SE178687C1 - - Google Patents

Description

Uppfinnare: C G Thiel, I Pornsh ()eh RD Law Prioritet begard frail den 31 jarzuari och 23 augusti 1957 samt den 3 janaart 1958 (USA) Uppfinningen hanfor sig till anyandningen av sjalvframdriyande pulverdistributionskompositioner, for utmatning av pulverformigt material sasom en aerosol.

Tidigare liar det icke varit m5jligt att Astadkomma stabila suspensioner av pulver med i huvadsak likformig partikelstorlek i ett i flytande tillstand overfort framdrivningsmedel for anvandning i an tryekbehallare for utmatning sasom aerosol utan att dylika sus-pensioner medfOrde fastklamning av tillslutningsvenblen, sarskilt doseringsyentilen. Det liar vayit vanligt att framstalla sj alvframdrivande kompositioner for aerosolutmatning ge- nomden fasta, aktiva bestandsdelen gjor- des loslig i det 1 flytande form overf5rda framdrivningsmedlet med hjalp av ett hialplosningsmed(1. Hjalpliisningsmedlet ar va:nligtvis poldrt till sin karaktar och utgores exempelvis av alkohol. Olyekligtvis aro manga fasta amnen och sarskilt yissa medikament icke stabila i polara losningsmedel sasom vatten eller goras ostabila, nar de befinna sig i ett polart losaingsmedel och samtidigt i beroring med den metall, av vilken ventilen i en tryck behallare yanligtvis bestar. Delta Or fallet med efinefrin. Dessa kompositioner, vilka innehalla ett polart lOsningsmedel, kunna ,aven verka aggressiva och korroderande gentemot behallarens ventiltillslutningar av metall och stora dessas funktion. Vissa medikament och andra fasta amnen kunna dessutoin icke losas i tillfredsstalla.nde utstrackning i de vanliga fl3.tande framchivningsmedlen, aven om ett hjalplosningsmedel anvandes.

Foreliggande uppfinning gOr det mOjligt att overvinna dessa olagenheter hos tidigare anvanda kompositioner och att erhalla enkla, mera stabila och mera tillfredsstallande aerosolalstringskompositioner.

Genam foreliggan.de uppfinning blir det mojligt att framstalla en forpackning, fran vilken ett torrt pulver kan utmatas sasom en aerosol i en strom av flytande gas pa ett reglerat slit eller i uppmatta mangder.

Enligt uppfinningen erhalles ayen kompositioner av pulverformiga, fasta amnen i form av stabila suspensioner, vilka kunna utmatas verkningsfullt i aerosolform 1 uppmatta mangder oeh vilka kompositioner bibehalla sitt homogena tillstand och tilltalande utseende under lagringen.

Uppfinningen mojligg5r Oven framstallning av stabila terapeutiska kompositioner, vilka Oro sjalyframdriyande ,och vilka kunna utmatas i exakt dosering genom en doseringsventil for inhaleringsterapi utan att giftiga eller irriterande biverkningar framkallas hos anvandaren.

Uppfinningen medgiyer liven framstallning av kompositioner av pulverformiga, fasta Omnen i stabil sjalvframdrivande suspension med minskad benagenhet att avsatta sig vid behallarvaggarna ovanfor vatskenivan eller all bilda smimanhangande skikt.

Fkiremalet for uppfinningen Or i framsta rummet ett satt yid utmatning av finfordelat pulver framfor allt sadant med i huvudsak likformig partikelstorlek av mindre On. p, ur en tryckfast behallare i aerosolform me-deist en sfdlvframdrivande komposition i vilken pulvret Or i hu-vudsak .olosligt. Detta salt kanneteeknas darav, att sasom namnda komposition anvandes en blamlning av ett i flytande form overfort framdrivningsmedel yilket utgores av en fluorerad eller klorfluorerad lagre alkan med en kokpunkt understigande 18° vid atmosfarstryck, eventuellt med en tillsats av en liten mangd av en. lagre alkan, och ett icke-joniskt ytaktivt model med ett hydrofil-lipofil-jamviktsforhallande av mind-re an 10, foretradesvis mellan loch 5. 2— — Ytterligare formal for uppfinningen Aro den mom lumen for sattet anvandbara sj Myframdrivande kompositionen samt en komposition innehallande tryckfast behallare med ventilreglerad oppning.

Det finfordelade pulvret kan utgora omkring 0,01-20 viktprocent av hela kompositionen. Lampligen utgOr det omkring 0,0510 viktprocent och sarskilt 0,01-3 viktprocent av hela kompositionen. Det ytaktiva medlet kan utgora omkring 0,1-20 viktprocent, lampligen mellan omkring 0,25 och 5 viktprocent och foretradesvis for medicinska andamai mellan 0,25 och 1 viktprocent av hela kompositi3nen, medan det i flytande form overfarda framdrivningsmedlet utgor aterstoder av kompositionen. For erhallande av optimala resultat bor koncentrationen av det ytaktiva medlet hallas vid minsta majliga varde, eftersom medlet kan medfora viss losningsbenagenhet has pulvret I framdrivningsmedlet, vilket av nedan angivna skal kan vara joke onskvart.

Det har visat sig, att betydande avvikelser kunna medgivas, am partikelstorleken hos pulvret his tillrackligt liten. For farmaceutiska andamal bar pulvrets partikelstorlek vara likformig och joke storre an 100 y diameter, eftersom starre partiklar kunna uppvisa hopgyttringsbenagenhet och till foljd darav avskilja sig frail suspensionen och tappa till yentilen eller munstycksoppningen i behallaren. Partikelstorleken Mr heist Tara mindre an. 25 I/ diameter. Av fysiologiska skal Mr partikelstorleken has det finfordelade, fasta pulvret understiga 25 ,u och foretradesvis vara mindre an y diameter. Optimala resultat erhallas, am partikelstorleken i pulvret Or i huvudsak likformig. Nagon nedre grans far partikelstorleken foreliager into savida joke nerosolproduktens anyandningssyfte kraver en sadan grans. Nar pulvret bildar ett fast medikament, Or nedre gransen far partikelstorleken den, vid vilken pulvret latt absorberas och kvarhalles ph rasp. i kroppsvavna-der. Vid inhalering av partiklar med en diameter under 1 it foreligger risk for att partiklarna ater utandas av patienten.

