TW202214679A - Glp-1及gip受體共促效劑 - Google Patents

Glp-1及gip受體共促效劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202214679A
TW202214679A TW110126884A TW110126884A TW202214679A TW 202214679 A TW202214679 A TW 202214679A TW 110126884 A TW110126884 A TW 110126884A TW 110126884 A TW110126884 A TW 110126884A TW 202214679 A TW202214679 A TW 202214679A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
cdata
aib
peptide
amino
Prior art date
Application number
TW110126884A
Other languages
English (en)
Inventor
派屈克 Ｊ 克內爾
布萊恩 菲南
發 劉
理查 帝馬奇
Original Assignee
丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 filed Critical 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司
Publication of TW202214679A publication Critical patent/TW202214679A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

描述了人類GLP-1及GIP受體的肽共促效劑、其長效衍生物及其在治療及/或預防肥胖症、糖尿病及/或肝臟疾病的醫學用途。

Description

GLP-1及GIP受體共促效劑
本發明涉及化合物，其為具有持久作用輪廓之升糖素類似胜肽1 (GLP-1)受體及葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽(GIP)受體的促效劑。 ［序列表之引用併入］
本申請案以電子形式提交序列表。序列表之全部內容特此以引用之方式併入。
升糖素類似胜肽1 (GLP-1)是一種腸道腸內分泌源自細胞的荷爾蒙及兩種顯著的內源性生理腸促胰島素之一。GLP-1通過刺激葡萄糖依賴型胰島素分泌以應對營養素（葡萄糖）、抑制胰臟α細胞分泌升糖素、減慢胃排空及通過減少食物攝取而引發體重損失來改善血糖控制。另一個顯著的腸促胰島素葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽(GIP)通過刺激胰島素分泌以應對營養素（脂肪、葡萄糖）改善血糖控制。此外，GIP似乎改善血漿脂質輪廓且刺激鈣在骨頭中累積。相較於GLP-1，GIP的腸促胰島素影響在第二型糖尿病患者中嚴重地降低，雖然最近的研究表明GIP效率可在這些患者治療後回溯以改善葡萄糖控制。然而，GIP對於調節系統性代謝的角色超越其對內分泌胰腺的直接影響仍具爭議性，尤其與GIP行動以促進獲得動物模型脂肪含量有關。這些結果促使人們相信GIPR拮抗作用可以改善體重。因此，使用作用於GIP受體的化合物及具體而言究竟是令人痛苦的或是對抗的，作爲改善體重的策略仍是一個有爭議的主題有待深入的科學調查（Finan等人，分子醫學趨勢，2016，22 (5): 359-376；Killion等人，內分泌學評論，2020，41 (1): 1-21）。
雖然在囓齒類模型中降低體重之功效相較於GLP-1類似物較小，但持久作用的GIP類似物已顯示會降低體重及改善血糖控制（Mroz等人，分子代謝，2019，20: 51-62）。此外，GIP類似物通過與GLP-1類似物的加成/協同作用進行雙重投與而引發減輕體重（Finan等人，科學轉化醫學期刊，2013，5 (209): 209ra151；Nørregaard等人，糖尿病、肥胖與代謝，2018，20 (1): 60-68），因此GLP類似物是擴增基於GLP-1的藥理學的適當候選者。可招募GIPR促效作用作爲GLP-1R促效作用的非冗餘夥伴，作為單分子共促效劑來放大GLP-1的新陳代謝益處，如臨床前動物模型所示，最顯著的是體重減輕及血糖控制（Finan等人，科學轉化醫學期刊，2013，5 (209): 209ra151；Coskun等人，分子代謝，2018，18: 3-14）。兩種具有高效雙重腸促胰島素受體促效作用的肽已晉升至多劑量的臨床研究。臨床結果已展現在血糖控制及體重的改善，其超過基準GLP-1特異性促效劑之可比劑量所達到的成果（Frias等人，細胞代謝，2017，26 (2): 343-352；Frias等人，刺胳針，2018，392 (10160): 2180-2193)，這展現共靶向GLP-1及GIP受體的轉譯方面及治療效益。
GLP-1/GIP共促效劑及其潛在醫療用途描述於幾個專利申請案中，諸如WO 2010/011439、WO 2013/164483、WO 2014/192284、WO 2015/067715、WO 2015/022420、WO 2015/086728、WO 2015/086729、WO 2016/111971、WO 2020/023386、US 9745360、US 2014/162945及US 2014/0357552。然而到目前為止還沒有共促效產品獲得市場認可。
本發明涉及包含肽及取代基的單分子共促效劑，其與人類GLP-1及GIP受體兩者高效力作用，並顯示適用於在人類中每週給予劑量一次之方案的持久作用的輪廓。這是通過組合某些肽序列變異體與取代基經由使用基於二酸之脂肪酸於單一位點醯化作用而達成的。
本發明的一個態樣涉及一種具有以下胺基酸序列的肽 YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15) 並具有可選的C端醯胺修飾；其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。
本發明的一態樣涉及一種包含肽及取代基的化合物；其中該肽的胺基酸序列為： YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15)， 並具有可選的C端胺基酸殘基醯胺修飾； 其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q、R或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及取代基係通過在位置16、17或21的離胺酸(K)殘基之ε-胺基基團附著； 或其醫藥學上可接受的鹽類。
本發明進一步的態樣涉及一種製備如本文所述之GLP-1/GIP受體共促效劑的方法。
在進一步的態樣中，本發明涉及一種包含如本文所述之GLP-1/GIP受體共促效劑化合物的醫藥組成物。
本發明的進一步的一個態樣涉及如本文所述之GLP-1/GIP受體共促效劑的醫療用途。
在一態樣中，本發明涉及如本文所述之GLP-1/GIP受體共促效劑用於預防或治療糖尿病、肥胖症及/或肝臟疾病的用途。
在下文中，希臘字母可由其符號或相應的書面名稱呈現，例如：α =阿爾法；β =貝他；ε =依普西隆；γ =伽馬；ω =奧米伽；等。還有，希臘字母μ可以"u"代表，例如在μl=ul，或在μM=uM。 GLP-1/GIP受體共促效劑
本發明涉及GLP-1受體及GIP受體促效劑的化合物，也稱為GLP-1/GIP受體共促效劑或簡易共促效劑。
術語「化合物」在本文中用於指分子實體，且「化合物」因此除針對各化合物或化合物組定義之最小要素以外，可具有不同結構元素。由此可見，化合物可為肽或其衍生物，只要該化合物包含所定義的結構及/或功能要素即可。
術語「化合物」亦意欲覆蓋其醫藥學上相關之形式，亦即如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受的鹽類或酯類。
術語「類似物」通常係指肽，當與參考胺基酸序列相比時，其序列具有一或多個胺基酸變化。「類似物」還可包含N-端及/或C-端位置的胺基酸延長，及/或N-端及/或C-端位置的截短。
一般來說，胺基酸殘基可藉由其全名、其單字母代碼及/或其三字母代碼來識別。此三種方式完全等效。
胺基酸為含有胺基及羧酸基及選擇地一或多個通常稱為側鏈之額外基團的分子。
術語「胺基酸」包含蛋白型（或天然）胺基酸（在彼等20種標準胺基酸中）以及非蛋白型（或非天然）胺基酸。蛋白原胺基酸是天然併入蛋白質的胺基酸。
標準胺基酸是由基因密碼編碼的胺基酸。非蛋白型胺基酸在蛋白質中未發現，或並非藉由標準細胞機制產生（例如，其可能已經受轉譯後修飾）。非蛋白原胺基酸的非限制性實例為Aib（α-胺基異丁酸或2-胺基異丁酸）、正白胺酸、正纈胺酸以及蛋白原胺基酸的D-異構體。
在下文中，未說明光學異構體的肽之每一胺基酸，應理解為是指L-異構體(除非另外指明)。
本文所述的GLP-1/GIP受體共促效劑包含或由肽及取代基組成。在一些實施例中，肽為合成肽，其創建來通過GLP-1及GIP受體優化活性。對GLP-1受體及GIP受體具有適當的受體結合活性之化合物已在如本文所展現之實例中識別。
化合物進一步顯示延長的半衰期，其自含有脂肪酸基團的取代基獲得。所識別的化合物因此被認爲是適合進一步發展的有吸引力的分子。
在一些實施例中，肽的羧基末端容納-COOH基團。在一些實施例中，化合物視情況在C端可包含醯胺基團(C(=O)-NH 2)，其為一種自然發生之用-NH 2取代-OH之修飾，諸如自然Exendin-4所示。 肽
本文所述的GLP-1/GIP受體共促效劑包含如下所定義的肽及取代基，其中該取代基係通過胺基酸殘基附著於肽骨架。
在一些實施例中，該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中； X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。
在一實施例中，X 39不存在。在一實施例中，X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 37、X 38及X 39不存在。在一實施例中，X 36、X 37、X 38及X 39不存在。在進一步的這種實施例中，X 32X 33X 34X 35為SSGA。
在其中進一步的實施例，該肽具有可選的C端醯胺修飾。
在一實施例中，該肽為 YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPSSGA (SEQ ID NO. : 16) 其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E。
在一實施例中，X 16為K。在一實施例中，X 16為E。在一實施例中，X 17為Q。在一實施例中，X 17為K。在一實施例中，X 21為E。在一實施例中，X 21為K。在一實施例中，X 24為N。在一實施例中，X 24為Q。在一實施例中，X 28為A。在一實施例中，X 28為E。
在一實施例中，X 16X 17AAX 20X 21係選自由以下所組成之群：KQAAAibE、KKAAAibE、KQAAAibK及EQAAAibK。在一實施例中，X 16X 17AAX 20X 21為KQAAAibE。在一實施例中，X 16X 17AAX 20X 21為KKAAAibE。在一實施例中，X 16X 17AAX 20X 21為KQAAAibK。在一實施例中，X 16X 17AAX 20X 21為EQAAAibK。
在進一步的實施例中，該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 2、3、7、8、9、10、11、12、13及14中任一者。在一實施例中，該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 7、8、9、10、11、12、13及14中任一者。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 9。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 10或13。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 10。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 11或14。
