SA515370075B1 - جرعة فمية من مركبات جي إل بي-1 - Google Patents
جرعة فمية من مركبات جي إل بي-1 Download PDFInfo
- Publication number
- SA515370075B1 SA515370075B1 SA515370075A SA515370075A SA515370075B1 SA 515370075 B1 SA515370075 B1 SA 515370075B1 SA 515370075 A SA515370075 A SA 515370075A SA 515370075 A SA515370075 A SA 515370075A SA 515370075 B1 SA515370075 B1 SA 515370075B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- peptide
- glp
- ethoxy
- formulation
- days
- Prior art date
Links
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 454
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 166
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 104
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 58
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 18
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 18
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 claims description 18
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 11
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 11
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 claims 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 claims 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 165
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 71
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 47
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- -1 amide compounds Chemical class 0.000 description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 22
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 22
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 19
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 11
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 241000125205 Anethum Species 0.000 description 8
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 6
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 4
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 2
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 2
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 2
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIAGKIPWUJFBM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(N2C(CCC2=O)=O)=C1 FKIAGKIPWUJFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 101100074846 Caenorhabditis elegans lin-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101500028773 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710186630 Insulin-1 Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920003107 Methocel™ A15C Polymers 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- 229920003108 Methocel™ A4M Polymers 0.000 description 1
- 101100497386 Mus musculus Cask gene Proteins 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DRBICZJXOPZHHL-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoic acid;carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O.CC(O)C(O)=O DRBICZJXOPZHHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L dimagnesium;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJMBVMLTKGQFKW-UHFFFAOYSA-L disodium dihydrogen phosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O QJMBVMLTKGQFKW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- FIJPWGLOBMXXSF-UHFFFAOYSA-M potassium;2-hydroxyacetate Chemical compound [K+].OCC([O-])=O FIJPWGLOBMXXSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- IUUWHXKQKONFCC-UHFFFAOYSA-M sodium (2-hydroxybenzoyl)azanide Chemical compound [Na+].C(C=1C(O)=CC=CC=1)(=O)[NH-] IUUWHXKQKONFCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNBUJAEBQLLKU-UHFFFAOYSA-H tricalcium;diphosphate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VQNBUJAEBQLLKU-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي باستخدامات محسنة لببتيدات peptides جي إل بي -1 GLP-1 في العلاج الفمي oral therapy
Description
— \ — جرعة فمية من مركبات جي إل بي-١ Oral dosing of GLP-1 compounds الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي باستخدامات محسنة لببتيدات o> peptides إل 2 GLP-1 Y= في العلاج الفمي. يعتبر المسار الفمي هو المسار الأكثر استخداما لإعطاء العقار. على الرغم من ذلك؛ غالبا ما © ينحصر إعطاء الببتيدات peptides والبروتينات Jie proteins ببتيدات 617-1؛ غالبا على في المسار المعدي gastrointestinal tract والغشاء المخاطي المعوي intestinal mucosa والامتصاص الضعيف من الغشاء المخاطي المعوي؛ بالإضافة إلى أيض المرور الأول في الكبد liver Ye تتعلق براءة الاختراع الدولية ٠ Al ٠ ١3 بطرق لتقليل وزن الجسم وعلاج السكري diabetes بواسطة استخدام ببتيدات إكسيندين .exendin peptides وبالتالي كانت هناك حاجة إلى طريقة محسنة من أجل إعطا ء أو استخدام ببتيدات GLP-1 بواسطة المسار الفمي حيث تكون المتغيرية في تركيز البلازما مقبولة. الوصف العام للاختراع 58 في بعض النماذج يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صلبة solid composition تتضمن GLP-1 afin GLP-1 peptide ومحسن للاستخدام كعلاج بواسطة الإعطاء الفمي؛ حيث الببتيد peptide المذكور له عمر نصف بلازما plasma half-life في البشر على الأقل بمقدار Tr ساعة؛ Cua يتم إعطاء التركيبة المذكورة على TOR مرات؛ وحيث أ) يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا؛ أو ب) يتم إعطاء التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين pee نصف البلازما بالأيام في ٠ البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yi)
_ اذ
في بعض النماذج يتعلق الاختراع الحالي بطريقة علاج طبي تتضمن إعطاء تركيبة صلبة تتضمن
ببتيد 6117-1 ومحسن إلى مريض في dala لها chad حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما
في البشر على الأقل بمقدار dela Te حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل ؟ مرات؛
وحيث أ) يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا؛ أو ب) يتم إعطاء التركيبة المذكورة
© بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء
الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yi)
يمكن أن يقوم الاختراع أيضا بحل المزيد من المشاكل التي سوف تتضح من الكشف عن النماذج
المثالية.
تتضمن الطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع إعطاء ببتيد (GLP-1 مثلا إلى خاضع في حاجة له. Yo في بعض النماذج؛ يتم إعطا ¢ GLP-1 agin) بكمية في نطاق ٠٠١-١5 ملجم؛ مثل في نطاق
Ov— 4,0 ملجم أو 5-5 ملجم. في بعض النماذج يتم إعطا ء الببتيد GLP-1 بكمية في نطاق
Yoo ملجم أو 00-0 ملجم. في بعض النماذج يتم إعطاء الببتيد GLP-1 بكمية في نطاق
٠١-١5 ملجم أو 0-00 ملجم. في بعض النماذج يتم إعطاء الببتيد GLP-1 في جرعة توفر
متوسط حالة بلازما al state average plasma لتركيز الببتيد المذكور بمقدار Yoram) Vo نانومولار 3 مثل Yeo) نانومولار أو ١١. نانومولار .
الوصف التفصيلى:
يتعلق الاختراع الحالي بطرق (مثل أنظمة إعطاء الجرعات) لإعطاء الببتيد Lad GLP-1 التي
يكون لها عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ١0 ساعة أو بمعنى AT باستخدام
محسن للببتيد المذكور 0177-1 في دواء لعلاج مثلا السكري من النوع الثاني. يمكن إعطاء الببتيد GLP-1 ٠٠٠ في صورة جرعة صلبة؛ Jie قرص.
سوف يتم توقع تفضيل ببتيدات 0617-1 لها jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار 70
ساعة متضمنة في نظام جرعة فمية oral dosing regimen بمعدل إعطاء منخفض»؛ مثلا إعطاء
مرة أسبوعيا؛ يتم استخدام أنظمة إعطاء الجرعات مثلا مرةٍ أسبوعيا vcs إعطاء الببتيد GLP-1
سيماجلوتيد Say Se .017-1 peptide semaglutide إعطاء سيماجلوتيد semaghitide بالحقنء
ع fie تحت الجلد. بالحقن؛ في صورة تركيبة ماثية تتضمن 4 ١,7 ملجم/مل سيماجلوتيد؛ ٠,67 ملجم/مل داي هيدرات فوسفات هيدروجين داي صوديوم ١٠5.١ hydrogen phosphate dihydrate ملجم/مل بروبيلين جليكول «propylene glycol 5,5 ملجم/مل فينول phenol درجة حموضةٌ ؛؟,؛ حيث يتم تعديل درجة الحموضة باستخدام حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid و/أو © هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide بشكل بديل؛ يمكن إعطاء سيماجلوتيد بالحقن؛ مثل الحقن تحت الجلد؛ في صورة تركيبة مائية تتضمن ),£ ملجم/مل سيماجلوتيد؛ ٠,47 ملجم/مل داي هيدرات فوسفات هيدروجين داي صوديوم» ١00 ملجم/مل بروبيلين جليكول؛ ٠ 5,5 ملجم/مل فينول؛ درجة حموضة 7,4؛ حيث يتم تعديل درجة الحموضة باستخدام حمض الهيدروكلوريك و/أو هيدروكسيد الصوديوم. Vo مع ذلك؛ وجد المخترعون بشكل مفاجئ أن المتغيرية في تركيز البلازما لببتيد 0617-1 يكون أقل عند إعطاء جرعات من ببتيد GLP-1 وفقا لطرق أو استخدامات وفقا للاختراع. يمكن رؤية الاختراع الحالي على أنها أنظمة إعطاء الجرعات للإعطاء الفمي لببتيد GLP-1 الذي يكون له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار Te ساعة تتضمن الإعطاء الفمي للببتيد المذكور GLP-1 غالبا بشكل أكبر من عمر النصف للببتيد المذكور GLP-1 حيث يمكن إعطاء الببتيد Vo المذكور 0617-1 في صورة جرعة صلبة؛ Jie قرص. يبين JE غير المقيد التالي أحد جوانب الاختراع: يوفر الإعطاء الفمي مرة يوميا لقرص يتضمن الببتيد GLP-1 سيماجلوتيد بشكل مفاجئ متغيرية أقل في تركيز البلازما للببتيد المذكور عند الإعطاء لمدة من الوقت (مثلا لمدة شهر) مقارنة بالإعطاء الفمي للببتيد المذكور باستخدام نظام إعطاء جرعات بديل طوال نفس sad) الزمنية (مثلا نظام إعطاء جرعات باستخدام إعطاء Se ٠ أسبوعيا). تبين Y=) AR هنا أن؛ بشكل مفاجئ؛ الإعطاء الفمي اليومي لقرص يتضمن Ay GLP-1 يوفر متغيرية مخفض في تركيز البلازما. من المتوقع أن يؤدي نظام إعطاء جرعات باستخدام مرة أسبوعيا إعطاء ببتيد GLP-1 إلى متغيرية في تركيز البلازما الببتيد GLP-1 في نطاق مشابه لذلك الخاص بنظام الإعطاء الفردي للجرعة.
Qo _ _ عند استخدام ببتيد GLP-1 وفقا لطريقة أو استخدام الاختراع؛ وبالتالي يكون المتغيرية في تركيز البلازما للببتيد 0177-1 بشكل مفاجئ أقل عند قياس تركيز البلازما للببتيد 0117-1 بعد كل جرعة بمجموعة ومقارنة القياسات منه عند القيام بنفس القياسات بعد نظام إعطاء جرعات بديل. في بعض النماذج يتعلق الاختراع بأنظمة جرعات فمية oral dosing regimens لببتيدات GLP-1 © والتي توفر تحسين في المتغيرية في تركيز البلازما للببتيد المذكور 017-1. في بعض النماذج يتم إعطا > الببتيد dad gs GLP-1 نظام إعطا عِِ جرعات والتي تقدم متغيرية محسن مقارنة بالإعطا > بعد نظام إعطاء جرعات بديل. التقليل في المتغيرية في تركيز البلازما وبالتالي الاختلاف الأقل بين التركيز الأقل والأعلى للبلازما في مجموعة و/أو في مريض سوف تؤدي إلى نسبة أقل من الآثار الجانبية المتعلقة ب GLP-1 ٠ (مثل الغثيان nausea والقيء (vomiting وأثر أفضل للعلاج الطبي (مثل التقليل في جلوكوز الدم blood glucose ووزن الجسم). في بعض النماذج يتعلق الاختراع بتركيبة صلبة تتضمن ببتيد 6117-1 ومحسن للاستخدام كعلاج بواسطة الإعطاء الفمي؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠ ساعة حيث يتم إعطا ءِِ التركيبة المذكورة على الأقل Y مرات وحيث يتم إعطا ءِِ التركيبة ٠ المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا. في بعض النماذج يتعلق الاختراع الحالي بطريقة علاج طبي تتضمن إعطاء تركيبة صلبة تتضمن ببتيد 0611-1 ومحسن إلى مريض في dala لها had حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار Tr ساعة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل 3 مرات؛ وحيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا. في بعض النماذج تتضمن الطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع إعطاء مرتين يومياء Bye يوميا؛ أو Y ٠ كل Ce gd . في بعض النماذ d تتضمن الطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع | Uae ع على أ لأقل كل يومين (أي إعطاء كل يومين أو أكثر (We على الأقل مرة يومياء أو على الأقل مرتين يوميا. لم يكن التقليل في المتغيرية متوقعا حدوثه حتى بعد عمليات إعطاء أقل باستخدام نظام إعطاء الجرعات وفقا للاختراع. بالتالي» في بعض يتم تنفيذ النماذج الطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع لمدة من الوقت؛ ie إعطاء على TAY) مرات. في بعض النماذج الطريقة أو الاستخدام تتضمن
إعطاء على الأقل 5 مرات أو على الأقل ١7 مرات. في بعض النماذج الطريقة أو الاستخدام تتضمن إعطاء على الأقل ٠١ مرات؛ على الأقل VE مرات أو على الأقل YY مرات. في بعض النماذج يتم تنفيذ الطريقة أو الاستخدام لمدة على الأقل بمقدار أسبوعين؛ على الأقل ؟ أسابيع؛ أو على الأقل ؛ أسابيع. © يتم تقييم المتغيرية بواسطة مقارنة مستوى تركيز البلدزما «Cmax) plasma concentration level AUC أو (Caverage في 35 إعطاء الجرعة (أي من جرعة فمية إلى الجرعة الفمية التالية). في بعض النماذج المصطلح 'متغيرية"؛ عند الاستخدام نسبة إلى تركيز البلازما لببتيد (GLP-1 يقصد به أن يعني نسبة سي في77© في مستوى تركيز ببتيد GLP-1 في البلازما (أي AUC «Cmax أو (Caverage في فترة إعطاء الجرعة. في بعض النماذج المصطلح 'متغيرية"؛ عند الاستخدام Vo فيما يتعلق بتركيز البلازما لببتيد «GLP-1 يقصد به أن يعني CV أو 8507 .في مستوى تركيز ببتيد GLP-1 في البلازما (أي AUC «Cmax أو my (Caverage كل جرعة للمجموعة مجموعة. في بعض النماذج الطرق أو الاستخدامات وفقا للاختراع تكون مناسبة للإعطاء الفمي لببتيد GLP- 1 والذي تكون الإتاحية الحيوية له منخفضة. يمكن أن تكون الإتاحية الحيوية المنخفضة أقل من . حسب الاستخدام هناء المصطلح "الإتاحية "Ry gall لمركب تشير إلى تركيز البلازما للمركب 0 المذكور الذي تم إعطاؤه Ld نسبة إلى تركيز البلازما من نفس كمية المركب المذكور الذي تم إعطاؤه عبر الوريد 517ل 10027600 في بعض النماذج يتعلق الاختراع بطريقة أو الاستخدام للإعطاء الفمي لببتيد GLP-1 نشط صيدلانيا إلى خاضع؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠ ساعة؛ وحيث الطريقة المذكورة تتضمن خطوة إعطاء الببتيد المذكور كل يومين أو أكثر غالبا Yo بكمية فعالة علاجيا. في بعض النماذج وفقا للاختراع» jee نصف البلازما للببتيد GLP-1 في البشر يبلغ حوالي Veo ساعة؛ وتتضمن الطريقة المذكورة خطوة إعطاء الببتيد المذكور كل يومين أو أكثر غالبا بكمية فعالة ladle في بعض النماذج عمر نصف البلازما الببتيد GLP-1 في البشر تبلغ على الأقل ٠٠١ ساعة؛ وتتضمن الطريقة المذكورة خطوة إعطاء الببتيد المذكور كل يومين أو أكثر غالبا بكمية فعالة علاجيا. في بعض النماذج عمر نصف البلازما الببتيد GLP-1 Yo في البشر تبلغ على الأقل ١7١ ساعة؛ وتتضمن الطريقة المذكورة خطوة إعطاء الببتيد المذكور
—y-
كل يومين أو أكثر غالبا بكمية فعالة علاجيا. في بعض النماذج عمر نصف البلازما الببتيد GLP-
1 في البشر تبلغ على الأقل 60 ساعة؛ وتتضمن الطريقة المذكورة خطوة إعطاء الببتيد المذكور
كل يومين أو أكثر غالبا بكمية فعالة علاجيا.
في بعض النماذج يتعلق الاختراع بببتيد GLP-1 للاستخدام كمركب صيدلاني فمي oral
pharmaceutical © كل يومين أو أكثر غالبا في علاج السكري؛ Sua الببتيد المذكور له عمر coal
بلازما في البشر على الأقل بمقدار 0 ساعة. في بعض النماذج يتعلق الاختراع بببتيد GLP-1
للاستخدام كمركب صيدلاني فمي كل يومين أو أكثر غالبا في علاج السكري؛ حيث الببتيد
المذكور له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار Ve ساعة. في بعض النماذج يتعلق
الاختراع بببتيد 6177-1 للاستخدام كمركب صيدلاني فمي كل يومين أو أكثر غالبا في علاج ٠ السكري؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠٠١ ساعة. في
بعض النماذج يتعلق الاختراع بببتيد 6177-1 للاستخدام كمركب صيدلاني فمي كل يومين أو أكثر
غالبا في علاج السكري؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار
٠ ساعة. في بعض النماذج يتعلق الاختراع بببتيد GLP-1 للاستخدام كمركب صيدلاني فمي
كل يومين أو أكثر غالبا في علاج السكري؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر Ve على الأقل بمقدار ٠6٠١ ساعة.
يقصد بمصطلح jee نصف بلازما” هنا الفترة التي يستغرقها بعد إعطاء (عبر الوريد أو بالفم)
لشطر تركيز البلازماء المقاس بعد طور التوزيع الأول initial distribution phase
في بعض النماذج "الكمية الفعالة" من ببتيد 0117-1 حسب الاستخدام هنا تعني كمية مناسبة لعلاج
أو تخفيف أو تهدئة الأعراض السريرية جزئيا لمرض أو حالة ومضاعفاتها. يتم تعريف الكمية ٠٠ المناسبة بتحفيف ذلك ب "الكمية الفعال”. سوف تعتمد الكميات الفعالة لكل غرض على حدة
المرض أو الإصابة بالإضاة إلى وزن والحالة العامة للخاضع. سوف يتم فهم أن تحديد الجرعة
المناسبة يمكن تحقيقه باستخدام التجارب الروتينية؛ بواسطة تكوين مصفوفة من القيم واختبار النقاط
المختلفة في المصفوفة والتي تكون كلها في نطاق مهارات الطبيب أو المعالج الخبير.
