SE441445B - Forfarande for framstellning av nya n-(dimetylaminoalkyl)-3',4'-dihalogen propionanilider - Google Patents

Description

7713442-71 ?§ W 1 2 Förfuïonde I- NH2 I / \ I \ X I X CH 3/ + 3 N-A-x' cfls c¿H ~ -Å-NH cHa N / \ || \ X .

X 4' ocyleríngsmedel cgácfis X c=o cH 1 * X W. “>N-A~N- , ¶ cHS v 3 7713442-7 Förfurande II | \x o .

Il ena NHg X CH3 > Nflcflwnx- 0 HN -(cH2)n -ICIN CH3 V n = 5 Dr 4 X . reduceringsmedel VI X \l// ucyleríngsmedel X ' vn 7713442-7 4 där AO utvalts ur den grupp som består av ' 2 _. . _. _~ _ - Hw; _ _ _; _ _ _ ..- (cH2)-, (CH2)3 , cflz C och :JH CHZ CHZ (EH CHZ , cH3 cH3 CH 3 där A'o betecknar -(CH2)4- eller -(CH2)5-; där X betecknar bromo eller kloro, och där X' betecknar kloro, bromo eller jodo.

De mest föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning är de enligt formel IIIB: C0C2H5 ' cl cH3\\\ N-A'-N Cl CH3 f”, IIIB där A' betecknar etylen eller trimetylen.

Liknande föreningar visas i amerikanska patentskriften 3 016 281, vilka föreningar emellertid är analgetika. Föreliggande förening- ar har antidepressiv effekt.

Amerikanska patentskriften 3 573 320 visar antidepressiva medel med formeln: c_oR 3 scu _ 3 R2 N där B betecknar syre eller svavel, där R2 betecknar -(CH2)n -N\ ; R /R vilka n är 2 eller 3; R4 betecknar väte eller alkyl eller -N 4 Rs betecknar morfolino, piperidino, pyrrolidino eller píperazino; där CJ! R betecknar alkyl, aryl etc. 3 s 7713442-7 Amerikanska patentskriften 3 234 276 och franska patentskriften 2 073 286 visar också liknande produkter men för skilda använd- ningsändamål.

Ingen av ovannämnda hänvisningar visar emellertid de nya antide- pressiva medlen enligt föreliggande uppfinning.

Enligt förfarande I enligt föreliggande uppfinning upphettas en molekvívalent av 3,4-dihalogenanilin I med å till 1 molekvivalent dimetylaminoalkylhalogenid, varvid erhålles förening II (överskott av förening I tillhandahåller bas för att acceptera vätehalogenid- delen som bildas vid reaktion) och acylerande förening II, t.ex. med kloriderna eller bromiderna av propionsyra, akrylsyra eller cyklopropankarboxylsyra i närvaro av en bas eller med propionsyra- anhydrid för erhållande av motsvarande förening med formeln IV.

Förfarande II enligt föreliggande uppfinning innefattar upphett- ning av en ekvivalent mängd 3,4-dihalogenanilin med 1 mol ekviva- lent N,N-dimetylaminohalogenbutyramid eller -valeramid, varvid er- hålles föreningen V, reduktion av föreningen V med metallhydrid för erhållande av föreningen VI och acylering av föreningen VI för er- hållande av föreningen VII.

Sådana metallhydrider innefattar litiumaluminiumhydrid, natrium- cyanoborohydrid, boran, diboran.

Föreliggande uppfinning innefattar också farmakologiskt acceptabla syraadditionssalter av föreningarna med formeln III (innefattande de föredragna föreningarna med formeln IIIB). Dessa salter utgöres av hydroklorider, hydrobromider, sulfater, malater, maleater, tart- rater, laktater, citrater, cyklohexansulfamater, metansulfonater och liknande, vilka framställes genom att föreningar med formeln III får reagera med en stökiometriskt beräknad mängd av utvald syra i vatten eller eterlösning och därefter indunstning av lösningsmedlet.

De nya föreningarna med formeln III prövades beträffande anti-depres- siv aktivitet med standardprov använda för liknande ändamål.

Huvudfunktionen hos ett anti-depressivt medel är att återföra en de- primerad individ till normal funktion. Detta skall noggrant skiljas från psykiska stimulantia såsom amfetaminer vilka ger en överstimu- lering av den normala individen. 7713442-7 Många olika metoder har använts för att utveckla anti-depressiv aktivitet. Allmänt innefattar dessa medel antagonism mot ett de- pressivt medel såsom reserpin eller tetrabenazin eller en syner- gistisk ökning av toxiciteten hos vissa föreningar (dvs. yohimbin eller 3,4-dihydroxifenylalanin) och jämförelse av läkemedelsverkan av en ny förening med andra kända antidepressiva medel. Ingen enda test ensamt kan bestämma huruvida en ny förening är ett antidepres- sivt medel eller icke, men den profil som erhålles vid olika prover visar om en antidepressiv verkan föreligger. Ett antal sådana pro- ver beskrives nedan.

A) Hypotermiskt prov med oxotremorin, 1-[Ä-(1-pyrrolidinyl)-2-bu- tynyl]-2-pyrrolidinon.

Oxotremorin (liksom apomorfin och tetrabenazin) ger hypotermiskt svar på mus. Detta svar blockeras av anti-kolinergika och anti- depressiva medel, såsom atropin och imipramin.

Oxotremorin ger olika mycket uttalade hypotermier, vilka når en topp 60 minuter efter administrationen.

Förfarande: Föreliggande förening injicerades intraperitonealt på 4 hanmöss av rasen Carworth Farm (CF1) och mössen placerades på plastburar under 30 minuter. Därefter injicerades 1 mg/kg oxotremorin-hydro- klorid subkutant och mössen placerades i ett kylskåp vid 19°C. En rad på fyra möss injicerades endast med koksalt och 30 minuter se- nare med oxotremorin och placerades på liknande sätt i kylskåp. 30 minuter efter oxotremorin-administrationen bestämdes mössens kroppstemperatur rektalt med termistorprövning. En ökning av kropps- temperaturen på 2,22°C i förhållande till kontrollmössen (endast oxo- tremorinbehandlade) var ett tecken pâ antidepressiv verkan.

