SA516371791B1 - حمض1-سيكلو بروبيل-6- فلورو-7-(8-ميثوكسي إمينو-6،2-داي آزا-سبيرو[3، 4]أوكت-6-يل)-4-أوكسو-4،1-داي هيدرو-[8،1]نافثيريدين-3-كربوكسيليك هيدرات d-أسبارتات وتركيبات صيدلانية مضادة للبكتيريا تشتمل على هيدراته - Google Patents

حمض1-سيكلو بروبيل-6- فلورو-7-(8-ميثوكسي إمينو-6،2-داي آزا-سبيرو[3، 4]أوكت-6-يل)-4-أوكسو-4،1-داي هيدرو-[8،1]نافثيريدين-3-كربوكسيليك هيدرات d-أسبارتات وتركيبات صيدلانية مضادة للبكتيريا تشتمل على هيدراته Download PDF

Info

Publication number
SA516371791B1
SA516371791B1 SA516371791A SA516371791A SA516371791B1 SA 516371791 B1 SA516371791 B1 SA 516371791B1 SA 516371791 A SA516371791 A SA 516371791A SA 516371791 A SA516371791 A SA 516371791A SA 516371791 B1 SA516371791 B1 SA 516371791B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
aspartate
zabofloxacin
hydrates
zapofloxacin
hydrate
Prior art date
Application number
SA516371791A
Other languages
English (en)
Inventor
نام هوان باك
هاون بونج شانج
دونج راك شو
جون جوك كيم
سيونج هاون كيم
جاى كيونج ليم
Original Assignee
دونج وها فارم كو ، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by دونج وها فارم كو ، ليمتد filed Critical دونج وها فارم كو ، ليمتد
Publication of SA516371791B1 publication Critical patent/SA516371791B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بحمض 1-سيكلو بروبيل -6- فلورو -7-(8- ميثوكسي إمينو -2، 6- داي آزا - سبيرو [3، 4] أوكت-6- يل)-4- أوكسو -1، 4- داي هيدرو -[1، 8] نافثيريدين -3- كربوكسيليك هيدرات D- أسبارتات l-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro[3,4]oct-6-yl)-4-oxo-l,4- dihydro-[l,8]naphthyridine-3-carboxylic acid D-aspartate hydrates وتركيبة مضادة للميكروبات antibacterial composition تشتمل على هيدراته hydrates. يوفر الاختراع الحالي زابوفلوكساسين هيدرات D- أسبارتات zabofloxacin D-aspartate hydrates مستقرة حيث يحدث امتزاز وامتصاص الماء بصعوبة، ويوفر بصفة خاصة زابوفلوكساسين D- أسبارتات أنصاف هيدرات zabofloxacin D-aspartate sesquihydrate. بما أن الزابوفلوكساسين هيدرات D- أسبارتات وفقاً للاختراع الحالي تمتص الرطوبة بصعوبة، يكون لها خاصية فيزيائية كيميائية رائعة. لذلك، العقاقير drugs التي تشتمل على هيدرات زابوفلوكساسين D- أسبارتات من الاختراع الحالي لا تنكسر بسهولة، بصفة خاصة في صورة قرص tablet منها، وتغيّر قليلاً في محتوى المكون الرئيسي، بالتالي تظهر استقرار صيدلاني ممتاز.

Description

حمض 1-سيكلو بروبيل -6- فلورو -7-(8- ميثوكسي إمينو -2؛ 6- داي آزا - سبيرو [3؛ 4[ أوكت-6- يل)-4- أوكسو -1؛ 4- داي هيدرو -[1» 8] نافثيريدين -3- كريوكسيليك هيدرات 0- أسبارتات وتركيبات صيدلانية مضادة للبكتيريا تشتمل على هيدراته ‎[-Cyclopropyl -6- Fluoro -7- (8-Methoxyimino -2,6-Diaza — Spiro [3,4]OCT-6-YL) -4-‏ ‎OXO-l,4- Dihydro-[1,8] Naph-Thyridine-3-Carboxylic Acid D-Aspartate Hydrates And‏ ‎An Antibacterial Pharmaceutical Compositions Comprising Their Hydrates‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بحمض 1-سيكلو بروبيل -6- فلورو -7-(8- ميثوكسي إمينو -2؛ 6- داي ‎BT‏ - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل)-4- أوكسو ‎(I=‏ 4- داي هيدرو -[1؛ 8[ نافثيريدين - 3- كربوكسيليك هيدرات ‎—D‏ أسبارتات -8) ‎I-Cyclopropyl-6-fluoro—7-‏ ‎methoxyimino-2,6-diaza-spiro[3,4]oct-6-yl)-4-oxo-I,4-dihydro— 5‏ ‎[I,8]naphthyridine— 3—carboxylic acid D—aspartate hydrates‏ وتركيبات صيدلانية مضادة للبكتريا ‎Jails antibacterial pharmaceutical compositions‏ على هيدراته ‎hydrates‏ ‏تكون مشتقات ‎derivatives‏ حمض الكينولين كريوكسيليك ‎quinolone carboxylic acid‏ هى 00 مضادات حيوية مخلقة ‎synthetic antibiotics‏ تظهر نشاط مضاد للبكتريا ‎antibacterial‏ ‎activity‏ قوي وواسع وتكون معروفة جيداً بفائدتها ضد الأمراض المعدية ‎infectious diseases‏ في البشر والحيوانات. في السابق؛ يتم استخدام المضادات الحيوية المنتقاة من مجموعة الكينولين ‎«quinolone group‏ مثل نورفلوكساسين ‎norfloxacin‏ أوفلوكساسين 010»3800؛ أو سيبروفلوكساسين 000010800؛ بشكل شائع لمعالجة أمراض البشر وتم التعرف على فعاليتها. تظهر تلك العقاقير ‎drugs‏ نشاط مضاد للبكتريا بارز ضد سلالات ‎aha‏ السالبة ‎gram—‏ ‎cnegative strains‏ ولكن تظهر نشاط مضاد للبكتريا متوسط إلى منخفض تقريباً ضد سلالات جرام الموجبة ‎.gram-positive strains‏ تم تنفيذ أبحاث مختلفة للقضاء على المشاكل المصاحبة
للمضادات الحيوية من الكينولين ‎quinolone antibiotics‏ الحالية؛ ويكون العقار ‎drug‏ الأكثر تميزاً هو سبارفلوكساسين 508810*8610؛ ‎Gua‏ يظهر نشاط مضاد للبكتريا فائق ضد سلالات جرام الموجبة. مع ذلك؛ حتى السبارفلوكساسين يظهر نشاط مضاد للبكتريا ضعيف ضد العنقوديات ‎(Streptococci‏ المكورات العنقودية الذهبية المقاومة ‎methicillin— resistant pl willl‏ ‎(MRSA) Staphylococcus aureus 5‏ والسلالات المقاومة للكينولون ‎quinolone—‏ ‎resistant strains‏ المنتشرة تدريجياً؛ وكل منها معروف جيداً بأنه يسبب إصابات بالجهاز التنفسي ‎.respiratory infections‏ تكشف براءة الاختراع الأوروبية 878 994 0 عن حمض 1-سيكلو بروبيل -6- فلورو -7-(8- ميثوكسي إمينو -2؛ 6- داي آنا - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل+-4- أوكسو -1 4- داي 0 هيدرو -]¢1 8[ نافذثيريدين -3- كريوكسيليك ‎I-cyclopropyl-6-fluoro—-7-(8—‏ ‎hydro-‏ أ4-0,ا-4-00- (ال-10]3,4[001-6م067/117100-2,6-01828-5 0161 ‎[I,8]naphthyridine-3-carboxylic acid‏ (يشار له هنا ب 'زابوفلوكساسين ‎('zabofloxacin‏ ‏على هيئة مضاد حيوي كينولون ‎quinolone antibiotic‏ حيث يتغلب على تلك المشاكل. يكون الزابوفلوكساسين عبارة عن عامل مضاد حيوباً ‎antibiotic agent‏ من حمض كينولون كربوكسيليك ‎quinolone carboxylic acid‏ جديد حيث يكون له نشاط مضاد للبكتريا بارز ضد ليس فقط سلالات ‎aha‏ السالبة؛ ولكن أيضاً سلالات ‎aha‏ الموجبة؛ ويكون فعّال جداً ضد البكتريا المقاومة للميثيسيلين ‎cmethicillin-resistant bacteria‏ علاوة على الفعالية ضد السلالات المقاومة للكينولون. مع ذلك؛ تتمثل المشكلة المصاحبة بالزابوفلوكساسين في أن له قابلية ذويان منخفضة جداً. ومن 0 المعروف جيداً لشخص ماهر في المجال أن تحضير عقار يكون أسهل عندما يكون المكون الفّال في التركيبة الصيدلانية ذو قابلية ذويان عالية في أي من الماء أو محلول مائي ‎aqueous‏ ‏0 بنطاق رقم هيدروجيني واسع. لذلك» حتى يتم زيادة التوافر الحيوي لازابوفلوكساسين ‎code]‏ يكون من الضروري تحسين الخواص الفيزيائية الكيميائية للعقار لتطوير ملح ذو قابلية ذوبان أعلى. 5 تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.324.238 عن الزابوفلوكساسين أسبارتات ‎zabofloxacin‏ ‎aspartate‏ ممثلة بالصيغة 1 أدناه.