A
في بعض النماذج المصطلح "علاج " أو 'مداواة” حسب الاستخدام هنا التعامل مع ورعاية مريض مرض أو اضطراب. في بعض النماذج يقصد بالمصطلح "علاج” أو Jie Alla بغرض مكافحة معينة يعاني منها Alay لعلاجات خاصة full spectrum 'مداواة” أن تتضمن الطيف الكامل النشط لتخفيف الأعراض أو المضاعفات؛ لتأجيل تقدم مرض GLP-1 إعطاء ببتيد Jie المريض؛ لعلاج أو ifs الأعراض والمضاعفات؛ Bag أو المرض» الاضطراب؛ أو الحالة؛ لتخفيف أو 5 التخلص من المرض» الاضطراب؛ أو الحالة بالإضافة إلى الوقاية من الحالة. في بعض النماذج الحالة؛ أو mpl يتم فهم الوقاية على أنها التعامل مع ورعاية مريض بغرض مكافحة النشط للوقاية من بدء الأعراض أو المضاعفات. GLP-1 الاضطراب وتتضمن إعطاء الببتيد أي يتغير تركيز البلازما من جرعة إلى الجرعة I) ve في بعض النماذج تكون المتغيرية أقل من في بعض النماذج تبلغ المتغيرية في تركيز البلازما 796 أو أقل؛ LX) التالية بمقدار أقل من ٠ بشكل بديل 780 أو أقل؛ بشكل بديل 770 أو أقل مقارنة بتركيز البلازما ل 0617-1 من جرعة إلى 756 الجرعة التالية. في بعض النماذج تبلغ المتغيرية في تركيز البلازما 77660 أو أقل؛ بشكل بديل من جرعة إلى الجرعة التالية. GLP-1 أو أقل مقارنة بتركيز البلازما ل 740 ha بشكل JE أو Jie في بعض النماذج يتم تحديد المتغيرية على أساس مجموعة على الأقل بمقدار © خاضعين؛ خاضعين. ٠١ على الأقل Ve هنا نظام إعطاء alternative dosing regimen يقصد بالمصطلح "نظام إعطاء جرعات بديل جرعات خارج ما هو مذكور في الطريقة المطلوب حمايتها. في بعض النماذج المصطلح "نظام إعطاء جرعات بديل” حسب الاستخدام هنا يعني نظام إعطاء جرعات (أي طريقة أو استخدام) يتضمن 358 إعطاء الجرعة المختارة من المجموعة المكونة من إعطاء فردي؛ إعطاء مرة أسبوعيا أو أقل بشكل متكرر؛ أو إعطاء كل أسبوعين أو أقل بشكل متكرر. ٠ ومحسن للاستخدام كعلاج GLP-1 في بعض النماذج يتعلق الاختراع بتركيبة صلبة تتضمن ببتيد بواسطة الإعطاء الفمي؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل مرات؛ وحيث يتم إعطاء التركيبة dele ٠ المذكورة بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات في بعض النماذج يتعلق الاختراع الحالي .7:١ إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yo
بطريقة علاج طبي تتضمن إعطاء تركيبة صلبة تتضمن ببتيد GLP-1 ومحسن إلى مريض في dala لها فميا؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار Te dela حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل 9 مرات؛ وحيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء © الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من XY)
في بعض النماذج يتعلق الاختراع بطريقة أو الاستخدام للإعطاء الفمي لببتيد GLP-1 منخفض التصفية clearance GLP-1 peptide 100 يتم إعطاؤه إلى خاضع؛ حيث تبلغ النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور Vi) أو أكثرء 2:١ Jie أو أكثر أو ١:؛ أو أكثر. ؛7. في بعض النماذج النسبة بين jee نصف ٠ البلازما بالأيام في البشر للببتيد GLP-1 وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 5:١ أو أكبر من .1:١ في بعض النماذج النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد GLP-1 وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 7:١ أو أكبر من GED بعض النماذج وفقا للاختراع» يتم وصف طريقة أو الاستخدام للإعطاء الفمي حيث ببتيد GLP-1 منخفض التصفية في جرعة فعالة علاجية يتم إعطاؤه إلى خاضع؛ حيث تبلغ النسبة بين عمر Vo نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور Vi) أو أكثر. بالتالي؛ عندما يكون jee نصف البلازما للببتيد المذكور 6177-1 مثلا يومين في البشر تكون فترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد peptide المذكور ١ أو (Ji أي يتم إعطاء جرعات الببتيد على الأقل مرة يوميا؛ عندما يكون عمر نصف البلازما للببتيد المذكور GLP-1 مثلا ؛ أيام في البشر تكون فترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور ١ أو أقل؛ أي يتم إعطاء جرعات ٠ الببتيد على الأقل مرة كل يومين؛ إلخ. في بعض النماذج يتعلق الاختراع بوصف طريقة أو الاستخدام للإعطاء الفمي حيث ببتيد 0617-1 منخفض التصفية في جرعة فعالة علاجية يتم إعطاؤه إلى خاضع؛ حيث تبلغ النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور 7:١ أو أكثر. في بعض النماذج يشير المصطلح "جرعة فعالة صيدلانيا "therapeutically effective dosage إلى إعطاء يتضمن كمية فعالة علاجيا
.GLP-1 لبيتيد ©
_ \ «=
. teow GLP- 1" فية" أو will . teow GLP- 1 ام هنا سوف يعني أ )1 "ببتيد Ja إلا Ale
التصفية" ببتيد Ally GLP-1 لها عمر نصف بلازما في النماذج المعيارية pal All الحركية
الصيدلانية pharmacokinetics (مثلا الخواص الحركة الصيدلانية في كلاب البيجل؛ في الخنازير
أو في (La مقارنة بالببتيد 6017-1 'ليراجلوتيد ع0داع:7”. في بعض النماذج يشير المصطلح
jee’ 0 نصف بلازما طويل" إلى عمر نصف والذي يكون أطول من عمر نصف ليراجلوتيد؛. حيث
يمكن تحديد عمر النصف كما هو موضح في الجزء مع العنوان '"طريقة لتحديد jee نصف
بلازما". في بعض النماذج يشير المصطلح "عمر نصف بلازما dish عمر نصف في البشر
والذي يبلغ على الأقل ٠0 ساعة؛ على الأقل ve ساعة؛ أو على الأقل Av ساعة.
في بعض النماذج تسفر الطريقة أو الاستخدام للإعطاء الفمي وفقا للاختراع عن آثار جانبية ٠ مخفضة نسبة إليها عند استخدام نظام إعطاء جرعات بديل. في بعض النماذج تسفر الطريقة
الإعطاء الفمي وفقا للاختراع عن تقليل في الغثيان و/أو القيء نسبة إليها عند استخدام نظام
إعطاء جرعات بديل. في بعض النماذج تسفر الطريقة الإعطاء الفمي وفقا للاختراع عن تقليل في
الغثيان نسبة إليها عند استخدام نظام إعطاء جرعات بديل. في بعض النماذج تسفر الطريقة
الإعطا s الفمي وفقا للاختراع عن تقليل في القيء نسبة إليها عند استخدام نظام إعطا ءِِ جرعات ٠ بديل.
طريقة لتحديد عمر نصف بلازما
يمكن تنفيذ دراسة صيدلانية حركية لتحديد jee نصف البلازما للببتيدات 0617-1 بعد إعطاء عبر
الوريد و/أو بالفم إلى البشر أو الحيوانات (مثل مثلا كلاب البيجل). في بعض النماذج يتم تحديد
عمر نصف البلازما للببتيد GLP-1 في البشر بعد عبر الوريد إعطا ع في بعض النماذ z يتم تحديد Yo عمر نصف البلازما للببتيد 6117-1 في البشر بعد الإعطاء بالفم.
في هذه الدراسة؛ يتم إعطاء الخاضعين بشكل مثالي جرعة واحدة عبر الوريد أو بالفم للببتيد GLP-
1 في صيغة ذات صلة. تم سحب عينات الدم Blood samples عند نقاط زمنية معينة بعد إعطاء
الجرعة؛ وتم تحليل العينات لتركيز الببتيد GLP-1 مع فحص كمي quantitative assay ذو Ala
-١١- في plasma concentration versus على أساس هذه القياسات؛ يتم تنفيذ مخطط تركيز البلازما مقابل الزمن ويتم إجراء تحليل لما يسمى ببيانات الخواص الحركة الصيدلانية غير المقسمة. سوف يكون الجزء الطرفي لحالات تركيز cactive ingredients بالنسبة لأغلب المكونات النشطة semi- عند سحبه في مخطط شبه لوغارتمي Lhd plasma-concentration profiles البلازما يعكس أنه بعد الامتصاص والتوزيع الأولي؛ ستتم إزالة العقار من الجسم La dogarithmic امام © يساوي طرح انحدار (Az أو 7 lambda) المعدل .constant fractional rate <ul بمعدل جزيثي الجزء الطرفي للمخطط. من هذا المعدل؛ أيضا يمكن حساب عمر نصف بلازماء لتكون كما slope
Johan Gabrielsson and Daniel Weiner: Pharmacokinetics «3a حمل (انظرء In(2) / Az يلي and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish (Pharmaceutical Press, Stockholm (2000 ٠ باستخدام أي طريقة مناسبة. التركيز في بلازما GLP-1 يمكن تحديد تركيز البلازما لببتيدات بالنسبة للطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع يمكن تحديدها باستخدام أي طريقة GLP-1 الببتيدات Liquid Chromatography يمكن استخدام الطيف الكتلي للكروماتوجراف السائل De مناسبة. مثل فحص مناعي immunoassays أو الفحوص المناعية «(LC-MS) Mass Spectroscopy القياس المناعي المرتبط بالإنزيم asd (RIA) Radio Immuno Assay بموجات الراديى Vo و فحص مناعي لتكون قنوات الأكسجين (ELISA) Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay سوف يتم العثور على ((LOCI)Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay المتألق العام لفحوص مناعية بموجات الراديو و فحوص القياس المناعي المرتبط protocols البروتوكولات AVANT في الصفحات ١70174/7008 بالإنزيم المناسبة؛ مثلاء في براءة الاختراع الدولية لتكون قنوات elie يمكن تحديد تركيز_البلازما لببتيدات 6717-1 باستخدام طريقة فحص Yo
Plasma Samples التجارب بعنوان "تحليل عينات البلازما sia الأكسجين المتألق الموضحة في باستخدام فحص مناعي لتكون قنوات الأكسجين المتألق”. يمكن تحديد تركيز البلازما لببتيدات باستخدام طريقة الطيف الكتلي للكروماتوجراف السائل الموضحة في جزء التجارب بعنوان 61-1 "تحليل بديل لعينات البلازما باستخدام الطيف الكتلي للكروماتوجراف السائل".
Yo
_— \ \ _ طريقة لتحديد المتغيرية في تركيز البلازما يمكن تنفيذ دراسة ald حركية صيدلانية لتحديد jee نصف بلازما للببتيد GLP-1 بعد الإعطاء عبر الوريد و/أو بالفم إلى البشر أو الحيوانات (مثل مثلا كلاب البيجل). في هذه الدراسة؛ يتم إعطاء الخاضعين بشكل مثالي واحد أو عدة جرعات بالفم للببتيد GLP-1 في صيغة ذات صلة. ثم سحب عينات الدم samples 120 عند نقاط زمنية معينة بعد إعطا s الجرعة؛ As تحليل العينات لتركيز المكون النشط aad) dad gs الكمي quantitative assay ذو الصلة. على أساس هذه القياسات تم عمل مخطط تركيز البلازما في مقابل الزمن وتم إجراء تحليل لما يسمى ببيانات الخواص الحركية غير المقسمة. يمكن تحديد المتغيرية في تركيز البلازما ب CV أو 8507 GY من Cmax أو Caverage أو ايه يو سي ©10م. Sie يمكن تحديد المتغيرية في تركيز البلازما ب د قي لأي من Cmax أو Caverage أو AUC ببتيد 0177-1 الطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع الحالي تتضمن ببتيد GLP-1 مع pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار Tr ساعة. تعني المصطلحات "ببتيد 'GLP-1 و"ببتيد GLP-1 النشط" حسب الاستخدام هنا ببتيد إما GLP-1 بشري أو نظير analogue أو مشتق منه ذو نشاط 017-1. Vo يعني المصطلح GLP-1" البشري" أو "6177-1 الأصلي 0617-1" حسب الاستخدام هنا هرمون GLP-1 hormone GLP-1 _البشري الذي له بنية وخواص معروفة جيدا. أيضا يشير GLP-1 البشري أيضا إلى (GLP-1(7-37) وهو يتضمن ١ من أحماض أمينية amino acids وهو ناتج من الشق الانتقائي لجزيء بروجلوكاجون -proglicagon molecule تتمتع الببتيدات 6170-1 وفقا للاختراع بنشاط 617-1. يشير هذا المصطلح إلى القدرة على Ye الارتباط بمستقبل GLP-1 وبدء مسار تحويل إشارة signal transduction pathway يؤدي إلى أثر موجه للإنسولين insulinotropic action أو غير ذلك من الأثار الفسيولوجية كما هو معروف في المجال. Sie يمكن اختبار النظائر والمشتقات وفقا للاختراع من حيث نشاط GLP-1 باستخدام فحص نشاط GLP-1 معياري.
س١ المصطلح "نظير 0177-1" حسب الاستخدام هنا يعني GLP-1 البشري معدل حيث واحد أو أكثر وحدات الحمض الأميني البناثية amino acid residues ل GLP-1 البشري Ally تم استبدالها بوحدات الحمض الأميني البنائية الأخرى و/أو حيث واحد أو أكثر وحدات الحمض الأميني البنائية تم حذفها من GLP-1 البشري و/أو حيث واحد أو أكثر وحدات الحمض الأميني البنائية قد تمت © إضافتها و/أو إدخالها على GLP-1 البشري. في بعض النماذج الببتيد 6177-1 له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار 6٠١ ساعة؛ مثل على الأقل حوالي ١7١ ساعة؛ على الأقل 90 ساعة؛ على الأقل ٠٠١ ساعة؛ أو die على الأقل VY ساعة؛ على الأقل ٠40 ساعة أو على الأقل ٠60 ساعة. في بعض النماذج الببتيد GLP-1 له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠١0 ساعة؛ على الأقل Ve ساعة أو
٠ على الأقل 90 ساعة. في بعض النماذج الببتيد GLP-1 له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠٠١ ساعة؛ أو مثل على الأقل ١7١ ساعة؛ على الأقل ١60 ساعة أو على الأقل ٠ ساعة. في بعض النماذج الببتيد 6177-1 له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار يوم؛ على الأقل 76 ساعة أو على الأقل يومين. في بعض النماذج يتضمن نظير ٠١ GLP-1 تعديلات على الحمض الأميني (استبدالات؛ عمليات
V0 حذف؛ عمليات إضافة (شاملة الإدخال) وأي توليفة مما سبق) أو أقل نسبة إلى GLP-1 البشري؛ بشكل بديل 9؛ cf 0 TY A ؟ أو ؟ من التعديلات أو أقل؛ بشكل بديل أيضا عملية تعديل واحدة نسبة إلى GLP-1 البشري. في بعض النماذج نظير GLP-1 تتضمن © تعديلات على الحمض الأميني (استبدالات؛ عمليات حذف؛ عمليات إضافة (شاملة الإدخال) وأي توليفة مما سبق) أو أقل نسبة إلى GLP-1 البشري.