Det finfordelade pulvret Or enligt uppfinningen i huvudsak olasligt i saval det i flytande tinstand overforda framdrivningsmedlet som I det ytaktiva medlet och blandningen air de hada. Det liar i regel visat sig att fasta foreningar med avervagande polar karaktar till foljd av ett tillrOckligt antal polara substitutionsgrupper sasom hydroxyl-, amino- och karhoxylgrupper och salter darav bilda de mast tillfredsstallande kompositionerna i enlighet med uppfinningen. Om pulvret Or i huvudsak 15sligt, kan kristalltillvaxt upptrada och partikelstorleken hos det aerosolfor_rn overforda pulvret kan joke regleras vid utmatningen. Eftersom kompositionerna enligt uppfinningen Oro avsedda att an- vandas for utmatning av pulver I aerosolform. genom manovrering air ventilen hos en tryckfast behaliare, som Or fylld Tried kompositionen, Or det onskvart att partikelstorleken has det suspenderade pulvret regleras och hopgyttring minskas. Det Or tydligt att yid hopgyttring av pulvret ventillippningen kan tilltappas och utmatningsanordningen kan sattas ur funktion och att vid anvandning air en doseringsventil dennas noggrannhet kan nedsattas. Detta kan medfora oexakt dosering, vilket kan ha ogynnsamma foljder yid hogverksamma medikament. Hopgyttring leder icke endast till en okning ay partikelstorleken och tilltappning av munstycksappningar utan kan Oven Ora suspensionen °stabil och forsamra dess utseende. Vid pulverformiga medikament kan ahsorptionen i kroppen gores verkningslos. Av donna anledning Or det ett kannetecken for uppfinningen att det finfOrdelade pulvret Or i huvudsak olosligt i kompositionernas avriga bestandsdelar.

Den mangsidiga karaktaren hos kompositionerna enligt uppfinningen belyses av den omstandigheten att de fasta bestandsdelarna kunna yarn amorfa eller kristalliniska till sin karaktar. Sasom framgar av nedan angivna exempel, foredragas kristalliniska material. Vid tidigare utfarda forsok att astadkomma sjalvframdrivande pulverdistributionskompositioner har det visat sig nadvandigt att begransa sig till anvandningen av amorfa material sasom del fasta materialet, for att man averhuvudtaget skulle komma frarn till kompositioner med nagot sa nar tillfredsstallande egenskaper.

Pet torde sta klart far fackmannen, pit en av fiirdelarna med kompositionen enligt uppfinningen bestar dari, att den joke erfordrar narvaron av ett polart losningsmedel sasom vatten. Kompositionerna kunna vara i huvudsak vattenfria.

Vid uppfinningens tillampning, framfor alit vid anvandning ay vattenlosliga medikament, her det visat sig att fuktkontroll Or av vikt I samtliga behandlingssteg. Det har visat sig, att den tatala fukthalten has fint dispergerade, vattenlosliga medikament bar understiga 300 viktdelar per miljon, beraknat ph hela kompositionen. Det har visat sig, att fuktkontrollen Or av kritisk betydelse for sakerstallande av suspensionens stabilitet under lagringsperioden. Om i exempel 10 har nedan mer On 300 delar per miljon vatten Or narvarande, intraffar en hopgyttring i medikamentet inom en manad vid rumstemperatur och avlagringar bildas ph behallarens vaggar. Delta Or gynnsamt med hansyn till den tillforda dosen, varjamte preparatet Or .otillfredsstallande ur farmaceutisk synpunkt. Ett annat sat, att kontrollera och minska fukthalten i kompositionen bestar dari att, innan behallaren for kompositionen tillslutes, sma. partiklar ay ett vattenfritt, joke reaktionshenaget — —3 torkmedel, t. ex. kiselgel eller kaleiumsulf at, tillsattes. Harigenom minsk as fukthalten hos kompositionens flytande Las under det varde, vid vilket hop gyttring intraffar. I regel är 100 mg torkmedel tillrackligt for •en med kompositionen fylld behallare med 10 ml innehall.

Den fasta, aktiva komponenten, som shall spridas i aerosolform, kan vara ett medikament, t. ex. en karlsammandragande amin dess genom syratillsats bildade salter, ett hormon, en enzym, en alkaloid, en steroid, ett smartstillancle model, ett bronkerna vidgande medel, ett antihistamin, en hostmedicin, ett anedel mot halsfluss, ett antibiotikum och sulfonamid saint samverkande kombinationer av dessa. Exempel pa anvandbara medikament aro: isoproterenol/alfa-(isopropylarnino.mety1)-protokatekuytalkohol/-hydroklorid eller -sulfat, fenylefrin, fenylpropanolamin, glucagon, adrenopron, trypsin, efinefrin, efedrin, narkotin, kodein, atropin, morfin, dihydromorfinon, ergotamin, skopolamin, metapyrilen, cyanokobalamin och kolehicin. Andra exempel aro antibiotika sasom neomycin, streptomycin, penicillin, prokainpenicillin, tetracyklin, klortetracyklin och bydroxytetracyklin; adrenokortikotropiskt hormon och adrenokortikala hormoner sasom kortison, b.ydrokortison, hydrokortisonacetat och prednisalon; insulin etc. Den aktiva, fasta komponenten kan aNen vara ett kosmetikum, sasom talk, ett transpirationsmedel, sasom aluminiumklorhydrat etc., ett polermaterial, sasom polerriitt, ett fargamne, t. ex. de tillatna livsmedelsfargerna, ett smorjmedel, sasom grafit, och andra finfordelade material samt andra nyttiga substanser.

Dot anvanda, i flytande form overforda framdrivningsmedlet fir ett vid rumstemperatur (18° C) och atmosfarstryck (760 mm kvicksilver) gasformigt amne, vilket saledes skall ha en kokpunkt understigande 18° C vid atmosfarstryck. Nar framdrivningsmedlet Or avsett att inga i kompositioner for alstrande av aerosoler fOr medicinsk eller kosmetisk •anvandning, bOr det vara ogiftigt. De i flytande form overfOrda framdrivningsmedlen utgoras enligt uppfinningen av de fluorerade och fluorklorerade lagre alkanerna, t. ex. de under varumarket »Freon» saluforda produkterna. Blandningar av ovannamnda framdrivnings2nedel kunna anvandas med fordel, framf Or alit i haga om triklormonofluormetan och triklortrifluoretan, vilka pa grund av den hoga kokpunkten born blandas med andra I flytande form overforda framdrivningsmedel med lfigre kokpunkt.