> الصيغة ]< ‎Q‏ ‎Fon AL‏ ‎a‏ اب ‎ri‏ ‎—o A Jd‏ من 1 ‎N NE‏ بذ ‎Now”‏ ‎a HOLC OH, CHINHLICOH‏ بحم ‎Ly LE‏ ‎HN‏ ‏تكون الزابوفلوكساسين أسبارتات أعلاه معروفة بأن لها ليس فقط قابلية ذويان استثنائية بالمقارنة بالأملاح المحضرة ‎dele din prepared salts‏ مثل فوسفات ‎phosphate‏ أو هيدروكلوريد ‎chydrochloride 5‏ ولكن أيضاً خواص فيزيائية كيميائية بارزة؛ ‎(Jie‏ الاستقرار» فى حين لا تكون سامة تقريباً. تم تعريف الزابوفلوكساسين أسبارتات أعلاه الذي تم الكشف ‎ate‏ في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎ash 8.324.238‏ أنهيدريد ©8027000. حتى بالرغم من أن الزابوفلوكساسين أسبارتات أنهيدريد ‎zabofloxacin aspartate anhydride‏ يكون معروف جيداً لخواصه الفيزيائية الكيميائية البارزة مثل الاستقرار» يمكن أن يمتص الرطوية إذا لم يتم حفظه وتخزينه في صورة الأنهيدريد؛ مما يؤدي إلى انخفاض حاد بالاستقرار . بالتالى ‘ يتطلب تكوين عقار مستقر ليس فقط عملية معقدة ومعدة تكييف بالهواء؛ ولكن أيضاً يتطلب حفظ صارم لظروف التخزين. ويكون حل تلك المشاكل ضروري دائماً. بمجرد امتصاص العقار للرطوية أثناء التخزين» سوف تتسع الثقوب داخل بنية القرص المشكل ‎formed tablet structure 5‏ بشكل قوي؛ بالتالى زيادة حجم القرص وخفض الصلابة التى سوف ‎ud‏ فى النهاية انكسار الجانب الخارجى للقرص بسهولة من تصادم خارجى ‎٠.‏ تشتمل المؤشرات العامة للاتساع في الثقب ‎pore expansion‏ الناتج عن امتصاص الرطوية على النسبة المئوية للزيادة في الوزين؛ محتوى الماء؛ والسمك؛ بالإضافة لذلك النسبة المئوية للتغير فى الصلابة. من تلك البيانات؛ يمكن تحديد ظهور اتساع في الثقب في بنية القرص بسبب امتصاص الرطوية. 0 تؤدي سهولة انكسار الجانب الخارجي للقرص؛ أو بصورة أخرى الانخفاض في صلابة القرص ‎«tablet hardness‏ إلى جعل عملية تعبئفة ‎packing process‏ القرص الميكانيكية
‎mechanical tablet‏ بعد الإنتاج التجاري 30 ‎(al‏ صعبة جداً؛ تنكسر الأقراص أيضاً بسهولة خلال العمليات التالية ‎Jie‏ النقل؛ مما يؤدي في النهاية إلى عدم قدرة المرضى لتناول القرص. يكون حفظ محتوى المكون الرئيسى فى المنتجات الصدودلانية ‎pharmaceutical products‏ ضرورياً لضمان تأثيرها العلاجي؛ ولكن يزيد امتصاص الرطوبة من نسبة التغير بمحتوى المكون الرئيسى فى المنتجات الصيدلانية النهائية. يتم استخدام الطرق ‎Jie‏ طريقة الكبس المباشر ‎direct compression‏ طريقة التحبيب بالضغط ‎(pressure granulation‏ طريقة التحبيب الرطضب ‎(wet granulation‏ وطريقة التحبيب بطبقة مائعة ‎fluid bed granulation‏ لخلط المكونات الرئيسية والمواد الحاملة ‎carriers‏ عند تحضير المنتجات الصيدلانية فى صورة ثابتة؛ ‎Jie‏ قرص وكبسولة ‎capsule‏ بالتحديد بالنسبة للطرق التى 0 تستخدم مذيبات الريط ‎Jie <bonding solvents‏ طريقة التحبيب الرطب وطريقة التحبيب بطبقة مائعة؛ إذا تم امستخدام الماء فقط على هي” مذيب الريط ‎bonding solvent‏ سوف تذوب المكونات الرئيسية بسهولة أثناء الخلط مما يؤدي إلى الحصول على حبيبات لصياغة غير بعد تنفيذ أبحاث كثيرة لتحسين الخواص الفيزيائية الكيميائية لت الزابوفلوكساسين 0- أسبارتات ‎zabofloxacin D-aspartate 5‏ ولزيادة استقرارها ضد الرطوية؛ يمكن للمخترعين الحاليون حل المشاكل المتعلقة الاستقرار المنخفض للعقار والاستقرار أثناء التخزين الناتج عن امتصاص الرطوية عن طريق اختراع عقار لا يمتص الرطوية بغض النظر عن ظروف التخزين. تم الانتهاء من الاختراع الحالي بتطوير طريقة لإنتاج أقراص ذات استقرار ‎wily‏ باستخدام طرق التحبيب مثل طريقة الكبس المباشرء طريقة التحبيب بالضغط؛ وطريقة التحبيب الرطضب حيث تستخدم مذيبات عضوية ‎Organic‏ ‏0 501/8016 أو خليط من مذيبات ‎Ligne‏ والماء . الوصف العام للاختراع ‎Jian‏ هدف ‎١‏ لاختراع الحالي في تحسين استقرار العقار الذي يحتوي على زابوفلوكساسين ‎—D‏ ‏أسبارتات في صورة المكون ‎Jail)‏ واستقراره أثناء التخزين عن طريق تحسين الخواص الفيزيائية الكيميائية لزابوفلوكساسين أسبارتات» وتحسين استقرار التركيبة الصيدلانية ‎pharmaceutical‏
‎composition‏ التى تشتمل على المكوّن ‎Jal)‏ أعلاه ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable carrier‏ منها. ‏حتى يتم تحقيق الهدف الموصوف أعلاه؛ يوفر الاختراع الحالي هيدرات زابوفلوكساسين ‎—D‏ ‏أسبارتات ‎zabofloxacin D-aspartate hydrate‏ ممثلة بالصيغة 2 أدناه. ‎<2 ‏الصيغة‎ > 5 0 0 o ‏روقص اس حص‎ 9 Loa
WN Sy NT ‏ل ب- يم‎ ‏ا‎ ; - A
HN . i. 1 2 ٠ ‏اتاج‎ ‎HOC. “COM ‎(4~1 =n ‏(حيث‎ ‏في الاختراع الحالي» يتم الحصول على هيدرات زابوفلوكساسين 0- أسبارتات على هيئة ‏زابوفلوكساسين 0- أسبارتات -011:0» ‎Cua‏ تكون ضمن القيم من 1 حتى 4. يفضل هيدرات؛ 10 حيث ‎١‏ هى 1 2 23.5 3.53 أو 4 وبيصفة خاصة يفضل الهيدرات؛ حيث ‎١‏ هى ‎1.5 ‏بما أن الوزن الجزيئي لزابوفلوكساسين 0- أسبارتات هو 534.49 يكون محتوى الماء النظري هو ‎(Os [&55)73.3‏ للهيدرات؛ حيث ‎n‏ هي ]¢ إذا كانت ‎n‏ هي 5 ك3 23.5 3.53 أو 4 ‏يكون محتوى الماء النظري هو 8 6.3« 71.8 9.2 10.5« أو 1.9 01 وزن)؛ على التوالي. حتى بالرغم من أن المتوسط الفعلي لمحتوى الماء بهيدرات زابوفلوكساسين 0- أسبارتات ‏يكون قريب من القيم النظرية ‎coded‏ يمكن أن تحدث تباينات بين الدفعات المستقلة من التباينات ‏فى ظروف إعادة البلورة ‎recrystallization‏ أو ظروف التجفيف أثناء عملية التصنيع. ‏أما بالنسبة لهيدرات زابوفلوكساسين 0- أسبارتات من الاختراع الحالي؛ يتم عرض نطاق محتوى ‏الماء لكل ماء للبلورة ‎crystallization‏ فى الجدول 1 أدناه.