٠ تم ذكر التعديلات في جزيء GLP-1 والتي تشير إلى الموضع والرمز أحادي أو ثلاثي الحرف لوحدة الحمض الأميني البناثية amino acid residue التي تستبدل وحدة الحمض الأميني الأصلية. عند استخدام قائمة المتواليات؛ يتم تحديد رقم الحمض الأميني الأول لمتوالية ب .١ مع ld فيما يلي - وفقا للممارسات المتبعة في المجال لببتيدات GLP-1 - هذه الوحدة البنائية الأولى يشار إليها بالرقم 7 ويتم ترقيم وحدات الحمض الأميني البنائية التالية بالتالي؛ لينتهي بالرقم FY ye
GLP-1(7- بالتالي؛ بشكل عام؛ أي إشارة هنا إلى وحدة حمض أميني بنائية أو رقم موضع لمتوالية
FY عند الموضع Gly هو خاص بالمتوالية التي تبدأ عند الموضع 7 وتنتهي ب جى إل واى 37( 34R 340؛ أو 34E Jie مصلطحات dp) يقوم استخدام الرموز أحادية الحروف للأحماض و»؛ على التوالي. عند استخدام © E عبارة عن Vi بتحديد أن الحمض الأميني في الموضع 34610 34Glu سوف تكون التعبيرات المناظرة dain) الرموز ذات الحروف الثلاثة للأحماض © على التوالي. 34Arg 5
N- N الأصلي ينقصه الحمض الأميني عند الطرف GLP-1 "(Des7 يقصد ب "08:7" أو "(أو عبارة عن نظير des7GLP-1(7-37) بالتالي» مثلاء histidine هيستيدين cterminal amino acid محذوف. هذا النظير يمكن أن يتم تعيينه ١7 البشري حيث الحمض الأميني في الموضع GLP-1 ل (Des8 «Des7) أو ¢(des7-8) ¢(des8 «des7) ¢(des7+des8) «Jidl .GLP-1(8-37) أيضا ٠ تشير إلى نظير (GLP-1(7-37) تضمين المرجع ل (Say حيث «GLP-1(7-37) نسبة إلى نظير ل الأصلي؛ GLP-1 IN حيث تم حذف الأحماض الأمينية المناظرة للحمضين الأمينيين عند الطرف .017-109-37( هذا النظير يمكن أن تتم تسميته alanine هيستيدين وألانين غير الحصرية على نظير وفقا للاختراع (34[017-1)7-37ع:1:8,8]؛ والذي يشير ABN أحد أيزو بيوتيريك sido بحمض A حيث تم استبدال ألانين عند الموضع (GLP-1(7-37) إلى نظير Vo بأرجينين YE عند الموضع lysine ليسين Jaa) ()_وتم o-aminoisobutyric acid .(8Aib, R34) GLP-1(7-37) يمكن تسمية هذا النظير أيضا arginine chemically حسب الاستخدام هنا يعني مادة أساسية معدلة كيميائيا 'GLP-1 المصطلح "مشتق أو نظير منه؛ حيث التعديلات في صورة إلحاق مركبات أميد GLP-1(7-37) modified parent أو مجموعات أسيل alkyl groups أو مجموعات ألكيل carbohydrates أو أو كربوهيدرات amides ٠٠ توليفات مما سبق؛ PEG أو مركبات معالجة ب بى إي جى esters أو مركبات إستر acyl groups وما شابه. أو نظير GLP-1(7-37) في بعض النماذج وفقا للاختراع يتضمن التعديل إلحاق سلسلة جانبية ب non- منه. في جانب معين؛ تكون السلسلة الجانبية قادرة على تكوين تراكمات غير ثنائية التكافؤ yoo blood pall وبالتالي تحسن دورة مشتق مع تيار albumin مع ألبومين covalent aggregates وألبومين GLP-1 وأيضا لها أثر إطالة مدة أثر المشتق؛ بسبب حقيقة أن تراكم مشتق estream بالتالي؛ تكون active peptide ingredient يتفكك بشكل بطيء لإطلاق المكون الببتيدي النشط albumin مجموعة الاستبدال أو السلسلة الجانبية ككل بشكل مفضل عبارة عن شق ارتباط ألبومين ذرات كربون ٠١ في جوانب معينة؛ تتضمن السلسلة الجانبية على الأقل -binding moiety © ذرات كربون. YE أو على الأقل 77 ٠0 OA OT aE OY أو على الأقل ccarbon atoms الجانبية أيضا على الأقل 5 ذرات غير ALL في جوانب معينة أخرى؛ يمكن أن تتضمن على JAY ae 7 ٠١ dv مثلا على الأقل (Ny 0 تحديدا chetero atoms متجانسة ACT و/أو على الأقل oN أو ؟ ذرات 9 oO ذرات غير متجانسة؛ مثل على الأقل ٠١ الأقل معالج بأسيل GLP-1 ذرات 3.0 بعض النماذج الببتيد 61-1 عبارة عن ببتيد No أو ١7 ٠ .acylated GLP-1 peptide في بعض النماذج شق ربط الألبومين يتضمن جزء متعلق تحديدا بربط ألبومين وبالتالي تكون "protracting moiety إلى الجزء الخاص بها على أنه "شق إطالة slay والتي يمكن (Alay) عند أو بالقرب من الطرف المقابل لشق ربط الألبومين؛ نسبة إلى نقاط AY) يمكن أن يكون شق إلحاقها بالببتيد. ٠ في بعض النماذج يتضمن شق ربط الألبومين جزء في بين شق الإطالة ونقطة الإلحاق بالببتيد؛ 'مباعد linker moiety 'شق رابط linker والتي يمكن الإشارة إلى الجزء الخاص بها ك 'رابط أو ما شابه. يمكن أن يكون الرابط اختيارياء وبالتالي في هذه الحالة يمكن أن يكون شق spacer ربط الألبومين مطابق لشق الإطالة. و/أو dlipophilic في بعض النماذج يكون شق ربط الألبومين و/أو شق الإطالة الآلف للدهون ٠ .)7.4( المشحون بشحنة سالبة عند درجة حموضة فسيولوجية يمكن أن يكون شق ربط الألبومين؛ شق الإطالة؛ أو الرابط مثلا ملحق بشكل تساهمي بوحدة ليسين للببتيد 0177-1 بواسطة المعالجة بأسيل. في جانب مفضل؛ يتضمن مركب lysine residue بنائية من شق ربط الألبومين» بشكل مفضل شق إطالة ورابط» مربوط تساهميا active ester إستر نشط
بمجموعة أمينو Saag amino group ليسين بنائية lysine residue بشكل Junie مجموعة
إيبسيلون أمينو epsilon amino group منه؛ عند تكوين رابط أميد amide bond (تشار إلى هذه
العملية بالمعالجة بأسيل).
ما لم يتم ذكر غير ذلك؛ عند الإشارة إلى المعالجة بأسيل لوحدة ليسين بنائية؛ سوف يتم فهم أنها
© موجهة إلى مجموعة إيبسيلون epsilon-amino group sie منه.
للأغراض الحالية؛ يمكن أن تتضمن المصطلحات "شق ربط ألبومين”» "شق CA) و'رابط"
الصور غير المتفاعلة بالإضافة إلى الصور المتفاعلة من هذه الجزيئات. سواء كانت أو لم تكن
عبارة عن Ba واضحةٌ ؛ فسوف يتم فهمها من السياق المستخدمة فيه.
للإلحاق بالببتيد GLP-1 تشكل مجموعة الحمض acid group للحمض الدهني fatty acid أو ٠ واحد من المجموعات الحمضية acid groups للحمض الثنائي الد هني «fatty diacid رابط أميد
amide bond مع مجموعة إيبسيلون أمينو لوحدة ليسين بنائية في الببتيد (GLP-1 بشكل مفضل
عبر رابط.
المصطلح "حمض دهني "SW يشير إلى أحماض دهنية fatty acids كما هي معرفة أعلاه ولكن
مع مجموعة حمض كربوكسيلي carboxylic acid group إضافية في الموضع أوميجا omega positon ٠ بالتالي» تكون الأحماض الدهنية الثنائية fatty diacids عبارة عن أحماض كربوكسيلية
.dicarboxylic acids
كل من الرابطين للمشتق وفقا للاختراع يمكن أن يتضمنا العنصر الرابط الأول التالي:
:Chem 1
6 1 «=N 0 \ ¢ ٠ حيث Sle k عن رقم صحيح في نطاق )00 و« Ble عن رقم صحيح في نطاق .8-١
في جانب معين» Laie تكون =n Y=k )¢ يمكن تسمية هذا العنصر الرايط linker element أوه إى جى «OEG أو شق diradical SB من حمض 8-أمينو gla Ya أوكسا أوكتانيك -8 <amino- 3,6-dioxaoctanic acid و/أو قد يتم تمثيل ذلك بواسطة الصيغة التالية: :Chem II NH-(CH2)2-0-(CH2)2-O-CH2-CO-*. ° في جانب آخرء كل رابط من المشتق وفقا للاختراع يمكن أن يتضمن أيضاء بشكل (Jie عنصر (4B La) بشكل Jade شق جى أى يو :6 ثنائي Chem II Jie «Glu di-radical و/أو :Chem IV :Chem 1 0 H OH ١ 0 :Chem IV HO 0 N Id ¢ حيث يمكن تضمين الشق الثنائي Glu عدد م مرات» حيث م عبارة عن رقم صحيح في نطاق -١
Y
بسبب حقيقة ¢yGlu أو اختصارا «gamma-Glu Gh ب جاما Chem 111 يمكن أيضا الإشارة إلى Vo mma من الحمض الأميني جلوتاميك gamma carboxy gop كريوكسي Wa أن مجموعة المستخدم هنا للربط بعنصر رابط آخرء أو بمجموعة إيبسيلون-أمينو من ليسين. carboxy group
كما هو موضح code يمكن أن يكون العنصر الرابط» Sie وحدة Glu بنائية «Glu residue أو جزيء 086. بدورها تشكل مجموعة الأمينو من Glu رابط أميد مع مجموعة الكربوكسي لشق الإطالة؛. أو مع مجموعة الكربوكسي؛ مثلا؛ جزيء (OEG إذا تم تمثيله. أو مع مجموعة جاما- كربوكسي AT Glu Se ce gamma-carboxy group « إذا تم تمثيله. © يمكن أيضا الإشارة إلى 177 Chem ب calpha-Gln Gh أو اختصارا aGln أو ببساطة «Gln
بسبب حقيقة أن أنها عبارة عن مجموعة ألفا كربوكسي alpha carboxy group من الحمض الأميني جلوتاميك المستخدم هنا للربط بالعنصر الرابط الآخرء أو بمجموعة إيبسيلون-أمينو من البنيات structures المذكورة أعلاه من Chem II و17 Chem. تغطي صورة .آ؛ بالإضافة إلى
٠ الصورة © من Glu في جوانب معينة؛ Chem IV fs Chem.
TI عبارة عن؛ بشكل مستقل؛ أ) في الصورة LL أو ب في الصورة .D في جوانب معينة أخرى أيضا يتضمن الرابط أ) من © إلى 4١ ذرات ©؛ و/أو ب) من ؛ إلى YA ذرات غير متجانسة. يمكن تحديد التركيز في بلازما من المشتقات GLP-1 وفقا للاختراع باستخدام أي طريقة مناسبة.
She Vo يمكن استخدام (الطيف الكتلي للكروماتوجراف الساثل) ‘ أو الفحوص المناعية مثل (فحص مناعي بموجات الراديو)؛(فحص القياس المناعي المرتبط بالإنزيم)؛ (فحص مناعي لتكون قنوات أكسجين متألقة). يمكن إيجاد البروتوكولات العامة لفحوص فحص مناعية بموجات الراديو وفحوص القياس المناعي المرتبط بالإنزيم المناسبة في؛ مثلاء براءة الاختراع الدولية q مالف Fa في الصفحات ١18-1176
Vo _-يتثم تتفيذ ترافق النظير 6177-1 والسلسلة الجانبية المنشطة activated side chain بواسطة استخدام أي من الطرق التقليدية؛ مثلا كما هو موضح في المراجع التالية Ally) تصف استخدامات وطرق لتنشيط جزيئات بوليمرية R. 2. Taylor, (1991), "Protein :(polymer molecules immobilisation.
Fundamental and applications”, Marcel Dekker, N.Y.; S.
S.
Wong, "Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking”, CRC Press, Boca Raton; ,)1992(
G.
T.
Hermanson et al, (1993), "Immobilized Affinity Ligand Techniques", Academic | ©
N.Y ,01888._ سوف يكون الخبير في المجال على دراية بأن طريقة تنشيط و/أو كيمياء الترافق التي سيتم استخدامها تعتمد على مجموعة الإلحاق الخاصة بالبولي ببتيد polypeptide (تم إعطاء أمثلة على ما هو مذكور أعلاه؛ بالإضافة إلى مجموعات البوليمر الوظيفية (مثلا أمين amine هيدروكسيل 00:1 كربوكسيل carboxyl ألد اهيد caldehyde سلفيدريل «aldehyde هه مكسينيميديل ¢succinimidyl ماليميد maleimide فينيسلفون vinysulfone أو هالو أسيتات (haloacetate . في بعض dail) ج وفقا للاختراع؛ الببتيد 6117-1 عبارة عن 7١1-إيبسيلون YY ) نج الف ا -) -Y (-51)-؛ Ba SuSE Sus ديكانويل . أمينو)بيوتيريل أمينو ]إيثوكسي)إيثوكسي) أسيتيل أمينو oS Fi oS Full أسيتيل ASI 34ع:4] 0177-1 -(17-لا”؟) N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoyl- ٠٠١ amino )butyrylamino ethoxy } ethoxy)acetyl- amino Jethoxy } ethoxy)acetyl][ Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) (تسمى بشكل aes ha ١ A} TYTN -[11 -) و -كربوكسي هبتا ديكانويل ( L- -”»-جلوتاميل] Yom -أوكسو ملنء 21207 ؟- تترا أوكسا SrA A= آزا us ديكانويل-[/ ) -أمينو 7 -بروبانويك) N6.,26-{18-[N-(17- carboxyheptadecanoyl)- L-y-glutamyl]- 10-0x0-3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaocta- ٠ decanoyl} -[8-(2-amino-2-propanoic acid) + -1-أرجينين ] and any بجلوكاجون بشري INE 34-L-arginine] human glucagon-like peptide 1(7-37)) ((YY=V)) 7-[7-(- (-71-(7-((5)-؟ -كربوكسي -؛ -[١٠١-(؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو) إيثوْكسي) إيثرؤكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي) إيثرؤكسي]أسيتيل) N22 [2-2 {2-2-2 {(S)-4- ethoxy)ethoxylacetyl- ~~ ٠٠ } مستتصما حجان ذا [ Carboxy-4-[10-(4-carboxyphenoxy)decanoylamino SSE (SY) YF YY) YY }=N¥7 camino} ethoxy)ethoxylacetyl} -؛:- [١٠-؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو) إيتركسي) إيق ركسي ]أسيتيل ) -[ة متف GLP-1(7-37)-OHI[Lys37¢Arg34¢ -2-12-12-2)-12]-2) 7ت( {(S)-4-carboxy-4-[10-(4-carboxyphenoxy)decanoylamino]butyrylamino } ethoxy)- -ethoxylacetylamino }ethoxy)ethoxy]acetyl}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH ٠ vy. عبارة عن 17-إيبسيلون6 71-7 -(7-(7-[؟-(؟- GLP-1 الببتيد cp iad في بعض النماذج وفقا هبتا ديكانويل أمينو)بيوتيريل Sp SV) (5(1-7)-؛ -كربوكسي -؛ 34و :]0177-1 -(١-ل ؟). Aib8][ أمينو ]إيثوكسي)إيثركسي)أسيتيل أمينو ]إيقؤكسي) إيثركسي) أسيتيل -)5((-7(-71-7(-7(-7[-7(2/27 عبارة عن GLP-1 في بعض النماذج وفقا للاختراع؛ الببتيد -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي] 4(-٠١[1-4- -كربوكسي 4 © - SSE (SY) YI YY) YI YEN أسيتيل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل)» -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو) 8) ) 0] .GLP-1(7-37)-OHILys37 « Arg34« Aib8]— إيتركسي) إيت ركسي ]أسيتيل)
Enhancer محسن يمكن أن تتضمن الطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع الحالي محسن. في بعض النماذج يكون المحسن قابل للذوبان في الماء. في بعض النماذج يشير المصطلح 'محسن" إلى مركب يقوم بزيادة بعض النماذج bo Jal الإتاحية الحيوية للببتيد 6117-1 للتركيبة التي تتلو الإعطاء الفمي. يكون المحسن عبارة عن محسن للإتاحية الحيوية. في بعض النماذج تكون نسبة وزن المحسن #7(وزن/وزن)؛ vo #(وزن/وزن) أو على الأقل Ve على الأقل die على الأقل 10 #(وزن/وزن)؛ من الوزن الكلي للتركيبة. 5 أو medium chain fatty acid يمكن أن يكون المحسن عبارة عن سلسلة حمض دهني متوسطة ذرات ٠٠ بمقدار من حوالي ؛ إلى حوالي carbon chain منه وله طول سلسلة كربون salt ملح كابرات Jie ccapric acid كربون. في بعض النماذج المحسن عبارة عن ملح من حمض كابريك 707نل0؟. في بعض النماذج تبلغ نسبة الوزن لسلسلة الحمض الدهني المتوسطة caprate صوديوم Jie #(وزن/وزن)؛ Ve ملح من حمض كابريك (مثلا كابرات صوديوم)؛ على الأقل Jie المذكورة؛ ٠ #(وزن/وزن)؛ من الوزن الكلي للتركيبة. في بعض Ye 7(وزن/وزن) أو على الأقل Ve على الأقل ملح من حمض كابريك (مثلا Jie Sl النماذج كمية سلسلة الحمض الدهني المتوسطة مل مول؛ مثل على الأقل 7,5 مل مول أو على 7,٠ كابرات صوديوم)؛ في التركيبة على الأقل واحدة. في بعض النماذج كمية ملح من حمض dosage unit في وحدة جرعة «Use الأقل 7,5 مل yy
كابريك؛ مثل كابرات صوديوم؛ في التركيبة تبلغ على الأقل 00 ملجم؛ على الأقل 50860 ملجم؛
أو على الأقل ٠0٠0 ملجم.