Den fluorerade eller fluorklorerade lagre alkanen bor icke innehalla mer On tvrt kolatomer och Atminstone en fluoratom. De foredragna halogenerade lagre-alkan-foreningarna kunna i st5rsta allmanhet karakteriseras genom formeln CmHC11F, i vilken m är ett heltal understigande 3,n Or ett heltal eller noll, y dr ett heltal eller noll ioch z Or ett heltal, sa att n y z --- 2 m + 2. Exempel pO. dessa framdrivningsmedel Oro diklorfluormetan (»Freon 12»), diklortetrafluoretan (»Freon 114») CC1F2 CC1F2, triklormonofluoretan (»Freon 11»), diklormonofluormetan (»Freon 21»), monoklordifluormetan (»Freon 22»), triklortrifluoretan (»Freon 113) ,och monoklortrifluormetan (»Freon 13»). Framdrivningsmedel med forbattrade Angtrycksegenskaper kunna erhallas genom anvandning ary vissa blandningar av dessa foreningar, t. ex. »Freon 11» med »Freon 12» eller »Freon 12» med »Freon 114». Diklordifluormetan, som har ett angtryck av omkring 4,9 kg/cm2 och 1,2-diklor-1, 1,2,2-tetrafluoretan (»Freon 114») med ett angtryek av ,omkring 0,9 kg/cm2 vid 21° C kunna exempelvis blandas i olika proportioner, varvid ett framdrivningsmodel erhalles med ett mellanliggande angtryck, som lampar sig val for .anvandning i for forhalIandevis lagt tryck konstruerade behâllare.

Det ar i hog grad onskvart att sjalva angtrycket hos framdrivningsmedlet ligger meltan ,omkring 1,8 och 4,6 kg/cm2 vid 21° C och fOretradesvis mellan omkring 2,1 °eh 2,8 kg/cm2 vid samma temperatur. Ett framdrivningsmedel, bestaende av en enda komponent .och avseti f Or anvandning i en komposition enligt uppfinningen, visade sig bilda en kern-position med overtryck i storleksordningen av 3,9-4,6 kg/cm2 vid 21° C, vilka tryckvarden utan risk kunna tillampas hos metallbehallare. Av tvâ komponenter sammansatta framdrivningsmedel, t. ex. blandningar av lika viktdelar »Freon 12» och »Freon 11», visade sig alstra overtryck i storleksordningen air 1,4-2,8 kg/cm2 vid 21° C, vilka tryck titan risk kunna tillampas i samband med speciellt forst arkta glasbehallare.

Dot är vanligtvis onskvart att halla gastryeket sO. lagt som mojligt Mom de gran.- ser, som sattas av framdrivningsmedlets onskade speeifika vikt for att enkla behallare skola kunna anvandas utan risk och att ett alltfor Mgt tryck och darav betingad alltfor utstrackt utspridning av pulveraerosolen skall kunna undvikas. Nar kraftigare behallare, exempelvis av rostfritt stal, kunna anvandas och det aktiva, fasta medikainentet ar avsett att intagas genom lungorna, Or det fordelaktigt att anvanda ett framdrivningsmeclel med ett overtryck av mellan 2,8 och 3,5 kg/cm2; harigenom inedgives fullstandigt utbildande av aerosoltillstandet innan strOmmen kommit from till svalgets bakre del. Eftersom pulvret Or dispergerat i kompositionen i den onskade partikelstorleken, erfordras icke nagon ytterligare uppdelningsverkan i ventilen eller ntmatningsanordningen, varf5r ventiler av enkel konstruktion kunna anvandas och speciella munstycken och expansionskam- — — mare icke belniva anvandas i likhet med vad som vanligen erfordras vid utmatning av material, vilka aro upplosta i framdrivningsmedlet eller i en med framdrivningsmedlet emulgerad vatsk a.

Uppfinningen skall icke vara inskrankt med hansyn till nagon teori for forklaring av de utmarkta resultat, som erhallas med kompositionerna enligt uppfinningen, men hittills foreliggande undersokningsresultat antyda, att det ytaktiva medlet hildar ett ytkerdrag, som kan vara en film eller ett skikt med en _molekyls tjocklek, pd det finfordelade pulvret, varigenom hopgyttring av partiklarna forhindras saval under dispergeringstillstandet framurivningsmedlet som i behallarens veil-iii.

Efter noggranna undersokningar med manga ytaktiva medel har faststallts, att sarskilda medel eller kombinationer darav erfordras fOr att de onskade resultaten skola erhallas. ;Tnder undersokningarnas gang har det helt ovantat visat sig, att ett antal ytaktiva medel bildade daliga suspensioner och saknade formaga att forhindra hopgyttring.

Pet flytande, icke joniska, ytaktiva medlet Mir ha ett hydrofil-lipofiljamviktsforhallande (»hydropbile-lipophile balance = HLB»), som Or mindre On 10. HLB-forhallandet Or ett empiriskt funnet tal, som innebar en uppgift om ytaktivitetsegenskaperna hos ett ytaktivt medel. Ju lagre HLB-fOrhallandet är, i desto hogre grad Or medlet lipofilt och omvant Or medlet desto mer hydrofilt, ju h5gre HLBfarliallandet Or. HLB-forhallandet Or valkant bland kolloidkemikerna och sattet for dess bestammande Or beskrivet av W. C. Griffin i Journal of the Society of Cosmetic Chemists, band 1, nr 5, sid 311-326 (1949). Pet anvanda ytaktiva medlet bar foretradesvis ha ett HLB-fOrhallande av omkring 1-5. Det Or mojligt att anvanda ytaktiva medel, vilka sjalva icke uppvisa ett HLB-forhallande /nom dessa granser, men detta forutsatter att de anvandas tillsammans med andra ytaktiva me-del med sadant HLB-forhallande, att blandningens EILB-fathallande ligger mom det fareskrivna omradet.