B Potentiation av yohimbin-aggregationstoxiciteten LD50 för yomhimbin-hydroklorid på mus är 45 mg/kg i.p. Administra- tion av 20 mg/kg av yohimbinhydroklorid är icke-letalt. Om ett an- ti-depressivt medel administreras före yohimbinhydrokloriden ökas letaliteten.

Fyra han-CF möss, 18-22 g, injicerades med 20 mg/kg yohimbinhydro- klorid i saltlösning i en kammare med en temperatur på 39°C. Efter 7 7713442-7 två timmar bestämdes antalet döda möss. Ingen eller endast en mus kommer att dö vid denna nivå av yohimbinhydroklorid.

Om ett antidepressivt medel injiceras 30 minuter före administra- tionen av yohimbinhydrokloriden ökar letaliteten. Om 3 av 4 möss dör vid en viss dos av testföreningen anses testresultatet vara ett positivt tecken på anti-depressiv aktivitet hos föreningen.

C) Apomorfin- gnagningsförfarande: En grupp av 4 möss (hanmöss, CF1, 18-22 gå administreras provföre- ningen intraperitonealt 1 timme för subkutan injektion av apomorfin- hydroklorid 10 mg/kg. Musen placerades sedan individuellt i plastbe- hållare och observerades beträffande stereotyp gnagning. Om 3 eller 4 av mössen visar detta beteende anses föreningen vara aktiv vid den- na dos.

Föreningarna beskrivna i efterföljande exempel prövades och visade sig ha aktiviteter jämförbara eller bättre än kommersiella anti-de- pressiva medel såsom imipraminhydroklorid.

De farmaceutiska formerna av föreningarna med formlerna III och sal- ter därav erhållna enligt föreliggande uppfinning innefattar farma- ceutiska kompositioner lämpliga för oral, parenteral och rektal an- vändning, t.ex. tabletter, pulverpaket, dragéer, kapslar, lösningar, suspensioner, sterila injicerbara former, suppositorier, och liknande Lämpliga utspädningsmedel är bärare, såsom karbohydrater, laktos, sa: karos, mannitol, proteiner, lipider, kalciumfosfat, majsstärkelse, stearinsyra, metylcellulosa och liknande kan användas som bärare el- ler för beläggningsändamâl. Vatten eller oljor, såsom kokosnötolja, sesamolja, saflorolja, bomullsfröolja och kokosnötolja kan användas för att framställa lösningar eller suspensioner av det aktiva läke- medlet. Artificiella sötningsmedel, färgämnen och smakmedel kan till sättas.

Som anti-depressiva föreningar med formeln III (innefattande IIIB) och deras farmakologiskt acceptabla syraadditionssalter kan användas i doser på 0,01 - 2 mg/kg, beroende på den speciella föreningen som användes och patientens vikt, ålder och tillstånd. Företrädesvis an- vändes den i doser på 0,05 till 1 mg/kg för orala eller injicerbara preparat som ovan beskrivits, för att lindra depressioner hos pati- enterna. 7713442-7 8 Vid behandling av humana depressioner kan enhetsdoser innehållande 1,0 till 30 mg ges 1-4 gånger dagligen, beroende på kroppsvikt, ål- der och patientens tillstånd, liksom den speciella förening med formeln III som användes. Dessa enhetsdoser kan administreras oralt eller genom subkutan, intravenös eller intramuskulär injektion el- ler rektalt.

Utgångsföreningarna enligt föreliggande uppfinning är kända 3,4- dihalogenaniliner, där halogen betecknar klor eller brom. Liknande reaktanter av typen kloro- eller bromo-dimetylaminoalkaner är väl- kända.

Förfarandet enligt uppfinningen genomföres med den utvalda 3,4-di- halogenanilinen I vilken upphettas med en utvald halogen-1(N-dime- tylamino)alkan eller med ett syrasalt därav i närvaro av en bas med eller utan ett lösningsmedel eller suspenderingsmedel, varvid före- ningen III erhålles.

I en föredragen utföringsform enligt föreliggande uppfinning använ- des 3,4-dihalogenanilin i förhållandet 1 till 2 molekvivalenter för varje molekvivalent av halogendialkylaminoalkan som fri aminbas el- ler som bassalt, om den användes som ett salt där ytterligare bas är nödvändig för att frigöra den fria basen. När den användes i över- skott tjänar anilin I som ytterligare bas, alltså oorganiska baser, såsom natrium eller kaliumvätekarbonater eller karbonater kan använ- das som ytterligare bas. Lämpliga lösningsmedel, om sådana användes, är företrädesvis sådana med en återflödestemperatur högre än 85°C, t.ex. kan toluen, xylener, trimetylenbenzener, etylbenzener, dioxan användas som lösningsmedel eller suspensionsmedel. Reaktionen genom- föres företrädesvis mellan 100°C och kokpunkten för lösningsmedlet eller suspenâionsmedlet. Reaktionstiden är under dessa villkor mel- lan 1 - 5 dagar. Sedan reaktionen avslutats, utvinnes produkten (II), en N,N-dimetyl-N'-(3,4-dihalogenfenyl)alkandiamin, på konventionellt sätt, såsom extraktion av diaminen II som basen med organiskt med vatten oblandbart lösningsmedel, t.ex. eter, benzen, toluen, eller som saltet, exempelvis hydrokloriden i en surgjord vattenfas. Före- ningen renas lämpligen på konventionellt sätt, t.ex. genom ytterli- gare extraktioner, kromatografi och omkristallisation. Den kan ock- så erhållas som ett salt, t.ex. hydroklorid.

