 50.73; H, 6.55; N, 7.92; cl, 30.07 Erhållet: C, 51.02; H, 6.58; N, 8.11; Cl, 30.54 På samma sätt som angavs i föregående exempel kan andra föreningar med formeln III framställas.This oil was treated with hydrogen chloride in ether to give 7.3 g (63%) of N- (3 ', 4'-dichlorophenylD-N- (4-dimethylamino) butyl-propionamide-neyrochloria, with a melting point of 1e2-1e3 ° c. 7715442 ~ 7l N 5333: c15H22N2c12o.Hc1 Calculate c, 50.73; H, 6.55; N, 7.92; cl, 30.07 Obtained: C, 51.02; H, 6.58; N, 8.11; Cl, 30.54 In the same manner as given in In the foregoing examples, other compounds of formula III may be prepared.

Exempel 17 1000 hårda gelatinkapslar i två stycken för oral an- vändning, var och en innehållande 2.5 mg N-['3-Ûdimetylamino)pro- pyl]-3',4'-dikloropropionanilid-hydroklorid framställdes ur föl- jande komposition: N-[3-(dimetylamino)propyl7-3',4'- dikloropropionanilid-hydroklorid 2.5 g Laktos 150 g Majsstärkelse U 25 g Talk 20 g Magnesiumstearat 2.0 g Materialen blandades noggrant och inkapslades sedan på vanligt sätt.Example 17 1000 hard gelatin capsules in two pieces for oral use, each containing 2.5 mg of N - ['3-β-Dimethylamino) propyl] -3', 4'-dichloropropionanilide hydrochloride were prepared from the following composition: N - [3- (dimethylamino) propyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide hydrochloride 2.5 g Lactose 150 g Maize starch U 25 g Talc 20 g Magnesium stearate 2.0 g The materials were mixed thoroughly and then encapsulated in the usual manner.

För att lindra depression hos människa administrerades 1-2 kapslar var 4:de timme.To relieve depression in humans, 1-2 capsules were administered every 4 hours.

Pâ liknande sätt kan kapslar innehållande 5, 10, 15, 20, 25 eller 30 mg aktivt material framställas på samma sätt, Exempel 18 1000 tabletter för oral användning, var och en innehållande 25 mg N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'-dikloropropionanilid-hydroklorid framställdes ur följande komposition: N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'~ dikloropropionanilid-hydroklorid 25 g Laktos 125 g Majsstärkclsv 65 g Magnesiumstearat 2,5 g Lättflytande petrolatum 3 g Ingredienserna blandades noggrant och slogs hårt. De bildade styc- kena bröts samman och tvingades genom en sikt med talet sexton. De 21 7713442-7 resulterande granulerna pressades samman till tabletter, varje tablett innehållande 25 mg N-[á-(dimetylemlnemropyU-s',4'-ai- kloropropionanilid-hydroklorid.Similarly, capsules containing 5, 10, 15, 20, 25 or 30 mg of active material can be prepared in the same manner, Example 18 1000 tablets for oral use, each containing 25 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] - 3 ', 4'-Dichloropropionanilide hydrochloride was prepared from the following composition: N- [3- (dimethylamino) propyl] -3', 4 '- dichloropropionanilide hydrochloride 25 g Lactose 125 g Corn starch 65 g Magnesium stearate 2.5 g Liquid petrolatum 3 g The ingredients were mixed thoroughly and beaten hard. The formed pieces collapsed and were forced through a sieve with the number sixteen. The resulting granules were compressed into tablets, each tablet containing 25 mg of N- [α- (dimethylene] propyl] -s', 4'-aichloropropionanilide hydrochloride.

De nämnda tabletterna är användbara för behandling av depression hos vuxna människor genom oral administration av 1 tablett, 1-3 gånger dagligen.The mentioned tablets are useful for the treatment of depression in adults by oral administration of 1 tablet, 1-3 times daily.