Ytaktiva medel, vilka Oro fasta substanser vid rumstempetatur, ha anvants pa fOrsok men forefalla att vara oanvandbara till foljd av att vid utmatningen ventilen och sprutmunstyckena tappas till. Smorjmedel for ventilen, t. ex. kalciumstearat, som icke har nagra yt aktivitetsegenskaper, visade sig icke tillfredsstallande, emedan de icke hjalpa till att det pulverformiga medikamentet i likformig dispersion i framdrivningsmedlet.

Ytaktiva medel, vilka aro losliga eller dispergerbara i framdrivningsmedlet, Oro verkningsfulla. Ju mera lOsliga de ytaktiva medlen Are i framdrivningsmedlet, desto verkningsfullare Oro de.

For medicinska andamal Or det Oven av vikt att det ytaktiva medlet Or varken irriterande eller giftigt.

Pet har visat sig, att de flytande, icke-joniska ytaktiva medlen, vilka kunna anvandas i kompositionerna enligt uppfinningen, omfatta estrarna eller de partiella estrarna av fettsyror, vilka innehMla 6-22 kolatomer, I. ex. kapron-, oktan-, laurin-, palmitin-, stearin-, linolein-, /inolen-, elostearin- och oleinsyrorna med alifatisk flervard alkohol eller dess cykliska anhydrid, exempelvis etylenglykol, glycerol, erytritol, arabitol, mannitol, sorbitol, de fran sorbitol harledda hexitolanhydriderna (de under varumarket »Spans» saluforda sorbitanestrarna) och polyoxietylen- och polyoxipropylenderivaten av dessa estrar. Blandade estrar, t. ex. blandade eller naturliga glycerider, sasom olivolja, kunna anvandas. De foredragna ytaktiva medlen Oro oleaterna av sorbitan, t. ex. de, vilka saluforas under varumarkena »Arlacel G» (sorbitanseskvioleat), »Span 80» (sorbitanmonooleat) ,och »Span 85» (sorbitantrioleat).

Speciella exempel pa andra anvandbara ytaktiva medel aro sorbitanmonolaurat polyoxietylen-sorbitoltetraoleat polyoxietylen-sorbitolpentaoleat.

Betecknande for den specifika karaktaren hos det ytaktiva medlet i kompositionerna enligt uppfinningen Oro nedan angina resultat, erhallna med ytaktiva medel, vilka ligga utanfor ramen for uppfinningen, samt med vissa smbrjmedel. Dessa resultat ha erhallits vid forsok, i vilka det ytaktiva medlet eller smorjmedel ancAnts i en koneentration av 0,5 % med en suspension av 0,5 % av hydrokortisonacetat i en »Freon»-blandning, bestaende an 30 % »Freon 11» och 70 % an en blandning (»Freon W»), som innehaller 61,5 % »Freon 114» och 38,5 % »Freon 12». Hydrokortisonacetat har anvants, eftersom det Or ett av de mera latta suspenderbara materialen.

Understikt foreningResultat paraffinvaxAirs Otter sig sasom ett fast amne i det frail utmatningsventilen utga.ende riktmunstycket och star utmatningen. fake homogen suspension. Smorjer ventilen. stearinsyraSanuna som for paraffinvax stearylalkohol (fast)Samma som far paraffinvax bivaxSamma som far paraffinvax Undersokt Mrening vaselin — — Resultat Vaselin suspenderas i »Freon». Ganska god emalsion, som emellertid delar sig hastigt. Fastnar vid behallarens sidor. Smorjer ventilen. Osaker for inhaleringsterapi.

Dalig suspension, icke sarskilt homogen, delar sig ganska hastigt, smorjer ventilen. OblUndbar med Freon».

Dalig suspension, klimpbildning, delar sig hastigt, smorjer ventilen. Osaker for inhaleringsterapi.

Gaaska god suspension men joke ph lampligt satt homogen. Orsakar fastnande av utmatningsventi I en.

Mycket god suspension; klimpbildning, fastnar vid behallaren, delar sig mycket hastigt, sm8rj er ventilen.

Mycket dalig suspension, klimpbildning, smbrjer ventilen.

Mycket dalig suspension, klimpbildning, smarjer ventilen. oleylalkohol (flytande) polyetylenglykol 300 mineralolj a isopropylmyristat »MYRJ 45» (polyoxietylenstearat) »Brij 30» (polyoxietylenlaurylalkohol) »Tween 81 (polyoxietylensorbitanmonooleat) Det har ytterligare visat sig, ,att vid anvandning av vissa finfordelade pulversorter i konapositioner enligt uppfinningen en benagenhet for formning av ett pulverskikt ph framdrivningsmedlets yta i behallaren gör sig gallande och att Iran dessa skikt pulverformigt material viii avsatta sig ph behallarvaggarna ovanfor votskenivan. Denna foreteelse har vi-sat sig upptrada endast med Adana pulversorter, vilkas specifika vikt Or mindre an framdrivningsmedlets specifika vikt.

' Derma benagenhet fr bildande av en avsattning utgor en allvarlig olagenhet genona att 1) sadant pulver som avsatt sig pa behalIarvaggarna icke utmatas frail behallaren, 2) den utmatade dosen icke är korrekt °eh blir mindre aliteftersom den i behallaren kvarvarande materialmangden blir mindre och 3) i en genomskinlig behallare godsets utseende forsamras. Ju storre skillnaden är hetraffande den specifika vikten hos pulvret och franadrivningsmedlet, desto mer utpraglad Or denna benagenhet. Genom foreliggande uppfinning kunna dessa olagenheter 6vervinnas och mera stabila, likformiga, attraktiva och tillfredsstallande aerosolbildningskompositioner framstallas.

Den icke onskvarda avlagring, som upptrader pa grund av att det finfordelade pulvrets specifika vikt Or betydligt mindre an den hos framdrivningsmedlet, kan i vissa fall elimiaeras genom att den specifika vikten hos den flytande fasen nedsattes, exempelvis genom att ett framdrivningsmedel med lagre specifik vikt anvandes, t. ex. butan, eller genom att den specifika vikten hos den fasta, aktiva pulverkomponenten okas, exempelvis nar det galler fenylefrin genom .att bitartratsaltet anvandes i stallet for hydrokloriden. I manga fall Or det emellertid icke m5jligt att finna en lamplig alternativ form am det aktiva materialet. Betraffande 'sadana fall har det helt Overraskande visat sig, att tillsattning av en tillrOcklig mangd av ett finfordelat, fast hjalpamne med storre tathet On den hos den flytande fasen forhindrar de lattare pulverpartiklarna Iran att samla sig i ytan, varigenom avsattningsforeteelsen med alla sina olagenheter elimineras.