الجدول 1 [الجدول 1] محتوى الماء بالنسبة ‎clad‏ البلورة ‎water of crystallization‏ رقم الهيدرة (0) محتوى الماء (وزن/ وزن 7) ’ ] ] | ’ ) ] ’ | ’ } ] ] | } ' ] ) ‎J | ’‏ ] ] | ] ’ | ’ ] ’ | ’ ] تأخذ الهيدرات زابوفلوكساسين 0ا- أسبارتات من الاختراع الحالي بالتحديد هيئة الزابوفلوكساسين
‎-D 5‏ أسبارتات هيدرات البلورية ‎Sa .01/5181/06 zabofloxacin D-aspartate hydrate‏ وصف وتمييز الهيدرات زابوفلوكساسين (- أسبارتات من الأنهيدريد عن طريق المقياس السعري بفحص التباين ‎(DSC) differential scanning calorimetry‏ تحليل اتنحراف ‎differential‏ ‏5 أشعة ‎X‏ فى مسحوق ‎X-ray powder‏ ومطياف الأشعة تحت الحمراء ‎infrared‏ ‎.spectroscopy‏
‏10 يتم تمييز الأنهيدريد من زابوفلوكساسين 0- أسبارتات بواسطة أنماط تحليل انحراف أشعة * في مسحوق تشتمل على قيم 02 تبلغ 4.5 و9.0. يكون لزابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات ‎D-aspartate sesquihydrate‏ 2800108010 البلورية أنماط تحليل انحراف أشعة ‎X‏ ‏في مسحوق تشتمل على قيم 02 تكون ذروتها عند 4.3 + 0.2 8.6 + 0.2 9.8 + 0.2
12.9 + 0.2 14.8 + 0.2« 19.9 + 0.2 20.8 + 0.2« 23.8 + 0.2« 24.7 + 0.2 ,29.0 + 0.2 وتظهر قيم 02 بصفة خاصة قمم عند 4.3 + 0.2 8.6 + 0.2 9.8 + 2 كما هى معروضة فى نمط تحليل انحراف أشعة ‎X‏ فى المسحوق بحسب الشكل 5. علاوة على ذلك؛ فى تجسيد مفضل» يكون الزابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات بالتحديد في صورة نقية ‎ding‏ تمييزه بأن له ‎a‏ كيه أف ‎(Karl Fischer)KF‏ تبلغ 75.9-4.0 وله قمم على المخطط الحراري المقياس السعري بفحص التباين عند تقريباً 106.5 درجة ‎digi‏ -108.5 درجة مئوية وتقريباً 214 درجة مئوية -216 درجة مئوية كما هي معروضة في الشكل 2ب. في تجسيد آخرء يتم تمييز الزابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات تراي هيدرات ‎zabofloxacin D—‏ ‎aspartate trihydrate‏ بأن له قيم ‎KF‏ تبلغ 79.9-8.5 وله قمم على المخطط الحراري 0 المقياس السعري بفحص التباين عند تقريباً 97.0 درجة مئوية -99.0 درجة مثوية وتقريباً 215 درجة ‎T~ Lge‏ 1 2 درجة مثئوية كما هي معروضة في الشكل 2ج فى تجسيد ‎(lad HAT‏ يتم تمييز الزابوفلوكساسين 0- أسبارتات مونو هيدرات ‎zabofloxacin‏ ‎D-aspartate monohydrate‏ بأن له قيم ‎KF‏ تبلغ 23.9-3.0 وله ‎add‏ على المخطط الحراري المقياس السعري بفحص التباين عند تقريباً 109.5 درجة مئوية ~111.5 درجة ‎Ligie‏ ‏5 وتقريباً 214 درجة مئوية -216 درجة مئوية كما هي معروضة في الشكل 2أ. من الجانب الآخرء يكون لازابوفلوكساسين 0ا- أسبارتات أنهيدريد قيمة ‎KF‏ أقل من 70.5 وتظهر قمة عند تقريباً 214 درجة مئوية ~216 درجة مئوية على المخطط الحراري المقياس السعري يفحص التباين كما هي معروضة في الشكل 2د . على نحو إضافى» يكون لزابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنهيدريد أنماط تحليل انحراف أشعة ‎X‏ فى 0 مسحوق عند 4.5 + 0.2؛ 9.0 + 0.2« 12.9 + 0.2» 14.4 + 0.2« 15.3 + 0.2 17.8 + 0.2» 19.2 + 0.2» 22.7 + 0.2 و32.5 + 0.2. يتم عرض طريقة تحضير هيدرات زابوفلوكساسين 0- أسبارتات وفقاً للاختراع الحالي في الأمثلة أدناه. يمكن تحضير الهيدرات زابوفلوكساسين 0- أسبارتات وفقاً للاختراع الحالي بواسطة تجفيف الزابوفلوكساسين 0ا- أسبارتات عند 20 درجة مئوية -30 درجة ‎age‏ بعد التخليق. بالنسبة
للزابوفلوكساسين ‎—D‏ أسبارتات أنصاف هيدرات» عند ‎dish)‏ نسبية ‎(RH) relative humidity‏ بين 730 إلى 790؛ لا يحدث أي من امتصاص أو امتزاز ‎celal)‏ وببقى ثابتاً في صورة زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات مستقرة. في أحد الأمثلة؛ عند تخزين الزابوفلوكساسين (0- أسبارتات أنصاف هيدرات وفقاً للاختراع الحالي تحت ظروف درجة ‎Shall‏ ‏5 عند 2+25 درجة مئوية ورطوية نسبية عند 75+80 لمدة 24 ساعة؛ يبقى محتوى الماء والمواد ذات الصلة ثابتاً. أثناء اختبار الاستقرار لمدة تخزين طويلة تصل إلى 24 شهر عند الظروف العادية (2+25 درجة مئنوية/75+60 رطوية ‎«(dams‏ يبقى محتوى الماء؛ الرطوية؛ والنقاء ‎Jal‏ ‎Lad‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبات صيدلانية ‎pharmaceutical compositions‏ تشتمل على الهيدرات زابوفلوكساسين ‎—D‏ أسبارتات على هيئة مكوّن فعّال ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً منها. 0 يمكن إعطاء الاختراع الحالي سريرياً عبر الفم أو عن طريق غير معوي في أي صورة؛ في حين يكون نظام الإعطاء ‎route of administration‏ المفضل هو الإعطاء عبر ‎oral oil‏ ‎se .adminstration‏ على ذلك؛ يتم تنفيذ تكوين العقار بواسطة مواد التخفيف ‎diluents‏ أو السواغات ‎excipients‏ المستخدمة بشكل مألوف مثل الحشوات ‎cfillers‏ مواد التمديد ‎extenders‏ مواد الريط ‎binders‏ عوامل الترطيب ‎agents‏ 10/610098 عوامل التفتيت ‎«disintegrating agents 5‏ عوامل منشطة للسطح ‎active agents‏ 511306. تشتمل صور الجرعة الصلبة ‎Solid dosage‏ للإعطاء عبر الفم على أقراص ‎tablets‏ حبيبات ‎granules‏ الكبسولات 080501658؛..الخ.؛ ويمكن أن تكون تلك الصياغات الصلبة محضرة عن طريق خلط واحد أو أكثر من السواغات» على سبيل ‎(JA‏ بلورة سيلولوز صغيرة ‎microcrystalline cellulose‏ هيدروكسي بروبيل سيلولوز بها استبدال ‎substituted‏ ‎hydroxypropylcellulose 0‏ صغير؛ ثاني أكسيد سيليكون غرواني ‎colloidal silicon‏ ‎lil «dioxide‏ كالسيوم ‎estarch Lis calcium silicate‏ كريونات كالسيوم ‎calcium‏ ‎sucrose 3 <u carbonate‏ أو لاكتوز ‎dactose‏ أو جيلاتين ‎gelatin‏ بالإضافة لتلك السواغات البسيطة؛ يمكن استخدام مواد التشحيم ‎lubricants‏ مثل ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ وتالك 186. بالنسبة لتحضير عقار للإعطاء عن طريق غير معوي؛ يتم استخدام محاليل مائية معقمة ‎sterilized aqueous solutions‏ مذيبات غير مائية -0010
— 0 1 — ‎caqueous solvents‏ معلقات ‎csuspensions‏ ومستحلبات ‎emulsions‏ بالنسبة للمذيبات غير المائية والمعلقات؛ يمكن استخدام بروييلين جليكول ‎cpropylene glycol‏ بولي إيثيلين جليكول ‎«polyethylene glycol‏ وزيت نباتى ‎Jie vegetable oil‏ زبت الزيتون ‎«olive oil‏ أو إسترات قابلة للحقن ‎injectable esters‏ مثل إيثيل أوليات ‎.ethyl oleate‏
علاوة على ‎cell)‏ تتغير جرعة إعطاء الهيدرات زابوفلوكساسين 00- أسبارتات وفقاً للإختراع الحالي بالنسبة لوزن المريض؛ العمرء الجنس؛ الصحة؛ النظام الغذائى»؛ زمن الإعطاء ‘ طريقة الإعطاء ‎«SEY‏ وشدة المرض. بالنسبة للبالغين» يمكن أن تكون الجرعة بين 1 مجم/ كجم و50 مجم/ كجم؛ تكون الجرعة المفضلة بين 4 مجم/ كجم و14 مجم/ كجم؛ ويفضل بصفة خاصة بين 4 مجم/ كجم و9 مجم/ كجم؛ سواء الإعطاء مرة واحدة باليوم؛ أو عدة مرات مقسمة باليوم.
0 التأثيرات المميزة للاختراع يوفر الاختراع الحالي هيدرات مستقرة من زابوفلوكساسين 0- أسبارتات؛ حيث لا يحدث امتزاز وامتصاص الماء ‎Loja‏ ويوفر ذلك الاختراع بصفة خاصة زابوفلوكساسين 00- أسبارتات أنصاف هيدرات. زابوفلوكساسين هيدرات 0- أسبارتات وفقاً للاختراع الحالي لها خاصية فيزيائية كيميائية رائعة لأنها بالكاد تمتص الماء. لذلك؛ لا تنكسر العقاقير التي تشتمل على هيدرات زابوفلوكساسين 00- أسبارتات من الاختراع الحالي بسهولة بصفة خاصة في صورة قرص منهاء ويتغيرات بسيطة بمحتوى المكون الرئيسي؛ تهر استقرار ‎Ya‏ ممتاز . شرح مختصر للرسومات الشكل 11 يمثل نمط انحراف أشعة ‎X-ray diffraction X‏ في مسحوق ‎(XRD)‏ لزابوفلوكساسين ‎-D 0‏ أسبارتات 1.50 هيدرات. الشكل 1ب يمثل نمط انحراف ‎X dad]‏ فى مسحوق لزابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات أنهيدريد. الشكل 12 ‎Jie‏ المخطط الحراري للمقياس السعري بفحص التباين لزابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات ‎=n‏ 1 هيدرات.