Exempel 19 Oral sirap 1000 ml av en vattensuspension för oral användning, var och en innehållande 5 ml dos, 10 mg av N-[2-(dimetylamino)etyl]-3',4'- dikloropropionanilid-hydroklorid framställdes ur följande kompo- sition: N-[É-(dimetylamino)etyl]-3'-4'-dikloro- propionanilid-hydroklorid g Citronsyra g Bensoesyra 1 g Sackaros 700 g Tragant 5 g Citronolja 2 ml Dejoniserat vatten 1000 ml Citronsyran, bensoesyran, sackarosen, traganten och citronoljan dispergerades i tillräcklig mängd vatten för att ge en 850 ml lös- ning. N~[2-(dimetylamino)-etyﬂ-3',4'-dikloropropionanilid-hydro- klorid omrördes i sirapen till den var jämnt fördelad. Tillräckligt med vatten tillsattes för att uppnå 1000 ml.Example 19 Oral syrup 1000 ml of an aqueous suspension for oral use, each containing 5 ml dose, 10 mg of N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide hydrochloride was prepared from the following composition : N- [E- (dimethylamino) ethyl] -3'-4'-dichloropropionanilide hydrochloride g Citric acid g Benzoic acid 1 g Sucrose 700 g Tragant 5 g Lemon oil 2 ml Deionized water 1000 ml Citric acid, benzoic acid, sucrose, tragacanth and the lemon oil was dispersed in a sufficient amount of water to give an 850 ml solution. N- [2- (dimethylamino) -ethyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide hydrochloride was stirred in the syrup until evenly distributed. Sufficient water was added to reach 1000 ml.

Kompositionen var användbar för behandling av depression hos vuxna människor med en dos av 1 tesked fyra gånger dagligen.The composition was useful for the treatment of depression in adults with a dose of 1 teaspoon four times daily.

Exempel 20 Parenteral lösning En steril vattenlösning för intramuskulär användning innehållande 1 ml 25 mg N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'-dikloropropionanilid- hydroklorid framställdes ur följande komposition: I 22 N-Å§-(dimetylamino)propyl7-3',4'- dikloropropionanilid-hydroklorid . 25 g Lidokainhydroklorid 4 g Metylparaben o 1,5 g Propylparaben 0,17 g Vatten för injektion 1000 ml Ingredienserna löstes i vatten och lösningen steriliserades genom filtrering. Den sterila lösningen fylldes på behållare och behål- larna förseglades.Example 20 Parenteral solution A sterile aqueous solution for intramuscular use containing 1 ml of 25 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide hydrochloride was prepared from the following composition: I 22 N-Å§- (dimethylamino) propyl 7-3 ', 4'-dichloropropionanilide hydrochloride. 25 g Lidocaine hydrochloride 4 g Methyl paraben o 1.5 g Propyl paraben 0.17 g Water for injection 1000 ml The ingredients were dissolved in water and the solution was sterilized by filtration. The sterile solution was filled into containers and the containers were sealed.

Exempel 21 Suppositorier för rektal användning 1000 suppositorier, var och en vägande 2.0 g, och innehållande 5 mg N-[X2-dimetylamino-1-metyl)-etyl]-3',4'~dikloropropionanilid fram- ställdes ur följande komposition: N-[Y2-dimetylamino-l-metyl)etyl]- 3',4'-dikloropropionanilid 5 g Propylenglykol 162,5 g Polyetylenglykol 4000 q,s. 2000 g N-[K2-dimetylamino-l-metylyetyl]-3',4'-dikloropropionanilid-hydro- klorid sattes till propylenglykol och blandningen maldes till dess pulvret var jämnt och fint fördelat. Polyetylenglykol 4000 smältes och propylenglykolens dispersion tillsattes långsamt under omröring.Example 21 Suppositories for Rectal Use 1000 suppositories, each weighing 2.0 g, and containing 5 mg of N- [X2-dimethylamino-1-methyl) -ethyl] -3 ', 4' -dichloropropionanilide were prepared from the following composition: N - [Y2-dimethylamino-1-methyl) ethyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide 5 g Propylene glycol 162.5 g Polyethylene glycol 4000 q, s. 2000 g of N- [K2-dimethylamino-1-methylethyl] -3 ', 4'-dichloropropionanilide hydrochloride were added to propylene glycol and the mixture was ground until the powder was evenly and finely divided. Polyethylene glycol 4000 was melted and the dispersion of propylene glycol was added slowly with stirring.