Ett dyii1t hjalpamne kan vara av godtycklig kemisk typ, forutsatt att det Or forenligt med de andra bestandsdelarna och olosligt i framdrivningsmedlet. Det Or exempelvis att anvanda en oorganisk forening, t. ex. natriumsulfat, kalciumklorid eller natriumklorid. Man kan aven anvanda organiska material, I. ex. pulveriserad laktos, sukros, epinefrinbitartrat, neomysinsulfat eller graf it. Det fasta hjalpamnet bOr yid anvandning i medicinska och kosmetiska preparat vara ogiftigt och icke irriterande. I samtliga fall NV det vara fritt fran ogynnsamma in-verkningar pa den utmatade produktens egenskaper eller gentemot anvandaren. Partikelstorleken hos det fasta hjalpamnet bar ligga i samma stor7 leksordning som hos de aktiva bestandsdelarna. Hjalppulvret kan amen tjanstgora sasom ett torkmedel for den- sjalyframmatande kompositionen, vilket ar fallet med vattenfritt natriumsulf at eller kalciumklorid, och hjralppulvret kan amen vara en kliniskt aktiv komponent, nar det galler ett medikament. Exempel pa -sadana klintskt aktiva komponenter aro neomycinsulfat och epinefrinbitartrat.

Det har upptOckts, att den anvanda mangden hjalppulver skall ligga inom vissa gran- 6— — ser. Mangden kommer att avhandlas langre fram.

Om foljande symboler ha den angivna betydels en, = spec. vikt av det fasta hjalpamnet Qp = spec. vikt av framdrivningsmedlet e,spec. vikt av satntliga pulverbestands- delar (fast hialpamne och aktiv bestandsdel) eir --- spec. vikt av den aktiva bestandsdelen a = vikt av fasta hjalpamnen p =vikt ov framdrivningsmedlet q = vikt av samtliga pulverbestandsdelar u vikt av den aktiva bestandsdelen är det tydligt att qu plus a.(1) For all forhindra avsattning i ytan taste foljande Nnllkor ha uppfyllts: e, minus er bor kite vara mindre an noll (2) Detta villkor Sr uppfyllt, nar: ec Sr lika med eller storre an ep.(3) nar saledes q Sr lika med u, Sr a lika med noll. Men nar er Sr mindre S.11 er, gaiter foljande: u + a QQ = U a —— U A eller e(-1 = u • eA + a • eu For ett teoretiskt minimum blir villkoret (2): QQ minus Qp = non eller eo = Q.

Om detta resultat infOres i ekvationen (4), galler: (u + a) eu • QA U • eA. + A • eU = eP saledes U • eA (eP —eLT)() am in = eV • (eA —ep) 'Vied begagnande av ovan definierade sym- boler erhalles, daSr lika med eller stOrre an ep, en tillfredsstallande komposition, has vilken pulver icke avsatter sig i ytan, utan att ett fast h.jalpamne eller hjalppulver anvandes. Om e, Sr mindre an ep, uttryckes den. erforderliga minsta mangden av fast 144- amne for undvikande av aysattning av fasta amnen fran kompositionen genom ovan angivna ekvation (5). Det har visat sig, att tillfredsstallande resultat kunna erhallas, nar upp till 10 ganger minimimangden anvandes, men fciretradesvis anvander man mellan amia och 3 ganger a,„,.

Kompositionerna enligt uppfinningen kunna onvandas fo•r inforande av uppmatta mangder fasta medikament i aerosolform i kroppshaligheter sasom svalget eller nasan. De med giva Sven bildning av medikament i aerosol-form for inhaleringsterapi. Inhaleringsterapi Sr snabbverkande genom den intima beroringen med blodet genom munnens och nasans slemhinnor. Denna terapi g5r det Sven mojligt att med medikament omedelbart paverka andningsorganen utan sadana joke onskvarda biverkningar pa andra kroppssystem, som ofta upptrada vid tillforsel av medikament pa andra vagar. I fraga om mycket flyktiga substanser Sr inhalering nastan lika snabbverkande som intravenos tillforsel. Den Or ofta parenterala injektioner overflodiga. Tidigare har aerosoler for detta andamal framstallts genom forstoftning av vattenlosningar, exempelvis penicillinlasningar vid behandling av lunginflammation. Suspensioner i olja ha 18- reslagits for behandling av bronkialastma, men detta behandlingssatt f5rkastas nu i stor utstraekning bland lakare.

Vid framstallning av kompositionerna och farpackningarna enligt uppfinningen fylles en med ventil forsedd behallare med ett framdrivningsmedel, som innehaller ett dari suspenderat, finfordelat pulver. I en behallare kan inledningsvis inforas en uppvagd mangd. av torrt pulver, som har malts till forutbestamd partikelstorlek, eller en uppslamning av pulvret i det nedkylda, flytande framdrivningsmedlet. Alternativt och foretradesvis hopmalas eller homogeniseras pulvret och dot ytaktiva medlet inledningsvis till en likformig pasta, exempelvis medelst stOt och mortel. Derma pasta dispergeras darefter i det kylda, i flytande form overforda framdrivningsmedlet. Genom derma procedur erhalles likformig fuktning av pulverpartiklarna. Dot Sr Sven mojligt att fylla en behallare genom att pulv- et och framdrivningsmedlet inforas enligt den normala kallfyllningsmetoden, eller en uppslamning av pulvret i den komponent av framdrivningsmedlet, som kokar vid en temperatur Over rumstemperaturen, kan anbringas i behallaren, ventilen anbringas tatt i sitt lage och Sterstoden av framdrivningsmedlet infores genom trycktillforsel genom ventilmunstycket. Vid manOvrering av ventilen kommer pulvret att utmatas i en strOm av framdrivningsmedlet, som forangas under bildande av en aerosol av torrt pulver. Under produktens framstallning bOr efterstravas att halla fuktabsorptionen vid minsta mojliga arde, nar pulvret Sr vattenlosligt. Detta kan astadkommas genom att man arbetar i en avfuktad atmosfar med anvandande av endast torrt material och torr utrustning.