8 بعض النماذج المحسن Ble عن ملح .من حمض ل13-(8-(”7-هيدروكسي
بنزويل )أمينو )كا بريليك .N-(8-(2-hydroxybenzoylamino)caprylic acid 4 بعض gill
© المحسن عبارة عن محسن امتصاص absorption enhancer يتم توضيح الصيغة البنيوية ل 17- (-(7-هيدروكسي بنزويل)أمينو )كا بريلات N-(8-(2-hydroxybenzoyhamino)caprylate & الصيغة (1). 0 Cr NNN NNO (I) OH ©
في بعض النماذج يكون الملح من حمض 7١-(4-("-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك في صورة Vo حمض كابريليك caprylic acid form و/أو كابريلات .caprylate في بعض النماذج يتضمن الملح
من حمض 8-(4-(7-هيدروكسي_بنزويل)أمينو/كابريليك كاتيون واحد أحادي HS عده
«monovalent cation إثنين من الكاتيونات أحادية التكافؤ monovalent cations أو كاتيون ثنائي
divalent cation واحد. في بعض النماذج؛ يتم اختيار ملح من حمض 17-(8-(7-هيدروكسي
بنزويل) أمينو) كابريليك من المجموعة المكونة من ملح الصوديوم sodium salt ملح البوتاسيوم potassum salt Yo وملح الكالسيوم caleim salt .من حمض ل[١-(8-(7-هيدروكسي
بنزويل)أمينو)كابريليك. يمكن تحضير أملاح من 17-(4-(7-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريلات
باستخدام الطريقة الموضحة في مثلا براءة الاختراع الدولية oo Vo 0 VAT براءة الاختراع الدولية
£TVAY 4 ._براءة الاختراع الدولية 7701/09 أو براءة الاختراع الدولية
74/0 .. ._يمكن of يكون الملح ge حمض 37-(8-(7-هيدروكسي Yo بنزويل)أمينو)كابريليك بلوريا و/أو عديم الشكل. في بعض النماذج يتضمن المحسن مركب لامائي
anhydrate أو أحادي الهيدرات monohydrate أو ثنائي الهيدرات dihydrate أو ثلاثي الهيدرات
trihydrate أو ذوابة solvate أو ثلث هيدرات من ملح من حمض 17-(8-(7-هيدروكسي
بنزويل)أمينو) كابريليك بالإضافة إلى توليفات مما سبق. في بعض النماذج المحسن عبارة عن ملح
دل من حمض 3-(4-(7-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك كما هو موضح في براءة الاختراع الدولية OYIFIAY LY في بعض النماذج يكون المحسن عبارة عن صوديوم “YAN هيدروكسي بنزويل )أمينو )كابريلات sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyhamino)caprylate (مشار إليه ب "سناك (("SNAC أيضا المعروفة ب صوديوم 8/-(ساليسيلويل أمينو) أوكتانوات -8 sodium octanoate © (ممنسداومارعنله). في بعض النماذج؛ تبلغ النسبة المثوية للوزن لملح من حمض -(-(7-هيدروكسي_بنزويل)أمينو)كابريليك؛ مثل إس إن أيه سى SNAC على الأقل To #(وزن/وزن)؛ مثل على الأقل Ve #(وزن/وزن) أو على الأقل Vo #(وزن/وزن)؛ من الوزن الكلي للتركيبة. في بعض النماذج؛ تكون النسبة المئوية للوزن لملح من حمض ST) AN بنزويل)أمينو)كابريليك» SNAC Jie 90-5 7(وزن/وزن) من الوزن الكلي للتركيبة. في بعض ٠ النماذج تبلغ كمية الملع من حمض 8-(4-(7-هيدروكسي بنزويل) أمينو)كابريليك في التركيبة في نطاق 9-8,7, مل مول. في بعض النماذج تبلغ كمية الملح من 17-(48-(7-هيدروكسي بنزويل) أمينو)كابريليك في التركيبة على الأقل ١57 مل مول. في بعض النماذج تكون كمية SNAC في التركيبة في نطاق ٠٠٠١-٠٠١١ ملجم. في بعض النماذج تبلغ كمية -٠٠١ SNAC ٠ ملجم؛ مثل 50-7٠١١ ملجم أو 060 ملجم. في بعض النماذج؛ يكون المعدل المولاري بين VO ببتيد GLP-1 ومحسن في التركيبة iis من ٠١ مثل أقل من © أو أقل من .١ التركيبة تتضمن الطريقة أو الاستخدام وفقا للاختراع تركيبة تتضمن ببتيد GLP-1 ومحسن اختياري. في بعض النماذج التركيبة في صورة جرعة صلبة. في بعض النماذج التركيبة في صورة قرص. في بعض النماذج التركيبة في صورة كبسولة عادمه». في بعض النماذج تكون التركيبة في صورة ٠٠٠ كيس sachet في بعض النماذج تتضمن التركيبة حبيبات granules granules والتي تم تصنيعها بواسطة التحبيب الجاف dry granulation في بعض النماذج التركيبة تتضمن حبيبات والتي تم تصنيعها بواسطة الدك بالقرص الدوار roller compaction في بعض النماذج يتم دق القوالب moldings الناتجة عن عملية الدك بالقرص الدوار في الحبيبات. في بعض النماذج المصطلح "حبيبات” يشير إلى واحد أو أكثر من الحبيبات. في بعض النماذج المصطلح "حبيبة "granule YO يشير إلى جسيمات particles مجموعة في جسيمات أكبر.
اس في بعض النماذج المصطلح 'تركيبة" حسب الاستخدام هنا يشير إلى وحدة جرعة واحدة. في بعض النماذج تتضمن التركيبة أو الحبيبة على الأقل واحد من السواغات المقبولة صيدلانيا pharmaceutically acceptable excipient المصطلح 'سواغ #«عاماء«»"_ حسب الاستخدام هنا بشكل واسع إلى أي مكون غير المكونات العلاجية النشطة. يمكن أن يكون السواغ عبارة عن مادة © خاملة Ally inert substance تكون خاملة في نطاق لا يكون لها بشكل أساسي أثر علاجي و/أو وقائي بحد ذاته. يمكن أن يعمل السواغ في العديد من الأغراض؛ مثلا كمحسن؛ محسن امتصاص enhancer «منادموطة» مادة ناقلة «vehicle مادة ملء filer (أيضا المعروف بالمخففات sale «(diluents ربط binder أو مادة تزليق Tubricant أو مادة تحسين تدفق glidant أو sale تفكيك disintegrant أو مواد تحسين تبلر ccrystallization retarders عامل تحميض acidifying agent ٠ عامل calkalizing agent ASH مادة حافظة preservative أو مضاد أكسدة antioxidant أو مادة منظمة buffering agent أى عامل خالب chelating agent أى عوامل تعقيد complexing agents أو عامل تخفيف توتر سطحي surfactant agent أو عوامل استحلاب emulsifying و/أو حلء عوامل تحلية sweetening agents أو عوامل تثبيت ترطيب wetting agents stabilizing agent أو عامل تلوين colouring agent أو عامل إكساب طعم flavouring agent و/أو لتحسين ١ الإعطاء؛ و/أو امتصاص المادة النشطة. يمكن أن يقوم الخبير في المجال باختيار واحد أو أكثر من السواغات excipients المذكورة المتعلقة بالخواص المطلوبة لصورة الجرعة الصلبة الفمية بواسطة الاختبار الروتيني routine experimentation وبدون أي أحمال غير ضرورية. يمكن أن تكون كمية كل سواغ مستخدمة في النطاقات التقليدية في المجال. تم وصف التقنيات والسواغات لصياغة صور الجرعة الفمية في Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, ١ publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., -(Lippincott Williams & Wilkins (2005 في بعض النماذج تتذمن التركيبة أو الحبيبة مادة ملء؛ مثل لاكتوز lactose (مثلا لاكتوز مجفف Yo بالترذيذ «spray-dried lactose »>-لاكتوز «a-lactose 8ق -لاكتيز «Capsulose® «B-lactose درجات مختلفة من Microtose® «Pharmatose® أو (Fast-FloC® سيليلوز بلوري دقيق vio
Ming «Vivacel® <Elcema® <Avicel® (درجات مختلفة من microcrystalline cellulose sucrose yg Sew أخرىء cellulose derivatives مشتقات سيليلوز « (Soka-Floc® أو Tai® dextrans ديكسترانس edextrins ديكسترين cmannitol مانيتول sorbitol سوربيتول مانيتول kaolin كاولين fructose فراكتوز dextrose ديكستروز cmaltodextring مالتوديكسترين modified starches أى نشا معدل starches سوربيتول» سكروزنء مكر عدودى نشا mannitol © «(rice starch ونشا الأرز maize starch ونشا الشعير potato starch البطاطس Lis Sal) basic calcium فوسفات كالسيوم أساسي DE) calcium phosphate فوسفات الكالسيوم داي هيدرات فوسفات «calcium hydrogen phosphate فوسفات هيدروجين كالسيوم phosphate كربونات كالسيوم ccaleium sulphate سلفات كالسيوم ¢(dicalcium phosphate hydrate الكالسيوم في بعض النماذج تكون مادة الملء sodium alginate سنعلف»؛ أو ألجينات صوديوم carbonate ٠ عبارة عن سيليلوز بلوري دقيق «microcrystalline cellulose مثل 101 -Avicel PH في بعض النماذج تتضمن التركيبة أو الحبيبة مادة ربط Jie cbinder لاكتوز (مثلا لاكتوز مجفف بالترذيذء. »-لاكتوز» 8-لاكتوز Capsuleose® درجات مختلفة من Pharmatose® Microtose® أو (Fast-FloC® ؛» سيليلوز بلوري دقيق (درجات مختلفة من هاوعتيف Elcema® Ming Tai® «Vivacel® ٠ أو (Soka-Floc® هيدروكسي بروبيل ميليلوز chydroxypropylcellulose ,آ-هيدروكسي بروبيل | سيليلوز مس16 وهودمل:ر-آ (منخفض الاستبدال)؛ هايبروميلوز (HPMC) hypromellose (متاد Methocel E, F and K, (Jie <Metolose SH of Shin-Etsu, Ltd مثلا؛ الدرجات 080860 سنتي بواز من Methocel E <Metolose 60 SH. الدرجات 50080 سنتي بواز من <Metolose 65 SH y Methocel F الدرجات Yevrvveg 19... 6... Yo سنتي بواز من ك1 tMethocel والدرجات 4203060 ...9 186 و ٠٠٠٠١١ من SH 90 ع:ما260)؛_بوليمرات ميثيل سيليلوز methyleelluose «(Methocel A4M Methocel A15C «Methocel A4C <Methocel A «Dia « Jie) polymers هيدروكسي (يثيل سيليلوز chydroxyethyleellulose إيثيل سيليلوز ethylcellulose صوديوم كربوكسي ميثيل سيليلوز sodium carboxymethykellulose مشتقات السيليلوز cellulose derivatives YO الأخرى» 3g Se ¢ ديكسترين #لت»عل»؛_مالتوديكسترين maltodextrins النشويات
ه0١" starches أو النتشويات المعدلة modified starches (شاملا نشا البطاطس ونشا الشعير ونشا الأرز) الاكتات كالسيوم ccaleium lactate كربومات كالسيوم carbonate مستلف» أكاشيا cacacia ألجينات صوديوم agar hal sodium alginate كارجينان carrageenan جيلاتين منتماعءع» لبان الغار ¢guar gum بيكتين PEG «pectin أو بوفيدون povidone في بعض النماذج 0 تكون مادة الربط عبارة عن بوفيدون؛ Jie بوفيدون AK في بعض النماذج تتضمن التركيبة أو الحبيبة مادة تفكيك Jie cdisintegrant حمض ألجينيك calginic acid مركبات ألجينات calginates سيليلوز بلوري دقيق؛ هيدروكسي_ بروبيل سيليلوز chydroxypropyl cellulose مشتقات سيليلوز «onl كروسكارميلوز صوديوم croscarmellose ¢sodium كروسبوفيدون ع(0807000»_بولاكريلين بوتاسيوم epolacrillin potassium جليكولات Vo نشا صوديوم sodium starch glycolate نشاء نشا معالج بالجيلاتين pregelatinized Grae «starch أو نشا كربوكسي ميثيل Primogel® >is) carboxymethyl starch و -(Explotab® في بعض النماذج تتضمن التركيبة أو الحبيبة تتضمن مادة Jie (Bal حمض ستيريك stearic acid ستيرات مغنيسيوم magnesium stearate أو ستيرات كالسيوم calcium stearate أو غير ذلك من الستيرات المعدنية metallic stearate الأخرى أو التلك tale أو المواد الشمعية waxes أو Vo الجلسريدات glycerides أو الزيوت المعدنية الخفيفة light mineral oil أو بيهينات جليسريل glyceryl behenate أو زيوت الخضروات المهدرجة hydrogenated vegetable oils أو فيومارات ستيريل الصوديوم sodium stearyl fumarate أو مركيبات جليكول Jo إيثيلين polyethylene glycols أو مركبات سلفات ألكيل alkyl sulfates أو بنزوات صوديوم -sodium benzoate بعض النماذج تتضمن التركيبة أو الحبيبة مادة تزليق؛ مثل سيليكات مغنيسيوم magnesium silicate Yo أو تلك أو سيليكا غروانية colloidal silica في بعض النماذج تكون sale التزليق عبارة عن ستيرات مغنيسيوم. في بعض النماذج تتضمن التركيبة أو الحبيبة واحد أو أكثر السواغات المختارة من مواد تحسين smd Jie cerystallization retarders Ls إلخ.؛ عوامل حل solubilizing agents (أيضا المعروفة أيضا بمواد تقليل التوتر السطحي Jie o(surfactants مواد تقليل التوتر السطحي الأنيونية anionic surfactants © (مثاد بلورونيك Pluronic أو بوفيدون)؛ مواد تقليل التوتر السطحي الكاتيونية
dee cationic surfactants تقليل التوتر السطحي غير الأنيونية cnonionic surfactants و/أو مواد تقليل التوتر السطحي هجينة الأيون ¢zwitterionic surfactants عوامل تلوين colouring 5 شاملة الصباغات والخضابات Jie pigments لون أكسيد الحديد الأحمر Tron Oxide Red أو الأصفر وثاني أكسيد التياتانيوم titanium dioxide و/أو التلك؛ و/أو عوامل التحكم control agents © في درجة الحموضة؛ مثل حمض السيتريك citric acid وحمض الطرطريك tartaric acid
وحمض الفيوماريك fumaric acid وسيترات الصوديوم sodium citrate و فوسفات الكالسيوم ثنائي القلوية «dibasic calcium phosphate و/أو فوسفات صوديوم ثنائي القلوية dibasic sodium phosphate في بعض النماذج التركيبة تتضمن على الأقل 70 7(وزن/وزن) محسن؛ أقل من ٠١ #(وزن/وزن)
٠ مادة day £00 #(وزن/وزن) cede sale وأقل من ٠١ #(وزن/وزن) مادة تزليق. في بعض النماذج المحسن Ble عن ملح من حمض 8-(8-(”-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك والتركيبة تتضمن حبيبة أولى تتضمن ببتيد 0617-1 ولا ملح من حمض 17-(4-(7-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك . Ab Ame, تتضمن ple من حمض 8-(4-(7-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك ولا ببتيد 017-1.
Yo في ax النماذ z يكون وزن القرص في نطاق You ملجم إلى You ملجم » Fe في نطاق )3( لا Tee ملجم أو مثل Own -Y 3K) ملجم. يمكن أن تتضمن التركيبة واحد أو أكثر من الطلاءات؛ والتي يمكن تجهيزها وفقا لطرق معروفة جيدا في المجال. طرق تحضير التركيبات
Yo يمكن تحضير التركيبة للاستخدام في الاختراع الحالي كما هو معروف في المجال. في بعض الحبيبات وفقا للاختراع dad gs التحبيب الجاف؛ مثل Shall acd gs بالقرص الدوار . في بعض النماذج يتم سحق القوالب الناتجة من عملية الدك بالقرص الدوار إلى حبيبات. يمكن أن تتضمن التركيبة واحد أو أكثر من الأجزاء الحبيبية الداخلية intragranular parts والأجزاء الحبيبية
لا" الخارجية Cua cextragranular parts الأجزاء الحبيبية الخارجية قد تم تحبيبها» وحيث الأجزاء الحبيبية الخارجية قد تمت إضافتها بعد التحبيب. يمكن أن يتضمن جزء حبيبي داخلي intragranular part أول الببتيد GLP-1 وواحد أو أكثر من السواغات؛ ويمكن أن يتضمن الجزء الحبيبي الداخلي الثاني المحسن واختياريا واحد أو أكثر السواغات. يمكن أن يتضمن الجزء الحبيبي الداخلي الأول الببتيد 0617-1؛ مادة ملء و/أو مادة ربط ويمكن أن يتضمن جزء حبيبي داخلي SB المحسن؛ مادة تزليق و/أو ale ملء. في بعض النماذج الجزء الحبيبي الداخلي الأول يتضمن الببقيد bles (GLP-1 بلوري دقيق و/أو بوفيدون والجزء الحبيبي الداخلي الثاني يتضمن المحسن» ستيرات مغنيسيوم و/أو سيليلوز بلوري دقيق. يمكن أن تتضمن الأجزاء الحبيبية الخارجية مادة تزليق. في بعض النماذج الأجزاء الحبيبية الخارجية تتضمن ستيرات مغنيسيوم.
٠ ا لتحضير الخليط الجاف blend 0 من مادة تصنيع القرص ctabletting material يتم وزن المكونات المختلفة؛ ويتم فك التكتلات اختياريا وبعد ذلك يتم جمعها. يمكن تنفيذ خلط المكونات لحين الحصول على خليط متجاتس homogeneous blend في بعض النماذج على الأقل؛ يتم تحبيب جزء من التركيبة أو تحبيبها بشكل رطب. يمكن إنتاج حبيبات بطريقة معروفة للخبير في المجال؛ مثلا بواسطة تقنيات التحبيب الجاف حيث العامل
١ النشط صيدلانيا pharmaceutically active agent و/أو المحسنات enhancers مضغوطة مع السواغات لتكوين قوالب كبيرة نسبيا le كريات أو شرائط ribbons والتي يتم سحقها بواسطة الطحن cgrinding وتعمل المادة المطحونة ground material كمادة تصنيع أقراص ليتم ضغطها Lad بعد إلى أقراص tablets تتضمن المعدات equipment المناسبة للتحبيب الجاف على سبيل (JEAN معدات الدك بالقرص الدوار roller compaction equipment من Gerteis Jie «Gerteis
CMINI-PACTOR | ٠٠ في بعض النماذج يتم تحضير الحبيبات بواسطة الدك بالقرص الدوار. في بعض النماذج يتم سحق القوالب الناتجة من عمليات دك بالقرص الدوار إلى حبيبات. بشكل بديل؛ يمكن الحصول على الحبيبات بواسطة التحبيب الرطب wet granubon والذي يمكن تنفيذه بواسطة خلط العامل النشط صيدلانيا المذاب في الماء مع المحلول الجاف من المحسنات واختياريا واحد أو أكثر السواغات المتبوعة بواسطة تجفيف الحبيبات.