在一實施例中，該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 7、8、9及12中任一者。
在進一步的這種實施例中，該肽具有可選的C端醯胺修飾。 衍生物
在一些實施例中，GLP-1及GIP受體促效劑包含或由如下所述之共價地連接至肽的取代基組成。
這種化合物可稱為肽的衍生物，因為其通過將取代基共價地連接至肽骨架而獲得。
本發明的一態樣涉及一種包含肽及取代基的化合物；其中該肽的胺基酸序列為： YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15) 並具有可選的C端醯胺修飾，其中； X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 其中取代基係通過在位置16、17或21的離胺酸(K)殘基附著至肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。
在進一步的實施例中，肽可如上所述定義。 取代基
在一實施例中，本文所述的取代基係通過在位置16、17或21的離胺酸(K)殘基附著於本文所述的肽。
在一實施例中，當所述離胺酸被包含在位置16、17或21時，取代基通過離胺酸(K)的ε-胺基基團附著於肽。
在一實施例中，取代基為共價地附著至肽的化學結構，其能與血漿白蛋白形成非共價複合物，從而促進血流中共促效劑的循環，且也具有拖延共促效劑之作用時間的效果，這是由於事實上共促效劑及白蛋白的複合物只有通過腎臟清除才緩慢移除。
在一些實施例中，取代基包含脂肪酸基團。在一這樣的實施例中，脂肪酸基團包括含有至少8個連續–CH 2-基團的碳鏈。在一實施例中，脂肪酸基團包括至少10個連續的–CH 2-基團，諸如至少12個連續的–CH 2-基團、至少14個連續的–CH 2-基團、至少16個連續的–CH 2-基團或諸如至少18個連續的–CH 2-基團。
在一實施例中，脂肪酸基團包括8-20個連續的–CH 2-基團。在一實施例中，脂肪酸基團包括10-18個連續的–CH 2-基團。在一實施例中，脂肪酸基團包括12-18個連續的–CH 2-基團。在一實施例中，脂肪酸基團包括14-18個連續的–CH 2-基團。
在一些實施例中，取代基由幾種元件組成，諸如延長體(protractor)元件及一或多種連接子元件。在一實施例中，術語「延長體」係用於描述脂肪酸基團，其為取代基末端部份，負責延長化合物的半衰期。
在一實施例中，該延長體(Prot)可定義為： 化學式 1：HOOC-(CH 2) n-CO-*，其中n為8-20範圍內的整數，其還可被稱為C(n+2)二酸或者被稱為 化學式1b：
Figure 02_image001
，其中n為8-20範圍內的整數。
在一實施例中，取代基進一步包含一或多種連接子元件。在一些實施例中，該等連接子元件係以醯胺鍵彼此連接且與該延長體連接，並被稱爲「Z」（進一步參見下方）。
根據下文進一步定義，連接子元件數目可至多4個，稱為-Z1-Z2-Z3-Z4-，其中–Z1–與該延長體(Prot)連接以及最後一個Z元件與肽連接，在此情況下取代基可稱為Prot-Z1-Z2-Z3-Z4-。上方符號*因此表示與Z1的附接點，其當通過醯胺鍵結合時為氮。在一實施例中，其中Z1為一個鍵（參見下方），符號*表示與相鄰Z元件的氮的附接點。
在一實施例中，取代基被定義為：Prot-Z1-Z2-Z3-Z4-其中Prot-係選自化學式1、化學式1b，及其中n為16-20數量範圍的整數。
在特定的實施例中，在化學式1或化學式1b中n為14、15、16、17、18、19或20。
在特定的實施例中，在化學式1或化學式1b中n為14、15、16、17或18。
在特定的實施例中，在化學式1或化學式1b中n為16或18。
在特定的實施例中，在化學式1或化學式1b中n為16、17、18、19或20。
在特定的實施例中，在化學式1或化學式1b中n為16、18或20。
在特定的實施例中，在化學式1或化學式1b中n為18或20。
在特定的實施例中，該延長體(Prot)為C18二酸或C20二酸。
如本文所用術語「鍵」係指共價鍵。當連接子元件Z1-Z4被定義為一個鍵，其相當於所述連接子元件不存在的情形。本文以下指示Z1-Z4任一者為一個鍵，也可以讀作Z1-Z4任一者不存在，這樣前一個Z元件共價地連接至下一個不是「鍵」的Z元件（或不存在）。
在一些實施例中，連接子元件Z1-Z4個別地選自能形成醯胺鍵之化學部分，包含類胺基酸部分，諸如Glu、γGlu（也稱為伽馬Glu或gGlu，且由*-NH-CH-(COOH)-CH 2-CH 2-CO-*)定義）、ε-Lys（也稱為依普西隆Lys或eLys，且由*-NH-(CH 2) 4-CH(NH 2)-CO-*)定義）、Ser、Ala、Thr、Ado、Aeep及Aeeep及如下所描述的進一步部分。
在一實施例中，Z1元件為可選的。在一實施例中，Z1係選自 化學式 2：*-NH-CH 2-(C 6H 10)-CO-*或 化學式2b：
Figure 02_image003
， 及一個鍵。
化學式2也可稱為Trx，其用於氨甲環酸或反式-4-（氨甲基）環己烷甲酸，其中化學式2涵蓋(1,2)、(1,3)及(1,4)形式，而化學式2b指定(1,4)形式。
在一實施例中，Z1為Trx或一個鍵。
在一實施例中，Z2係選自γGlu、Glu或一個鍵。
在一實施例中，Z2為γGlu。
在一實施例中，Z3及Z4係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado、Aeep、Aeeep及一個鍵。
Glu、Gly、Ser、Ala、Thr為本領域公知的胺基酸殘基。
ε-Lys的定義為化學式 3：*-NH-(CH 2) 4-CH(NH 2)-CO-*，其也可描述為 化學式3b：
Figure 02_image005
。
γGlu的定義為化學式 4：*-NH-CH(COOH)-(CH 2) 2-CO-*，其也可描述為 化學式4b：
Figure 02_image007
。
Ado的定義為化學式5：*‑NH-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CO-*，其也可被稱為8-胺基-3,6-二氧雜辛酸，且其也可描述為 化學式5b：
Figure 02_image009
。
Aeep的定義為化學式 6：*NH-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CO*，其也可描述為 化學式6b：
Figure 02_image011
。
Aeeep的定義為化學式7：*NH-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CO*，其也可描述為 化學式7b：
Figure 02_image013
。
在一實施例中，Z3及Z4係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ala、Ado、Aeep、Aeeep及一個鍵。
在一實施例中，Z3及Z4係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ala、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z3及Z4係彼此獨立地選自Glu、ε-Lys、γGlu、Gly、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z3及Z4係彼此獨立地選自ε-Lys、γGlu、Gly、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z3及Z4係彼此獨立地選自ε-Lys、γGlu、Ado及一個鍵。
在一實施例中，Z3及Z4為ε-Lys或Ado。
在一實施例中，Z3及Z4為Ado。
在一實施例中，Z3及Z4為ε-Lys。
在一實施例中，取代基係選自如下所定義的取代基A、B、C、D、E、F及G
取代基# Prot Z1 Z2 Z3 Z4
A C18二酸 - γGlu Ado Ado
B C18二酸 - γGlu εLys εLys
C  C20二酸 - γGlu Ado Ado
D C20二酸 - γGlu εLys εLys
E  C20二酸 Trx γGlu Ado Ado
F C20二酸 Trx γGlu εLys εLys
G C18二酸 - γGlu γGlu γGlu
在一些實施例中，取代基係通過醯化作用共價地附著至共促效劑的離胺酸殘基，即通過在取代基之羧酸基團及離胺酸殘基之ε-胺基基團之間形成醯胺鍵。
在一實施例中，取代基係通過醯化作用共價地附著至肽骨架位置16的離胺酸殘基，即通過在取代基之羧酸基團及離胺酸殘基之ε-胺基基團之間形成醯胺鍵。
在一實施例中，取代基係通過醯化作用共價地附著至肽骨架位置17的離胺酸殘基，即通過在取代基之羧酸基團及離胺酸殘基之ε-胺基基團之間形成醯胺鍵。
在一實施例中，取代基係通過醯化作用共價地附著至肽骨架位置21的離胺酸殘基，即通過在取代基之羧酸基團及離胺酸殘基之ε-胺基基團之間形成醯胺鍵。
共促效劑可能以不同立體異構形式存在，其具有相同分子式及鍵合原子序列，但僅有其原子在空間中的三維定向不同。實驗部分表示了示例的共促效劑的立體異構性，在名稱和結構上使用標準命名法。除非另有說明，本發明涉及所體現的衍生物之所有立體異構形式。 功能性受體活化活性
如本文所述的GLP-1/GIP受體促效劑的功能性活性可如本文實施例2中所述於活體外測試。
術語「最大有效濃度的一半」(EC 50)通常是指藉由參考劑量反應曲線會引發在基線和最大值之間一半反應之濃度。EC 50用於作為化合物效力的測量值，代表觀察到其最大作用的50%時之濃度。
化合物之活體外效力可能因此如本文所述判定並判定EC 50。EC 50值越低，效力越好。
為了表徵這種化合物，可進一步考慮與每個受體之自然荷爾蒙有關的活體外效力。
活體外效力可，例如在表達適當的GLP-1及/或GIP受體之含有膜的培養基及/或在表達適當的GLP-1及/或GIP受體之含有整個細胞的測定法中判定。
舉例來說，人類GLP-1及/或GIP受體的功能性反應可在報導基因測定法中測量，例如在穩定轉染之BHK細胞株中，其表達人類或小鼠GLP-1及/或GIP受體並且包含與啟動子偶聯的cAMP反應元件(CRE)的DNA及螢火蟲螢光素酶（CRE螢光素酶）的基因。當活化GLP-1及/或GIP受體製造cAMP時，這會導致表達螢光素酶。螢光素酶可通過添加螢光素來判定，其被酶轉化爲氧化螢光素並製造生物性冷光，其係作爲活體外效力的報導者進行測量。這類測定的一個實例係描述於本文所述的實例2中。由於化合物可包括被設計用來結合白蛋白的取代基，同樣重要的是需注意受體活性會受到人類血清白蛋白(HSA)存在或不存在於測定培養基中而影響。與在HSA不存在時的EC 50相比，在HSA存在時會降低化合物效力，表明EC 50上升，這表明化合物與HSA的相互作用，並預測 活體內延長的作用時間。
在一實施例中，化合物具有強力的活體外效應以活化人類GLP-1及GIP受體。
在一實施例中，其中如實例2所描述，當在沒有HSA的CRE螢光素酶報導測定法中測量時，化合物可於活體外活化人類GLP-1及GIP受體並且EC 50少於50 pM、諸如少於40 pM、諸如少於30 pM。
在一實施例中，化合物在人類GLP-1及GIP受體上具有活體外效力，其使用實例2中與EC 50等於或低於100 pM、諸如低於50 pM、或諸如低於20 pM的相對應方法來判定。
在一實施例中，人類GLP-1及GIP受體測定法的EC 50皆為1-30，諸如1-25 pM、諸如1-20 pM、諸如1-15 pM或諸如1-10 pM。