Nat- ett fast hjalpamne eller hjalppulver maste anvandas for att forhindra avsattning I ytan, infores detta lampligen i kompositionen samtidigt med att de aktiva, fasta dmnena i pulverform inforas. Detta tillvagagangssalt askacIliggores i nedanstaende exempel 20 —30. Alternativt kan det fasta hjalpamnet sattas till kompositionen efter det att dot bli- (u + a) Q u eA (4) - 178 vit fOrhandsfuktat med del ytaktiva medlet eller framdrivningsmedlet.

Uppfmningens innebord skall forklaras narmare med ledning av ftiljande exempel pa enligt uppfinningen framstallda kom_positioner. Uppfinningen skall emellertid joke anses inskrankt till de i exemplen angivna kompositionerna. Vid foljande exempel ha ovan beskrivna forfaringssatt tillampats. I exemplen liksom i ovrigt i beskrivningen angivas materialmangderna i viktprocent i forhallande till den totala kompositionen, savida joke annat angives. Det angivna omradet for partikelstorleken enligt varje exempel Or det som foreligger vid komponenternas hopforing. Nth-en bestandsdel betecknas sasom »mikroniserad», innefattar den 90 viktprocent av partiklar med en partikelstorlek mellan 1 och ,a. I exemplen. 20-30 beskrivas kompositioner enligt uppfinningen, vilka innefatta ett fast hjalpainne for alt forhindra avsattning i ytan.

Exempel 1.

Hydrokortisonacetat, kristalliniskt (mer On 90 viktprocent Mom parti- kelstorleksomradet 1-y) 3,0 % »Span 85» (sorbitantrioleat) 1,0 % »Freon 11» (triklormonofluormetan) 30,0 % »Freon 114» (diklortetrafluoretan) 41,0 % »Freon 12» (dikloridfluormetan) 25,0 % 100,0 % Exempel 2.

Trypsin, amorft (mer On 90 viktprocent inom partikelstorleksomradet 1-p) >> Span 85 (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel A10;00 g (Framdrivningsmedel A bestar av: butan 2,0 % och »Freon W» 98,0 %.»Freon W» bestar av: »Freon 114» (diklortetrafluoretan) 61,5 % och »Freon 12» (diklordifluormetan) 38,%) Exempel 3.

Prednisolonacetat, kristalliniskt (mer On 90 viktprocent mom partikel- storleksomradet 1-5 y) 0,% »Span 85»(sorbitantrioleat) 0,% Framdrivningsmedel B 99,0 % 100,0 % Framdrivningsmedel B bestar av: »Freon 11» (triklormonofluormetan) 10,0 % »Freon 114» (diklortetrafluoretan) 50,4 % »Freon 12» (diklordifluormetan) 31,6 % Butan 8,0 % 100,0 % 687 - Exempel 4.

ACTH (adrenokortikotropin), amorft (10 USP enheter/mg) (mer an 90 viktprocent mompartikelstorleks- 7, omradet 1-20 y). 1,00 % »Span 85» (sorbitantrioleat) 0,% >> Freon 11» (triklormonofluormetan 5,00 % »Freon W» (enligt definitionen i exempel 2) 100,00 % Exempel 5.

ACTH (adrenokortikotropin), arnorft(USPenheter/mg) (mer an 90 viktprocent inom partikelstorleksomradet 1-tc) 0,% i' Span 85» (sorbitantrioleat) 0,% »Freon W» (enligt definitionen i exempel 2) 99,% 100,00 % Exempel 6.

Insulin, amorft (mer an 90 viktprocent mom partikelstorleksomradet 1-p) 0,% Snail 85»(sorbitantrioleat) 0,% »Freon W» (enligt definitionen i exempel 2) 99,% 100,00 % Exempel 7.

Efinefrin,kristalliniskt(frihas) (mer an 90 viktprocent inom partikelstorleksomradet 1-5 y) 0,28 % Span 85» (sorbitantrioleat) 0,% >>Frean 11» (triklormonofluormetan) 5,00 % »Freon W» (enligt definitionen i exempel. 2) 04,17 % 100,00 % Exempel 8.

Efinefrinbitartrat,kristalliniskt (mer On 90 viktprocent mompar- tikelstorleksomradet 1-y) 0,% »Span 85»(sorbitantrioleat) 0,% »Freon11»(triklormonofluorme- tan) 49,% »Freon 12» (diklordifluormetan) 49,% 100,00 % Exempel 9.

Isopropylarterenolhydroklorid, kristallinisk (mer an 90 viktprocent mom partikelstorleksomradet 1- 5 y) 0,% »Span 85» (sorbitantrioleat) 0,% »Freon 11» (triklormonofluormetan) 49,7% »Freon 12» (diklordifluormetan) 49,7% 100,00 % 0,10 g 0,0g 8- - n Span 85» (sorbitantrioleat)0,50 % Framdrivningsmedel G (enligt deli- nitionen i exempel 12)99,00 % 100,00 % Exempel 16.

Narkotin, kristalliniskt (mer an 90 viktprocent mom partikelstorleksomradel 1-5 p) »Span 85» (sorbitantrioleat) »Freon W» (enligt definitionen i exempel 2) Exempel 17.

»Dilaudid», kristalliniskt (dihydromorfinonhydroklorid) (mer an 90 viktprocent mom partikelstorleksomradet 1-ji) >> Span 85» (sorbitantrioleat) »Freon 11» (triklormonofluormetan) »Freon W» (enligt definitionen i exempel 2) 10,00 % 1,00 % 89,00 % 100,00 % 0,5 % 1,0 ci,i) 30,0 % 88,5 % 1,00 % 0,25 % 98,7% 100,00 % Denna kompositidn ãr lamplig far polering av optiska delar.

Exempel 19.

Hydrokortisonacetat, kristalliniskt (mer an 90 viktprocent inom partikelstorleksomradet 1-it) olivolj a >Freon 11» (triklormonofluormetan) »Freon W» (enligt definitionen i exempel 2) Exempel 20.

Fenylefrinhydroklorid, kristalli- nisk, mikroniserad fenylpropanolaminhydroklorid, kristallinisk, mikroniserad neomycinsulf at, kristallinisk, mikroniserad hydrokortison, kristallinisk, mikroniserad natriumsulfat, vattenfritt, mikroniserat »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel S 100,00 % Exempel 18.