YA
لضغط مادة تصنيع القرص إلى صورة جرعة فمية صلبة؛ مثلا قرص» يمكن استخدام ضغط يتم ملء مادة تصنيع الأقراص (مثلا ملؤها clabletting press القرص. في عملية ضغط الأقراص بعد ذلك يمكن ضغط مادة تصنيع die cavity أو ملؤها بقوة الجاذبية) في تجويف قالب sally الأقراص بواسطة الدك مع الضغط. بالتالي؛ يتم إخراج ناتج الضغط أو القرص من عملية ضغط المذكورة أعلاه حيث تتم compression process الأقراص. بالتالي تتم الإشارة إلى عملية الضغط oo لا الحصرء JE على سبيل ctablet presses "عملية الضغط". تتضمن عمليات ضغط الأقراص eccentric و عمليات ضغط قرص لامركزية rotary tablet presses عمليات ضغط قرص دوارة
Fette 102i تتضمن أمثلة عمليات ضغط القرص» على سبيل المثال لا الحصر» © presses ‘ (Korsch AG, Germany) Korsch PH 106 ماكينة تقريص «Korsch XL100 « (Fette GmbH)
Manesty F- 5 (Korsch AG, Germany) لامركزية Korsch EK-O ماكينة ضغط أقراص دوارة ٠ في بعض النماذج؛ يتم تحضير القرص (Press (Manesty Machines Ltd., United Kingdom كيلو نيوتن. Tomo بواسطة بذل قوة ضغط في نطاق دواعي الاستخدام تستخدام التركيبة في الاختراع الحالي كعلاج. في بعض النماذج تستخدم التركيبة في علاج أو .obesity الوقاية من السكري و/أو السمنة Ve سوف يتم تقدير أنه يمكن وصف التركيبة أو الببتيد 67-1 للاستخدام كمركب صيدلاني فمي كطريقة إعطاء أو بشكل بديل كاستخدام تركيبة ٠» (medicament (أي دراء oral pharmaceutical في تصنيع مركب صيدلاني فمي. سوف يتم فهم أن طريقة الإعطاء الموصوفة حيث يمكن وصفها بشكل بديل كتركيبة للاستخدام كمركب صيدلاني فمي؛ بشكل بديل استخدام تركيبة في تصنيع
GLP-1 كببتيد Joy مركب صيدلاني فمي. يمكن وصف طريقة الإعطاء الموضحة بشكل Yo في تصنيع مركب صيدلاني فمي. GLP-1 للاستخدام كمركب صيدلاني فمي؛ استخدام بديل لببتيد بشكل مناظر؛ استخدام ببتيد 0108-1 الموضح حيث يمكن بشكل بديل وصفها كطريقة إعطاء أو استخدام لببتيد 0617-1 في تصنيع مركب صيدلاني فمي. في بعض النماذج يتم استخدام المصطلحات "نظام إعطاء جرعات” و"طريقة إعطاء" بالتبادل. حيث؛ في بعض النماذج المصطلح تتضمن "تركيبة للاستخدام في FOE "استخدام" يتضمن تركيبة للاستخدام؛ مثلا "الاستخدام 2
دواء". في بعض النماذ z المصطلح 'طريقة" حسب الاستخدام هنا يتضمن طريقة إعطا Wik ce طريقة الإعطاء الفمي. طريقة الإعطاء وفقا للاختراع تتضمن العلاج الفمي. في بعض النماذج الطريقة تتضمن علاج أو الوقاية من السكري و/أو السمنة. © في بعض النماذج الطريقة أو الاستخدام يتضمن (مثلا يمكن استخدام الببتيد 6177-1 وفقا للاختراع للعلاجات الطبية التالية): () الوقاية من و/أو علاج كل صور السكري؛ Jie فرط سكر الدم chyperglycemia السكري من النوع الثاني ctype 2 diabetes ضعف تحمل الجلوكوز cmpaired glucose tolerance السكري من النوع الأول ctype 1 diabetes السكري غير المعتمد على الإنسولين non-insulin dependent Sullediabetes ٠ البادئ عند نضج الصغار (MODY) maturity onset diabetes of young سكر الحمل «gestational diabetes و/أو لتقليل tHbAlc (i) تأخير أو الوقاية من تقدم مرض السكري؛ مثل التقدم في السكري من النوع الثاني؛ تأخير التقدم في ضعف تحمل الجلوكوز (IGT) impaired glucose tolerance إلى السكري من النوع الثاني الذي يتطلب الإنسولين cinsulin و/أو تأخير التقدم في السكري من النوع الثاني الذي لا ١ يتطلب الإنسولين إلى السكري من النوع الثاني الذي يتطلب الإنسولين؛ (ii) الوقاية من و/أو علاج اضطرابات Jie (JY) السمنة؛ مثلا بواسطة تقليل استهلاك الطعام؛ تقليل وزن الجسم؛ قمع الشهية suppressing appetite تحفيز الشبع inducing satiety مداواة أو الوقاية من اضطرابات شراهة الطعام binge cating disorder مرض الشره العصبي bulimia 00058 و/أو السمنة المحفزة بواسطة إعطاء مضاد للذهان antipsychotic أو منشط ¢steroid AKC تقليل الحركة المعدية gastric motility ؟ و/أو تأخير تفريغ المعدة .gastric emptying في بعض النماذج تكون دواعي الاستخدام عبارة عن (). في بعض النماذج تكون دواعي الاستخدام عبارة عن ((ذ). في نموذج بديل AT أيضا تكون دواعي الاستخدام عبارة عن (زة). في بعض النماذج تكون دواعي الاستخدام عبارة عن السكري من النوع الثاني و/أو السمنة.
=« اذ في بعض النماذج الطريقة أو الاستخدام تتضمن الوقاية من؛ علاج؛ تقليل و/أو تحفيز في واحد أو أكثر من الأمراض أو الحالات المحددة. في بعض النماذج تكون دواعي الاستخدام عبارة عن (i) (i) في بعض النماذج تكون دواعي الاستخدام عبارة عن (ة) و(نة). في بعض النماذج الطريقة تتضمن الوقاية من؛ علاج: تقليل و/أو تحفيز في واحد أو أكثر من الأمراض أو الحالات المختارة من (I وب) 1 (I وج 1 ب وج)؛ أو 0 1 ب وج كما هو معرف في عنصر الحماية a في بعض النماذج الاختراع تتضمن إعطا 0 الكمية الفعالة لببتيد .GLP-1 في بعض النماذ z يتعلق الاختراع بإعطاء الكمية الفعالة لببتيد 017-1. في بعض النماذج؛ حسب الاستخدام هناء يمكن فهم القيم المحددة هنا نسبة إلى الأرقام أو المدد على أنها تعني القيمة المحددة أو قيم مقاربة للقيم المحددة. ٠ نماذج الاختراع ما يلي هو عبارة عن نماذج غير مقيدة للاختراع: ١ . تركيبة صلبة تتضمن ببثيد 1 GLP- ومحسن للاستخدام كعلاج dad gs أ acy & الفمي ¢ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار Tr ساعة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل 3 مرات؛ وحيث Vo أ) يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا؛ أو ب) يتم إعطاء التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yi) ". التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة في صورة قرص. LF التركيبة وفقا لأي من النماذج BL حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة مرتين clas مرة 9ص يوميا أو كل يومين. ؟. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل كل يومين. Lo التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل pe يوميا.
. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل مرتين يوميا. LY التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن ببتيد 017-1. LA التركيبة وفقا لأي من النماذج alu) حيث الببتيد المذكور عبارة عن GLP-1 afin معالج بأسيل. 0 +. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١1-إيبسيلون77-[؟7- (7-(71-7-(71-7-[(5)- -كربوكسي -4؛ -(7١-كربوكسي هبتا_ديكانويل أمينو)بيوتيريل أمينو nS Sl] )إيثوكسي) أسيتيل أمينو sll ركسي ) إيث ركسي )أسيتيل][؟نتف 34وتم] 17-1 -( لاحلا )٠ أو 7(2/26-[7-(7-(71-7-(5(1-7)-؛ -كربوكسي -؛ 4-٠١[- -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي]أسيتيل)؛ 0/7 -(7-[7- ٠ (7-(7[1-7-(8(0-7)-؟ -كربوكسي Em -[١٠-(؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثؤكسي) إيثوكسي]أسيتيل أمينى nS sil (mS su ]أسيتيل)-[8حتم GLP-[Lys37¢Arg3d¢ .1(7-37)-OH . التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١-إيبسيلون77-[7- (7-(71-7-(71-7-[(5)- -كربوكسي -4؛ -(7١-كربوكسي هبتا_ديكانويل أمينو)بيوتيريل ٠ أمينو ]إيثوكسي)إيثركسي)أسيتيل أمينو on sl oS ll أسيتيل []8 (Y=) GLP-1[Arg34¢ Ab .١ التركيبة وفقا لأي من النماذج EL حيث الببتيد المذكور عبارة عن YI YIN -(71-7-[7-(8(1-7)-؟ -كربوكسي -4 1-٠١1 -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي]أسيتيل)؛ 0/7 -(7-[7- (7-(71-7-(7-((5)-؛ -كربوكسي -4 -[١٠-؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل ٠ أمينو )إيثوكسي)إيثركسي]أسيتيل أمينو GLP-[Lys37¢Arg34¢Aib8]—{ Jia [ oS il (mS si .1(7-37)-OH DY التركيبة وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في تركيبة تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صيدلانيا .pharmaceutically acceptable excipients 0£44
_— \ اذ .١" التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث تكون التركيبة المذكورة في صورة قرص أو كبسولة. 4. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠٠١-١ نانومولار. GLP-1 Ne © وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار "00-١ نانومولار. GLP-1 VT وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠١-٠١ نانومولار. ١ . التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛» حيث يتضمن العلاج المذكور الوقاية من و/أو علاج Ys السكري من النوع الثاني أو السمنة. LY A التركيبة وفقا لأي من النماذج Al حيث المحسن المذكور عبارة عن ملح من حمض 17- (-("-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك؛ SNAC Jie . التركيبة وفقا لأي من النماذج RRL حيث النسبة المئوية للوزن 8 ملح من حمض 17-(8- (7-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك؛ (ie ©58/8؛ تبلغ على الأقل ٠ © 7(وزن/وزن) للتركيبة ١ المذكورة. . التركيبة وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث تبلغ كمية ٠00-٠٠١ SNAC ملجم (SNAC مثل eu ل 1 ملجم أو You ملجم SNAC LY التركيبة وفقا لأي من النماذج dsl حيث المحسن المذكور عبارة عن ملح من حمض كابريك؛ مثل كابرات صوديوم. ٠ | 7؟7. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث كمية الملح المذكور من حمض كابريك؛ Jie كابرات صوديوم؛ تبلغ على الأقل PEND Yeo .
اخ YY التركيبة وفقا لأي من النماذج ASL حيث النسبة المئوية للوزن الملح المذكور من حمض كابريك؛ Jie كابرات صوديوم؛ تبلغ على الأقل ٠ © 7(وزن/وزن) للتركيبة المذكورة. LYE التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن غلاف. 5». التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار Ve ساعة. 1. التركيبة وفقا لأي من النماذج AR حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية تبلغ 6,0٠ - PEND ١٠١ 3 مثل ا ملجم 3 أو مثل مثل على الأقل o ملجم أو على الأقل PEND Yo . LYY التركيبة وفقا لأي من النماذج dnl حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,+ ب سس 0 ١ ملجم. ٠ 78. التركيبة وفقا لأي من النماذج RL حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,+ ا ا ملجم. 4. التركيبة وفقا GY من النماذج All حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق Yo—u 0 ملجم. LY التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق -١ Yo Vo ملجم. LY التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ٠ - .25 ملجم. "©. التركيبة وفقا لأي من النماذج AB حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,+ م-١٠١ ملجم. ٠ *©. التركيبة وفقا لأي من النماذج GL حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق 5-8 ملجم.
_ اذ
LY التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم ببتيد GLP-1 و١٠٠-0 50 ملجم أو 0-8٠ 7(وزن/وزن) SNAC 5». التركيبة وفقا GY من النماذج AGL حيث الببتيد المذكور عبارة عن سيماجلوتيد .semaglutide
YT 0 التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم سيماجلوتيد و١٠٠-0 50 ملجم أو 50-8٠ #(وزن/وزن) SNAC GY Ey ASHEN YY من النماذج dL حيث التركيبة المذكورة تتضمن ١-6؛ ملجم سيماجلوتيد و Yoo Jig) pale 400-7٠١ ملجم) أو 50-٠٠ #(وزن/وزن) SNAC LTA التركيبة وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور متضمن في تركيبة صيدلانية
pharmaceutical composition ٠ تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صيدلانيا.
4. التركيبة وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ببتيد (GLP-1 (SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ (sade وستيرات مغنيسيوم.
٠ التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم ببتيد (SNAC pale 5-٠٠١ «GLP-1 سيليلوز بلوري دقيق؛ (suds وستيرات مغنيسيوم.
Vo 49 . التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛. حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم ببتيد 90-8٠6 «GLP-1 #(وزن/وزن) (SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون؛ وستيرات مغنيسيوم. ؛؟. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم ببتيد 0617-1 000-٠٠١ ملجم أو 90-86 #(وزن/وزن) SNAC سيليلوز بلوري دقيق cellulose عستلاة1000751»_بوفيدون؛ وستيرات مغنيسيوم.
٠ ©؟. التركيبة وفقا لأي من النماذج al) حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم ببتيد 500-٠٠١ (GLP-1 ملجم أو 90-8٠6 #(وزن/وزن) SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون» وستيرات مغنيسيوم.
اج اذ . التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم ببثيد ev e—=Y ee GLP-1 ملجم (مثل You ملجم) أو q.—-0. 7#(وزن/وزن) «SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون» وستيرات مغنيسيوم. . التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم o سيماجلوتيدء؛ ل ملجم (مثل Yoo ملجم) أو 9.6 7#(وزن/وزن) «SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون؛ وستيرات مغنيسيوم. LEA التركيبة وفقا GY من النماذج ila) حيث تحتوي التركيبة المذكورة على 60-١ ملجم سيماجلوتيدء؛ قرع ملجم (مثل Yoo ملجم) أو q.—-0. 7#(وزن/وزن) «SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون» وستيرات مغنيسيوم. A 5 التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث تحتوي التركيبة المذكورة على مهم ملجم سيماجلوتيدء؛ قرع ملجم (مثل Yoo ملجم) أو q.—-0. 7#(وزن/وزن) «SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون» وستيرات مغنيسيوم. Lo التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل © مرات؛ مثل على الأقل ١ مرات أو على الأقل ٠١ مرات. ١ ١ . التركيبة وفقا GY من النماذج Ala) حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل VE مرات أو على الأقل YY مرات. oY التركيبة وفقا لأي من النماذج dnl حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل لمدة أسبوعين على الأقل لمدة ١ أسابيع؛ أو على الأقل لمدة ¢ أسابيع. Loy التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر ٠ لللببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من FY 4. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من )£1
ار 5 . التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 5:1. Lo التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 1:1. oY 0 التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر
للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من Vi) Lo A التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من NE) 04. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة حيث يتم قياس عمر نصف البلازما بعد عبر الوريد
١ ٠ إعطاء. .٠ التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم قياس عمر نصف البلازما بعد الإعطاء بالفم. .١ التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تستخدم في علاج أو الوقاية من السكري و/أو السمنة.
١٠ ؟1. التركيبة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تستخدم في العلاجات الطبية التالية: (() الوقاية من و/أو علاج كل صور السكري؛ Jie فرط سكر الدم؛ السكري من النوع الثاني؛ ضعف تحمل الجلوكوز؛ السكري من النوع الأول؛ السكري غير المعتمد على الإنسولين؛ (السكر البادئ عند نضج الصغار)؛ سكر الحمل؛ و/أو لتقليل ع1081]؛
٠ (ن) تأخير أو الوقاية من تقدم مرض السكري؛ Jie التقدم في السكري من النوع الثاني؛ تأخير التقدم في ضعف تحمل الجلوكوز إلى السكري من النوع الثاني الذي يتطلب الإنسولين؛ و/أو تأخير
_ 7 اذ
التقدم في السكري من النوع الثاني الذي لا يتطلب الإنسولين إلى السكري من النوع الثاني الذي
يتطلب الإنسولين؛ و/أو
(i) الوقاية من و/أو علاج اضطرابات Jie (JY) السمنة؛ Die بواسطة تقليل استهلاك الطعام؛
تقليل وزن الجسم؛ قمع الشهية؛ تحفيز الشبع؛ مداواة أو الوقاية من اضطرابات شراهة الطعام؛ © مرض الشره (mand) و/أو السمنة المحفزة بواسطة إعطاء مضاد للذهان أو منشط؛ تقليل الحركة
المعدية؛ و/أو تأخير تفريغ المعدة.
LY طريقة الإعطاء الفمي لببتيد 0177-1 النشط صيدلانيا إلى خاضع؛ حيث الببتيد المذكور له
jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار dele Te وحيث تتضمن الطريقة المذكورة خطوة
إعطاء الببتيد المذكور كل يومين أو أكثر غالبا بكمية فعالة علاجيا.
٠ 14. طريقة الإعطاء الفمي لتركيبة صلبة تتضمن ببتيد 0617-1 ومحسن إلى خاضع في حاجة له؛ حيث الببتيد المذكور له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠١ ساعة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل ¥ مرات»؛ وحيث أ) يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا؛ أو ب) يتم إعطاء التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yi
١5 15. طريقة الإعطاء الفمي لتركيبة صلبة تتضمن ببتيد 0617-1 ومحسن إلى خاضع في حاجة له؛ حيث الببتيد المذكور له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠١ ساعة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل ؟ مرات؛ وحيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا.
7. طريقة الإعطاء الفمي لتركيبة صلبة تتضمن ببتيد 0617-1 ومحسن إلى خاضع في حاجة له؛
A) حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على ا لأقل بمقدار ٠ ساعة ¢ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل 9 مرات؛ وحيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yi) TY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة في صورة قرص.