Föreningen med formeln II acyleras på konventionellt sätt, dvs fö- .__._.__..., 7713442-7 reningen med formeln II får reagera med motsvarande acylhalogenid, propionyl-klorid eller bromid eller propionsyraanhydrid. Om en acylhalogenid användes, användes företrädesvis en bas som trie- tylamin, metyldietylamin, N-metylpiperidin eller liknande till- sammans med denna. Reaktionen genomföres med propionylhalogeni- den och en bas eller med propionsyraanhydriden och allmänt ett lösningsmedel, t.ex. metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dioxan eller liknande. Reaktionstiden är 1-8 timmar vid rumstem- peratur. När propionsyraanhydrid användes från 2 - 24 timmar vid 75-100°C (ångbad) är nödvändigt. Sedan reaktionen slutförts iso- leras föreningen med formeln III som den fria basen eller dess sy- raadditionssalt, genom tillsats av en syra till blandningen och extraktion med vatten. Produkten renas ytterligare genom kristal- lisation, ytterligare extraktion eller kromatografi. Föreningarna med formeln III eller deras syraadditionssalter kan isoleras i sitt kristallina tillstånd som solvater, t.ex. med en diskret mängd lös- ningsmedel, t.ex. vatten, etanol och liknande, som är fysikaliskt associerad, och sålunda kan avlägsnas utan väsentlig förändring av den kemiska enheten i och för sig.

Följande exempel belyser framställningen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning.

Exempel 1: N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)etylendiamin och dess dihydroklorid En lösning av 3,4-dikloroanilin (71,7 g, 0,44 mol) och 1-kloro-2- dimetylaminoetan 123,8 g, 0,22 mol) (erhållen ur dess hydroklorid- syraadditionssalt genom neutralisering och destillation) upphetta- des på ett ångbad under 72 timmar. Blandningen behandlades med 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid (200 ml) och extraherades med eter.

Extraktet tvättades med mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades. Destillation vid för- minskat tryck gav 50,6 g (kokpunkt 128-135OC/0,1 mm Hg) av en blandning av 3,4-dikloroanilin och produkten N,N-dimetyl-N'-(3,4- diklorofenyl)etylendiamin. Blandningen kromatograferades på 500 g kiselgel och eluerades med kloroform i 1000 ml fraktioner. Fraktio- nerna 1-11 innehöll 44,6 g 3,4-dikloroanilin. Ytterligare eluering med 3000 ml 20%-ig metalnol i CHCI3 gav 4,4 g N,N-dimetyl-N'-(3,4- diklorofenyl)etylendiamin som en olja. Hydrokloriden av N,N-dime- tyl-N'-(3,4-diklorofenyl)etylendiamin framställdes genom reaktion ._ _ _. ._ _ _ »... .»._.-.........,. ___... _- _ .. e.-__.._._-_- _ 7715442-7 10 med ett överskott av en eterlösning av klorväte och omkristalli- serades ur metanol-eter, varvid erhölls 4,2 g (6,2%) av N,N-dime- tyl-N'-(3,4-diklorofenyl)etylendiamin (smältpunkt 151-153°C).

Analys: Beräknat för C10H14Cl2N2°2 HCl . å CH3OH: C, 39.25; H, 5,63; Cl, 44.03; N, 8.70 Erhållet:C, 39.58; H, 5.51; Cl, 44.03; N, 9.06.

Upphettning av den metanolsolvatiserade dihydrokloriden i vakuum vid BOOC under 72 timmar gav ren osolvatiserad dihydroklorid.

Dihydrokloriden behandlades med en vattenlösning av natriumkarho- nat till dess den var neutral och blandningen extraherades två gånger med eter och etern indunstades, varvid den fria basen N,N- dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)~etylendiamin erhölls.

Exemgel 2: N-[2-(dimetylamino)etyl]-3',4'~dikloropropionani1id och dess maleat.

Propionylklorid (2.6O g, 0.028 mol) tillsattes under 30 münfiær till en lösning av trietylamin (2.84 g, 0.028 mol) och N,N-dimetyl-N'¥ (3,4-diklorofenyl)etylendiamin (3.26 g, 0.024 mol) i 100 ml metylen- klorid. Efter 4 timmar tillsattes 100 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Den organiska fasen tvättades med mättad nat- riumklorid, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunsta- des till en gul olja. Maleinsyraadditionssaltet framställdes genom reaktion med maleinsyra (1.62 g, 0.014 mol) i metanol-eter följt av omkristallisation ur etanol-vatten. I v Analys: Beräknat för C13H18Cl2N2O C4H4O4: C, 50.39; H, 5.47; Cl, 17.50; N, 6.91 Erhållet: C, 50.15; H, 5.46; Cl, 17.56; N, 6.82 Behandling av maleatsaltet med en vattenlösning av natriumhydroxid, oxtraktion av blandningen med eter och indunstning av eterfasen, gav den fria basen N-[12-dimetylamino)etyl]-3',4'-dikloropropion- anilid.

Behandling av den fria basen med klorväte i eter gav hydrokloriden av N-[X2-dimetylamino)etyl]-3',4F4dikloropropionanilid. n 7713442-7 Exemgel 3: N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)trimetylen-1.3- -diamin och dess dihydroklorid.

En blandning av 3,4-dikloranilin (60.8 g, 0.38 mol), 1-kloro-3- -dimetylaminopropanhydroklorid (39.5 g, 0.25 mol) och natrium- karbonat (53.0 g, 0.50 mol) i toluen (250 ml) kokades under åter- flöde 72 timmar. Vatten tillsattes, den organiska fasen tvättades med vatten och extraherades med en 10%-ig saltsyra. Den sura fasen tvättades med eter, gjordes basisk med 40%-ig natriumhydroxidlös- ning och extraheradesmed eter. Etern tvättades med mättad natrium- kloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och in- dunstades. Den orena oljan kromatograferades på 100 g kiselgel i en sintrad glastratt och eluerades tre gånger med 250 ml kloro- form följt av 700 ml metanol. Indunstning av metanolen gav 5,1 g N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)trímetylen-1,3-diamin som en brun olja. Hydrokloriden framställdes genom behandling av ett överskott av eterlösning av klorväte och omkristallisation ur metanoleter, varvid erhölls 5.1 g N,N-dimetyl-N'-(3,4-diklorofenyl)trimetylen- 1,3-diamin-dihydroklorid med en smältpunkt på 182-183°C.