Jarnoxid (polerratt) (mer an 90 yiktprocent inom partikelstorleksomradet 1-p) »Span 80» (sorhitanmonooleat) »Freon 12» (diklordifluormetan) 0,5 % 0,5 % 30,0 % 69,0 % 100,0 % 0,% 0,50 % 0,10 % 0,04 % 0,% 0,80 % 97,96 % 100,00 % Exempel 10.

Fenylefrinhydroklorid,kristalli- nisk (mer an 90 viktprocent inom partikelstorleksomradet 1- ,u)0,25 % neomycinsulf at0,11 % hyd.rokortison0,04 % »Span 85» (sorbitantrioleat)0,25 % »Freon 11» (triklormonofluorme- tin)49,67% »Freon 12» (diklordifluormetan) 49,675% 100,00 % Exempel 11.

Neomycinsulfat, kristalliniskt (mer an. 90 viktprocent mom partikel- storlek3omradet 1-p)0,50 % »Span 85» (sorbitantrioleat)0,25 % »Freon 11» (teiklormonofluormer tan)#,75 % »Freon W» (enligt definitionen i ex- cmpel 2)94,50 % 100,00 % Exempel 12.

Hydrokortisonacetat, kristalliniskt 'mer an 90 viktprocent inom par- tikelstorleksomradet 1-g)0,% »Ytaktivt medel G-1087» (polyoxi- - etylensorbitothexaoleat)0,50 % Framdrivningsmedel C99,00 % 100,00 % Framdrivningsmedel C bestar ay: :> Freon 11» (triklormonofluormetan) 30 % och »Freon W» (enligt definitionen i exempel 2) 70 %• Exempel 13.

Hydrokortisonacetat, kristalliniskt (mer an. 90 viktprocent mom par- tikelstorleksomradet 1-tt) »Arlacel C» (surbitanseskvioleat) Framdrivningsmedel C (enligt deli- nitionen i exempel 12) Exempel 14.

Hydrokortisonacetat, kristalliniskt (mer an 90 viktprocent mom par- tikelstorleksomradet 1-p) »Span 80» (sorhitanmonooleat) Framdrivningsmedel C (enligt defi- nitionen i exempel 12) Exempel 15.

Hydrokortisonacetat, kristalliniskt (mer am. 90 viktprocent mom par, tikelstorleksomradet 1--p) 0,50 % 0,50 % 99,00 % 100,00 % 0,50 % 0,50 % 99,00 % 100,00 % 0,50 % - -9 Framdrivningsinedel S bestar av: »Freon 12» (diklordifluormetan)27% »Freon 11» (triklormonofluorme- tan)30 % »Freon 114» (diklortetrafluoretan) 43% Exempel 21.

Fenylefrinhydroktorid, kristallinisk, mikroniserad neomyeinsulfat, kristalliniskt, mikroniserat hydrokortison, kristalliniskt, mikroniserat Kaleiumklorid, kristallinisk, mikroniserad »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel S (enligt deftnitionen i exempel 20) Exempel 22.

Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, mikroniserad natriumklorid, kristallinisk, pulverformig »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel S (enligt definitionen i exempel 20) Exempel 23.

Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, mikroniserad epinefrinbitartrat, kristallinisk, mikron5serad »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel S (enligt delinitionen i exempel 20) Exempel 24.

Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, mikroniserad sukros, kristallinisk, pulverformig »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel S (enligt deli- nitionen i exempel 20) »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel S (enligt deftnitionen i exempel 20) Exempel 27.

Hydrokortisonacetat, kristalliniskt, mikroni serat natriumsulfat, vattenfritt, mikroniserat »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel S-2 Framdrivningsmedel S-2 bestar ax: »Freon 12» (diklordifluormetan) »Freon 11» (triklormonofluorme, tan) »Freon 114» (diklortetrafluoretan) Exempel 28.

Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, mikroniserad0,25 % Laktos, pulverformig0,50 % »Span 85» (sorbitantrioleat)0,7% Framdrivningsmedel S (enligt deli- rtitionen i exempel 20)98,50 % 100,00 % Exempel 29.

Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, mikroniserad0,25 % neomyeinsulf at, kristalliniskt, mikroniserat0,08 % »Srian 85» (sorbitantrioleat)0,50 % natriumsulfat AR, mikroniserat0,% Framdrivningsmedel X99,07 % 100,00 % Framdrivningsmedel X bestar ax: »Freon 12» (diklordifluormetan)30 % »Freon 11» (triklormonofluorme- tan)30 % »Freon 114» (diklortetrafluoretan)% 0,50 % 99,00 % 100,00 % 0,88 % 0,88 % 1,00 % 97,24 % 100,00 % 50 % % 25 % 0,25 % 0,10 % 0,04 % 0,10 % 0,50% 99,01 % 100,00 % 0,25 % 0,50 % 0,7% 98,50 % 100,00 % 0,25 % 0,75 % 1,00 % 98,00 % 100,00 % 0,25 % 0,50 % 0,75 % 98,50 % 100,00 % Exempel 25.

Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, mikroniserad1,0 % neomycinsulf at, kristalliniskt, mikroniserat3,0 % »Span 85» (sor.bitantrioleat)1,0 % Framdrivningsmedel S (enligt deli- nitionen i exempel 20)95,0 % 100,0 % Exempel 26.

Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, rnikt oni serad0,25 % grafitpulver0,25 % Exempel 30.

Fenylefrinhydroktorid, kristallinisk, mikroniserad neomyeinsulf at, kristalliniskt, rnikroniserat tenylpyraminhydroklorld, kristalli- nisk, mikroniserad natriumsulf at, kristalliniskt, mikroniserat »Span 85» (sorbitantrioleat) Framdrivningsmedel X (enligt delinitionen i exempel 29) 0,25 % 0,08 % 0,20 % 0,15 % 0,70 % 98,62 % 100,00 % - - Exempel 31. isoproterenolsulf at, kristalliniskt, mikroniserat »Span. 85» (sorbitantrioleat) »Freon 113» (triklortrifluoretan) »Freon 11» (triklormonofluorme- tan) »Freon 114» (diklortetrafluoretan) »Freon 12» (diklordifluormetan) 0,49 % 0,25 % 0,10 % 0,04 % 0,35 % 1,00 % 1,00 % 29,03 % 29,03 % 38,71 % 1.00,00 % 0,25 % 0,50 % 0,08 % 0,10 % 0,35 % 1,00 % 1,00 % 29,01 % 38,70 % 29,01 % 100,00 % Exempel 31.