— 1 1 — الشكل 2ب يمثل المخطط الحراري للمقياس السعري بفحص التباين لزابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات 1.50 هيدرات. الشكل 2ج يمثل المخطط الحراري للمقياس السعري بفحص التباين لزابوفلوكساسين ‎—D‏ أسبارتات ‎3=n‏ هيدرات. الشكل 2د يمثل المخطط الحراري للمقياس السعري بفحص التباين للزابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات أنهيدريد . الشكل 3 ‎Cada Jia‏ مطياف ‎spectroscopy spectrum‏ الأشعة تحت الحمراء ‎infrared‏ ‎(IR)‏ لزابوفلوكساسين ‎-D‏ أسبارتات ‎1.5=n‏ هيدرات. الشكل 3ب يمثل ‎Cada‏ مطياف الأشعة تحت الحمراء للزابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات أنهيدريد. 0 الشكل 4 يمثل النسبة المئوية للتغير في المحتوى بمرور الوقت عند 733 رطوية نسبية للقرص المشكل باستخدام زابوفلوكساسين (- أسبارتات أنهيدريد وأنصاف هيدرات ‎.sesquihydrate‏ ‏الشكل 4ب يمثل النسبة المئوية للتغير في المحتوى بمرور الوقت عند 754 ‎dish)‏ نسبية للقرص المشكل باستخدام زابوفلوكساسين (- أسبارتات أنهيدريد وأنصاف هيدرات. الشكل 4ج يمثل النسبة المئوية للتغير في المحتوى بمرور الوقت عند 775 رطوية نسبية للقرص 5 المشكل باستخدام زابوفلوكساسين (- أسبارتات أنهيدريد وأنصاف هيدرات. الشكل 5 يمثل نمط تحليل انحراف أشعة * فى المسحوق. الوصف التفصيلى: سوف يتم وصف طريقة التحضير وفقاً للاختراع ‎all‏ كما هو مذكور أعلاه بصفة خاصة أكثر بواسطة الأمثلة أدناه؛ ولكن لا يتقيد المجال وفقاً للاختراع ‎Jal‏ على الإطلاق بالأمثلة.
<المثال 1> تحضير حمض 1-سيكلو بروييل -6- فلورو -7-[(28) -8 -(ميثوكسي إمينو - 2 6- داي آزا - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل)]-4- أوكسو -1ء 4- داي هيدرو -[1؛ 8[
نافثيريدين -3- كريوكسيليك ‎—D‏ أسبارتات ‎=n‏ 1هيدرات -17/1-6-10010-7م017010810- ‎r(82vs8 -‏ ‎(mcthoxvimino-2.6-diaza-spirol3.4loct-6-vl )I-4-oxo~-1.4~-dihvdro-I‏ ‎hydrate‏ احه ‎1.8Inaphthvridinc—3- carboxvlic acid D—aspartate‏ تمت إضافة 85 جم من حمض 1-سيكلو ‎Jug yn‏ -6- فلورو -7-(8- ميثوكسي إمينو 2 6-
داي آزا - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل)-4- أوكسو ‎ol‏ 4- داي هيدرو -[1؛ 8] نافثيريدين - 3- كريوكسيليك ‎I-cyclopropyl-6-fluoro—-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza-‏ ‎spiro[3,4]oct-6-yl)-4-oxol,4-dihydro—[l,8]naphthyridine-3-carboxylic acid‏ 32.45 جم من حمض ‎-D‏ أسبارتيك ‎D-aspartic acid‏ في 406 مل من إيثانول غير مائي
‎anhydrous ethanol 0‏ و595 مل من الماء المنقى وتم التسخين ببطء إلى 58-55 درجة مثوية؛ عندها تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة 3.8 جم من كريون منشط ‎activated carbon‏ إلى خليط التفاعل ‎reaction mixture‏ وبعد التقليب لمدة 30 دقيقة عند 58-5 درجة متوية؛ تم ترشيح الخليط الساخن ويعد ذلك التبريد إلى 30-20 درجة ‎Augie‏ تمت إضافة 406 مل من إيثانول غير مائي إلى خليط التفاعل المترسب والتقليب لمدة 2 ساعة عند
‏5 20-10 درجة مئوية؛ ثم تم ترشيح الراسب 0360011818 وغسله. بعد إضافة الراسب الرطب ‎Wet precipitate‏ في خليط سائل ‎liquid mixture‏ من 680 مل من أسيتات إيثيل ‎cethylacetate‏ 43 مل من إيثانول و17 مل من الماء المنقى؛ تم تقليبه لأكثر من 5 ساعات عند 60-750 درجة مثئوية. بعد تقليب المادة المتفاعلة ‎sad reactant‏ 2 ساعة عند 30-20 درجة ‎dade‏ تم ترشيحها وتجفيفهاء وتم الحصول على 97.5 جم من مركب العنوان
‎(%3.4=KF) 0‏ <المثال 2< تحضير حمض 1-سيكلو بروبيل -6- فلورو -7-[(28)-8- ميثوكسي إمينو - 6- داي ‎BT‏ - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل)]-4- أوكسو -1.4- داي هيدرو -[1؛ 8] نافثيريدين -3- كريوكسيليك ‎—D‏ أسبارتات ‎1.5=n‏ هيدرات
تمت إضافة 85 جم من حمض 1-سيكلو بروبيل -6- فلورو -7-(8- ميثوكسي إمينو -2؛ 6- داي ‎BT‏ - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل)-4- أوكسو ا 4- داي هيدرو -[1؛ 8] نافثيريدين - 3- كريوكسيليك و32.4 جم من حمض 0- أسبارتيك في 406 مل من إيثانول غير مائي و595 مل من الماء المنقى وتم التسخين ببطء إلى 60-755 درجة مئوية عندها تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. ثم تمت إضافة 3.8 جم من ‎99S‏ منشّط في خليط التفاعل ويعد التقليب لمدة 30 دقيقة عند 60-55 درجة مئوية؛ تم ترشيح الخليط ‎GAL‏ وبعد ذلك التبريد إلى 30-20 درجة مئوية. بعد إضافة 406 مل من إيثانول غير مائي في خليط التفاعل المترسب والتقليب لمدة 2-1 ساعة عند 25-5 درجة مئوية؛ تم ترشيحه وغسله (باستخدام إيثانول غير مائي)؛ حيث تم التجفيف بعد ذلك للحصول على 101.1 جم من مركب العنوان (45ا-74.9).