在一實施例中，化合物也具有強力的活化小鼠GLP-1及GIP受體的活體外效力。在一些實施例中，當歸一化為每個受體各自的自然荷爾蒙時，在人類及小鼠GLP-1受體之間以及人類及小鼠GIP受體之間，化合物在活體外幾乎具有相同的效力。
在進一步的特定實施例中，衍生物在小鼠GLP-1及GIP受體中具有活體外效力，其使用實例2的方法來判定，對應等於或低於500 pM的EC 50，更優選為低於200 pM，最優選為低於100 pM。
在進一步的實施例中，衍生物能在人類升糖素受體上選擇性地活化人類GLP-1及GIP受體。當與升糖素受體上之GLP-1及GIP受體的活化相關所使用的術語「選擇性地」係指在活體外測定時，與升糖素受體相比，對GLP-1及GIP受體的效力顯示至少高於10倍的衍生物，諸如至少50倍、至少500倍、或至少1000倍。如上所述，對於受體功能的效力測定法，諸如CRE螢光素酶功能性效力測定法，及與所得到的EC 50值進行比較。 藥物代謝動力學特性
共促效劑化合物的藥物代謝動力學特性可進一步在 活體內通過藥物代謝動力學(PK)研究測定。動物模型如小鼠、大鼠、猴子、犬或豬可用於進行此表徵。
在此類研究中，動物通常投與單一劑量之藥物，以靜脈內、或皮下(s.c.)、或口服(p.o.)相關的配方。在給予劑量後於預定的時間點抽取血液樣本，並利用相關的定量測定法分析樣本中的藥物濃度。基於這些測量，研究中繪製了化合物的時間-血漿濃度輪廓，並對數據進行所謂非室性藥物代謝動力學分析。一個重要的參數是終末半衰期，因爲較長的半衰期表明以較低頻率投與化合物是可能的。如實例3所述，在迷你豬中靜脈投與後可測量 活體內的終末半衰期(t½)。
在一實施例中，終末半衰期為迷你豬在靜脈投與後 活體內的半衰期(t½)，例如本文實例3所述。
在一實施例中，在迷你豬中的終末半衰期為至少24小時，諸如至少40小時，或諸如至少60小時。 生物活性
共促效的化合物的生物作用可進一步使用本領域及臨床試驗中已知的適當動物模型於 活體內研究。
飲食誘發肥胖症(DIO)小鼠是適當動物模型中的其中一個實例，並且在本模型亞慢性給予劑量期間內可評估對體重、食物攝取及葡萄糖耐受性的影響。本發明化合物對體重、食物攝取及葡萄糖耐受性的影響可在這種小鼠 活體內判定，例如如本文實例4中所描述。
在一實施例中，如在實例4中所述，化合物在DIO小鼠中顯示減輕體重、降低食物攝取及改善葡萄糖耐受性的能力。
在一實施例中，該化合物在DIO小鼠中減輕體重。
在一實施例中，該化合物在DIO小鼠中降低食物攝取。
在一實施例中，該化合物在DIO小鼠中改善葡萄糖耐受性。
在一實施例中，在經每天投與一次3 nmol/kg所述化合物10天後，該化合物使DIO小鼠中體重減輕至少20%。
在一實施例中，在經每天投與一次3 nmol/kg所述化合物10天後，該化合物使DIO小鼠中食物攝取降低至少20%。在一實施例中，如在IPGTT（腹膜內葡萄糖耐受性測試）中測量，該化合物改善至少20%葡萄糖耐受性。
在一實施例中，化合物係選自由以下所組成之群：
化合物 #4
Figure 02_image015
,
化合物 #5
Figure 02_image017
,
化合物 #6
Figure 02_image019
,
化合物 #9
Figure 02_image021
,
化合物 #13
Figure 02_image023
,
化合物 #14
Figure 02_image025
,
化合物 #15
Figure 02_image027
,
化合物 #16
Figure 02_image029
,
化合物 #17
Figure 02_image031
,
化合物 #18
Figure 02_image033
,
化合物 #19
Figure 02_image035
,
化合物 #20
Figure 02_image037
,
化合物 #21
Figure 02_image039
,
化合物 #22
Figure 02_image041
,
化合物 #23
Figure 02_image041
,
化合物 #24
Figure 02_image044
,
化合物 #25
Figure 02_image046
,
化合物 #26
Figure 02_image048
,
化合物 #27
Figure 02_image050
,
化合物 #28
Figure 02_image052
,
化合物 #29
Figure 02_image054
,
化合物 #30
Figure 02_image056
,
化合物 #31
Figure 02_image058
,
化合物 #32
Figure 02_image060
,
化合物 #33
Figure 02_image062
,
化合物 #34
Figure 02_image064
及 化合物 #35
Figure 02_image066
。
在一實施例中，化合物係選自由以下所組成之群：化合物#16、#17及#19-35。
在一實施例中，化合物係選自由以下所組成之群：化合物#20、#21、#28、#29及#33。
在一實施例中，化合物係選自由以下所組成之群：化合物#22、#23、#30、#31、#34及#35。
在一實施例中，化合物係選自由以下所組成之群：化合物#34及化合物#35。
在一實施例中，化合物係選自由以下所組成之群：化合物#16、#17、#19、#24、#25、#26、#27及#32。
在一實施例中，化合物係選自由以下所組成之群：化合物#19、#25、#26及#27。 醫藥學上可接受的鹽類
在一些實施例中，如本文所述的共促效劑係醫藥學上可接受的鹽類形式。鹽類係例如鹼及酸之間化學反應形成，例如：2NH 3+ H 2SO 4→ (NH 4) 2SO 4。鹽類可為鹼性鹽、酸性鹽或其兩者皆非（即中性鹽）。鹼性鹽在水中製造氫氧化物離子及酸性鹽在水中水合氫離子。化合物的鹽類可通過分別在陰離子或陰離子基團之間加進陽離子或陰離子而形成。這些基團可位於肽及/或化合物的取代基中。陰離子基團的非限制性實例包含任何在取代基與肽中的自由羧酸基團，如果有的話。如果存在，肽部分可包含在C端的自由羧酸基團與內酸性胺基酸殘基的任何自由羧酸基團，諸如Asp及Glu。
陽離子基團的非限制性實例包含任何在取代基與肽中的自由胺基基團，如果有的話。如果存在，肽可包含在N端的自由胺基基團與內鹼性胺基酸殘基的任何自由咪唑或胺基基團，諸如His、Arg及Lys。
在特定的實施例中，肽或衍生物為醫藥學上可接受的鹽類形式。 製備過程
共促效劑可例如由經典的肽合成製造，例如使用t-Boc或Fmoc化學或其他已建立技術之固相肽合成，參見例如Greene及Wuts，「有機合成中的保護性基團」，John Wiley & Sons，1999；Florencio Zaragoza Dörwald，「固相上的有機合成」，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000；及「Fmoc固相肽合成」，由W.C. Chan及P.D. White編輯，牛津大學出版社，2000。
或者，在允許肽表達的情況下，化合物可由重組方法製造，例如藉由在適當的營養培養基中培養含有編碼肽序列且能表達肽之DNA序列的宿主細胞。適用於表現這些肽之宿主細胞的非限制性實例為：大腸桿菌、啤酒酵母菌和哺乳動物BHK或CHO細胞株。
包含非自然胺基酸及/或共價附著之取代基的共促效劑可如實驗部分中所描述來製造。
製備許多共促效劑的方法之特異性實例已包含在實驗部分內。
本發明進一步的態樣涉及一種製備本文所述的肽的方法。
本發明進一步的態樣涉及一種製備如本文所述之GLP-1/GIP受體共促效劑的方法。
在一實施例中，如本文所述製備化合物的方法包含固相肽合成的步驟。取代基可作為固相肽合成的一部分依序構建或分別製造並在肽合成後通過離胺酸殘基附著。
在一實施例中，化合物通過兩步驟過程製造，兩個肽片段在取代基附着至肽片段之一者上方後連接起來。 醫藥組成物
在進一步的態樣中，本發明涉及一種包含如本文所述之GLP-1/GIP受體共促效劑的醫藥組成物。組成物包含化合物或其醫藥學上可接受的鹽類，且視情況可製備如本領域已知的一或多種醫藥學上可接受的賦形劑。
適用於注射的液體組成物可使用醫藥學產業中習知技術來製備，其涉及在適當時機將成分溶解及混合，以給出所期望的最終產品。因此，根據步驟，如本文所述的GLP-1/GIP受體共促效劑在適當之pH下溶於適當的緩衝液中。組成物可滅菌，舉例來說，藉由滅菌過濾。
術語「賦形劑」廣泛地指除活性治療成分以外的任何組分。賦形劑可為惰性物質、非活性物質及/或非醫藥活性物質。該賦形劑可用於多種目的，例如作為載體、載劑、稀釋劑、錠劑助劑及/或改善投與及/或改善活性物質的吸收。
具有各種賦形劑的藥物活性成分的配方在本領域中已知，請參見例如雷明頓：《藥學科學與實施》(Remington: The Science and Practice of Pharmacy) (例如，第19版(1995年)以及任何更新版本)。
在一實施例中，該醫藥組成物為液體劑型，諸如水性劑型。 醫藥適應症
本發明進一步的態樣涉及本文所述的GLP-1/GIP受體共促效劑化合物，其係用作為藥物。
在一實施例中，本文所述的化合物係用於以下醫學性治療： (i)    預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、第二型糖尿病、葡萄糖耐受不良、第一型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、MODY（年輕人成年型糖尿病）、妊娠糖尿病及/或用於降低HbA1C； (ii)   延遲或預防糖尿病疾病的進展，諸如第二型糖尿病的進展、延緩葡萄糖耐受不良(IGT)進展為胰島素必需型第二型糖尿病、延遲或預防胰島素抗性、及/或延遲非胰島素必需型第二型糖尿病進展為胰島素必需型第二型糖尿病； (iii)  預防及/或治療飲食失調，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝取、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感；治療或預防暴食症、神經性貪食症及/或因投與抗精神性藥物或類固醇引起的肥胖症；減少胃運動；延遲胃排空；增加身體運動；及/或預防及/或治療肥胖症之共病，諸如骨關節炎及/或小便失禁； (iv)  成功減輕體重後維持體重（藥物引發或通過飲食及運動）–即預防成功減輕體重後體重增加。 (v)   預防及/或治療肝疾病，諸如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎或脂肪肝。
在一實施例中，化合物係用於預防及/或治療糖尿病及/或肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療糖尿病及/或肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療或預防第二型糖尿病的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療第二型糖尿病的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療或預防肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於治療肥胖症的方法中。
在一實施例中，化合物係用於體重控制的方法中。在一實施例中，化合物係用於降低食慾的方法中。在一實施例中，化合物係用於降低食物攝取的方法中。