Suspensionen slogs i okylda formar vid 40°C. Kompositionen tilläts kallna och stelna och avlägsnades sedan ur formen och varje suppo- sitorium inslogs i folie.The suspension was beaten in uncooled molds at 40 ° C. The composition was allowed to cool and solidify and was then removed from the mold and each suppository was wrapped in foil.

Suppositorierna är användbara för att lindra depression genom rektal införing av 1 suppositorium var fjärde timme.The suppositories are useful for relieving depression by rectal insertion of 1 suppository every four hours.

Jämförande exempel 22 För att Visa den förbättrade effekten i terapeutiskt avseende har man jämfört den tidigare kända O II C-CH2CH3 CH3 DN-CH2-CH2“N-- / \ ens _ C1 23 och följande föreningar ur ansökningen “i L-cH2cH3 CHE I \ A. /N-cH2-cH2-N C1 cna c1 0 I CH3 c-cH2cH3 \ l B. N-CH;-cH-N c1 cH 'I 3 cH3 c1 0 H c-CHZCH3 ' cH¿\ | C, I/N-cH2cH2cH2-N cw cH3 c1 0 I c-cH2cH3 cH3 | N 7713442-7 7713442-7 24 De nya föreningarna uppvisar dramatiska skillnader gentemot den kända föreningen i det att EDBO för den antidepressiva aktivite- ten är mycket låg, samtidigt som den analgetiska aktiviteten upp- visar mycket höga EDSO värden. 25 Tabell 7713442-7 Antidepressiv aktivitet (ED5O)1 Analgetisk aktivitet (Ensoﬂ Yohiirbiii Oxotrexnorin Apomorfin Lufirfraxzr- HCl-frazn- toxicitet hypotermi gnagning kallad kallad förvridrﬁxig förvridxiixiç I. Tidigare känd förening 5,0 >50 >50 50 40 II: Föreningar enligt uppfirmirxgen A. 0,7 0,7 9,0 >20O >50 B. 0,7 3,0 5,0 >20O 40 C. 0, 2 0 ,6 2,0 >20O >50 D. 0,1 2,0 2,0 >20O >50 Genomsnitt 0,4 1,6 4,5 >20O Gencmsrmittlig ökning av akt-_i- viteten vid jäm- 1250 % >3125 % >1111 % (>400 %)2 N/AB förelse mellan den kända för- eningen och de enligt uppf.Comparative Example 22 To show the improved therapeutic effect, the previously known O II C-CH2CH3 CH3 DN-CH2-CH2 "N-- / \ ens _ C1 23 and the following compounds from the application" in L-cH2cH3 CHE have been compared. I \ A. / N-cH2-cH2-N C1 cna c1 0 I CH3 c-cH2cH3 \ l B. N-CH; -cH-N c1 cH 'I 3 cH3 c1 0 H c-CHZCH3' cH¿ \ | C, I / N-cH2cH2cH2-N cw cH3 c1 0 I c-cH2cH3 cH3 | N 7713442-7 7713442-7 24 The new compounds show dramatic differences compared to the known compound in that EDBO for the antidepressant activity is very low, at the same time as the analgesic activity shows very high EDSO values. Table 7713442-7 Antidepressant activity (ED5O) 1 Analgesic activity (Enso ﬂ Yohiirbiii Oxotrexnorine Apomorphine Lufirfraxzr- HCl-frazn toxicity hypothermia gnawing called distorting ﬁxig distortionxxi I. Previously known compound 50 A. 0.7 0.7 9.0> 20O> 50 B. 0.7 3.0 5.0> 20O 40 C. 0, 2 0, 6 2.0> 20O> 50 D. 0.1 2 .0 2.0> 20O> 50 Average 0.4 1.6 4.5> 20O Average increase in activity at 1250%> 3125%> 1111% (> 400%) 2 N / AB between the known association and those according to invent.