0 ثقطة الاتنصهار: 209. 1 درجة مئوية (المقياس السعري بفحص التباين) ‎"H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.95 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H,‏ ‎J=8.8Hz, J=17.7Hz), 2.73 (dd, 1H, J=3.9Hz, 17.7Hz), 3.53 (m, 1H),‏ ‎(dd, 1H, J=3.7Hz, 8.9Hz), 3.97 (s, 3H), 4.29 (bs, 2H), 4.32-4.39‏ 3.81 ‎(m, 4H), 4.45 (bs, 2H), 7.50 (d, 1H, J=12.4Hz), 8.44 (s, 1H)‏
5 <«المثال 3< تحضير حمض 1-سيكلو بروييل -6- فلورو -7-[(28)-8 -(ميثوكسي إمينو - 6- داي آزا - سبيرو [3.41 أوكت-6- يل) 4-1- أوكسو -1.4- داي هيدرو -[ا.81 نافثيريدين -3- كريوكسيليك 0ا- أسبارتات 3-0 هيدرات تمت إضافة 85 جم من حمض 1-سيكلو بروبيل -6- فلورو -7-(8- ميثوكسي إمينو -2؛ 6- داي آزا - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل)-4- أوكسو 1 4- داي هيدرو -[1؛ 8] نافثيريدين -
0 3- كربوكسيليك و32.4 جم من حمض ‎—D‏ أسبارتيك في 406 مل من إيثانول غير مائي و595 مل من الماء المنقى وتم التسخين ببطء إلى 58-755 درجة مئوية عندها تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة 3.8 جم من كربون منشّط إلى خليط التفاعل وبعد التقليب لمدة 30 دقيقة عند 58-5 درجة مئوية؛ تم ترشيح الخليط الساخن ويعد ذلك التبريد إلى 30-20 درجة مئوية. بعد إضافة 406 مل من إيثانول غير مائي في خليط التفاعل المترسب والتقليب لمدة 5 ساعات عند
-4 1 — 30-0 درجة مئوية؛ تم ترشيحه؛ وغسله (باستخدام إيثانول غير ‎(Sle‏ وتجفيفه؛ وتم الحصول على 103.5 جم من مركب العنوان (45ا-79.4). <المثال المقارن 1< تحضير ‎aan‏ 1 -سيكلو بروييل -6- فلورو -7-[(28)-8- (ميثوكسي إمينو -2.6- داي آنا - سبيرو [3» 4] أوكت-6- يل)]!-4- أوكسو -1.4- داي هيدرو -[1؛ 8] نافثيريدين -3- كريوكسيليك 00- أسبارتات أنهيدريد -100171-6م017010- -4-0*0-ا(ال/1013.41061-6-7م00611030/10100-2.6-01228-5)- 6 - ‎-١)62(‏ 010-7نا11 ‎1.4-dihvdro -ri.81naphthvridine—3—-carboxvlic acid D—aspartate anhydride‏ تمت إضافة 85 جم من حمض 1 -سيكلو بروييل -6- فلورو -7-(8- ‎oS gine‏ إمينو -2 6- داي آزا - سبيرو ]3 4] أوكت-6- يل)-4- أوكسو 1 4- داي هيدرو -[1؛ 8] نافثيريدين - 0 3- كربوكسيليك و32.4 جم من حمض ‎—D‏ أسبارتيك في 406 مل من إيثانول غير مائي و595 مل من الماء المنقى وتم التسخين ببطء إلى 58-755 درجة مئوية عندها تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة 3.8 جم من كربون منشّط إلى خليط التفاعل وبعد التقليب لمدة 30 دقيقة عند 58-5 درجة مئوية؛ تم ترشيح الخليط الساخن ويعد ذلك التبريد إلى 30-20 درجة مئوية. بعد إضافة 406 مل من إيثانول غير مائي في خليط التفاعل المترسب والتقليب لمدة 2 ساعة عند 5 30-20 درجة مثوية؛ تم ترشيحه وغسله. بعد إضافة الراسب الرطب في 850 مل من أسيتون 686 وتقليبه لمدة 14 ساعة عند 40720 درجة مئوية؛ تم ترشيحها وتجفيفها؛ وتم الحصول على 96.4 جم من مركب العنوان (47ا-70.2). نقطة الاتصهار ‎Melting point‏ (07.0): 206.2 درجة متوية (المقياس السعري بفحص التباين) ‎H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.93 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H,‏ ‎J=8.6Hz, J=17.5Hz), 2.73 (dd, 1H, J=3.9Hz, 17.5Hz), 3.50 (m, 1H), 0‏ ‎(dd, 1H, J=3.7Hz, 8.9Hz), 3.97 (s, 3H), 4.28 (bs, 2H), 4.32-4.39‏ 3.81 ‎(m, 4H), 4.45 (bs, 2H), 7.44 (d, 1H, J=12.4Hz), 8.40 (s, 1H)‏ <التجرية 1< قياسات انحراف أشعة ‎X‏
— 1 5 —
تم تنفيذ دراسة انحراف أشعة ‎X‏ على الزابوفلوكساسين ‎—D‏ أسبارتات أنصاف هيدرات محضرة وفقاً للمثال 2 أعلاه وعلى زابوفلوكساسين 00- أسبارتات أنهيدريد المحضر وفقاً للمثال المقارن 1. تم الحصول على بيانات انحراف أشعة * في مسحوق من زابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات باستخدام مقياس انحراف في مسحوق ‎(Bruker D8-Focus powder diffractometer‏ وتم استخدام
‎Copper Ka 5‏ (40 كيلو ‎ls‏ 40 مللي أمبير) كمصدر للإشعاع. تم الحصول على البيانات لنطاق 20 من °2 إلى °40 عند درجة حرارة الغرفة بعرض خطوة °0.02 و16 ثانية كل خطوة. تكون زوايا انحراف ‎diffraction angles‏ أشعة ‎X‏ في مسحوق )02( تبلغ زابوفلوكساسين (- أسبارتات أنصاف هيدرات وفقاً للاختراع ‎all‏ في حدود 4.3؛ 8.6( 9.8( 12.9 14.8 19.9< 20.8« 23.8 24.7 و29.0 كما هي معروضة في الشكل 1أ.
‏0 بالمقارنة» تظهر الزابوفلوكساسين ‎—D‏ أسبارتات أنهيدريد زوايا انحراف أشعة ‎(AX‏ مسحوق )02( تكون قمتها في حدود 4.5 9.0 12.9 14.4 15.3< 17.8( ¢19.2 22.7 و32.5 كما هي معروضة في الشكل | ‎yay‏ ‏<التجرية 2< المقياس السعري يفحص التباين تم تحليل خصائص الحرارة لزابوفلوكساسين هيدرات 00- أسبارتات وفقاً للاختراع الحالي محضر في
‏5 الأمثلة 1 حتى 3 أعلاه وزابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنهيدريد المحضر وفقاً للمثال المقارن 1 باستخدام ‎(TA Instrument DSC Q100‏ تم وضع العينات على لوح ألومينيوم محكم ‎aluminum plate‏ 568160. تم استخدام لوح ألومينيوم فارغ ‎empty aluminum plate‏ على هيئة ‎due‏ فارغة ‎blank‏ تم تسخين العينات إلى نطاق درجة حرارة 25 درجة مثوية إلى 300 درجة مئوية بمعدل تسخين ‎heating rate‏ 5 درجة مثوية/ دقيقة. تم معايرة المعدة باستخدام
‏0 إنديوم ‎indium‏ وتم تمييز القياس السعري بفحص التباين؛ وتم عرض البيانات في الأشكال 2 إلى 2د على التوالي. كما هو موضح في الشكل 2أ؛ يكون لزابوفلوكساسين 00- أسبارتات ‎=n‏ 1هيدرات مخطط حراري درجة مئوية وتقريباً 214 درجة مئوية إلى 216 درجة مئوية. كما هي معروضة في الشكل 2ب؛
— 6 1 — يكون لزابوفلوكساسين 0ا- أسبارتات 1.520 هيدرات مخطط حراري بقياس سعري بفحص التباين مميز حيث يكون له قمم عند تقريباً 106.5 درجة مئوية إلى 108.5 درجة مئوية وتقريباً 214 درجة ‎Lge‏ إلى 216 درجة مثوية ‎٠.‏ كما هي معروضة في الشكل ‎٠ z2‏ يكون لزابوفلوكساسين نا- أسبارتات 3-0 هيدرات مخطط حراري بقياس سعري بفحص التباين مميز حيث يكون له قمم عند تقريباً 97.0 درجة منوية إلى 99.0 درجة مثوية وتقريباً 215 درجة ‎die‏ إلى 217 درجة مئوية.
بالمقارنة؛ يكون للزابوفلوكساسين 0ا- أسبارتات أنهيدريد مخطط حراري بقياس سعري بفحص التباين مميز حيث يكون له قمم عند تقريباً 214 درجة مثوية إلى 216 درجة مئوية كما هي معروضة في الشكل ‎a2‏ . <التجرية 3> مطياف الأشعة تحت الحمراء
0 "تم تنفيذ مطياف الأشعة تحت الحمراء ‎Infrared spectroscopy‏ على زابوفلوكساسين ‎—D‏ ‏أسبارتات أنصاف هيدرات وفقاً للمثال 2 وفقاً للاختراع الحالي وزابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنهيدريد المحضر وفقاً للمثال المقارن 1 باستخدام ‎Thermo SCIENTIFIC NICOLET‏ 0 بتقنية أيه تى آر ‎ATR‏ وتم عرض الطيف الناتج في الأشكال 3 و3ب؛ على التوالي. <التجرية 4< معايرة ‎Karl Fischer‏
تم تنفيذ معايرة ‎Karl Fischer‏ باستخدام معاير ‎Karl Fischer‏ بإضافة 200 مجم من كل من زابوفلوكساسين هيدرات 00- أسبارتات محضر وفقاً للأمثلة 1 حتى 3 وفقاً للاختراع الحالي وزابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنهيدريد المحضر وفقاً للمثال المقارن 1 في خليط خاص من فورماميد ‎formamide‏ وميثانول ‎methanol‏ )40: 60). تعرض النتائج أن زابوفلوكساسين 0- أسبارتات مونو هيدرات ‎monohydrate‏ وفقاً للاختراع
0 الحالي يكون له قيمة ‎Karl Fischer‏ مميزة ‎(KF)‏ تبلغ ¢73.9-3.0 يكون ل 1.5 هيدرات قيمة ‎KF‏ تبلغ 75.9-4.0؛ يكون لتراي هيدرات ‎KF dad‏ مميزة تبلغ 79.9-8.5. يكون للزايوفلوكساسين ‎-D‏ أسبارتات أنهيدريد ‎KF dard‏ أقل من 5 . 70 .