實施例1.     一種包含肽及取代基的化合物；其中該肽的胺基酸序列為： YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15)， 並具有可選的C端胺基酸殘基醯胺修飾；其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及其中該取代基係通過在位置16、17或21的離胺酸(K)殘基附著於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。 2.     如實施例1所述的化合物，其中X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 3.     如實施例1或2所述的化合物，其中X 32X 33X 34X 35為SSGA。 4.     如實施例1至3任一者所述的化合物，其中該肽具有可選的C端醯胺修飾。 5.     如實施例1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPSSGA  (SEQ ID NO. : 16) 其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E。 6.     根據前述實施例中任一者所述的化合物，其中X 16X 17AAX 20X 21係選自由以下組成之群：KQAAAibE、KKAAAibE、KQAAAibK及EQAAAibK。 7.     如實施例1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 2、3、7、8、9、10、11、12、13及14中任一者。 8.     如實施例7所述的化合物，其中該肽具有可選的C端醯胺修飾。 9.     如前述實施例中任一者所述的化合物，其中如實例2所描述，當在沒有HSA的CRE螢光素酶報導測定法中測量時，化合物於活體外活化人類GLP-1及GIP受體並且EC 50少於30 pM。 10.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中在迷你豬中該化合物具有至少60小時的半衰期。 11.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中通過以3 nmol/kg每天投與一次超過10天後，該化合物在DIO小鼠中減輕體重至少20%。 12.   如前述實施例1至11任一者所述的化合物，其中取代基係通過16Lys附著。 13.   如前述實施例1至11任一者所述的化合物，其中取代基係通過17Lys附著。 14.   如前述實施例1至11任一者所述的化合物，其中取代基係通過21Lys附著。 15.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基係通過離胺酸(K)的ε-胺基基團附著於該肽。 16.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基包含至少一個延長體。 17.   如實施例16所述的化合物，其中該延長體為脂肪酸基團。 18.   如實施例16所述的化合物，其中該延長體為化學式 1: HOOC-(CH 2) n-CO-所定義的二酸，其中n為12-20數量範圍的整數，諸如n=16或18。 19.   如前述實施例中任一者所述的化合物，其中取代基包含至少一個連接子元件。 20.   如實施例19所述的化合物，其中取代基包含至多四個連接子元件。 21.   如實施例19所述的化合物，其中取代基包含至多四個連接子元件，稱為-Z1-Z2-Z3-Z4-，其中–Z1–與該延長體連接以及–Z4–與肽連接。 22.   如實施例1至14中任一者所述的化合物，其中取代基為： Prot-Z1-Z2-Z3-Z4- 其中 Prot為C18二酸或C20二酸 Z1為Trx或一個鍵 Z2為γGlu、Glu或一個鍵 Z3為ε-Lys、γGlu、Gly或Ado及 Z4為ε-Lys、γGlu、Gly或Ado。 23.   如實施例21所述的化合物，其中–Z1–為-Trx–。 24.   如實施例21所述的化合物，其中–Z2–為-γGlu–。 25.   如實施例21所述的化合物，其中–Z3–Z4–為-Ado-Ado–。 26.   如實施例21所述的化合物，其中–Z3–Z4–為-εLys-εLys–。 27.   如實施例1至 ‎14任一項所述的化合物，其中該取代基係選自由以下組成之群： A：
Figure 02_image068
, B：
Figure 02_image070
, C：
Figure 02_image072
, D：
Figure 02_image074
, E：
Figure 02_image076
, F：
Figure 02_image078
及 G：
Figure 02_image080
。 28.   如實施例1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
化合物 #4
Figure 02_image082
化合物 #5
Figure 02_image084
化合物 #6
Figure 02_image086
化合物 #9
Figure 02_image088
化合物 #13
Figure 02_image090
化合物 #14
Figure 02_image092
化合物 #15
Figure 02_image094
化合物 #16
Figure 02_image096
化合物 #17
Figure 02_image098
化合物 #18
Figure 02_image100
化合物 #19
Figure 02_image102
化合物 #20
Figure 02_image037
化合物 #21
Figure 02_image039
化合物 #22
Figure 02_image041
化合物 #23
Figure 02_image041
化合物 #24
Figure 02_image044
化合物 #25
Figure 02_image046
化合物 #26
Figure 02_image048
化合物 #27
Figure 02_image050
化合物 #28
Figure 02_image052
化合物 #29
Figure 02_image054
化合物 #30
Figure 02_image056
化合物 #31
Figure 02_image058
化合物 #32
Figure 02_image060
化合物 #33
Figure 02_image062
化合物 #34
      
Figure 02_image064
及 化合物 #35
Figure 02_image066
29.   如實施例1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
化合物 #20
Figure 02_image037
化合物 #21
Figure 02_image039
化合物 #28
Figure 02_image052
化合物 #29
Figure 02_image054
及 化合物 #33
Figure 02_image062
30.   一種如前述實施例中任一者所述的化合物，其係用作為藥物。 31.   一種包含如前述實施例1至29中任一項所述的醫藥組成物。 32.   如實施例31中所述的組成物，其中所述組成物為水性液體劑型。 33.   一種如實施例31及32中所述的醫藥組成物，其係用於預防及/或治療糖尿病及/或肥胖症。 34.   一種如實施例31及32中所述的醫藥組成物，其係用於預防及/或治療肝疾病，諸如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎及/或脂肪肝。 35.   一種用於預防及/或治療糖尿病及/或肥胖症的方法，其包含向患者投與醫藥活性量之如實施例1至29中任一項所述的化合物。 36.   一種用於預防及/或治療肝疾病（諸如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎及/或脂肪肝）的方法，其包含向患者投與醫藥活性量之如實施例1至29中任一項所述的化合物。 37.   一種具有以下胺基酸序列的肽： YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15)， 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。 38.   如實施例37中所述的肽，其中X 36、X 37、X 38及X 39不存在。 39.   如實施例37中所述的肽，其中X 32X 33X 34X 35為SSGA。 40.   如實施例37中所述的肽，其中該肽具有C端醯胺修飾。 41.   如實施例37中所述的肽，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPSSGA (SEQ ID NO. : 16) 其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E。 42.   如實施例37中所述的肽，其中該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 2、3、7、8、9、10、11、12、13及14中任一者。 43.   如實施例37中所述的肽，其中該肽具有C端醯胺修飾。 44.   如前述實施例37至 ‎43中任一者所述的肽，其中X 16X 17AAX 20X 21係選自由以下組成之群：KQAAAibE、KKAAAibE、KQAAAibK及EQAAAibK。 45.   如前述實施例37至44中任一者所述的肽，其中如實例2所描述，當在沒有HSA的CRE螢光素酶報導測定法中測量時，肽於活體外活化人類GLP-1及GIP受體並且EC 50少於20 pM。 46.   如實施例37所述的肽，其中該肽的胺基酸序列係SEQ ID NO.: 10或14中任一者。 47.   如前述實施例37至45中任一者所述的肽，其中X 16為K。 48.   如前述實施例37至45中任一者所述的肽，其中X 17為K。 49.   如前述實施例 ‎37至45中任一者所述的肽，其中X 20為K。 50.   一種製備如實施例1至29中任一者所述的化合物的方法。 51.   一種製備如實施例37至48中任一者所述的肽的方法。 方法及實例 縮寫列表
以下縮寫按字母順序在以下使用： Ac：乙醯基 ADO（又稱為OEG）：8-胺基-3,6-二氧雜辛酸 Aib：α-胺異丁酸 API：活性藥物成分 API-ES：大氣壓游離–電灑 BHK：幼倉鼠腎 Boc：叔丁氧基羰基 BW：體重 Cl-HOBt：6-氯-1-羥基苯並三氮唑 DCM：二氯甲烷 DIC：二異丙基碳化二亞胺 DIPEA： N,N-二異丙基乙基胺 DMEM：達爾伯克氏必需基本培養基 DPBS：杜氏磷酸緩衝鹽溶液 EDTA：乙二胺四乙酸 ELISA：酵素免疫吸附分析法 equiv：莫耳當量 FBS：胎牛血清 Fmoc：9-芴基甲氧基羰基 GcgR：升糖素受體 GIP：葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽 GIPR：葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽受體 GLP-1：升糖素類似胜肽1 GLP-1R：升糖素類似胜肽1受體 h：小時 HEPES：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 HFIP：1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或六氟異丙醇 hGcgR：人類升糖素受體 hGIPR：人類葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽受體 hGLP-1R：人類升糖素類似胜肽1受體 HPLC：高效液相層析法 HSA：人類血清白蛋白 iAUC：曲線下基線減去面積 i.p.：腹膜內 IPGTT：腹膜內葡萄糖耐受性測試 i.v.：靜脈內 LCMS：液相層析質譜 MeCN：乙腈 mGIPR：小鼠葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽受體 mGLP-1R：小鼠升糖素類似胜肽1受體 mM：毫莫耳 mmol：毫莫耳 min：分鐘 Mtt：4-甲基三苯甲基 MW：分子量 NMP：1-甲基吡咯烷-2-酮 OEG：8-胺基-3,6-二氧雜辛酸（又稱為Ado） OtBu：三級丁酯 Oxyma Pure®：氰基-羥基亞胺基-乙酸乙酯 Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基 PBS：磷酸鹽緩衝鹽溶液 PK：藥物代謝動力學 pM：皮莫耳 RP：逆相 rpm：每分鐘轉數 RT：室溫 s.c.：皮下的 SEM：平均值標準差 SPPS：固相肽合成 tBu：三級丁基 TFA：三氟乙酸 TIS：三異丙基矽烷 Trt：三苯甲基或三苯甲基 Trx：氨甲環酸 一般製備方法