Analys: Beräknat för C11H18Cl2N2 '2HCl: C, 41.27; H, 5.67; Cl, 44.31; N, 8.75 Erhållet: C, 41.63; H, 5.74; Cl, 43.92; N, 8.73.

ExemEel 4: N-LB-(dime'tylamino)propyl]-3',4' -dikloropropionanilid och dess hydroklorid En lösning av N,N-dimetyl-N'~(3,4-diklorofenyl)trimetylen-1,3-dia- min (3,70 g, 0.015 mol) och propionsyraanhydrid (20 ml) upphetta- des pâ ett ångbad över natten. Vatten (100 ml) tillsattes och upp- hettningen fortsatte under 30 minuter. Blandningen kyldes och gjor~ des basisk med 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och extrahe- rades med eter. Eterfasen tvättades med mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till en gul olja. Hydrokloriden framställdes genom behandling av överskott av en eterlösning av klorväte följt av omkristallisation ur metanol- eter varvid erhölls 3,3 g N-[73-dimetylamino)propyl7-3:4'-dikloro- propionanilid~hydroklorid. 7715442-7 12 Analys: Beräknat för C14H20Cl2N2O ' HCl: C, 49.507 H, 6.23; Cl, 31.31; N, 8.25 Erhållet: C, 49.59; H, 6.31; Cl. 31.61; N, 8.52 Behandling av denna hydroklorid med en vattenlösning av natrium- hydroxid, extraktion med eter och indunstning av etern gav den fria basen av N-[13-dimetylamino)propyl73',4'-dikloropropionanilid.

Exemgel 5: N'-(3,4-diklorofenyl)-N,N,1-trimetyletylendiamin och N'-(3,4-diklorofenyl)-N,N,2-trimetyletylendiamin.

En blandning av 16,2 g 3,4-dikloroanilin, 39.6 g (0,25 mol) 2- kloro~1-dimetyl-aminopropan-hydroklorid, 26,5 q (0,25 mol) natrium- karbonat och 21,1 g (0.25 mol) natriumvätekarbonat i 200 ml toluen upphettades under 72 timmar på ett ångbad. Därefter tillsattes 250 ml vatten, varvid den organiska fasen separerade och indunsta- des i vakuum, varvid erhölls 17 g av en blandning av N'-(3,4-di- klorofenyl)-N,N,1-trimetyletylendiamin och N'-(3,4-diklorofenyl)- N,N,2-trimetyletylendiamin, vilken också erhölls för samma utgångs- material.

Exemgel 6: N-LY2-dimetylamino-1-metyl)etyl7-3',4'-dikloropropion- anilid och dess hydroklorid Blandningen erhållen i Exempel 5 och 50 ml propionsyraanhydrid' upphettades under 18 timmar på ett ångbad. Därefter tillsattes 400 ml vatten och upphettningen fortsatte 1 timme. Blandningen gjordes basisk med en vattenlösning av 40% natriumhydroxid, extra- herades med 500 ml eter, extrakten tvättades med 200 ml vatten och extraherades åter med 200 ml vattenlösning av 10% saltsyra. Detta_ (andra) extrakt tvättades med 250 ml eter, gjordes basiskt med en 40%Fig vattenlösning av natriumhydroxid, extraherades med eter och eterextrakten tvättades med 100 ml mättad natriumkloridlösning.

Extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades.

Det återstående oljiga materialet kromatograferades över 500 g med kiselgel och eluerades med etylacetat. 200 fraktioner på 20 ml er- hölls där fraktionerna 91 till 180 innehöll en enda komponent. Frak- tionerna 91 till 180 gav efter indunstning 6,5 g av en gul olja.

Denna olja utgjordes av den fria basen, N-LY2-dimetylamino-1-metyl) etyl]-3',4'-dikloroanilid. 13 7713442~7 Oljan behandlades med ett överskott av eterlösning av klorväte och det sålunda utfällda saltet omkristalliserades två gånger ur metanol-eter (1/10 räknat på volym) varvid erhölls 5,6 g (16%) N-[12-dímetylamino-1-metyl)etyl7-3',4'~dikloropropionanilidhydro- kleria med en emältpunkt på 196 - 197°c.

Analys: Beräknat för C14H10N2Cl20 . HCl - H20 C, 47.10; H, 5.87; N, 7.84 Erhållet: C, 47.45; H, 5.99; N, 7.91.

Exemgel 7: N-[72-dimetylamino-2-metyl)etyL7-3',4'-dikloropropion- anilid Efter slutförande av elution av den fria basen i Exempel 6 eluera- des den kromatografiska kolonnen ytterligare med etylacetatzmeta- nol (9:1). Fraktioner på 500 ml upptogs. Fraktionerna 5 till 8 sammanslogs och indunstades, varvid erhölls 2.2 g av en gul olja vilken var N-[T2~dimetylamino-2-metyl)etyl]-3',4'-dikloropropion- anilid. Denna produkt behandlades med 1 g oxalsyra i 20 ml metanol och 200 ml eter. Den omkristalliserades ur metanol-eter varvid er- hölls 2.3 g (6%) N-[K2-dimetylamíno-2-metyÛetyl]~3',4'-dikloropro- pionenilia-exeiet med en smältpunkt på 1s3°c.

Analys: Beräknat för C14H20N2Cl2O ' CZHZO4 C, 48.86; H, 5.64; N, 7.12; Cl, 18.03 Erhållet: C, 49.04; H, 5.63; N, 7.31; Cl 18.30 Oxalatet behandlades med en vattenlösning av natriumhydroxid och den vattenhaltiga blandningen extraherades med eter och eterlös- ningen behandlades med gasformigt fluorväte, varvid erhölls hydro- kloridsaltet av N-L72~dimetylamino-2-metyl)etylf-3',4'-dikloropro- pionanilid.