يتم استخدام زابوفلوكساسين (- أسبارتات أنصاف هيدرات ‎dy‏ للاختراع الحالي محضرة وفقاً للمثتال 2 لتحضير أقراص بواسطة طرق التحبيب المختلة. <المثال 4> تحضير أقراص من زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات (المثال 2) بواسطة التحبيب الرطب بعد خلط 770(وزن/ وزن) من زابوفلوكساسين (0- أسبارتات أنصاف هيدرات محضرة وفقاً للمثال 1 زوزذن/ وزن) من بلورة سيلولوز صغيرة» و1.3 7#(وزن/ وزن) من كروسبوقيدون 22686 باستخدام خلاط ‎Se‏ السرعة ‎high speed mixer‏ (النموذج: ‎FUKEA‏ ‎«(Japan (POTEC‏ تمت إضافة خليط سائل من 723(وزن/ وزن) من إيثانول غير مائي ‎anhydrous ethanol‏ و 2.3 7(وزن/ وزن) من هيدروكسي بروبيل سيلولوز ‎hydroxypropyl‏ ‎cellulose 0‏ وتم تجميع الخليط. بعد تفريغ الخليط والتجفيف عند درجة حرارة أقل من 55 درجة مثوية باستخدام فرن تجفيف ذو مروحة ‎fanned drying oven‏ (النموذج: ‎«OF -22GW‏ 8). تم الحصول على حبيبات بقابلية تدفق جيدة. بعد خلط 11 7(وزن/ وزن) من بلورة سيلولوز ‎Bria‏ 73.4(وزن/ وزن) من كروسبوقيدون و71 (وزن/ وزن) من صوديوم ستياريل فيومارات ‎sodium stearyl fumarate‏ باستخدام الحبيبات؛ تم تحضير أقراص بصلابة 18 إلى ‎KP22 5‏ بواسطة القولبة باستخدام ماكينة كبس أقرارص ‎tablet press machine‏ بثقب واحد (النموذج: ‎(AR-402‏ لا66117180). <المثال 5> تحضير أقراص من زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات (المثال 2) بواسطة التحبيب بالكبس تم خلط 770(وزن/ وزن) من زابوفظلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات محضرة وفقاً للمثال 0 2.11 7(وزن/ وزن) من بلورة سيلولوز صغيرة» 1.3 7(وزن/ وزن) من كروسبوقيدون و 2.3 7(وزن/ وزن) من هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز باستخدام خلاط عالي السرعة (النموذج: ‎FUKEA‏ ‎(POTEC‏ 8080ل). تم قذف الحبيبات من الخليط الناتج لتشكيل حبيبات. بعد خلط الحبيبات مع 1 وزن/ وزن) من بلورة سيلولوز صغيرة» 73.4(وزن/ وزن) من كروسبوقيدون و1 7(وزن/ وزن) من صوديوم ستياريل فيومارات»؛ تم تحضير أقراص بصلابة 18 إلى ‎KP22‏ بواسطة القولبة
— 8 1 — باستخدام ماكينة كبس أقراص بتقب ‎punch tablet press machine‏ واحد (النموذج: حا ‎.(Germany 402‏ <المثال 6< تحضير حقن من زابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات أنصاف هيدرات (المثال 2( بعد إذابة 770(وزن/ وزن) من زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات محضرة وفقاً للمثال 2 29.5 #(وزن/ وزن) من حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ و70.5(وزن/ وزن) من بيكبربتيت صوديوم ‎sodium bisulfite‏ في الماء المنقى للحقن؛ تم تعديل الرقم الهيدروجيني للمحلول إلى 4.5-5 باستخدام 1 ع من هيدروكسيد صوديوم ‎aang sodium hydroxide‏ ذلك الترشيح. تم تحضير حقن المسحوق الجاف ‎Dry powder injections‏ بواسطة تجفيف الحقنات المعبأة فى قوارير جافة مجمدة ‎freeze dry vials‏ وفقاً لطريقة الجفيف بالتجميد باستخدام مجفف بالتجميد ‎freeze dryer 0‏ (النموذج: 05510 ‎.(Korea‏ ‏<المثال المقارن 2> تحضير أقراص من زابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات أنهيدريد (المثال المقارن 1) بواسطة التحبيب الرطضب بعد خلط 770(وزن/ وزن) من زابوفلوكساسين 00- أسبارتات أنهيدريد المحضر وفقاً للمثال المقارن 1. تمت إضافة 11 7(وزن/ وزن) من بلورة سيلولوز صغيرة» و 1.3 7(وزن/ وزن) من 5 كروسبوقيدون باستخدام خلاط عالي السرعة (النموذج: ‎(Japan (FUKEA POTEC‏ خليط سائل من 723(وزن/ وزن) من إيثانول غير ‎Sle‏ و72.3(وزن/ وزن) من هيدروكسي بروبيل ميئل - سيلوتلوز ‎cellulose‏ --الإ1161 ‎٠ hydroxypropyl‏ تم تجميع الخليط. تم الحصول على الحبيبات بعد انبعاث الخليط بواسطة التجفيف عند درجة حرارة أقل من 55 درجة ‎gis‏ باستخدام فرن تجفيف ذو مروحة (النموذج: ‎(Korea (OF -22GW‏ بعد خلط 11 #(وزن/ وزن) من بلورة 0 مللولوز صغيرة» 73.4(وزن/ وزن) من كروسبوقيدون و1 7(وزن/ وزن) من صوديوم ستياريل فيومارات باستخدام الحبيبات؛ تم تحضير أقراص بصلابة 18 إلى ‎KP22‏ بواسطة القولبة باستخدام ماكينة كبس أقراص بثقب واحد (النموذج: ‎(Germany (AR-402‏ <التجرية 5 > قياس خاصية امتصاص الرطوية
— 9 1 — عندما تمتص المنتجات الصيدلانية الرطوية في مخزن؛ يمكن ملاحظة اتساع في الأقراص المشكلة ‎formed tablets‏ بثقوب داخلية بشكل دقيق. تشتمل المؤشرات العامة لاتساع التقب الناتج عن امتصاص الرطوبة على النسبة المئوية للزيادة فى الوزن؛ محتوى الماء؛ والسمك؛ بالإضافة لذلك النسبة المئوية للتغير في الصلابة. من تلك البيانات؛ يمكن تحديد ظهور اتساع في الثقب في بنية القرص ‎tablet structure‏ بسبب امتصاص الرطوية. بالتالي؛ قام المخترع (المخترعون) بتخزين الأقراص من المثال 4 (زابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات أنصاف هيدرات محضرة وفقاً للمثال 2) وفقاً للاختراع الحالي والأقراص من المثال المقارن 2 (زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنهيدريد محضرة وفقاً للمثال المقارن 1) لمدة 10 أيام عند 733؛ 754 »و75 ‎A‏ رطوية نسبية وملاحظة نسبتها المئوية للزيادة فى الوزن محتوى الماء؛ والسمك والنسبة المئوية للتغير فى الصلابة. 1)_النسبة المئوية للزيادة في الوزن تم تخزين الأقراص من المثال 4 والأقراص من المثال المقارن 2 لمدة 10 أيام عند 733 54 و775 رطوية نسبية (درجة الحرارة 25 درجة مثوية)؛ وتم قياس متوسط وزن كل عينة باستخدام ميزان إلكتروني ‎AE 260 DeltaRangeR, Mettler Instrument ) electronic scale‏ ‎ai. (AG, Switzerland 5‏ عرض النتيجة في الجدول 2 زاد المثال 4 (أقراص تشتمل على زابوفلوكساسين ‎—D‏ أسبارتات أنصاف هيدرات) وفقاً للاختراع الحالي مخزن عند 33 54 و75 رطوية نسبية لمدة 10 أيام في الوزن بمقدار 101.5 ¢7102.3 7103.65 على التوالي» في حين زاد المثال المقارن 2 (أقررص تشتمل على زابوفلوكساسين 00- أسبارتات أنهيدريد ‎ahem‏ وفقاً للمثال المقارن 1) في الوزن بمقدار 105.5 0 2105.4؛ و2106.9 على التوالي. الجدول 2 [الجدول 2]
— 0 2 — لقنا شا 7101.5 7102.3 7103.6 7105.5 7105.4 7106.9 2( النسبة المئوية للزيادة في محتوى الماء تم تخزين الأقرارص من المثال 4 والأقراص من المثال المقارن 2 لمدة 10 أيام عند 733 754 و7275 رطوبة نسبية (درجة الحرارة 25 درجة ‎(Augie‏ وتم قياس محتوى الماء بكل عينة في ‎db‏ ‏ظروف 105 درجة مئوية (محتوى 70.01/ دقيقة) باستخدام محلل رطوية بالأشعة تحت الحمراء ‎infrared moisture analyzer 5‏ (الوحدة: 7 النموذج: ‎A&D Company, (MX-50‏ 0ا.). تم عرض النتيجة في الجدول 3 زاد المثال 4 (أقراص تشتمل على زابوفلوكساسين ‎—D‏ أسبارتات أنصاف هيدرات) وفقاً للاختراع الحالي مخزّن عند 733» 754» و775 رطوية نسبية لمدة 10 أيام في محتوى الماء بواسطة 7148.4 2162.3 7176.05 على ‎dsl‏ في حين زاد المثال المقارن 2 (أقراص تشتمل 0 على زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنهيدريد) في محتوى الماء بواسطة 7715.7 7741.6 7807.9 على التوالي. الجدول 3 [الجدول 3] النسبة المئوية للزيادة في محتوى الماء بالنسبة لرطوية نسبية الفئة 7148.4 1162.3 7176.0 1715.7 1741.6 1807.9
— 1 2 — 3( النسبة المئوية للتغير في الصلابة تم تخزين الأقراص من المثال 4 والأقراص من المثال المقارن 2 لمدة 10 أيام عند 733 54 و775 رطوية نسبية (درجة الحرارة 25 درجة مثوية)؛ وتم قياس كل عينة باستخدام مقياس صلابة ‎hardness meter‏ (الوحدة: ما النموذج: ‎DR.