下文將描述固相肽合成方法（SPPS方法，包括胺基酸去保護方法、從樹脂中裂解肽的方法及其純化）與檢測和表徵所產生的肽的方法（LCMS方法）。
用於製備C-末端肽醯胺的樹脂為H-Rink Amide-ChemMatrix樹脂（裝載例如0.5 mmol/g）。除非另特別說明，標準建議使用Fmoc保護胺基酸衍生物：Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-D-Tyr-(tBu)-OH等由例如AAPPTEC、Anaspec、Bachem、ChemImpex、Iris Biotech、Midwest Biotech、Gyros Protein Technologies或Novabiochem所供應。若無其他說明，則使用自然的胺基酸L-形式。當N端胺基酸沒有被乙醯化時，N端胺基酸在α-胺基基團處受Boc保護，使用預先安裝Boc基團之試劑（例如用於在N端具有Tyr的肽的Boc-Tyr(tBu)-OH）或藉由在肽的N端安裝胺基酸後將N端Fmoc保護性基團交換為Boc保護性基團。
在使用SPPS進行模塊化白蛋白結合部分附著的情況下，以下所使用之適當的受保護建構區塊，諸如但不限於Fmoc-8-胺基-3,6-二氧辛酸(Fmoc-Ado-OH)、Fmoc-氨甲環酸(Fmoc-Trx-OH)、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、十八烷基二酸單叔丁酯、十九烷基二酸單叔丁酯、二十烷基二酸單叔丁酯、十四烷基二酸單叔丁酯或4-(9-羧基壬氧基)苯甲酸叔丁酯。下列陳述之所有操作在0.1-0.2 mmol的合成尺度範圍內進行。 1. 合成樹脂結合的受保護肽骨架 方法：SPPS_A
SPPS使用基於Fmoc化學在蛋白技術SymphonyX固相肽合成器上進行，其使用些微修改之製造商提供的協定。混合是通過使用氮氣偶爾起泡來實現的。使用以下步驟進行逐步裝配：1)在DMF中預膨脹樹脂；2)在DMF中使用20% (v/v)哌啶進行兩次每次10分鐘的Fmoc去保護處理；3)用DMF清洗以除去哌啶；4)通過在DMF中添加Fmoc-胺基酸（12當量）及Oxyma Pure®（12當量）作爲0.6 M溶液來偶聯Fmoc-胺基酸，接著在DMF中添加DIC（12當量）作爲1.2 M溶液，接著添加DMF以降低每個成分的最終濃度至0.3 M，然後混合0.5至4小時；4)用DMF清洗以除去多餘的試劑；5)在裝配完成時用DCM進行最後清洗。一些胺基酸（諸如但不限於那些繼發於空間上受體沉降之胺基酸（例如Aib））與延伸的反應時間（例如4小時）偶聯以確保反應完成。對於N端胺基酸之α-胺具有乙醯化作用的肽，如上述步驟2中，N端Fmoc基團通過在DMF中使用20% (v/v)哌啶處理後去除。然後從合成器中去除肽基樹脂並在DMF中用10% (v/v)乙酸酐/10% (v/v)DIPEA手動處理30至60分鐘，再用DMF及DCM清洗。 方法：SPPS_B
根據在應用生物系統431A固相肽合成器上的Fmoc策略合成了受保護的肽基樹脂，其使用製造商提供的通用Fmoc協定。混合是通過渦漩及使用氮氣偶爾起泡來實現的。使用以下步驟進行逐步裝配：1)通過在Cl-HOBt（10當量）中溶解固態Fmoc-酸（10當量）作爲NMP中1 M溶液，然後添加DIC（10當量）作爲NMP中1 M溶液，然後同時混合至步驟2-3；2)在NMP中使用20% (v/v)哌啶進行一次3分鐘的Fmoc去保護處理且接著進行第二次處理15分鐘；3)用NMP清洗以除去哌啶；4)在樹脂中添加活化的Fmoc-胺基酸溶液然後混合45-90分鐘；4)用NMP清洗以除去多餘的試劑；5)在裝配完成時用DCM進行最後清洗。上方所列標準受保護胺基酸衍生物以預先稱重的匣供應（來自例如中西部生物科技），以及非標準衍生物係以手動秤重。一些胺基酸（諸如但不限於那些繼發於空間上受體沉降之胺基酸（例如Aib））為「雙偶聯」以確保反應完成，意指在第一次偶聯（例如45分鐘）後樹脂乾涸，更多試劑被加入（Fmoc-胺基酸、DIC、Cl-HOBt），以及允許混合物再次反應（例如45分鐘）。對於N端胺基酸之α-胺具有乙醯化作用的肽，如步驟2中所述，N端Fmoc基團通過在NMP中使用20% (v/v)哌啶處理後去除。然後從合成器中去除肽基樹脂並在DMF中用10% (v/v)乙酸酐/10% (v/v)吡啶手動處理30至60分鐘，再用DMF及DCM清洗。 2. 將取代基附著至樹脂結合的受保護肽骨架 方法：SC_A
通過在DCM中使用30% HFIP清洗樹脂兩次每次45分鐘，接著用DCM及DMF清洗，以去除N-ε-離胺酸保護Mtt保護基團。使用如方法SPPS_A所述的協定在蛋白技術SymphonyX固相肽合成器上進行醯化作用，該方法使用逐步添加建構區塊，諸如但不限於Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸、Fmoc-氨甲環酸、Fmoc-Glu-OtBu、十八烷基二酸單叔丁酯及二十烷基二酸單叔丁酯。 方法：SC_B
通過在DCM中使用30% HFIP清洗樹脂兩次每次45分鐘，接著用DCM及DMF清洗，以去除N-ε-離胺酸保護Mtt保護基團。使用如方法SPPS_B所述的協定在應用生物系統431A固相肽合成器上進行醯化作用，該方法使用逐步添加建構區塊，諸如但不限於Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸、Fmoc-氨甲環酸、Fmoc-Glu-OtBu、十八烷基二酸單叔丁酯及二十烷基二酸單叔丁酯。 3. 裂解樹脂結合的肽及純化： 方法：CP_A
完成側鏈合成後，肽基樹脂用DCM清洗並乾燥，然後用TFA/水/TIS(95:2.5:2.5 v/v/v)處理約2小時，接著用二乙醚沉澱。沉澱物用二乙醚清洗，溶解於適當的溶劑中（例如2:1 水/MeCN），並讓其待命直至所有不安定的加成物分解。純化通過逆相製備HPLC（沃特世2545二元梯度模塊、沃特世2489 UV/可見光檢測器、沃特世組份收集器III）在Phenomenex Luna C8(2)管柱（10 µM顆粒大小、100 Å孔洞大小、250 x 21.2 mm尺寸）上進行。在包含0.1% TFA的水中使用增加梯度之MeCN來完成分離雜質及洗滌產物。通過分析性LCMS檢查相關部分的一致性及純度。匯聚並冷凍乾燥包含純的所期望產物之部分以使肽TFA鹽用作爲白色固體。 4. 自 TFA 將鹽類交換為鈉鹽： 方法：SX_A
自方法CP_A所分離之冷凍乾燥肽在適當的水性緩衝液中溶解成5-20 mg/mL（例如4:1水/乙腈、0.2 M鈉醋酸鹽）並且必要時用1 M NaOH調整至pH 7-8以達到完全溶解度。含有肽的緩衝溶液以使用Sep-Pak C18匣(0.5-2 g)進行鹽類交換：該匣先用4柱體積的異丙醇平衡，然後用4柱體積的MeCN，然後再用8柱體積的水。將肽溶液應用於匣上，且重新應用溢流道以確保完整保持該肽。該匣用4柱體積的水清洗，然後再用10柱體積的緩衝溶液（例如pH 7.5），其包含諸如但不限於NaHCO 3、NaOAc或Na 2HPO 4。管柱用4柱體積的水清洗，及在水中用5-20柱體積的50-80%的MeCN洗滌肽。冷凍乾燥包含肽的溶析液以使肽鈉鹽用作爲白色固體。 檢測及表徵之一般方法 LCMS 方法：方法：LCMS_A
LCMS_A是在一個由安捷倫1260無窮系列HPLC系統及安捷倫技術6120四極MS組成的裝置上進行的。溶析液：A：在水中之0.05% TFA；B：在9:1的MeCN/水中之0.05% TFA。
該分析通過注射適當體積之樣品至以A和B的梯度洗滌的管柱上，在RT（管柱溫度37C）下進行。管柱：Phenomenex Kinetex C8，2.6 µm，100 Å，4.6 x 75 mm。梯度運行時間：在流速為1.0 mL/min下線性10-80% B超過10分鐘。檢測：二極管陣列檢測器設置爲214 nm。MS電離模式：API-ES，正極性。MS掃描質量範圍：500-2000 amu。報導了每個 m/z中最豐富的同位素。 方法：LCMS_B
LCMS_B是在一個由安捷倫1260無窮系列HPLC系統及安捷倫技術6120四極MS組成的裝置上進行的。溶析液：A：在水中之0.05% TFA；B：在9:1的MeCN/水中之0.05% TFA。
該分析通過注射適當體積之樣品至以A和B的梯度洗滌的管柱上，在RT（管柱溫度37C）下進行。管柱：Phenomenex Kinetex C8，2.6 µm，100 Å，4.6 x 75 mm。梯度運行時間：在流速為1.0 mL/min下線性20-100% B超過10分鐘。檢測：二極管陣列檢測器設置爲214 nm。MS電離模式：API-ES，正極性。MS掃描質量範圍：500-2000 amu。報導了每個 m/z中最豐富的同位素。 實例 1 ：合成化合物
除了Aib以外，化合物在以下描述中使用單字母胺基酸代碼。取代基在離胺酸(K)殘基附著至其所附著者後被納入。 化合物 #1Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[十六醯基]-NH 2
Figure 02_image121
SEQ ID NO: 1並在位置K40具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C16單酸又稱十六醯基 合成方法：SPPS_B；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4473.0 Da LCMS_B：Rt = 7.1分鐘；實驗值[M+3H] 3+1491.7，[M+4H] 4+1119.1 化合物 #2Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[17-羧基十七醯基胺基]-NH 2
Figure 02_image123
SEQ ID NO: 1並在位置K40具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C16二酸又稱17-羧基十七醯基胺基 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4531.1 Da LCMS_B：Rt = 6.5分鐘；實驗值[M+3H] 3+1511.0，[M+4H] 4+1133.6 化合物 #3Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-NH 2
Figure 02_image125
SEQ ID NO: 1並在位置K40具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-Ado-Ado (A) 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4950.5 Da LCMS_B：Rt = 6.1分鐘；實驗值[M+3H] 3+1651.0，[M+4H] 4+1238.3 化合物 #4Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image127
SEQ ID NO: 2並在位置K17具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-Ado-Ado (A) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4822.4 Da LCMS_B：Rt = 6.1分鐘；實驗值[M+3H] 3+1608.3，[M+4H] 4+1206.5 化合物 #5Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基] -FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image129