Ad A —_ _ LTA الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة. حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة مرتين يومياء مرة يوميا؛ أو كل يومين. 4. الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل كل يومين. LY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛. حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل Bye يوميا. 0 ١ل2. الطريقة وفقا لأي من النماذج dill) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل مرتين يوميا. VY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن ببتيد 017-1. vy الطريقة وفقا GY من النماذج dill حيث الببتيد المذكور عبارة عن GLP-1 afin معالج بأسيل. VEY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١1-إيبسيلون77-[7- (7-(71-7-(5(1-71-7)-؟ -كربوكسي -؛ -(١"١-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتيريل أمينو nS Sl] )إيثوكسي) أسيتيل أمينو sll ركسي ) إيث ركسي )أسيتيل][؟نتف 34وتم] 17-1 -( لاحلا )٠ أو YI VIN -(7-(7[1-7-(7-(5)-؟ -كربوكسي -4 1-٠ oT -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل)؛ =VI YN ٠ (7-(71-7-(7-((8)-؛ -كربوكسي -4-[١٠-؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثؤكسي) إيثوكسي]أسيتيل أمينى nS sil (mS su ]أسيتيل)-[8حتم GLP-[Lys37¢Arg3d¢ .1(7-37)-OH 75. الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١1-إيبسيلون77-[؟7- (7-(71-7-(71-7-[(5)-؟ -كربوكسي -؟؛ -(7١-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتيريل ٠ أمينو Sisal oS Sl Ss أمينو ons sl ons Sl أسيتيل ][ة؟نتذ 34عنذ] 17-1 -(7١-ل ؟). LY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن
q —_ اذ “كبرل 1-7[ -( 7 -(7[1-7-(7-(5)-؟ -كربوكسي -؛ ]0 )= )$8 S50 فينوكسي)ديكانويل أمينو ]|بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل) 1/7 -(7-[7- (7-(71-7-(5(1-7)-؟ -كربوكسي -؛ -[١٠-(؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]|بيوتيريل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي ]أسيتيل (oS su sisal إيثركسي] أسيتيل GLP-[Lys37¢ Arg3d¢ Aib8]—{ © 011-<(17-37. LY الطريقة وفقا لأي من النماذج All) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في تركيبة تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صبدلانيا. VY الطريقة وفقا لأي من النماذج dnl حيث تكون التركيبة المذكورة في sa قرص أو كبسولة. VAY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠٠١-١ نانومولار. GLP-1 .»4 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم da sie الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار "00-١ نانومولار. .٠ 01-1 وفقا GY من النماذج dal) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم VO متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠١-٠١ نانومولار. LAY الطريقة وفقا لأي من النماذج dnl حيث يتضمن العلاج المذكور الوقاية من و/أو علاج السكري من النوع الثاني أو السمنة. LAY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث المحسن المذكور عبارة عن ملح من “Nae (-("-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك؛ SNAC Jie LAY YS الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة المئوية للوزن lea من حمض AN = (7-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك؛ (ie ©58/8؛ تبلغ على الأقل ٠ © 7(وزن/وزن) للتركيبة المذكورة.
=« ¢— 4. الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث تبلغ كمية 500-٠٠١ SNAC ملجم (SNAC مثل eu ل 1 ملجم أو You ملجم SNAC LAS الطريقة وفقا لأي من النماذج All حيث المحسن المذكور عبارة عن ملح من حمض كابريك؛ Jie كابرات صوديوم .sodium caprate LAT 0 الطريقة وفقا لأي من النماذج cA حيث كمية الملح المذكور من حمض كابريك؛ مثل
كابرات صوديوم؛ تبلغ على الأقل PEND Yeo . LAY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة المئوية للوزن الملح المذكور من حمض كابريك؛ مثل كابرات صوديوم؛ تبلغ على الأقل ٠ © 7(وزن/وزن) للتركيبة المذكورة. 88. الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن غلاف.
LAS 0٠ الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار 7١ ساعة. 6. الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية تبلغ 2,609 - PEND ١٠١ 3 مثل ا ملجم 3 أو مثل مثل على الأقل o ملجم أو على الأقل PEND Yo . .9١ الطريقة وفقا لأي من النماذج All حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق
١ lo) ,+ وو ١ ملجم. LAY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,+ ا ا ملجم. . الطريقة وفقا لأي من النماذج All حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق Yo—u 0 ملجم.
-١ من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق GY الطريقة وفقا AEX ملجم. Yo
0£44
_— \ _ 5. الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق 0— .25 ملجم. 5. الطريقة وفقا لأي من النماذج All حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ١٠.- ملجم. LAY 0 الطريقة وفقا لأي من النماذج All حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق
5-8 ملجم. LAA الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم ببتيد GLP-1 و١٠٠-0 50 ملجم أو 0-8٠ 7(وزن/وزن) SNAC 4. الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن سيماجلوتيد.
Vee > ٠ الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم سيماجلوتيد و١٠٠-0 50 ملجم أو 50-8٠ #(وزن/وزن) SNAC .٠١ الطريقة وفقا لأي من النماذج dil) حيث التركيبة المذكورة تتضمن 40-١7 ملجم سيماجلوتيد و٠١٠٠ Y بس LIN 2 ملجم (مثل Y ve ملجم) أو +—0On 9 7#(وزن/وزن) SNAC 7 . الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور متضمن في تركيبة صيدلانية
Yo تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صيدلانيا. ١ الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة حيث التركيبة المذكورة تتضمن ببتيد (GLP-1 (SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ (sade وستيرات مغنيسيوم. ؟ . الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم ببتيد (SNAC pale 0-٠٠١ (GLP-1 سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون؛ وستيرات مغنيسيوم.
Neo ٠ الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة حيث التركيبة المذكورة تتضمن ١٠١١-١ ملجم ببثيد 01-1 +0=+4 7 (وزن/وزن) «SNAC سيليلوز بلوري دقيق 1 بوفيدون 1 وستيرات مغنيسيوم .
_ \ —_
١ . الطريقة وفقا لأي من النماذج Ala) حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم
ببتيد 0617-1 500-٠٠١ ملجم أو 90-86 #(وزن/وزن) SNAC سيليلوز بلوري (GE)
بوفيدون» وستيرات مغنيسيوم.
LY ay الطريقة وفقا لأي من النماذج dil) حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم © ببتيد 000-٠٠١ (GLP ملجم أو 50-8٠0 #(وزن/وزن) SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛
بوفيدون؛ وستيرات مغنيسيوم.
٠8 . الطريقة وفقا لأي من النماذج Ala) حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم
ببثيد unr «GLP-1 ل ملجم (مثل Yeo ملجم) أو 9.84 7 (وزن/وزن) «SNAC سيليلوز
بلوري دقيق؛ بوفيدون» وستيرات مغنيسيوم.
٠١9 00٠ . الطريقة وفقا لأي من النماذج dla) حيث تحتوي التركيبة المذكورة على ٠٠١١-١ ملجم سيماجلوتيد لس ملجم (مثل You ملجم) أو 4-6 J (وزن/وزن) «SNAC سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون؛ وستيرات مغنيسيوم -magnesium stearate
LV) الطريقة وفقا لأي من النماذج dla) حيث تحتوي التركيبة المذكورة على 60-١ ملجم سيماجلوتيد لس ملجم (مثل You ملجم) أو 4-6 J (وزن/وزن) «SNAC سيليلوز
VO بلوري دقيق؛ (suds وستيرات مغنيسيوم.
١ . الطريقة وفقا لأي من النماذج dnl حيث تحتوي التركيبة المذكورة على 56-5 ملجم سيماجلوتيد لس ملجم (مثل You ملجم) أو 4-6 «SNAC (cy 0s) J سيليلوز بلوري دقيق؛ بوفيدون» وستيرات مغنيسيوم.
. الطريقة وفقا لأي من النماذج Ala حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل ©
Ye مرات؛ مثل على الأقل ١ مرات أو على الأقل ٠١ مرات.
VE حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل dill) الطريقة وفقا لأي من النماذج . ٠" مرات. YY مرات أو على الأقل
ا ٠6 . الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل لمدة أسبوعين؛ على الأقل لمدة ؟ أسابيع؛ أو على الأقل لمدة ؛ أسابيع. . الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من FY YT © الطريقة وفقا لأي من النماذج AGL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 6:1. ١١١ . الطريقة وفقا لأي من النماذج AGL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 5:1. YA . الطريقة وفقا لأي من النماذج EL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في ٠ البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 1:1. 4 . الطريقة وفقا لأي من النماذج ASL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من NY) ٠ . الطريقة وفقا لأي من النماذج AGL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من NE) ١1١ Vo . الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم قياس jee نصف البلازما بعد عبر الوريد إعطاء. LV YY الطريقة وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث يتم قياس pee نصف البلازما بعد الإعطاء بالفم. YY الطريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تستخدم في علاج أو الوقاية ge Yo السكري و/أو السمنة. YE . الطريقة وفقا لأي من النماذج And) حيث التركيبة المذكورة تستخدم في العلاجات الطبية التالية:
_ _
() الوقاية من و/أو علاج كل صور السكري؛ Jie فرط سكر الدم chyperglycemia السكري من
النوع الثاني ضعف تحمل الجلوكوز؛ السكري من النوع الأول؛ السكري غير المعتمد على
الإنسولين؛ (السكر البادئ عند نضج الصغار)؛ سكر الحمل؛ و/أو لتقليل ع1681]؛
(i) تأخير أو الوقاية من تقدم مرض Jie (ofall التقدم في السكري من النوع الثاني؛ تأخير
© التقدم في ضعف تحمل الجلوكوز إلى السكري من النوع الثاني الذي يتطلب الإنسولين» و/أو تأخير
التقدم في السكري من النوع الثاني الذي لا يتطلب الإنسولين إلى السكري من النوع الثاني الذي
يتطلب الإنسولين؛ و/أو
(ii) الوقاية من و/أو علاج اضطرابات Jie (JY) السمنة؛ مثلا بواسطة تقليل استهلاك الطعام؛
تقليل وزن الجسم؛ قمع الشهية؛ تحفيز الشبع؛ مداواة أو الوقاية من اضطرابات شراهة الطعام؛ ٠ مرض الشره (mand) و/أو السمنة المحفزة بواسطة إعطاء مضاد للذهان أو منشط؛ تقليل الحركة
المعدية؛ و/أو تأخير تفريغ المعدة.
.١١ استخدام GLP-1 Ain في تصنيع دوا 3 للإعطا ءِِ الفمي في Uae ze أو calla مثل
السكري؛ حيث الببتيد المذكور له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار To ساعة؛
حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل ؟ مرات؛ (fs يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين ١ أو أكثر غالبا؛ أو ب) يتم إعطاء التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين jee نصف البلازما
بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yi)
AY استخدام تركيبة صلبة تتضمن ببثيد GLP-1 ومحسن في تصنيع دوا عِ للإعطا عِ الفمي في
علاج مرض أو حالة؛ مثل السكري؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على
الأقل بمقدار Te ساعة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل ؟ مرات؛ وحيث يتم إعطاء ٠ التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا.
افا استخدام تركيبة صلبة تتضمن ببثيد GLP-1 ومحسن في تصنيع دوا عِ للإعطا عِ الفمي في
علاج مرض أو حالة؛ مثل السكري؛ حيث الببتيد المذكور له jee نصف بلازما في البشر على
الأقل بمقدار Te ساعة؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل ؟ مرات؛ وحيث يتم إعطاء
اج _ التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة المذكورة أكبر من Yi) YA الاستخدام وفقا لأي من النماذج 75١-77٠؛ حيث الببتيد المذكور 0611-1 و/أو التركيبة المذكورة هي كما هي معرفة في أي من النماذج السابقة. 0 نماذج أخرى معينة ما يلي عبارة عن نماذج معينة غير مقيدة للاختراع: .١ ببتيد 6177-1 للاستخدام كمركب صيدلاني فمي كل يومين أو أكثر غالبا في علاج طبي؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠١ ساعة. .Y ببتيد GLP-1 الذي هو Sle عن ببتيد GLP-1 منخفض التصفية للاستخدام كمركب صيدلاني ١١ فمي في علاج طبي ‘ حيث يكون نظام إعطا ءِِ جرعات وفقا لنسبة بين ee نصف البلازما با لأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من Yi) ". ببتيد 0173-1 وفقا لأي من النماذج ABIL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من Fi) ؛. ببتيد 0172-1 وفقا لأي من النماذج ASL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في ١ البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من )£1 0 ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج ASL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 5:1. 7. ببتيد 0617-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 1:1. YY ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج AGL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 7:1.
4. ببتيد GLP-T وفقا لأي من النماذج ABIL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من NE) 4. ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم قياس عمر نصف البلازما بعد عبر الوريد إعطاء. .٠١ © ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج dnl) حيث يتم قياس jee نصف البلازما بعد الإعطاء بالفم. .١١ ببتيد 6117-1 وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار يوم. ". ببتيد 0117-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في ٠ البشر على الأقل بمقدار YU ساعة. LY ببتيد 0117-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار يومين. 4. ببتيد 0117-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠١ ساعة. No Vo ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج dill) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل كل يومين. . ببتيد 0617-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل مرة يوميا. NY ببتيد 0117-1 وفقا لأي من النماذج AL) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل Vo مرتين يوميا. YA ببتيد 0617-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,+ ب سس 0 ١ ملجم.
4 . ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق o , ل م ملجم. .٠ ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق Y O— , o ملجم. © ١؟. ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في Glas 5-١1 ملجم. "؟. ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق O+—0 ملجم. YY ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق Ve ,+ ١و١ ملجم. Y ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق 2, ؛ 9 ملجم. Yo ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن ببتيد 017-1. 1. ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن ببتيد GLP-1 Vo معالج بأسيل. YY ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١-إيبسيلون7؟7- [7-(71-71-7-(59(1-71-7)-؛ -كربوكسي Em -(7١١-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو)بيوتيريل أمينو ]إيثؤكسي oo sl أسيتيل أمينو sll ركسي ) إيثركسي) أسيتيل (Y= Y)~GLP-1[Arg34< Aib8][ أو 7/224( 71-7 -(7[1-7[1-7-(7-((5)-؟ -كربوكسي V0] Em = )£ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل ٠٠ أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل)؛ “VEIN (7-(71-7-(7-((5)-؛ -كربوكسي -4 -[١٠-؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثؤكسي) إيثوكسي]أسيتيل أمينى nS sil (mS su ]أسيتيل)-[8حتم GLP-[Lys37¢Arg3d¢ .1(7-37)-OH 0£44
A —_ _ YA ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١-إيبسيلون77- [7-(-1-3-(71-7-[(5)-؛ -كربوكسي (Sa SIV) mE هبتا ديكانويل أمينو)بيوتيريل أمينو ona sal ns sl] أسيتيل أمينو ons ss nS Sl )أسيتيل GLP-1[Arg34¢ Aib8][ -(7١-ل ؟). YA ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن Sp SE (SY) YY RY) YR YIN oo -4 -1[١٠-؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل
أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل)؛ =VI YN (7-(71-7-(5(1-7)-؛ -كربوكسي Em -[١٠-(؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثركسي)إيثوكسي] أسيتيل أمينو )إيثركسي) nS sal ] أسيتيل) - [8 حتف GLP-[Lys37¢Arg34¢ .1(7-37)-OH
GLP-1 amy .©0 Ve وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في تركيبة تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صيدلانيا. .١ ببتيد GLP-1 وفقا للنموذج (YY حيث التركيبة المذكورة في صورة جرعة صلبة؛ Jie قرص أو كبسولة. YY ببتيد 0117-1 وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم
VO متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠٠١-١ نانومولار. TY 01-1 وفقا لأي من النماذج dala) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار 00-١ نانومولار. LYE 01-1 وفقا لأي من النماذج AGL) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠١-٠١ نانومولار.
٠ ©2. ببتيد GLP-1 وفقا لأي من النماذج Ail) حيث يتضمن العلاج المذكور الوقاية من و/أو علاج السكري من النوع الثاني أو السمنة.
q —_ _ 1. طريقة الإعطاء الفمي لببتيد 0617-1 النشط صيدلانيا إلى خاضع؛ حيث الببتيد المذكور له jee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار dele Te وحيث تتضمن الطريقة المذكورة خطوة إعطاء الببتيد المذكور كل يومين أو أكثر غالبا بكمية فعالة علاجيا. 7. طريقة الإعطاء الفمي لببتيد 0177-1 منخفض التصفية في جرعة فعالة علاجية إلى خاضع؛ 0 حيث النسبة بين jee نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 7:1. LTA طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من Fo) 4. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر ٠ لللببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 5:1. .٠ طريقة وفقا لأي من النماذج BLL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 5:1. .١ طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من 1:1. LEY ٠5 طريقة وفقا لأي من النماذج EL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من Vi) ". طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من NE) 4. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم قياس عمر نصف البلازما بعد عبر الوريد 9ص إعطاء. 5 . طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم قياس pee نصف البلازما بعد الإعطاء بالفم.
ير - طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار يوم. 47 . طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار 37 ساعة. © 48. طريقة وفقا لأي من النماذج ll حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار يومين. 4. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له pee نصف بلازما في البشر على الأقل بمقدار ٠١ ساعة. Lo طريقة وفقا لأي من النماذج RAL) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل كل يومين. .0١ ٠ طريقة وفقا لأي من النماذج BL حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل مرة يوميا. LOY طريقة وفقا لأي من النماذج EL حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل مرتين يوميا. oY طريقة وفقا لأي من النماذج Rall) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,= يد ١ ملجم. 5 4 . طريقة وفقا لأي من النماذج Ail) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,= .25 ملجم. 5. طريقة وفقا لأي من النماذج Ail) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ,= Yo ملجم. 1 . طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛. حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق Yo) Yo ملجم. OV طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق v=o ملجم.