Kristalliniskt glucagon, mikronise- rat0,156 % »Span 85»0,468 % Framdrivningsmedel S (enligt de- finitionen I exempel 20)99,376 % 100,000 % Exempel 35.

Vattenfritt cyanokobalamin, kri- stalliniskt, mikroniserat0,039 % »Span 85»0,250 % Framdrivningsmedel S (enligt de- finitionen i exempel 20)99,711 % 100,000 % Exempel 36.

Klortetracyklinthydroklorid,kri- stallinisk, mikroniserad 0,% laktos 0,% »Span 85» 1,0 % Framdrivningsmedel S (enligt definitionen I exempel 20) 98,0 % 100,0 % Exempel 37.

Adrenokrom, kristalliniskt, mikroniserat 1,78% »Span 85» 1,000 % Framdrivningsmedel S (enligt definitionen i exempel 20) 97,1% 100,000 % Exempel 38.

Fenylefrinhydroklorid, kristalli- nisk, mikroniserad neomycinsulfat, kristalliniskt, mikroniserat metapyrilenhydroklorid, kristalli- nisk, mikroniserad vattenfritt natriumsulfat, kristalli- niskt, mikroniserat 0,253 0,080 0,198 0,1% % % % »Span 85» 1,000 % Framdrivningsmedel X (enligt definitionen i exempel 29) 98,319 % 100,000 %

Claims (10)

Patentansprak:

1. Satt rid utmatning av finfordelat pulver, framfor alit sadant med i huvudsak likf ormig partikelstorlek av mindre .an y, ur en tryckfast behallare i aerosolform medelst en sjalvframdrivande komposition, i vilken pulvret Sr i huvudsak olosligt, kannetecknat darav, att sasom namnda komposition anvandes en blandning air ett i flyta.nde form overfort framdrivningsmedel, vilket utgores av en fluorerad eller klorfluorerad lagre alkan med en kokpunkt understigande 18° C vid atmosfarstryck, eventuellt med en tillsats av en liten mangd av en lagre alkan, .oeh ett ickejoniskt ytaktivt medel med ett hydrofil-lipofil-jamviktsforhallande av mindre an 10, faretradesvis mellan 1 och 5.

2. Satt enligt patentanspraket 1, kannetecknat darav, ,att pulvret ,och det ytaktiva med- let blandas och homogeniseras varefter blandningen utspades med framdrivningsmedlet.

3. Sialvframdrivande komposition, avsedd att anvandas vid uthvande av sattet enligt patentansprAket 1 eller 2, kannetecknad darav, att den bestar air en blandning av ett I flytande form overfort framdrivningsmedel, vilket utgores av en fluorerad eller klorfluorerad lagre alkan med en kokpunkt understigande 18° G yid atmosfarstryck eventuellt 0,15 % 0,50 % 0,95 % 24,60 % 24,60 % 49,20 % 100,00 % Exempel 32. Fenylpropanolaminhydroklorid, mikroniserad, kristallinisk fenylefrinhydroklorld, kristallinisk, mikroniserad neomycinsulfat, kristalliniskt, mikroniserat hydrokortison, kristalliniskt, mikroniserat natriumsulfat, vattenfritt kristalli- niskt, mikroniserat »Span 85» »Freon 113» »Freon 11» »Freon 12» »Freon 114» Exempel 33. Fenylefrinhydroklorid, kristallinisk, naikroniserad fenylpropa.nolaminhydroklorid, kri- stallinisk, mikroniserad neomycinsulfat, kristalliniskt, mikroniserat metapyrilenhydroldorid, kristalli- nisk, mikroniserad natriumsulf at, kristalliniskt, mikroniserat -»Span 85» »Freon. 113» »Freon 11» »Freon 14» »Freon 12» — 173 687 —11 med en tillsats av en liten mangd av en lag-re alkali, och ett icke-joniskt ytaktivt .medel med ett hydrofil-lipofil-jamviktsforhallande av mindre an 10, foretradesvis mellan 1 och 5.

4. Komposition enligt patentanspraket 3, kanneteeknad darav, att det ytaktiva medlet är losligt i framdrivningsmedlet.

5. Komposition enligt patentanspraken 3 eller 4, avsedd att anvfindas med en mangd av pulvret utgOrande mellan 0,01 och 20 viktprocent av kompositionen, kartnetecknad ddrav, att det ytaktiva medlet utgor mellan 0,1 och 20 viktprocent av kompositionen.

6. Komposition enligt patentanspraen 35, kannetecknad darav, att fukthalten understiger 300 viktdelar per miljon av den totala kompositionen.

7. Komposition enligt nagot av patentan- sprakenkannetecknad darav, att den specifika vikten av det i flytande form overforda framdrivningsmedlet Si hogst lika stor son: den specifika vikten hos det pulver .som skall utmatas.

8. Komposition enligt nagot av patentanspraken 3-7, kannetecknad darav, att nar det pulver som Sr avsett att utmatas innefattar »u» viictenheter av en nyttig substans med den specifika vikten »eu» och pulvret innefattar »a» viktenheter av en fast hjalpsubstans med den specifika vikten »e,», framdrivningsmedlets specifika vikt »e,» ingar sasom faktor i fOljande formel ROr minimivardet for »a» -a • A (epeu) ar.in =, • en • (eA —QP)

9. Komposition enligt nagot nv patentanspr&en 3-8, kannetecknad darav, att »a» ligger mellan vardet for »a„,in» och tio ganger foretradesvis mellan vardet for »a„,,,,» och tre ganger »a„,,„».

10. Tryckfast behallare med ventilreglerad 5ppning, innehallande en sjalvframdrivande komposition enligt nagot av patentanspraken 3-9. Anforda publikationer: Patentskrif ter Iran Sverige 161 300; Frankrike 912 680, 1 000 568; Storbritannien 691 448, 732 692, 744547, 747379; Tyskland 888508. Stockholm 1962. Kungl. Boktr. P. A. Norstedt & Soner. 62(1089