Exempel 8; N-[K3-dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'-dikloropro- pionanilid.

(A) N'-(3,4-diklorofenyl)-N,N2-trimetylpropan-1,3~diamin. 7713442-7 14 43 g (0,75 mol) 1-klor-2-metyl-3-(dimetylamino)propan-hydroklorid upphettades med 25 ml 40%-ig vattenlösning av natriumhydrogiä 1 »250 ml eter. Till denna blandning tillsattes 16 g (0.10 mol) 3,4- dikloranilin. Etern avlägsnades genom destillation och blandningen upphettades på ett ångbad under 72 timmar. Därefter behandlades blandningen med 200 ml 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid, behandlades 1 timme på ett ångbad och extraherades med 250 ml eter.

Extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunsta- des varvid erhölls en olja. Den svarta oljan sugfiltrerades genom 200 g kiselgel och eluerades med metylenklorid till dess inget mer material eluerades. Filtratet indunstades, varvid erhölls N-(3,4-diklorofenyl)-N,N2-trimetyl-propan-1,3-diamin som en orange olja.

(B) N-[K3-dimetylamino-2-metyl)propylj-3',4'-dikloropropionanilid.

Den organge-färgade oljan från Exempel 8 behandlades med 25 ml propionsyraanhydrid och upphettades på ett ångbad under 20 timmar.

Därefter tillsattes 100 ml vatten till reaktionsblandningen. Bland- ningen gjordes basisk med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid, extraherades med 250 ml eter och extrakten tvättades med mättad na- triumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varvid erhölls i basform N-ÅT3-dimetylamino-2-metyl)- propyl]-3',4'-dikloropropionanilid. Den fria basen omvandlades till hydrokloridsaltet genom överskott av en eterlösning av klorväte.

Föreningen omkristalliserades ur metanol-eter (1/12 per volym) var- vid erhölls 2.8 g (8%) N-[K3-dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'- 'dikloropropionanilid-hydroklorid med en smältpunkt på 209-210oC. ênâlzši Beräknat för C15H22N2Cl2O . HCl C, 50.93; H, 6.55; N, 7.92; Cl, 30.07 Erhållet: C, 51.16; H, 6.51; N, 8.10; Cl, 30.07 Exemgel 9; N~[T2-dimetylamino)etylj-3',4'-dibromopropionanilid.

På samma sätt som angavs i Exempel 1 upphettades en blandning av 3,4-dibromanilin och 1-kloro-2-dimetylaminoetan under 72 timmar vid 90-100°C, varvid erhölls N,N-dimetyl-N-(3,4-dibromofenyl)etyl- endiamin. 15 7713442-7 På samma sätt som angavs i Exempel 2, sattes till en lösning av N,N- dimetyl-N'-(3,4-dibromofenyl)etylendiamin och trietylamin till pro- pionylklorid, varvid erhölls N-[É-(dimetylamino)etyl7-3',4'-dibromo- propionanilid.

Exempel 10; N-[3-(dimetylamino)propy¥}-3',4'-dibromopropionanilid.

På samma sätt som angavs i Exempel 1 upphettades en blandning av 3,4-dibromoanilin och 1-kloro-3-dimetylaminopropan under 72 tim- mar vid 90-100°C, varvid erhölls N,N-dimetyl-N'-(3,4-dibromofe- nyl)trimetylen-1,3-diamin.

På samma sätt som i Exempel 2 sattes till en lösning av N,N-dime- tyl-N'-(3,4-dibromofenyl)trimetylen-1,3-diamin och trietylamin pro- pionylklorid, varvid erhölls N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'-di- bromopropionanilid.

Exempel 11: N-[I3-dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'-dibromopro- pionanilid.

På samma sätt som angavs i Exempel 8A upphettades 3,4-dibromoanilin, 1-kloro-2-metyl-3-dimetylaminopropan-hydroklorid och natriumhydro- xid, varvid erhölls N'-(3,4-dibromofenyl)-N,N,2-trimetylpropylen- 1,3-diamin.

Upphettning av diaminen med propionylklorid i närvaro av trietyl- amin på samma sätt som i Exempel 2 gav motsvarande N-LY3-dimetyl- amino-2-metyl-propyl]-3',4'-dibromopropionanilid.

Behandling av denna anilid med klorväte i eter gav motsvarande N-[3-(dimetylamino-2-metyl)propyl]-3',4'~dibromopropionanilid- hydroklorid.

Exempel 12: N'-(3,4-dibromofenyl)-N,N,1-trimetyletylendiamin och N'-(3,4-dibromofenyl)-N,N,2-trimetyletylendiamin.

På det sätt som angavs i Exempel 5 upphettades en blandning av 3,4- dibromoanilin, 2-kloro-1-dimetylaminopropan-hydroklorid, natrium- karbonat och natriumvätekarbonat i toluen under 72 timmar på ett ångbad. Efter tillsats av vatten till blandningen separerades den organiska fasen och indunstades varvid erhölls N-(3,4-dibromofenyl)- N,N,1-trimetyletylendiamin och N-(3,4-dibromofenyl)-N,N2-trimetyl- etylendiamin. 7713442'7 I 15 Exempel 13: N-[12-dimetylamino-1-metyl)etyl]-3',4'-dibromopropion- anilid och dess hydroklorid och N-¿]2-dimetylamino-2- metyl)etyl7-3',4'-dibromopropionanilid och dess hydro- klorid.

På det sätt som anges i Exempel 6 behandlades blandningen av före- ningar erhållna i Exempel 12 med propionsyraanhydrid, varefter vat- ten tillsattes och blandningen surgjordes basiskt med natriumhydro- xid och extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med vatten och extraherades med 10%-ig saltsyra. Saltsyraextrakten tvättades med eter, etern kastades, vattenlösningen gjordes basisk med nat- riumhydroxid och extraherades med eter. Eterlösningen tvättades och indunstades och kromatograferades på kiselgel med etylacetat, varvid erhölls N-/(2-dimetylamino-1-metyl)-etyl/-3',4'-dibromopro- pionanilid.