_— \ جم 54. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد peptide المذكور بكمية في نطاق م Yom ملجم. 4. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق 2,58 - ملجم. 0 10. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن ببتيد 0611-1. )1 طريقة وفقا لأي من النماذج dill حيث الببتيد المذكور Sle عن GLP-1 afin معالج بأسيل. 7. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١-إيبسيلون77-[7- (7-(71-7-(71-7-[(5)- -كربوكسي -4؛ -(7١-كربوكسي هبتا_ديكانويل أمينو)بيوتيريل )٠ل-17/(- 6177-1 34عت4] AibS][ أمينو ]إيث ركسي )إيتركسي)أسيتيل Sian (oS sil Sl أمينو ٠ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل 1-٠ oT 4- -(7-(7[1-7-(7-(5)-؟ -كربوكسي YI VIN أو -7[-7(- 0/7 أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي]أسيتيل)؛ (7-(71-7-(7-((5)-؛ -كربوكسي -4 -[١٠-؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل
GLP-[Lys37¢Arg3d¢ ]أسيتيل)-[8حتم nS sil (mS su أمينو )إيثؤكسي) إيثوكسي]أسيتيل أمينى .10-37(-0117 ١٠ -7؟[-77نوليسبيإ-1١7 طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن .7 (7-(71-7-(71-7-[(5)-؟ -كربوكسي -؛ -(١"١-كربوكسي هبتا ديكانويل أمينو) بيوتيريل ؟). ١-١7 (- 6177-1 )أسيتيل][ة؟ :انف 34ونذ] oS sil oS Sl أمينو ]إيثرؤكسي)إيثركسي) أسيتيل أمينو طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن LTE Y #تكبرل”-[7-(7-(71-7-(7-(8)-؛ -كربوكسي 9-٠١[1- fm -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي]أسيتيل)؛ 0/7 -(7-[7- (7-(71-7-(7-((5)-؛ -كربوكسي -4 -[١٠-؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل
_— \ جم أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي] أسيتيل أمينو )إيتركسي)إيتركسي] أسيتيل)-[8:تف GLP-[Lys37¢ Arg34¢ .1(7-37)-OH 5. طريقة وفقا GY من النماذج all) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في تركيبة تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صبدلانيا. 2 نا طريقة وفقا dua (VY z J gail التركيبة المذكورة في صورة ie صلبة؛ Uap Jie أو كبسولة. 7. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠٠١-١ نانومولار. LTA طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار 00-١ نانومولار. 4. طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠١-٠١ نانومولار LY طريقة وفقا GY من النماذج Ala) حيث تتضمن الطريقة المذكورة الوقاية من و/أو علاج السكري من النوع الثاني أو السمنة. .72١ Yo استخدام ببتيد GLP-1 في تصنيع دواء للإعطاء الفمي في علاج السكري؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف LPL في البشر على الأقل بمقدار dele Te وحيث تتضمن الطريقة المذكورة خطوة إعطاء الببتيد المذكور كل يومين أو أكثر غالبا بكمية فعالة علاجيا. ا استخدام GLP-1 anu منخفض التصفية في تصنيع دوا 3 للإعطا 3 الفمي في علاج السكري؛ حيث النسبة بين jee نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة ٠ بالأيام للببتيد المذكور أكبر من .7:١ YY الاستخدام وفقا لأي من النماذج EL حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من Fi)
Cov ؟. الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في .6:1 البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في EL الاستخدام وفقا لأي من النماذج .»5 .5:1 البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في EL الاستخدام وفقا لأي من النماذج .72“ 0 .1:1 البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في EL الاستخدام وفقا لأي من النماذج vy
NY) البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث النسبة بين عمر نصف البلازما بالأيام في .4
NE) البشر للببتيد المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للببتيد المذكور أكبر من ٠ حيث يتم قياس عمر نصف البلازما بعد عبر الوريد All) الاستخدام وفقا لأي من النماذج va إعطاء. نصف البلازما بعد الإعطاء jee حيث يتم قياس All) من النماذج GY الاستخدام وفقا .٠ بالفم. الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في LAY Ye البشر على الأقل بمقدار يوم. من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في GY الاستخدام وفقا LAY البشر على الأقل بمقدار 77 ساعة. من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في GY الاستخدام وفقا LAY البشر على الأقل بمقدار يومين. ٠ حيث الببتيد المذكور له عمر نصف بلازما في AL الاستخدام وفقا لأي من النماذج .4 ساعة. ٠١ البشر على الأقل بمقدار
_ جم LAG الاستخدام وفقا لأي من النماذج EL) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل كل يومين. LAT الاستخدام وفقا لأي من النماذج JEL حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل مرة يوميا. LAY 5 الاستخدام وفقا لأي من النماذج All) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور على الأقل مرتين يوميا. LAA الاستخدام وفقا لأي من النماذج dill حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق Yee—o ,© ملجم. 4. الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق أ 5-5 ملجم. La الاستخدام وفقا لأي من النماذج dnl حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق Y O— ,© ملجم. L 9) الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق 5-١1 ملجم. LAY Ve الاستخدام وفقا GY من النماذج dnl حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق O+—0 ملجم. LAY الاستخدام وفقا لأي من النماذج dill حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق ١٠.- ملجم. 4. الاستخدام وفقا لأي من النماذج dill حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور بكمية في نطاق A) 5-25 ملجم. 5. الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن ببتيد 017-1.
7. الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن ببتيد 6117-1 معالج بأسيل. Lay الاستخدام وفقا GY من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن 7١8-إيبسيلون7؟7- [7-(-1-3-(71-7-[(5)-؛ -كربوكسي (Sa SIV) mE هبتا ديكانويل أمينو)بيوتيريل © أمينو ]إيتوكسي)إيتوكسي)أسيتيل أمينو ]إيث on إيتركسي )أسيتيل][8؟ تخ (YV=Y)~GLP- 1[Arg34¢
أو YI VIN -(7-(7[1-7-(7-(5)-؟ -كربوكسي -4 1-٠ oT -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي]أسيتيل)؛ “VEIN (7-(71-7-(7-((5)-؟ -كربوكسي -4 -[١٠-(؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي] أسيتيل أمينو cS sil (oS sil أسيتيل)-[8:تف 34يف GLP-[Lys37¢
.10-37-0117 ٠ -7؟7نوليسبيإ-8١7 الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن .8 هبتا ديكانويل أمينو)بيوتيريل (Sa SIV) mE [7-(-1-3-(71-7-[(5)-؛ -كربوكسي ؟). ل-١7(- GLP-1[Arg34¢ Aib8][ )أسيتيل ons ss nS Sl أسيتيل أمينو ona sal ns sl] أمينو طريقة وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث الببتيد المذكور عبارة عن .4
SSE (S)Y) YI YY) YY IEC ve -4 -[١٠-9؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي) “VEIN {ill on sil (7-(71-7-(58(1-7)-؟ -كربوكسي -؟؛ -[١٠-(؟ -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي) إيثوكسي] أسيتيل أمينو cS sil (oS sil أسيتيل)-[8:تف 34يف GLP-[Lys37¢ ..1(7-37)-OH
٠١١ ٠ . الاستخدام وفقا لأي من النماذج السابقة؛ حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في تركيبة تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صبدلانيا. AN LY) ام وفقا للنموذ dua (YY z التركيبة المذكورة في صورة جرعة صلبة » مثل Uap أو كبسولة.
h — جم LY ey الاستخدام وفقا لأي من النماذج All) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ١١.١.١. نانومولار . I الاستخدام وفقا لأي من النماذج Ad) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار "٠٠-١ نانومولار. Vet 0 الاستخدام وفقا لأي من النماذج All) حيث يتم إعطاء الببتيد المذكور في جرعة تقدم متوسط الحالة الثابتة لتركيز البلازما للببتيد المذكور بمقدار ٠٠١-٠١٠١ نانومولار eo . الاستخدام وفقا لأي من النماذج ASL حيث تتضمن الطريقة المذكورة الوقاية من و/أو علاج السكري من النوع الثاني أو السمنة. الأمثلة ٠ تحضير ببتيدات 017-1: تم تحضير ببتيدات GLP-1 وفقا لطرق معروفة للخبير في المجال؛ مثلا كما هو موضح في المثال ؟ من براءة الاختراع الدولية val ل لضع ٠ وفي المثال ¥ من براءة الاختراع الدولية AAD YIY بشكل عام؛ يمكن تحضير ببتيدات GLP-1 بواسطة التعبير عن ناتج عودة الارتباط الجيني De recombinant expression ٠ في الإشريكية القولونية أو السكيراء الجعوية cerevisae (انظر مثا براءة الاختراع الدولية Al ee A 6 أ 0 بشكل بديل يمكن تحضير ببتيدات GLP-1 بواسطة التخليق التقليدي للببتيد Sa «classical peptide synthesis تخليق الببتيد في الطور الصلب solid phase peptide synthesis باستخدام كيمياء 30-1 أو Fmoe أو غيرها من التقنيات المعروفة جيداء Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, «Die ¢ jail John Wiley & Sons, 1999 Y + أو تخليق الطور السائل. بشكل بديل أيضاء يمكن استخدام توليفة من التعبير عن ناتج عودة الارتباط الجيني والتخليقي الكيميائي chemical synthesis لإنتاج الببتيدات GLP-1 (كما هو موضح في براءة الاختراع الدولية IA ed يي 0 يمكن تنفيذ التعديل
— 7 جم الكيميائي بواسطة ببتيدات GLP-1 بواسطة تقنية المعالجة المعيارية بأسيل standard acylation
SYA OR YN هو موضح في براءة الاختراع الدولية WS technology تحضير أقراص تركيبة Tablet Compositions تتضمن 0617-1 5 :SNAC ثم تحضير Uap التركيبات تتضمن ببثيد SNAC 5 GLP-1 (صوديوم Y )- AN -هيدروكسي
Gohl وفقا (sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate) بنزويل)أمينو )كابريلات) ° معروفة للخبير في المجال بواسطة خلط ببتيد <SNAC «GLP-1 سيليلوز بلوري دقيق Avicel PH) roller وستيرات مغنيسيوم والدك الاسطواني + (Kollidon 90F) ٠0 K ede (101 compacting كما هو موضح في براءة الاختراع الدولية أ 5/7 +YAAO (تحضير (SNAC و براءة الاختراع الدولية JA Al 4 طلب Pr براءة الاختراع الأوربية رقم Al AY ا Ve وطلب Pr براءة الاختراع الأوربية رقم ١ 9 71 . (طرق لتحضير تركيبات ببثئيد GLP- (1/SNAC تحليل عينات البلازما باستخدام الفحص المناعي لتكوين قنوات الأكسجين المتألق: ثم تحليل البلازما من أجل الحصول على مكون الببتيد النشط باستخدام الفحص المناعي لتكوين قنوات الأكسجين المتألق. يقوم الفحص المناعي لتكوين قنوات الأكسجين المتألق باستخدام كريات donor beads dale VO مطلية بستريبتافيدين streptavidin وكريات ALE مترافقة مع جسم مضاد antibody مرتبط بمنطقة متوسطة جزيثية mid-molecular region من المكون الببتيدي النشط. تمت معالجة الجسم المضاد AY أحادي النسيلة «monoclonal antibody الانتقائي للقمة اللتصقة عند الطرف 17 «N-terminal epitope ببيوتينيل biotinylated في الفحص تم دمج المواد المتفاعلة reactants الثلاثة مع المكون الببتيدي النشط الذي يشكل معقد مناعي AW المواقع two- .sited immuno-complex | ٠ تقوم عملية تسليط الضوء على المعقد بإطلاق ذرات الأكسجين المنفردة من الكريات المانحة والتي تكون قنوات في الكريات القابلة وتثير تألق كيميائي تم قياسه في قارئ طبق EnVision كانت كمية الضوء متناسبة مع تركيز المكون الببتيدي النشط وكان أقل حد من القياس في البلازما (LLOQ) lower limit of quantification كان ٠٠١ بيكومول.
A — جم
تحليل بديل لعينات البلازما باستخدام قياس طيف كثلة الكروماتوجراف السائل:
تم تحليل البلازما من حيث المكون الببتيدي النشط باستخدام (قياس طيف AES الكروماتوجراف
الساثل) المعروف للخبير في المجال. تكون النظام قياس طيف كتلة الكروماتوجراف السائل من
Waters Ultra Performance Liquid Chromatography نظام كروماتوجراف سائل فائق الأداء
Model Acq-) autosampler المكون من جهاز سحب عينات ألي (Waters) Acquity (UPLC) ٠
«(Model Acq-SM) column oven (gases فرن «(Model Acq-BSM) pump مضخةٌ «(SM
lea كشف ٠ (Thermo Fisher) LTQ Orbitrap XL (Model Acq-TUV) detector ثم تحقيق
فصل كروماتوجراف سائل فائق الأدا ء RP- باستخدام تدريج خطي linear gradient من أسيتونيتريل
«Waters) 0511 C18 باستخدام عمود formic acid من حمض فورميك A acetonitrile a go مل/دقيقة عند ١ ملم) بمعدل تدفق ١57١ Yo
يسكوبرك-١7(- 4- Sa SE (8) YY) YY IY) YY sas NY المثال
lia ديكانويل أمينو)بيوتيريل أمينو]إيثوكسي)إيثوكسي)أسيتيل أمينو]إيثوكسي)إيثوكسي)أسيتيل]
[58ت34ع:]617-1-(77-7؟) (ببتيد GLP-1 رقم )١ في صيغة SNAC
تم تنفيذ دراسة حركية صيدلانية لتحديد jee نصف البلازما للببتيدات GLP-1 بعد الإعطاء بالفم ٠ إلى البشر.
ثم إعطا ع خاضعين بالفم ببثيد GLP-1 رقم ١ في صيغة SNAC ثم سحب عينات الدم عند نقاط
زمنية معينة بعد إعطاء الجرعة؛ وتم تحليل العينات من حيث تركيز الببتيد 0117-1. على أساس
هذه القياسات تم عمل مخطط تركيز البلازما في مقابل الزمن وتم إجراء تحليل لبيانات الخواص
الحركية الصيدلانية غير الجزئية. تم تحديد المتغيرية في تركيز البلازما ب 6177 لكل من Cmax 9ص AUC كانت كمية SNAC في Uap التركيبة You ملجم. ثم تقديم النتائج في الجدول ف
١ الجبول
نظام - 1 الجرعات 4 -
q —_ جم
i - ّ ٠ ملجم/يوم لمدة Vo يوم* 7 (اليوم (Vo 4 (اليوم (Vo ٠ ملجم/يوم لمدة Vo يوم* 2 (اليوم 19) 7 (اليوم 12( ٠ ملجم/يوم لمدة ١٠١ يوم* TA (1 asd) ZY A (اليوم 1( ts ملجم/يوم لمدة Ve يوم** | 750 (Wes) 7241 (Was) *) كان الخاضعون أصحاء. **) كان الخاضعون مصابين بالسكري من النوع الثاني. تبدي هذه النتائج أن المتغيرية في تعرض البلازما للببتيد GLP-1 كانت مخفضة بشكل ملحوظ عند إعطاء Yo ٠١ أو 56 pale ببتيد 0617-1 رقم ١ يوميا لمدة Vo يوم مقارنة بجرعة واحدة من pale ٠ ببتيد GLP-1 رقم ١ إلى البشر.
© المثال ؟: : 17-إيبسيلون71-77-(71-71-7-(5(1-71-7)-؛ -كربوكسي -4 -(7١-كربوكسي Bn ديكانويل أمينو)بيوتيريل أمينو ]إيتوكسي)إيثوكسي)أسيتيل أمينو ]إيثوكسي)إيثوكسي)أسيتيل] [58ت34ع:]617-1-(77-7؟) (ببتيد GLP-1 رقم )١ في صيغة SNAC تم تنفيذ دراسة خواص حركية صيدلانية لتحديد jee نصف البلازما للببتيدات GLP-1 بعد الإعطاء بالفم إلى كلاب البيجل.
١٠ ثم إعطا ع الكلاب بالفم ببثيد GLP-1 رقم ١ في صيغة SNAC ثم سحب عينات الدم عند نقاط زمنية معينة بعد إعطاء الجرعة؛ وتم تحليل العينات من حيث تركيز الببتيد 0117-1. على أساس هذه القياسات تم عمل مخطط تركيز البلازما في مقابل الزمن وتم إجراء تحليل لبيانات الخواص الحركية الصيدلانية غير الجزئية. تم تحديد المتغيرية في تركيز البلازما للببتيد GLP-1 ب 077 ل LAUC كانت كمية SNAC في Uap التركيبة You ملجم. ثم تقديم النتائج في الجدول .