SEQ ID NO: 3並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-Ado-Ado (A) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4821.4 Da LCMS_B：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1607.9，[M+4H] 4+1206.1 化合物 #6Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]丁醯基]-FVNWLLAGG-PSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image131
SEQ ID NO: 3並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-γGlu-γGlu (G) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4789.3 Da LCMS_A：Rt = 7.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1597.1，[M+4H] 4+1198.2 化合物 #7Ac-(D-Tyr)-AEGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image133
SEQ ID NO: 4並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-Ado-Ado (A) 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4849.4 Da LCMS_A：Rt = 8.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1617.1，[M+4H] 4+1213.1 化合物 #8Ac-(D-Tyr)-AEGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image135
SEQ ID NO: 4並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-εLys-εLys (B) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4815.4 Da LCMS_A：Rt = 7.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1605.9，[M+4H] 4+1204.6 化合物 #9Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image137
SEQ ID NO: 3並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-εLys-εLys (B) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4787.4 Da LCMS_A：Rt = 7.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1596.5，[M+4H] 4+1197.6 化合物 #10Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-NH 2
Figure 02_image139
SEQ ID NO: 1並在位置K40具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-εLys-εLys (B) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4916.5 Da LCMS_A：Rt = 7.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1639.5，[M+4H] 4+1229.9 化合物 #11Y-Aib-EGTFISDYSIYLDKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image141
SEQ ID NO: 5並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-εLys-εLys (B) 合成方法：SPPS_B；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4799.5 Da LCMS_A：Rt = 8.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1600.5，[M+4H] 4+1200.8 化合物 #12H-Aib-EGTFTSDVSIYLDKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image143
SEQ ID NO: 6並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-εLys-εLys (B) 合成方法：SPPS_B；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4697.3 Da LCMS_A：Rt = 7.5分鐘；實驗值[M+3H] 3+1566.6，[M+4H] 4+1175.2 化合物 #13Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image145
SEQ ID NO: 3並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-εLys-εLys (D) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4815.5 Da LCMS_A：Rt = 8.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1605.8，[M+4H] 4+1204.7 化合物 #14Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image147
SEQ ID NO: 3並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_B；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4954.7 Da LCMS_A：Rt = 8.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1652.3，[M+4H] 4+1239.5 化合物 #15Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image149
SEQ ID NO: 7並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-εLys-εLys (B) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4801.5 Da LCMS_A：Rt = 7.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1601.2，[M+4H] 4+1201.1 化合物 #16Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image151
SEQ ID NO: 7並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4968.7 Da LCMS_A：Rt = 8.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1657.1，[M+4H] 4+1243.1 化合物 #17Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image153
SEQ ID NO: 7並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-Ado-Ado (E) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：5002.7 Da LCMS_B：Rt = 6.5分鐘；實驗值[M+3H] 3+1668.3，[M+4H] 4+1251.5 化合物 #18Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGA-NH 2
Figure 02_image155
SEQ ID NO: 8並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C18二酸-γGlu-εLys-εLys (B) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4423.0 Da LCMS_A：Rt = 7.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1475.0，[M+4H] 4+1106.6 化合物 #19Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEEQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image157
SEQ ID NO: 9並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4969.6 Da LCMS_B：Rt = 6.8分鐘；實驗值[M+3H] 3+1657.3，[M+4H] 4+1243.0 化合物 #20Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image037
SEQ ID NO: 10並在位置K16具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4969.6 Da LCMS_B：Rt = 6.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1657.2，[M+4H] 4+1243.3 化合物 #21Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image039
SEQ ID NO: 10並在位置K16具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-Ado-Ado (E) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：5003.6 Da LCMS_B：Rt = 7.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1668.6，[M+4H] 4+1251.6 化合物 #22Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image161
SEQ ID NO: 11並在位置K17具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-Ado-Ado (E) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：5003.7 Da LCMS_B：Rt = 6.5分鐘；實驗值[M+3H] 3+1668.7，[M+4H] 4+1251.8 化合物 #23Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image041