Behandling av denna förening med en eterlösning av klorväte gav N- [Y2-dimetylamino-1-metyl}etyL]-3',4'-dibromopropionanilid-hydro- klorid.

Kiselgelkolonnen extraherades med etylacetat;metanol, varvid erhölls N-[T2-dimetylamino-2-metyl)etyl]-3',4'-dibromopropionanilid, vilken omvandlades till hydrokloriden med en eterlösning av klorväte.

Exempel 14: N-[12-dimetylamino-1-metyl)etyl]¥3',4'-dibromocyklo- propankarboxanilid och dess hydroklorid och N-[T2-di- metylamino-2~metyl)etylf-3',4'-dibromocyklopropan-kar- boxianilid och dess hydroklorid.

Pâ samma sätt som angavs i Exempel 6 behandlades blandningen av förening erhållna i Exempel 12 med cyklopropankarbonylklorid och trietylamin, varefter vatten tillsattes och blandningen gjordes basisk med natriumhydroklorid och extraherades med eter. Eterextrak- ten tvättades med vatten och extraherades med 10% saltsyra. Saltsy~ raextrakten tvättades med eter, varefter etern kastades och vatten- lösningen gjordes basisk med natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterlösningen indunstades efter tvättning och kromatografe- rades på kiselgel med etylacetat, varvid erhölls N-Å]2-dimetylamino- 1-metyl)etyfl-3',4'-dibromocyklopropankarboxanilid.

Behandling av denna förening med en eterlösning av klorväte gav N-[12-dimetylamino-1-metyl)etylj-3,4-dibromocyklopropankarboxi« 17 7713442-7 anilid-hydroklorid.

Kiselgelkolonnen extraherades ytterligare med etylacetatzmetanol, varvid erhölls N-[T2-dimetylamino-2-metyl)etyl]-3',4'-dibromo- cyklopropankarboxianilid, vilken omvandlades till sitt hydroklo- rid med en eterlösning av klorväte.

Exemgel 15¿ N-(3',4'-diklorofenyl)-N-[5-(dimetylamino)pentyL] propionamid och dess hydroklorid.

En lösning av 57,6 g (1,28 mol) dimetylamin i 500 ml eter kyldes på ett isbad. Därefter tillsattes under 30 minuter 50.09 (0.32 mol) 5-klorovalerylklorid i 50 ml eter och därefter långsamt 100 ml vat- ten. Den organiska fasen separerades, tvättades med 100 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varvid erhölls 41.5 g (79%) 5- klorovaleryl-N,N-dimetylamid som en gul olja.

Denna olja kombinerades med en suspension av 3,4-dikloroanilin 40.5 g (0.25 mol) och 1.0 g kaliumjodid i 250 ml dimetylformamid och upphettades under 16 timmar till återflöde. Blandningen slogs sedan i 1500 ml vatten cch 100 ml vattenlösning av 20%-ig natrium- hydroxid (pH av de 1600 ml omkring 8). Fällningen vilken därvid bildades uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades tvâ gånger ur eter varvid erhölls 16,7 g (23%) av 5-(3',4'-dikloroanilino)-N,N-dimetyl-valeramid med en smältpunkt på 114°c. ëëëlïši C13H1sN2C12° Beräknat: C, 53.99; H, 6.27; N, 9.69; Cl, 24.52 Erhållet: C, 53.65; H, 6.28; N, 9.45; Cl, 24.41 Till en lösning av 14,5 g (0,05 mol) 5-(3',4'-dikloroanilino)-N,N- dimetylvaleramid i 200 ml tetrahydrofuran kylt till -5°C sattes till 200 ml boran (0,20 mol) lösning i 200 ml tetrahydrofuran.

Blandningen hölls vid rumstemperatur över natten och kokades se- dan under återflöde 2; timme på ett ångbad, varvid erhölls en mjöl- kig suspension. Till denna suspension sattes långsamt 100 ml 6N saltsyra. Efter 30 minuter slutade utvecklingen av kvâvgas. Bland- ningen destillerades för avlägsnande av tetrahydrofuran, varefter den resulterande vattenlösningen tvättades med 200 ml eter och gjor- 7715442-7 18 des basisk med 100 ml 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med 300 ml eter. Eterextrakten tvättades med mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat och indunstades, varvid erhölls 12,9 g (94%) utbyte av N-(3',4'-diklorofenyl)-N',N'-dimetyl-1,5-pentandiamin som en gul olja.

Omvandling av 1 g av denna olja till dihydroklorid med klorväte i eter gav 0,8 g (63%-utbyte) av N-(3',4'-diklorofenyl)-N',N'- dimetyl-1,5-pentandiamindihydroklorid, vilken smälte vid 183oC under sönderdelning. ênalvsi C13H20N2Cl22HCl Beräknat: C, 44.84; H, 6.37; N, 8.05; Cl, 40.74 Erhållet: C, 44.96; H, 6.27; N, 8.04; Cl, 41.22.

Den oljiga N-(3!,4'*åiklorofenyD-N',N'-dimetyl-1,5-pentadiaminen (11,9 g, 0.043 mol) och 80 ml propionsyraanhydrid upphettades på ett ångbad över natten. Till denna blandning sattes 250 ml vatten och upphettningen fortsattes under 30 minuter. Blandningen surgjor~ des med 150 ml vattenlösning av 40%-ig natriumhydroxid och extra- herades med 200 ml eter. Eterextrakten tvättades med 100 ml mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och inaunstaaes, varvid erhölls N-ß' ,4'-aiklorofenyl)- N-(5-dimetylaminopentyl)propionamid som en gul olja.

Oxalatet av N-(3',4'-diklorofenyl)-N-(5-dimetylaminopentyl)propion- amid framställdes med oxalsyra i 50 ml metanol:50 ml eter: Detta oxalat hade en smältpunkt på 166-167°C.