الجدول ؟
_ h «= 0177 ١ لببتيد 0617-1 رقم de pal) نظام إعطاء
AUC
تبدي هذه النتائج أن متغيرية في تعرض البلازما للببتيد GLP-1 كانت مخفضة بشكل ملحوظ عند إعطا oc ملجم ببثيد GLP-1 رقم ١ يوميا لمدة Y أيام مقارنة dey واحدة من Vo ملجم Ari .١ رقم GLP-1 المثال ov 2/26( 7-[7-(7-[7-[7-(511-7)-4 -كربوكسي -4 4(-٠١[- -كربوكسي فينوكسي) © ديكانويل أمينو ]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيتوكسي)إيثوكسي]أسيتيل)؛ 7/- (7-[7-(71-71-7-(5(1-7)-؛ -كربوكسي -؛ (-٠١[- -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو] بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل)-
SNAC في صيغة )١ رقم GLP-1 (ببتيد GLP-1(7-37)-OH[Lys37¢Arg34¢Aib8] تم تنفيذ دراسة خواص حركة صيدلانية لتحديد عمر نصف البلازما للببتيدات 6177-1 بعد الإعطاء ٠ بالفم إلى كلاب البيجل. ثم إعطا 3 الكلاب ببثيد GLP-1 رقم Y بالفم في صيغة SNAC ثم سحب عينات الدم عند نقاط زمنية معينة بعد إعطاء الجرعة؛ وتم تحليل العينات من حيث تركيز الببتيد 0117-1. على أساس هذه القياسات تم عمل مخطط تركيز البلازما في مقابل الزمن وتم sha) تحليل لبيانات الخواص الحركية الصيدلانية غير الجزئية. تم تحديد المتغيرية في تركيز البلازما للببتيد GLP-1 ب 6177 ل ¥ J sand) ملجم. ثم تقديم النتائج في You التركيبة Uap في SNAC كانت كمية LAUC Vo ¥ الجدول رقم ؟ GLP-1 نظام إعطاء الجرعة لببتيد
_ h \ —_
١ ٠ ملجم/يوم لمدة 7 أيام
تبدي هذه النتائج أن متغيرية في تعرض البلازما للببتيد 6117-1 كانت مخفضة بشكل ملحوظ عند
إعطاء ٠١ ملجم ببتيد 6177-1 رقم Y يوميا لمدة ١ أيام مقارنة بجرعة واحدة بمقدار ٠١ ملجم
ببتيد GLP-1 رقم 7.
في حين تم وصف وتوضيح مايا معينة للاختراع حيث؛ سوف يتم تنفيذ العديد من التعديلات © والاستبدالات والتغييرات والمكافئات للخبراء في المجال. سوف يتم فهم أن عناصر الحماية الملحقة
تغطي كل التغييرات والتعديلات التي تقع في منظور الاختراع.
Claims (4)
- ry عناصر الحمابة ومحسن GLP-1 ١-يب إل > peptide تتضمن_ببتيد solid composition تركيبة صلبة .١ coral administration (dl) للاستخدام كعلاج بواسطة الإعطاء enhancer في البشر على الأقل بمقدار plasma half-life نصف بلازما jee المذكور له peptide الببتيد (I ساعة؛ ٠١ © المذكورة على الأقل 3 مرات؛ و composition ب) يتم إعطاء التركيبة المذكورة بحيث تكون النسبة بين عمر نصف البلازما composition ج) يتم إعطاء التركيبة المذكور وفترات إعطاء الجرعة بالأيام للتركيبة peptide بالأيام في البشر للببتيد plasma half-life Yi) المذكورة أكبر من Ya حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة كل يومين أو أكثر غالبا. ٠ التركيبة وفقا لعنصر الحماية ." يوميا؛ أو Be حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة مرتين يوميا؛ oF التركيبة وفقا لعنصر الحماية LY كل يومين. Vo التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة في صورة قرص. Lf © حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة على الأقل dill) التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية 0 مرات. ٠١ مرات أو على الأقل ١ مرات؛ مثل على الأقل
- Y. المذكور عبارة عن enhancer التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛. حيث المحسن LT N-(8-(2- ملح من حمض 17-(-(7-هيدروكسي بنزويل)أمينو)كابريليك .SNAC مثل سناك ¢hydroxybenzoyl)amino )caprylic acid ملجم 500-٠٠١ SNAC التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تبلغ كمية . Yo 7(وزن/وزن) للتركيبة المذكورة. 90-5 ٠ SNAC أو حيث تبلغ كمية (SNAC
- © LA التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية (aL حيث المحسن enhancer المذكور عبارة عن ملح من حمض كابريك ccapric acid مثل كابرات صوديوم -sodium caprate
- 4. التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية All حيث الببتيد peptide المذكور له عمر نصف plasma halflife Wy © في البشر على الأقل بمقدار VY ساعة. . التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية ADL حيث يتم إعطاء الببتيد peptide المذكور بكمية تبلغ ٠٠١-١0 ملجم؛ Jie 10-7 ملجم؛ أو Jie Jie على الأقل © ملجم أو على الأقل ٠ ملجم. ١٠ LY) التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن ٠٠١١-١ ملجم ببتيد peptide 6117-1 و pale 500-٠٠١ أو .1-5 7 (وزن/وزن) SNAC OY التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية dnl حيث الببتيد peptide المذكور عبارة عن سيماجلوتيد semaglutide أو YING -[7-(71-7-7-(5(1-7)-؟ -كربوكسي -4-[١١-(؛- كربوكسي فينوكسي)ديكانويل أمينو]بيوتيريل أمينو)إيثوكسي)إيثوكسي]أسيتيل أمينو)إيثوؤكسي) إيتوكسي]أسيتيل) N0(2-[2-(2- {2-[2-(2-{(S)-4-Carboxy-4-[10- (4-carboxyphenoxy)- ¢«decanoylamino Jbutyrylamino }ethoxy)ethoxy]acetylamino } ethoxy)ethoxyJacetyl} تبر( 1-7 7-7-7 -7[1-(8(1-7)-؛ -كربوكسي 4-٠ JE -كربوكسي فينوكسي)ديكانويل ٠ أمينو ]بيوتيريل أمينو )إيثوكسي)إيثوكسي] أسيتيل oS sl stad إيتركسي]أسيتيل)-[قدانى cArg34 NZ {2-[2-(2-{2-[2-(2- {(S)-4-carboxy-4-[ 10-(4-carboxy- GLP-1(7-37)-OH[Lys37 phenoxy)decanoylamino |butyrylamino } ethoxy)ethoxy]acetylamino } ethoxy)ethoxy]-.acetyl}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH VY YO التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث التركيبة المذكورة تتضمن Voom) ملجم سيماجلوتيد senmglutide و١٠٠-5©00 ملجم أو 90-86 #(وزن/وزن) SNAC أو حيث التركيبة المذكورة تتضمن حي ملجم سيماجلوتيد و .SNAC PEND Se e—Yeo4. التركيبة وفقا لأي من عناصر الحماية AGL حيث التركيبة المذكورة تتضمن أيضا واحد أو أكثر السواغات المقبولة صيدلانيا .pharmaceutically acceptable excipients Yo التركيبة كما هو معرف في أي من عناصر الحماية AL حيث التركيبة المذكورة تستخدم في علاج أو الوقاية من السكري diabetes و/أو السمنة .obesityمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13166205 | 2013-05-02 | ||
| PCT/EP2014/058974 WO2014177683A1 (en) | 2013-05-02 | 2014-05-02 | Oral dosing of glp-1 compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515370075B1 true SA515370075B1 (ar) | 2017-08-27 |
Family
ID=48190381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515370075A SA515370075B1 (ar) | 2013-05-02 | 2015-10-29 | جرعة فمية من مركبات جي إل بي-1 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20160067184A1 (ar) |
| EP (2) | EP3485900A1 (ar) |
| JP (2) | JP6672140B2 (ar) |
| KR (3) | KR20210086717A (ar) |
| AU (1) | AU2014261336B2 (ar) |
| BR (1) | BR112015026325A2 (ar) |
| CA (1) | CA2910903A1 (ar) |
| CY (1) | CY1120730T1 (ar) |
| DK (1) | DK2991671T3 (ar) |
| ES (1) | ES2688462T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20181393T1 (ar) |
| HU (1) | HUE040609T2 (ar) |
| IL (1) | IL241813A (ar) |
| LT (1) | LT2991671T (ar) |
| MX (3) | MX369259B (ar) |
| MY (1) | MY172578A (ar) |
| PL (1) | PL2991671T3 (ar) |
| PT (1) | PT2991671T (ar) |
| RS (1) | RS58039B1 (ar) |
| RU (1) | RU2671406C2 (ar) |
| SA (1) | SA515370075B1 (ar) |
| SI (1) | SI2991671T1 (ar) |
| WO (1) | WO2014177683A1 (ar) |
| ZA (2) | ZA201507096B (ar) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9278123B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-03-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
| DK2696687T3 (en) | 2011-04-12 | 2017-02-06 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
| HUE042757T2 (hu) | 2012-03-22 | 2019-07-29 | Novo Nordisk As | Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk |
| HRP20231060T1 (hr) | 2012-03-22 | 2023-12-22 | Novo Nordisk A/S | Pripravci peptida glp-1 i njihova priprava |
| PL2827845T3 (pl) | 2012-03-22 | 2019-06-28 | Novo Nordisk A/S | Kompozycje zawierające substancję dostarczającą i ich wytwarzanie |
| ES2871328T3 (es) | 2012-06-20 | 2021-10-28 | Novo Nordisk As | Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro |
| US20160067184A1 (en) | 2013-05-02 | 2016-03-10 | Novo Nordisk A/S | Oral Dosing of GLP-1 Compounds |
| KR102294577B1 (ko) | 2015-01-12 | 2021-08-26 | 엔터리스 바이오파마, 인크. | 고체 경구 제형 |
| WO2016168388A2 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Palatin Technologies, Inc. | Therapies for obesity, diabetes and related indications |
| US11196462B2 (en) * | 2016-02-22 | 2021-12-07 | Qualcomm Incorporated | Multi-layer beamforming in millimeter-wave multiple-input/multiple-output systems |
| EP4360651A2 (en) | 2017-08-24 | 2024-05-01 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| MX2020003049A (es) * | 2017-10-12 | 2020-07-27 | Novo Nordisk As | Semaglutida en la terapia medica. |
| PE20210116A1 (es) * | 2017-10-31 | 2021-01-19 | Medimmune Ltd | Administracion oral de analogos del peptido glp-1 |
| ES2960687T3 (es) * | 2018-02-02 | 2024-03-06 | Novo Nordisk As | Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante |
| TWI829687B (zh) | 2018-05-07 | 2024-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
| MA53382A (fr) | 2018-07-23 | 2021-06-02 | Lilly Co Eli | Composés co-agonistes de gip/glp1 |
| US11471512B2 (en) * | 2019-03-01 | 2022-10-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pharmaceutical compositions of a peptide |
| US20220395559A1 (en) | 2019-11-07 | 2022-12-15 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
| EP4106724A1 (en) | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| EP4142695A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine |
| TW202214679A (zh) * | 2020-07-22 | 2022-04-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1及gip受體共促效劑 |
| BR112023000270A2 (pt) * | 2020-07-22 | 2023-01-31 | Novo Nordisk As | Composto, composição farmacêutica, e, peptídeo |
| WO2022268213A1 (zh) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | 甘李药业股份有限公司 | 含glp-1化合物的药物组合物 |
| KR20230010571A (ko) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | 한미약품 주식회사 | Glp-1 유사체를 함유하는 경구 투여 제형 조성물 |
| KR20240036563A (ko) | 2021-07-15 | 2024-03-20 | 노보 노르디스크 에이/에스 | N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 정제 |
| WO2023065231A1 (en) * | 2021-10-21 | 2023-04-27 | Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. | Oral delivery of therapeutic agents |
| WO2023123063A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. | Oral delivery |
| TW202330584A (zh) | 2022-01-20 | 2023-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 前藥及其用途 |
| KR20230132256A (ko) | 2022-03-08 | 2023-09-15 | 이정열 | 오징어 조획장치 |
| KR20230147981A (ko) | 2022-04-15 | 2023-10-24 | 이정열 | 어류 탈취기 |
| KR20230167546A (ko) | 2022-06-02 | 2023-12-11 | 이정열 | 어류 탈취기 |
| KR20240018118A (ko) | 2022-08-02 | 2024-02-13 | 이정열 | 어류 탈취기 |
| WO2024040356A1 (en) * | 2022-08-25 | 2024-02-29 | The University Of British Columbia | Mucoadhesive pharmaceutical dosage form for unidirectional release of peptide therapeutic particles |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
| AU3357800A (en) | 1999-02-05 | 2000-08-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing alkylated salicylamides |
| CN1372570A (zh) | 1999-04-30 | 2002-10-02 | 安米林药品公司 | 修饰的exendin和exendin激动剂 |
| WO2001092206A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicylamides |
| WO2002048192A2 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Eli Lilly And Company | Amidated glucagon-like peptide-1 |
| EP2186824A3 (en) * | 2000-12-13 | 2010-09-22 | Eli Lilly & Company | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
| CN1332711C (zh) | 2002-02-20 | 2007-08-22 | 埃米球科技有限公司 | 施用glp－1分子的方法 |
| ES2327328T3 (es) | 2002-07-04 | 2009-10-28 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 y procedimientos para el tratamiento de la diabetes. |
| JP2007501811A (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-01 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 治療的な関心対象のタンパク質に対する遅延分子の選択的な化学物質接合のためのガラクトースオキシダーゼの使用。 |
| TWI372629B (en) | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| DK1971362T3 (en) | 2005-08-19 | 2015-01-26 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Exendin for treating diabetes and reducing body weight |
| WO2007061434A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-31 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome |
| WO2007067964A2 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin |
| US8927015B2 (en) | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| US10875826B2 (en) | 2006-09-07 | 2020-12-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Process for the manufacture of SNAC (salcaprozate sodium) |
| PE20080840A1 (es) * | 2006-09-13 | 2008-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion |
| PL2074141T3 (pl) | 2006-09-22 | 2017-02-28 | Novo Nordisk A/S | Analogi insuliny oporne na proteazę |
| US8895694B2 (en) | 2007-09-05 | 2014-11-25 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-Like Peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
| US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
| CA2734442C (en) | 2008-08-18 | 2016-08-16 | Oramed Ltd | Methods and compositions for oral administration of proteins |
| EP2340049B1 (en) | 2008-09-12 | 2015-11-11 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating a peptide or protein |
| DK2513140T3 (en) * | 2009-12-16 | 2016-01-18 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
| US20130123460A1 (en) * | 2010-04-30 | 2013-05-16 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Peptide for improving biostability of bioactive substance, and bioactive substance having improved biostability |
| US9278123B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-03-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
| DK2696687T3 (en) * | 2011-04-12 | 2017-02-06 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
| US9382304B2 (en) * | 2011-07-08 | 2016-07-05 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity |
| PL2827845T3 (pl) | 2012-03-22 | 2019-06-28 | Novo Nordisk A/S | Kompozycje zawierające substancję dostarczającą i ich wytwarzanie |
| HRP20231060T1 (hr) * | 2012-03-22 | 2023-12-22 | Novo Nordisk A/S | Pripravci peptida glp-1 i njihova priprava |
| ES2871328T3 (es) * | 2012-06-20 | 2021-10-28 | Novo Nordisk As | Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro |
| US20160067184A1 (en) * | 2013-05-02 | 2016-03-10 | Novo Nordisk A/S | Oral Dosing of GLP-1 Compounds |
-
2014
- 2014-05-02 US US14/785,493 patent/US20160067184A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-02 ES ES14721834.1T patent/ES2688462T3/es active Active
- 2014-05-02 RU RU2015147876A patent/RU2671406C2/ru active
- 2014-05-02 MX MX2015015009A patent/MX369259B/es active IP Right Grant
- 2014-05-02 BR BR112015026325A patent/BR112015026325A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-02 MY MYPI2015703259A patent/MY172578A/en unknown
- 2014-05-02 EP EP18188817.3A patent/EP3485900A1/en active Pending
- 2014-05-02 CA CA2910903A patent/CA2910903A1/en not_active Withdrawn
- 2014-05-02 RS RS20181145A patent/RS58039B1/sr unknown
- 2014-05-02 DK DK14721834.1T patent/DK2991671T3/en active
- 2014-05-02 LT LTEP14721834.1T patent/LT2991671T/lt unknown
- 2014-05-02 EP EP14721834.1A patent/EP2991671B1/en active Active
- 2014-05-02 SI SI201430880T patent/SI2991671T1/sl unknown
- 2014-05-02 KR KR1020217020196A patent/KR20210086717A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-02 PT PT14721834T patent/PT2991671T/pt unknown
- 2014-05-02 WO PCT/EP2014/058974 patent/WO2014177683A1/en active Application Filing
- 2014-05-02 HU HUE14721834A patent/HUE040609T2/hu unknown
- 2014-05-02 KR KR1020187029869A patent/KR20180115814A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-02 JP JP2016511088A patent/JP6672140B2/ja active Active
- 2014-05-02 KR KR1020157032843A patent/KR102272671B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-02 PL PL14721834T patent/PL2991671T3/pl unknown
- 2014-05-02 AU AU2014261336A patent/AU2014261336B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-24 IL IL241813A patent/IL241813A/en active IP Right Grant
- 2015-09-25 ZA ZA2015/07096A patent/ZA201507096B/en unknown
- 2015-10-27 MX MX2018012166A patent/MX2018012166A/es unknown
- 2015-10-27 MX MX2019013123A patent/MX2019013123A/es unknown
- 2015-10-29 SA SA515370075A patent/SA515370075B1/ar unknown
-
2017
- 2017-07-17 US US15/651,043 patent/US10278923B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-29 HR HRP20181393TT patent/HRP20181393T1/hr unknown
- 2018-10-08 CY CY181101036T patent/CY1120730T1/el unknown
- 2018-10-12 ZA ZA2018/06791A patent/ZA201806791B/en unknown
-
2019
- 2019-03-22 US US16/361,971 patent/US20190216739A1/en active Pending
- 2019-12-25 JP JP2019235054A patent/JP2020073533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA515370075B1 (ar) | جرعة فمية من مركبات جي إل بي-1 | |
| EP3634468B1 (en) | Solid compositions for oral administration | |
| US20210275458A1 (en) | Tablet formulation comprising a glp-1 peptide and a delivery agent | |
| KR102647171B1 (ko) | Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 | |
| JP7397239B2 (ja) | インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物 | |
| KR20220044269A (ko) | Glp-1 작용제, sglt2 억제제, 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형분 조성물 | |
| RU2777206C2 (ru) | Твердые композиции для перорального введения | |
| KR102266299B1 (ko) | Ｇｌｐ-1 펩티드의 조성물 및 그것의 제조 |