SEQ ID NO: 11並在位置K17具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4969.7 Da LCMS_B：Rt = 6.2分鐘；實驗值[M+3H] 3+1657.3，[M+4H] 4+1243.3 化合物 #24Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image044
SEQ ID NO: 12並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：5040.8 Da LCMS_B：Rt = 6.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1680.9，[M+4H] 4+1261.0 化合物 #25Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEEQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image046
SEQ ID NO: 9並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-Ado-Ado (E) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：5003.6 Da LCMS_B：Rt = 7.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1668.6，[M+4H] 4+1251.7 化合物 #26Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEEQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image048
SEQ ID NO: 9並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-Ado-Ado (C) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4864.4 Da LCMS_B：Rt = 6.9分鐘；實驗值[M+3H] 3+1622.1，[M+4H] 4+1217.0 化合物 #27Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEEQAA-Aib-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-FVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image050
SEQ ID NO: 9並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-εLys-εLys (D) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4830.4 Da LCMS_B：Rt = 6.7分鐘；實驗值[M+3H] 3+1611.0，[M+4H] 4+1206.4 化合物 #28Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image052
SEQ ID NO: 10並在位置K16具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-εLys-εLys (D) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4830.4 Da LCMS_B：Rt = 6.2分鐘；實驗值[M+3H] 3+1610.5，[M+4H] 4+1208.6 化合物 #29Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-QAA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image054
SEQ ID NO: 10並在位置K16具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-Ado-Ado (C) 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4864.4 Da LCMS_B：Rt = 7.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1622.3，[M+4H] 4+1216.8 化合物 #30Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image056
SEQ ID NO: 11並在位置K17具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-Ado-Ado (C) 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4864.5 Da LCMS_B：Rt = 6.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1622.1，[M+4H] 4+1217.1 化合物 #31Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-AA-Aib-EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image058
SEQ ID NO: 11並在位置K17具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-εLys-εLys (D) 合成方法：SPPS_A；SC_A；CP_A 所計算分子量（平均）：4830.5 Da LCMS_B：Rt = 6.0分鐘；實驗值[M+3H] 3+1611.0，[M+4H] 4+1208.7 化合物 #32Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKQAA-Aib-K[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-FVNWLLAGGPSSGA-NH 2
Figure 02_image060
SEQ ID NO: 8並在位置K21具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-Ado-Ado (E) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4624.2 Da LCMS_B：Rt = 6.6分鐘；實驗值[M+3H] 3+1542.2，[M+4H] 4+1156.9 化合物 #33Y-Aib-EGTFTSDYSIYLE-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-QAA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGA-NH 2
Figure 02_image062
SEQ ID NO: 13並在位置K16具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：4663.3 Da LCMS_B：Rt = 6.4分鐘；實驗值[M+3H] 3+1555.1，[M+4H] 4+1166.8 化合物 #34Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-AA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image064
SEQ ID NO: 14並在位置K17具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-Trx-γGlu-εLys-εLys (F) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A 所計算分子量（平均）：5041.7 Da LCMS_B：Rt = 6.3分鐘；實驗值[M+3H] 3+1681.4，[M+4H] 4+1261.3 化合物 #35Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-AA-Aib-EFVQWLLEGGPSSGAPPPS-NH 2
Figure 02_image066
SEQ ID NO: 14並在位置K17具有取代基及具有C端醯胺修飾。 取代基：C20二酸-γGlu-εLys-εLys (D) 合成方法：SPPS_A；SC_B；CP_A；SX_A 所計算分子量（平均）：4902.6 Da LCMS_B：Rt = 6.2分鐘；實驗值[M+3H] 3+1634.9，[M+4H] 4+1226.6 實例2：活體外功能性效力（CRE螢光素酶；整個細胞）
本實例的目的為測試化合物在人類及小鼠GLP-1及GIP受體中以及在人類升糖素受體中於活體外的功能性活性或效力。活體外功能性效力是測量整個細胞測定中靶受體活性。實例1之衍生物的效力依下方所描述來判定。將人類GLP-1(7-37)（等同於小鼠GLP-1(7-37)）、人類GIP、小鼠GIP及人類升糖素納入適當的測定法以比較。 原理
活體外功能性效力通過測量在個體細胞株之報導基因測定中的靶受體反應來判定。測定法在穩定轉染的BHK細胞株中進行，其表達以下G蛋白偶聯受體之一：人類GLP-1受體、人類GIP受體、小鼠GLP-1受體、小鼠GIP受體或人類升糖素受體；及其中每個細胞株包含與啟動子偶聯的cAMP反應元件(CRE)的DNA及螢火蟲螢光素酶（CRE螢光素酶）的基因。當個別的受體被活化時，其導致製造cAMP，進而導致表達螢光素酶蛋白。當測定孵育完成時，添加螢光素酶基質（螢光素）導致螢光素經酶轉化爲氧化螢光素並製造生物性冷光。測量冷光作爲測定的讀數。 細胞培養及製備
用於這些測定法中的細胞株為以BHKTS13作爲母細胞株的BHK細胞。細胞株由包含CRE螢光素酶元件的殖株衍生而來，並經進一步與各別受體轉染而建立，以獲得相關的細胞株。使用洗下細胞株：
   人類 小鼠
GLP-1受體測定法 BHK CRE luc2P hGLP-1R BHK CRE luc2P mGLP-1R
GIP受體測定法 BHK CRE luc2P hGIPR BHK CRE luc2P mGIPR
升糖素受體測定法 BHK CRE luc2P hGCGR -
細胞在細胞培養培養液中以5% CO 2在37 oC下培養。其為等分試樣並貯存於液態氮中。細胞保持持續培養，並在每次測定的前一天播種。 材料
以下化學物用於測定法中：普蘭尼克F-68 10% (Gibco 2404)、人類血清白蛋白（HSA；Sigma A9511）、10%胎牛血清（FBS；Invitrogen 16140-071）、雞蛋白蛋白（Sigma A5503）、沒有酚紅的DMEM（Gibco 21063-029）、DMEM（Gibco 12430-054）、1 M羥乙基哌嗪乙硫磺酸（Gibco 15630）、Glutamax 100倍（Gibco 35050）、G418（Invitrogen 10131-027）、潮黴素（Invitrogen 10687-010）及steadylite plus（PerkinElmer 6016757）。 緩衝液