Analys för: C16H24Cl N O.Q2H2O4 2 2 Beräknat: C, 51.31; H, 6.22; N, 6.65; Cl, 16.83 Erhâllet: C, 51.74; H, 6,24; N. 6,64; Cl. 17.14 Som i Exempel 7 omvandlades oxalatsaltet till hydrokloridsaltet. 19 7713442"7 Exemgel 16 N-(3',4'-diklorofenyl)-N-(4-dimetylaminobutyl)propion- amid och dess hydroklorid.

En lösning av 30 g (0.2 mol) av N,N-dimetyl-4-klorobytyramid [J.Falbe och medarbetare, Chem. Ber, 97 2544 (1964)1 32.4 g, (0,2 mol) av 3,4-dikloranilin och 1 g kaliumjodid i 250 ml dimetylformamid koka- des under återflöde i 17 timmar. Reaktionsblandningen gjordes ba- sisk med 100 ml 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid i 1500 ml vatten. En fällning uppsamlades genom filtrering, tvättades med 500 ml eter och löstes sedan i 500 ml metanol. Efter koncentration till 2000 ml erhölls 13.5 g fast material, vilket var 4-(3',4' - -dikloroanilino)-N,N~dimetylbutyramid med en smältpunkt på 154-155°C. §g¿¿1§= c12H16c12N2o Beräknat: c, 52.73; H, 5.99, N, 10.04; cl, 25.40 Erhållet: C, 52,73; H, 5.99; N, 10.04; Cl, 25.40 På samma sätt som angavs i Exempel 15 reducerades 4-(3',4' -dikloro- anilino)-N,N-dimetylbutyramid med boran i tetrahydrofuran, varvid erhölls N-(3', 4'-diklorofenyl)-N',N'-dimetylbutan-1,4-diamin som en olja.

Hydrokloriden av denna olja framställdes med klorvätegas i eter och hade ensmältpunktpå 200~201OC.

Analzs: C12H18N2Cl2.2HCl (334.14) Beräknat: C, 43.13; H, 6.03; N, 8.39; Cl, 42.45 Erhållet: C, 43.62; H, 6.15; N. 8.91; Cl, 42.07 N-(3',4'-diklorofenyl)-N',N'-dimetylbutan-1,4-diamin (9,0 g) upp- hettades med 60 ml propionsyraanhydrid, varvid erhölls N(3',4'~di- klorofenyl~N-(4-dimetylaminobutyl)propionamid som en olja.

Denna olja behandlades med klorväte i eter, varvid erhölls 7,3 g (63%) N-(3',4'-diklorofenyD-N-(4-dimetylamino)butyl-propionamid- nyarokloria, med en smäitpunkt på 1e2-1e3°c. 7715442~7l N 5333: c15H22N2c12o.Hc1 Beräknavu c, 50.73; H, 6.55; N, 7.92; cl, 30.07 Erhållet: C, 51.02; H, 6.58; N, 8.11; Cl, 30.54 På samma sätt som angavs i föregående exempel kan andra föreningar med formeln III framställas.

Exempel 17 1000 hårda gelatinkapslar i två stycken för oral an- vändning, var och en innehållande 2.5 mg N-['3-Ûdimetylamino)pro- pyl]-3',4'-dikloropropionanilid-hydroklorid framställdes ur föl- jande komposition: N-[3-(dimetylamino)propyl7-3',4'- dikloropropionanilid-hydroklorid 2.5 g Laktos 150 g Majsstärkelse U 25 g Talk 20 g Magnesiumstearat 2.0 g Materialen blandades noggrant och inkapslades sedan på vanligt sätt.

För att lindra depression hos människa administrerades 1-2 kapslar var 4:de timme.

Pâ liknande sätt kan kapslar innehållande 5, 10, 15, 20, 25 eller 30 mg aktivt material framställas på samma sätt, Exempel 18 1000 tabletter för oral användning, var och en innehållande 25 mg N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'-dikloropropionanilid-hydroklorid framställdes ur följande komposition: N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'~ dikloropropionanilid-hydroklorid 25 g Laktos 125 g Majsstärkclsv 65 g Magnesiumstearat 2,5 g Lättflytande petrolatum 3 g Ingredienserna blandades noggrant och slogs hårt. De bildade styc- kena bröts samman och tvingades genom en sikt med talet sexton. De 21 7713442-7 resulterande granulerna pressades samman till tabletter, varje tablett innehållande 25 mg N-[á-(dimetylemlnemropyU-s',4'-ai- kloropropionanilid-hydroklorid.

De nämnda tabletterna är användbara för behandling av depression hos vuxna människor genom oral administration av 1 tablett, 1-3 gånger dagligen.

Exempel 19 Oral sirap 1000 ml av en vattensuspension för oral användning, var och en innehållande 5 ml dos, 10 mg av N-[2-(dimetylamino)etyl]-3',4'- dikloropropionanilid-hydroklorid framställdes ur följande kompo- sition: N-[É-(dimetylamino)etyl]-3'-4'-dikloro- propionanilid-hydroklorid g Citronsyra g Bensoesyra 1 g Sackaros 700 g Tragant 5 g Citronolja 2 ml Dejoniserat vatten 1000 ml Citronsyran, bensoesyran, sackarosen, traganten och citronoljan dispergerades i tillräcklig mängd vatten för att ge en 850 ml lös- ning. N~[2-(dimetylamino)-etyfl-3',4'-dikloropropionanilid-hydro- klorid omrördes i sirapen till den var jämnt fördelad. Tillräckligt med vatten tillsattes för att uppnå 1000 ml.

Kompositionen var användbar för behandling av depression hos vuxna människor med en dos av 1 tesked fyra gånger dagligen.

Exempel 20 Parenteral lösning En steril vattenlösning för intramuskulär användning innehållande 1 ml 25 mg N-[3-(dimetylamino)propyl]-3',4'-dikloropropionanilid- hydroklorid framställdes ur följande komposition: I 22 N-ŧ-(dimetylamino)propyl7-3',4'- dikloropropionanilid-hydroklorid . 25 g Lidokainhydroklorid 4 g Metylparaben o 1,5 g Propylparaben 0,17 g Vatten för injektion 1000 ml Ingredienserna löstes i vatten och lösningen steriliserades genom filtrering. Den sterila lösningen fylldes på behållare och behål- larna förseglades.