Schleuniger‏ ,57). تم عرض النتيجة في الجدول 4. ينخفض المثال 4 (أقراص تشتمل على زابوفلوكساسين 00- أسبارتات أنصاف هيدرات) وفقاً للاختراع الحالي ‎Ode‏ عند 733 754 1755 رطوية نسبية لمدة 10 أيام في الصلابة بمقدار -7219.5» -236.8؛ -756.2 على التوالي؛ في حين ينخفض المثال المقارن 2 (أقراص تشتمل على زابوفلوكساسين 0ا- أسبارتات أنهيدريد) في الصلابة بمقدار ‎J43.6-‏ -256.3 -273.1 0 على التوالي. الجدول 4 [الجدول 4] النسبة المئوية للتغير فى الصلابة بالنسبة لرطوية نسبية الفئة -719.5 -736.8 -156.2 -743.6 156.3 -173.1 4( النسبة المئوية للزيادة في السمك تم تخزين الأقرارص من المثال 4 والأقراص من المثال المقارن 2 لمدة 10 أيام عند 733 754 5 و2775 رطوية نسبية (درجة الحرارة 25 درجة مئوية)؛ وتم قياس كل عينة باستخدام مقياس سمك (الوحد: مم؛ النموذج: ‎(ID-cl2, Mitutoyo‏ تم عرض النتيجة في الجدول 5. زاد المثال 4 (أقراص تشتمل على زابوفلوكساسين (0- أسبارتات أنصاف هيدرات) وفقاً للاختراع الحالي المخزن عند 3م 54 ‎JURY‏ رطوية نسبية لمدة 10 أيام في السمك بمقدار 102.2 ‎vA‏
— 2 2 — 103.8/ 7105.7 على التوالي» في حين زاد المثال المقارن 2 (أقررص تشتمل على زابوفلوكساسين 00- أسبارتات أنهيدريد المحضر وفقاً للمثال المقارن 1) في السمك بمقدار 6+ 2106.9 7109.2 على التوالي. الجدول 5 [الجدول 5[
الفئة النسبة المئوية للتغير في السمك بالنسبة لرطوية نسبية
7105.7 7103.8 7102.2
7105.6 7106.9 7109.2 5( النسبة المئوية للتغير في المحتوى تم تخزين الأقرارص من المثال 4 والأقراص من المثال المقارن 2 لمدة 10 أيام عند 733 754 و775 رطوبة نسبية (درجة الحرارة 25 درجة ‎(Ligh‏ وتم قياس كل عينة باستخدام ‎(HPLC)‏ ‏كروماتوجراف سائل ‎Se‏ الكفاءة ‎high performance liquid chromatography‏ (العمود
0 018؛ مقياس طيف ضوئي لامتصاص ‎Absorption spectrophotometer‏ الاشعة فوق البنفسجية ‎(UV) ultra violet‏ 275 نانو مترء الكمية المحقونة ‎injected quantity‏ 20 ميكرو لترء النموذج: 5973 ‎(Waters (HPLC‏ تم عرض النتيجة في الأشكال 4 حتى 4ج على التوالي لكل ظرف رطوية نسبية وفي الجدول 6. ينخفض المثال 4 (أقراص تشتمل على زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات) وفقاً 5 للاختراع الحالي مخزن عند 733» 754 1755 رطوية نسبية لمدة 10 ‎all‏ في المحتوى من البداية 797.1 إلى 796.23 (-70.87)» 793.72 )-£3.38(( 5 794.92 )-£2.18( على التوالي» في حين ينخفض المثال المقارن 2 (أقراص تشتمل على زابوفلوكساسين ‎=D‏ أسبارتات
— 3 2 — أنهيدريد) في المحتوى بمقدار أكبر من البداية 797.8 إلى 793.09 (-74.71) 793.09 )= 74.71(« 791.34 (-76.46) على التوالي. الجدول 6 [الجدول 6] النسبة المئوية للتغير في المحتوى بالنسبة لرطوية نسبية الأولى 9 8 8 ولي المقاس | التغير | المقاس | ‎١ ual‏ المقاس ‎١‏ التغير المثال 4 | 797.1 | 796.23 793.72 794.92 70.87 73.38 72.18 المثال - - 5 797.8 | 793.09 793.09 791.34 المقارن 2 74.71 74.71 76.46
5 .من النتائج أعلاه. يمكن أن يكون من المعروف أن بالمقارنة بالأقراص التي تشتمل على زابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنصاف هيدرات وفقاً للاختراع الحالي؛ تزيد الأقراص التي تشتمل على زابوفلوكساسين ‎-D‏ أسبارتات أنهيدريد أكثر فى الوزن» محتوى الماء؛ والسمك؛ وتنخفض أسرع فى الصلاية.
‎(lI‏ ممن تلك النتيجة بالمقارنة بالأقرارص التى تشتمل على زابوفلوكساسين 00- أسبارتات أنصاف 0 مهيدرات وفقاً للاختراع ‎ajc all‏ الأقراص التي تشتمل على زابوفلوكساسين (0- أسبارتات أنهيدريد أسرع في الوزن؛ محتوى الماء؛ والسمك؛ يمكن أن يكون من المعروف أن بنية الأقراص الأخيرة تتقدم في الاتساع في الثقب بسرعة؛ بسبب اتساع الحجم المذكور والانخفاض في الصلابة الناتج عن الاتساع في الثقب؛ يمكن كسر الجانب الخارجي للأقراص بواسطة تصادم خارجي ضعيف. تجعل سهولة انكسار الجانب الخارجى للأقراص؛ الانخفاض فى الصلابة؛ عملية تعبئة ميكانيكية ‎mechanical packing process‏ تتبع إنتاج تجاري للأقراص المذكورة أكثر صعوية؛
— 4 2 — وتنكسر الأقراص أيضاً بسهولة أثناء العمليات التالية مثل النقل؛ مما يؤدي في النهاية إلى عدم قدرة المرضى على تناول القرص . ‎La‏ بالنسبة للاستقرار الفيزيائي الكيميائي؛ أو النسبة المئوية للتغير في المحتوى؛ لمنتج العقار ‎«drug product‏ تظهر الأقراص التي تشتمل على الأنهيدريد تغير أكبر في المحتوى» ومحتوى أقل بالمقارنة بالأقراص التي تشتمل على الهيدرات. بما أن محتوى المكون الرئيسي في منتج العقار
هو المؤشر الرئيسي الذي يضمن التأثير العلاجي؛ توضح النتيجة أعلاه أنه بالمقارنة بالأقراص التي تشتمل على الهيدرات؛ لا تكون الأقراص التي تشتمل على الأنهيدريد مفضلة. بالتالي» بالمقارنة بزابوفلوكساسين 0- أسبارتات أنهيدريد الذي تم الكشف ‎die‏ في براءة الاختراع الأمريكية رقم 8.324.238 يوفر الاختراع الحالي زابوفلوكساسين هيدرات 0ا- أسبارتات مستقرة
0 جداً حيث يحدث امتزاز وامتصاص الماء بصعوبة. ويمكن أن يكون من المعروف أن العقاقير التي تشتمل على زابوفلوكساسين هيدرات 0- أسبارتات وفقاً للاختراع الحالي تظهر استقرار صيدلاني ممتاز ¢ لأنها لا تنكسر بسهولة ¢ بصفة خاصة في صورة قرصض منها 4[ ولأنها تتغير ‎Sus‏ في محتواها من المكون الرئيسي. قائمة التتابع
‎rir 1 5‏ 5 : 1 هيدرات اب ‎n‏ انهيدريد ‎'z‏ ميزان -2 -ثيتا ‎CPS "J‏ ‎"a"‏ لثيتا (مجمعة اثنين ثيتا/ثيتا)1.54060- ‎WL‏
‏20 و' ‎ExpUp‏ ‏5" تدفق الحراره (وزن/جرام) ‎fd‏ درجة الحرارة("م)
'ط" النفاذية7 أي" الرقم الموجي (سم-1) كك" الاريعاء27 مارس 13:38:50 ‎(GMT+09:00)‏ 2013 ل" الاريعاء 27 مارس 13:26:27 ‎(GMT+09:00)‏ 2013 "م" النسبة المئوية للتغير في المحتوى(عند 33 7 ‎(RH‏ ‏ان" 10 ايام ‎Tu‏ قرص ‎Wag‏ ‎fg‏ قرص انصاف هيدرات اف" النسبة المئوية للتغير في المحتوى(عند 45 7 ‎(RH‏ ‏0 "ص" _النسبة المئوية للتغير في المحتوى(عند 75 7 ‎(RH‏

Claims (3)

  1. عناصر الحماية 1- أنصاف هيدرات زابوفلوكساسين ©- أسبارتات ‎zabofloxacin D-aspartate sesquihydrate‏ بلورية ممثلة بالصيغة 2 أدناه؛. حيث يحتوي هيدرات البلوري ‎crystalline hydrate‏ على 1.5 جزيء ‎cole‏ يظهر قمما بزوايا الاتحراف ‎diffraction angles‏ )62( 0.244.3؛ 0.28.6 0.229.8؛ 279 ؛ 0.2£14.8« 0.2+19.9< 0.2+20.5»؛ 0.2+23.8» 0.2+24.7؛ 0.