Slutsats: Föreningarna enligt qzpfizaningen visar en dramatiskt ökad effekt san antidepressiva :medel med en lika stor eller minskad analgetislc verkan vid jämförelse ned tidigare kända föreningar 1 fre/kg 2 Minskning av aktiviteten 3 Ej tinanpbar" 7713442-7 26 Yohimbin toxiciteten prövades genom intraperitoneella injektioner på mus av provföreningen 30 minuter innan tillförsel av yohimbin i en mängd av 20 mg/kg. Provföreningen anses aktiv om den poten- tierar yohimbin och av resultaten bedömes ED50.Conclusion: The compounds according to qzpfizaningen show a dramatically increased effect of antidepressants: agents with an equal or reduced analgesic effect when compared to previously known compounds 1 fre / kg 2 Decrease in activity 3 Irritable Yohimbine toxicity was tested by intraperitoneal injections on mice by the test compound 30 minutes before administration of yohimbine in an amount of 20 mg / kg The test compound is considered active if it potentiates yohimbine and the results are judged ED50.

Oxotremorin hypotermi provades på mus genom intraperitoneell injek- tion av provföreningen med en injektion av 1 mg/kg oxotremorin- hydroklorid 30 minuter senare. Verksamma föreningar ger högre kropps- temperatur genom att oxotremorin hypotermi motverkas.Oxotremorine hypothermia was tested on mice by intraperitoneal injection of the test compound with an injection of 1 mg / kg oxotremorine hydrochloride 30 minutes later. Active compounds provide higher body temperature by counteracting oxotremorine hypothermia.

Apomorfin gnagning potentieras av aktiva testföreningar.Apomorphine gnawing is potentiated by active test compounds.

Slutligen prövades motverkande av förvridning av albinomöss under in- verkan av insprutning av 0,15 % saltsyrelösning och luft till möss och råttor behandlade med provföreningarna.Finally, the prevention of distortion of albino mice was tested under the influence of injection of 0.15% hydrochloric acid solution and air into mice and rats treated with the test compounds.

Claims

27 7713442-7 Patent claims

A process for the preparation of a compound of the formula o CH 1 LCH -CH_ X q \ I Zw 3 / N-A -N- / \ X cH 3 ° __ wherein AO represents - (CH 2) 2 -; - (CH2Q3-; 1 2 1 2 -LH2-ÉH-; -ÉH-CH2; -CH2-ç CH-CH2-; - (CH2) 4 ~ or ~ (CH2) 5- and CH3 CH3 CH3 where X represents chlorine or bromine, characterized by starting from an aniline of the formula NH2 where X has been previously defined and allowing it to react either with a compound of the formula cna \\\ N - Ax '/ CH3 where A represents - (cu2) 2-, - ßH3) 3 ~, -CH2 ~ §H-, -§H-CH2- or cH3 CH3 -CH -CH-CH2 ~ and where I CH3 2 7715442-7 X 'denotes chlorine, bromine or iodine undercutting a compound with the formula CH3 - NI N - A - NH- ///;, CHB I 'X ~ o or with a compound of the formula CI-Iï /// N-CO- (CH2) n - X' where n represents 3 or 4 to form CH3 of a compound of the formula CH '-TK / \ /, N-co- (cß2) n ~ NH- _ - CH3 - xi vi æm the carbonyl group is reduced with a metal hydride to a -CH2 group, after which the formed the compounds within the framework of the formula CH- L / \ NA -NH- / '° \ X CH3 - X are reacted with an acylating agent selected from the group of propionic anhydride, and chlorides or bromides of propionic acid in the presence of a base while obtaining the compound indicated in the preamble. 5

Process according to Claim 1, characterized in that the base used with the acylating agent is triethylamine.