Exempel 21 Suppositorier för rektal användning 1000 suppositorier, var och en vägande 2.0 g, och innehållande 5 mg N-[X2-dimetylamino-1-metyl)-etyl]-3',4'~dikloropropionanilid fram- ställdes ur följande komposition: N-[Y2-dimetylamino-l-metyl)etyl]- 3',4'-dikloropropionanilid 5 g Propylenglykol 162,5 g Polyetylenglykol 4000 q,s. 2000 g N-[K2-dimetylamino-l-metylyetyl]-3',4'-dikloropropionanilid-hydro- klorid sattes till propylenglykol och blandningen maldes till dess pulvret var jämnt och fint fördelat. Polyetylenglykol 4000 smältes och propylenglykolens dispersion tillsattes långsamt under omröring.

Suspensionen slogs i okylda formar vid 40°C. Kompositionen tilläts kallna och stelna och avlägsnades sedan ur formen och varje suppo- sitorium inslogs i folie.

Suppositorierna är användbara för att lindra depression genom rektal införing av 1 suppositorium var fjärde timme.

Jämförande exempel 22 För att Visa den förbättrade effekten i terapeutiskt avseende har man jämfört den tidigare kända O II C-CH2CH3 CH3 DN-CH2-CH2“N-- / \ ens _ C1 23 och följande föreningar ur ansökningen “i L-cH2cH3 CHE I \ A. /N-cH2-cH2-N C1 cna c1 0 I CH3 c-cH2cH3 \ l B. N-CH;-cH-N c1 cH 'I 3 cH3 c1 0 H c-CHZCH3 ' cH¿\ | C, I/N-cH2cH2cH2-N cw cH3 c1 0 I c-cH2cH3 cH3 | N 7713442-7 7713442-7 24 De nya föreningarna uppvisar dramatiska skillnader gentemot den kända föreningen i det att EDBO för den antidepressiva aktivite- ten är mycket låg, samtidigt som den analgetiska aktiviteten upp- visar mycket höga EDSO värden. 25 Tabell 7713442-7 Antidepressiv aktivitet (ED5O)1 Analgetisk aktivitet (Ensofl Yohiirbiii Oxotrexnorin Apomorfin Lufirfraxzr- HCl-frazn- toxicitet hypotermi gnagning kallad kallad förvridrfixig förvridxiixiç I. Tidigare känd förening 5,0 >50 >50 50 40 II: Föreningar enligt uppfirmirxgen A. 0,7 0,7 9,0 >20O >50 B. 0,7 3,0 5,0 >20O 40 C. 0, 2 0 ,6 2,0 >20O >50 D. 0,1 2,0 2,0 >20O >50 Genomsnitt 0,4 1,6 4,5 >20O Gencmsrmittlig ökning av akt-_i- viteten vid jäm- 1250 % >3125 % >1111 % (>400 %)2 N/AB förelse mellan den kända för- eningen och de enligt uppf.

Slutsats: Föreningarna enligt qzpfizaningen visar en dramatiskt ökad effekt san antidepressiva :medel med en lika stor eller minskad analgetislc verkan vid jämförelse ned tidigare kända föreningar 1 fre/kg 2 Minskning av aktiviteten 3 Ej tinanpbar" 7713442-7 26 Yohimbin toxiciteten prövades genom intraperitoneella injektioner på mus av provföreningen 30 minuter innan tillförsel av yohimbin i en mängd av 20 mg/kg. Provföreningen anses aktiv om den poten- tierar yohimbin och av resultaten bedömes ED50.

Oxotremorin hypotermi provades på mus genom intraperitoneell injek- tion av provföreningen med en injektion av 1 mg/kg oxotremorin- hydroklorid 30 minuter senare. Verksamma föreningar ger högre kropps- temperatur genom att oxotremorin hypotermi motverkas.

Apomorfin gnagning potentieras av aktiva testföreningar.

Slutligen prövades motverkande av förvridning av albinomöss under in- verkan av insprutning av 0,15 % saltsyrelösning och luft till möss och råttor behandlade med provföreningarna.

Claims (2)

27 7713442-7 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av en förening med formeln o CH lLCH -CH_ X q\ I Zw 3 /N-A -N- / \ X cH3 ° __ där AO betecknar -(CH2)2-; -(CHZQ3-; 1 2 1 2 -LH2-ÉH-; -ÉH-CH2; -CH2-çfl-CH2-; -(CH2)4~ eller ~(CH2)5- och CH3 CH3 CH3 där X betecknar klor eller brom, k ä n n e t e c k n a t av att man utgår från en anilin med formeln NH2 där X tidigare definierats och låter den reagera antingen med en förening med formeln cna \\\N - A-x' / CH3 där A betecknar -(cu2)2-, -ßH3)3~, -CH2~§H-, -§H-CH2- eller cH3 CH3 -CH -CH-CH2~ och där I CH3 2 7715442-7 X' betecknar klor, brom eller jod underkñlàfing av en för- ening med formeln CH3 _ NI N - A - NH- /// ;, CHB I' X ~o eller med en förening med formeln CI-Iï ///N-CO-(CH2)n - X' där n betecknar 3 eller 4 under bildning CH3 av en förening med formeln CH '-T K / \ /,N-co-(cß2)n~NH- _ - CH3 -- x i viflæm karbonylgruppen reduceras med en metallhydrid till en -CH2-grupp, varefter de bildade föreningarna inom ramen för formeln CH- L / \ N-A -NH- /' ° \X CH3 -- X får reagera med ett acylerande medel valt ur gruppen propion- syraanhydrid, och klorider eller bromider av propionsyra i närvaro av en bas under erhållande av den i ingressen an- givna föreningen. 5

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det med det acylerande medlet använda basen utgöres av trietyl- amin.