  2. 2+29.0 في صورة مقياس الانحراف لأشعة إكس ‎diffractogram‏ رددكل؛ محتوى الماء بها مقاسا باستخدام معايرة ‎Karl Fischer‏ هو 5.9-4.0 7 بالوزن. > الصيغة 2> 0 0 اا ال حص ‎I‏ 0 1 © ‎Nas “NT NT NT‏ ‎Sh‏ ‎HN . NH‏ ‎HL‏ ا 2 ‎wD‏ م10:06 حيث ‎an‏ 1.5
    — 2 7 — > 8 1 2 2 «© Ne wi ْ © : <1 ٍ 2 | : Ji <i fl ‏ا‎ ‎7 1 ١ 1 1 Fa ETS SV LW. & JE ‏نا سيا با هي ميا‎ ¥ 2 ¥ 8 YY ORY ‏جا‎ YON YY ‏؟؟‎ Yo YY XY] ‏ب !+ع‎ Yo vy vg «© _» HRS
    «.» ‏د‎ 2 oo . : | : | A 1 \ id, # | S 1 1 Wi ] A ‏لك‎ I. WR 9) ¥ 5 ‏ب‎ 4 ٠١٠١ YY ‏جم‎ ١72 ١4 7١ ‏لوا هلا ؟؟‎ 4 FY Yo ‏بالا‎ ++
    « .» wld [= ‏[شكل‎
    ‏را‎ ‎| ‏بكم‎ NY 1 ‏إ ص‎ i Fas I “3 I. ١ 0 ‏رتت اس‎ ~~ 4 oo IE ‏أ لكت‎ : 5 i ¢ AY i AY H Nod Ou ‏ا‎ ‎: ‎\ ‎\ ‏لز‎ ‎AVY EY Al tore S— . ‏يمسي + بسب‎ ٍ * os Yeu 104 CI Y3 a va. «$< » 3 “e” HAS Ws!
    — 3 0 — ov 0 ‏ا‎ 20% RE £1 CA ِ ‏زر‎
    ‎. ; ١ ّ ‏أ85‎ | inn Pn > H ) hk a%Y 1 3, » A CY 3] i Pl ‏ب‎ 0 3
  3. 3 . LY ‏دولا‎ Yo Ya You Yau Yo. “e” fe ‏[شكل؟‎
    تاي عدي يي م اي عي يكام جيم ب اي يك سيا يا ع م ع ع ا عع ب ا عا يع ا ةم م مي ا ب باع يي يح ا لاج ع مع 2 ل راو إٍْ ! { ‎DEVS AL 1‏ ‎١‏ ' 0ط" 1 1 1 1 1 | 1 ٍْ ا ‎i 1‏ 1 ا ‎i i‏ 1 ‎i‏ } ‎i 1}‏ ‎i 1‏ ا :1 1 1 = ب ‎if 1‏ 1 1 ‎i‏ 1 ا 1 | ‎Kom‏ ‏1 ‎A | |‏
    1 ب إ اا 1 > 1 ‎STN ١‏ 2 ا 1 —— ا 1 ري ‎١‏ الي ‎q‏ \ : 10 سلس \ ارم
    = N = HB rs 4 0, } pay H i ! i \ { Sea ¢ i 1 1 > ~ 1 4 vo 53 : 1 0" ‏0م‎ ٍ
    1 i ] ‏أ‎ | ْ ‏نا إٍْ‎ i 0 1 ‏ب‎ ِ “ LO : Ss : ‏م؟ د73‎ ْ i 0 = EE 8 ‏ا‎ LIN YO ‏ايم ايج بجا و«‎ « : » © _» . 2 ‏[شكل» ج]‎ oF 2 Yyva Lv » | i ‏سأ‎ “3 » ١ Le > 3 ١ ‏ب مس سا ا‎ Pod ‏ةكم ار‎ ne ‏إٍْ‎ ‎
    ‎x. ‎: : ‏ب‎ 9 - dink Hiei inked ‏لاا الاااااة ااانا الضافن لفت لضا ااانا‎ sites init ‏عام بحاي‎ SAAN AAA A ‏مم جا حم جع ححا ححا جا ححا اح جحو حا ل حا تح‎
    +. ‏ع اق مرو ف‎ Yi. us Lor 6 z » [2 ‏[شكل+*‎
    = = EN | 8 ‏إ ام‎ ‏ب‎ = ‏“سمس‎ vf ARLE] : + =i, ] ‏حم‎ ‎pa ws ‏م‎ ‎es ‏ل يه ب‎ ee aes A 33 N ‏آل‎ oy a re ie eee : : === A. » _ ee TTR Af hE Ze : ‏يي‎ [<1 £ 2 ‏«#ىي*‎ ‏ب‎ 5 ‏الع‎ ‎\ E B +5 0 DO : ‏ةا امات ةدارج تج‎ EI ‏ل لوال له‎ “b 3» ‏[شكل؟1]‎
    Ten ‏ية‎ ‎4 : = 1 5 ‏اس‎ : 2 ١ ‏ا‎ ‎= agi ] 8 ‏ساسع‎ ‏لمع الت‎ | « =, LBA } > © = iS u « po 5 : J ‏ف‎ BE LS Sr SS SS A Sa ll . or ‏[شكل»ب]‎
    ‏ب‎ ‎% 44 av 7 A TA Ba. crag 4% ‏.مت‎ 0 , ‏متا‎ 6
    ‏.تت‎ 4 — ay * A H kK 0 ‏ون‎ ‎" « 0» 1 a 2 ١ [ie ‏[شكل‎ ‏ات‎ % 3% ‏وا‎ aS aA Bo av Boe, ‏لح امس‎ ١ 4% ‏اا اويا‎ je ‏مستمة هذا‎ Te 0 3%, «4 ‏ولتي سس سسسب. ض ض‎ Rt ‏آنا‎ 3» “vo” [2 ‏[شكل‎
    & , » ‏قا‎ 44 9 ‏ل‎ A SAB 4 yy po Sse I ‏سب ب‎ a ‏ا متممة‎ : i Se, Rea - ota, ‏ابا‎ ‎ay ‏دا‎ Te Le ‏م‎ ‎: " ¢ ١ : ‏ون‎ ‎0" ‏ب" و‎ [<9 » ‏ع‎ ِ 3 ‏[شكل جًُ‎
    — 3 7 — “1 » « td SN il J 1 a ¥ $4 Q 3 ¥ A 5 ‏ب‎ 13 w x n > ‏الشكل‎
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516371791A 2014-03-04 2016-09-04 حمض1-سيكلو بروبيل-6- فلورو-7-(8-ميثوكسي إمينو-6،2-داي آزا-سبيرو[3، 4]أوكت-6-يل)-4-أوكسو-4،1-داي هيدرو-[8،1]نافثيريدين-3-كربوكسيليك هيدرات d-أسبارتات وتركيبات صيدلانية مضادة للبكتيريا تشتمل على هيدراته SA516371791B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140025565A KR101646324B1 (ko) 2014-03-04 2014-03-04 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 디-아스파르트산염의 수화물 및 이를 포함하는 항균활성 조성물
PCT/KR2015/002065 WO2015133803A1 (en) 2014-03-04 2015-03-04 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza-spiro[3,4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid d-aspartate hydrates and an antibacterial pharmaceutical compositions comprising their hydrates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371791B1 true SA516371791B1 (ar) 2021-02-07

Family

ID=54055546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371791A SA516371791B1 (ar) 2014-03-04 2016-09-04 حمض1-سيكلو بروبيل-6- فلورو-7-(8-ميثوكسي إمينو-6،2-داي آزا-سبيرو[3، 4]أوكت-6-يل)-4-أوكسو-4،1-داي هيدرو-[8،1]نافثيريدين-3-كربوكسيليك هيدرات d-أسبارتات وتركيبات صيدلانية مضادة للبكتيريا تشتمل على هيدراته

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR101646324B1 (ar)
CN (1) CN106103448B (ar)
SA (1) SA516371791B1 (ar)
WO (1) WO2015133803A1 (ar)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
CN1114607C (zh) * 1997-06-26 2003-07-16 同和药品工业株式会社 喹诺酮羧酸衍生物
WO2008127060A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dong Wha Pharmaceutical Co. Ltd. Aspartate of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro[3.4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid, method for preparing the same, and antimicrobial pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150103916A (ko) 2015-09-14
KR101646324B1 (ko) 2016-08-05
WO2015133803A1 (en) 2015-09-11
CN106103448B (zh) 2018-04-13
CN106103448A (zh) 2016-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2552463C (en) New compositions containing quinoline compounds
US8314124B2 (en) Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
AU2006236423B2 (en) Pharmaceutical composition
KR20070053205A (ko) 의약 조성물
JP6062422B2 (ja) カプセル製剤
JP6050322B2 (ja) カプセル製剤
KR100878698B1 (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
SA516371791B1 (ar) حمض1-سيكلو بروبيل-6- فلورو-7-(8-ميثوكسي إمينو-6،2-داي آزا-سبيرو[3، 4]أوكت-6-يل)-4-أوكسو-4،1-داي هيدرو-[8،1]نافثيريدين-3-كربوكسيليك هيدرات d-أسبارتات وتركيبات صيدلانية مضادة للبكتيريا تشتمل على هيدراته
RU2484094C1 (ru) Кристаллы гидробромата прасугреля
CA3111040A1 (en) Novel hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor
KR20240115849A (ko) 라벡시모드 화합물
CA3086611A1 (en) A crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof
PL194752B1 (pl) Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci
AU2010277947B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
EP3517529B1 (en) Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
CN108264465A (zh) 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途
KR20010080926A (ko) 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(1ｓ,6ｓ-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 결정 개질체 ａ
KR101307712B1 (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2023215171A1 (en) Crystalline salt and solvate forms of murizatoclax (amg 397)
TW202404982A (zh) Mci-1拮抗劑之無定形及結晶形式
KR101561963B1 (ko) 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법
JPS61218585A (ja) 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
MXPA00007921A (en) Novel galenic formulations of meloxicam for oral administration