GLP-1R及GcgR細胞培養液由具有10% FBS、500 μg/mL G418及300 μg/mL潮黴素的DMEM培養液組成。GIPR細胞培養液由具有10% FBS、400 μg/mL G418及300 μg/mL潮黴素的DMEM培養液組成。測定緩衝液由沒有酚紅之DMEM、10 mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸、1倍Glutamax、1%卵白蛋白及0.1%普蘭尼克F-68並添加最終測定濃度兩倍之HSA所組成。測定緩衝液與等量體積之測試化合物在測定緩衝液中以1:1混合，以給出HSA的最終測定濃度。 流程1)在板上覆以5000細胞/孔洞的細胞並在測定盤中孵育過夜。 2)細胞用DPBS清洗一次。 3)測試化合物及參考化合物之濃度數量範圍為100-300 μM的儲備液在測定緩衝液中稀釋成1:150。然後將化合物以1:10在96深孔稀釋盤之管柱1中稀釋，然後橫跨列以形成3.5倍、12點的稀釋曲線。 4)在測定盤的每個孔洞中加入有或無HSA之測定緩衝液（50 µl等分試樣）。 5)將化合物或對照組之50 µl等分試樣從稀釋盤轉移至包含有或沒有HSA之測定緩衝液的測定盤中。 6)測定盤在5% CO 2孵育箱中在37°C下孵育3小時。 7)細胞用DPBS清洗一次。 8)將100 µl之DPBS等分試樣添加至測定盤的每個孔洞中。 9)將100 µl steadylite plus試劑（光敏感的）之等分試樣添加至測定盤的每個孔洞中。 10)用鋁箔覆蓋每個測定盤以避光並以250 RPM在室溫下搖晃30分鐘。 11)每個測定盤在微量盤檢測儀中讀取。 計算及結果
從微量盤檢測儀獲得的數據首先在Excel中迴歸，基於個別的測試化合物之儲備液濃度及測定之稀釋物以計算x軸、對數尺度、濃度。然後將此數據傳送至GraphPad Prism軟體以繪圖及統計分析。該軟體進行非線性迴歸（對數（促效劑）相對於反應）。EC 50值係由軟體計算並以pM報導，示於下方表1及2中。每個樣本最少測量了二重複。報導值為重複的平均值。 表1：在人類GLP-1R及GIPR中存在0%及1%之HSA時的功能性效力。
化合物 編號 hGLP-1R, CRE Luc 0% HSA EC 50(pM) hGLP-1R, CRE Luc 1% HSA EC 50(pM) hGIPR, CRE Luc 0% HSA EC 50(pM) hGIPR, CRE Luc 1% HSA EC 50(pM)
hGLP-1(7-37) 3.8 2.5 nd nd
hGIP nd nd 8.5 3.8
1.       2.8 6.5 4.6 5.8
2.       67.5 438.5 27.8 550.2
3.       13.4 606.0 19.2 513.8
4.       10.6 231.5 27.3 217.3
5.       9.2 161.1 11.3 212.1
6.       5.9 244.1 8.1 101.2
7.       55.7 1730.0 3.3 49.3
8.       29.9 699.0 4.7 34.1
9.       6.7 109.7 11.6 134.7
10.   18.2 297.9 22.1 286.9
11.   393.8 nd 4.1 nd
12.   2.9 nd ＞10000 nd
13.   12.4 103.4 14.1 71.4
14.   11.4 377.3 15.8 98.1
15.   6.1 127.7 3.8 73.6
16.   6.1 201.6 4.5 141.4
17.   4.1 229.2 3.2 223.2
18.   3.3 89.9 3.3 85.3
19.   4.6 297.1 4.8 236.9
20.   3.3 260.6 2.3 125.8
21.   3.0 465.3 2.3 182.0
22.   3.3 1134.1 3.9 626.9
23.   4.0 177.9 3.4 175.1
24.   4.7 114.3 4.7 132.5
25.   4.8 602.1 4.5 358.2
26.   4.7 369.7 5.8 420.3
27.   3.3 195.5 5.7 328.9
28.   5.0 356.3 2.9 139.4
29.   6.2 429.3 2.8 231.7
30.   8.4 352.8 8.8 315.2
31.   1.9 54.3 2.7 90.3
32.   11.7 221.1 5.0 168.8
33.   5.9 741.4 5.1 358.5
34.   3.2 379.1 3.1 180.8
35.   2.2 168.9 3.7 155.4
nd=未測定 表2：在小鼠GLP-1R及GIPR中血漿蛋白不存在時的功能性效力。
化合物 mGLP-1R, CRE Luc EC 50(pM) mGIPR ， CRE Luc EC 50(pM)
mGLP-1(7-37) 3.5 nd
mGIP nd 35.4
1.       2.0 8.0
2.       nd nd
3.       nd nd
4.       3.9 1552.0
5.       2.5 522.6
6.       2.3 1267.5
7.       17.4 42.5
8.       17.0 23.3
9.       2.5 68.0
10.   2.1 258.6
11.   280.8 13.7
12.   2.2 ＞10000.0
13.   5.4 57.0
14.   6.0 18.6
15.   1.7 27.3
16.   3.5 16.9
17.   2.3 21.9
18.   2.0 24.3
19.   5.5 133.5
20.   2.6 12.0
21.   2.6 36.6
22.   2.1 123.6
23.   3.7 17.5
24.   9.9 40.5
25.   2.9 339.7
26.   2.8 776.5
27.   4.2 544.6
28.   2.3 26.0
29.   1.8 51.0
30.   1.9 201.2
31.   1.3 13.4
32.   2.5 80.2
33.   4.0 31.1
34.   1.8 19.5
35.   1.3 21.3
nd=未測定
本發明的化合物顯示在所給條件下人類GLP-1R受體、人類GIPR受體、小鼠GLP-1R及小鼠GIP受體的潛在功能活化。允許在小鼠特異性及人類特異性受體之間維持效力的改變給予對從小鼠到人類的 活體內結果之轉譯更多的信心。此外，化合物顯示對人類升糖素受體的最小至無法測量的功能性活化，如下方表3所示。 表3：在人類升糖素受體中血漿蛋白不存在時的效力。
化合物 hGcgR ， CRE Luc EC 50(pM)
h升糖素 17.0
1. 2855.5
9. ＞10000.0
13. ＞10000.0
14. ＞10000.0
16. ＞10000.0
17. ＞10000.0
19. ＞10000.0
20. ＞10000.0
21. ＞10000.0
22. ＞10000.0
23. ＞10000.0
24. ＞10000.0
28. ＞10000.0
29. ＞10000.0
31. 9601.0
本發明的化合物顯示對人類升糖素受體的最小至無法測量的功能性活化，因此提供選擇性的GLP-1R及GIPR共促效劑。 實例3：在迷你豬中的藥物代謝動力學研究
本實例的目的為判定本發明之衍生物在迷你豬中經靜脈投與後 活體內的半衰期，即延長它們在體內的時間，從而延長其作用時間。這是在一項藥物代謝動力學(PK)研究中進行的，其中判定了正被討論之衍生物的終末半衰期。所謂終末半衰期一般係指在開始分佈階段後測量使特定血漿濃度減半的所需時間。 研究
用於本研究中的雌性哥廷根迷你豬自約7-14個月大且體重為約16-35公斤的埃勒高哥廷根迷你豬（代爾莫瑟，丹麥）獲得。迷你豬個別飼養且每天只飼餵一次SDS迷你豬飲食（特別飲食服務，埃塞克斯，英國）。
在馴化3週後，將兩個永久性中心靜脈導管植入每個動物的尾側腔靜脈。手術後允許動物恢復1週，然後用於反覆的藥物代謝動力學研究，並在連續衍生物劑量之間有適當的洗除期間。
在給予劑量前動物禁食約18小時並在給藥後禁食0至4小時，但在整個期間可隨意用水。
實例1中化合物的鈉鹽溶解於包含0.025%聚山梨糖醇酯20、10 mM磷酸鈉、250 mM甘油之pH 7.4緩衝液中，使濃度爲20-40 nmol/mL。通過一根導管靜脈內注射（體積通常相當於1.5-2 nmol/kg，例如0.1 mL/kg）化合物，並且在給予劑量後至多14天在預定的時間點取樣血液（優選為通過另一根導管）。將血液樣本(例如0.8 mL)收集於8 mM EDTA緩衝液中，接著在4℃且1942g下離心10分鐘。 取樣及分析
將血漿吸至乾冰上的细微管中，並保持在-20°C直至使用ELISA或類似的基於抗體的測定法或LCMS對化合物之血漿濃度分析。個體血漿濃度-時間輪廓通過Phoenix WinNonLin版本 6.4中之非室性模式來分析。（Pharsight公司，山景城，加利福尼亞洲，美國）及由此產生的終末半衰期（調和平均數）判定。 結果表4：靜脈投與迷你豬後所測量的終末半衰期
化合物編號 t ½(h)
19 112
20 88
21 62
22 95
27 88
28 111
35 90
本發明所測試的化合物具有非常長的半衰期，與在人類中測得的hGLP-1和hGIP的半衰期相比分別爲約2至4分鐘及5至7分鐘（Meier等人，糖尿病，2004，53(3): 654-662）。在迷你豬中所測量的半衰期預測在人類中的半衰期足夠經過液體注射每週至少投與一次。 實例4：在飲食誘發肥胖症(DIO)小鼠中之藥效動力學研究
本實例目的為評估所選擇的化合物對飲食誘發肥胖症(DIO)小鼠在藥效動力學參數之 活體內影響。動物用所測試化合物之液體劑型經皮下注射每天處理一次，以評估對體重、食物攝取及葡萄糖耐受性的效果。為了比較，使用已知的GLP-1R/GIPR共促效劑替西帕肽及GLP-1R促效劑司馬魯肽的代用品作為參考。司馬魯肽代用品具有與司馬魯肽相同藥理特性，但其結構輕微修改，其中取代基的γGlu元件已經自L-異構物改變成D-異構物。司馬魯肽代用品及替西帕肽使用本領域已知方法合成，例如如上方實例1所述的方法、WO 2006/097537之實例4、或WO 2016/111971之實例1。 司馬魯肽代用品
Figure 02_image176
替西帕肽
Figure 02_image178
動物及飲食
C57BL/6J雄性小鼠購買自美國傑克遜實驗室，其年齡約為8週大。小鼠分組飼養並飼餵購自Research Diets公司的高脂、高糖飲食(D12331)。在開始藥理學研究之前，小鼠維持這種飲食12週。體重超過50克測量體重的小鼠被認爲是飲食引起的肥胖症(DIO)，並被納入藥理學研究中。小鼠在環境室溫（22 °C）下暴露於受控的12小時：12小時之光：暗循環中，可以隨意獲取食物和水。研究得到了批准並根據辛辛納提大學之動物照護及使用委員會的準則進行。 劑量及配方
動物通過皮下注射每天給予載劑或所測試化合物一次。所有注射都是在光階段的中途以每克體重2-5微升的固定體積發生。
研究中的所有化合物在以下pH7.4的緩衝劑中配製：50 mM磷酸鹽、70 mM氯化鈉、0.05% Tween-80。劑量溶液在玻璃瓶中配製並貯存在2至8°C。給予劑量前將劑量溶液置於室溫，然後在給予劑量後恢復到2至8°C。
DIO小鼠被分散至多組（n=每組8隻），使組間的脂肪質量及體重之平均值和標準偏差的統計學變異最小化。這些動物依如下分組接受處理：如本文所述的載劑、替西帕肽、司馬魯肽代用品或GLP-1/GIP受體共促效劑，其中載劑是50 mM磷酸鹽、70 mM氯化鈉、0.05 % Tween-80，pH值為7.4。所測試的化合物溶解於載劑中使儲備液濃度為100 μM，然後在載劑中稀釋50-200倍，以達到所需的劑量溶液濃度。爲了達到所需的劑量，在每一天處理的早上以每克體重2-5 μL的劑量溶液對動物進行每天皮下給予劑量一次（例如0.3 nmol/kg、1.0 nmol/kg或3.0 nmol/kg）。 體重及食物攝取
在每一天給予劑量前，立即測量體重(BW)及食物攝取。基於在第一次注射之前的起始體重對每隻小鼠個別地計算身體百分比變化。 IPGTT （腹膜內葡萄糖耐受性測試）
在葡萄糖耐受性測試當天，動物禁食4小時。移走食物並將動物轉移至新的籠子中。動物可以喝水，但不能獲得食物。測量了尾巴血液葡萄糖含量，以及將2 g/kg的腹膜內(i.p.)葡萄糖負荷注射(t=0)至小鼠中（200 mg/ml葡萄糖溶液，劑量體積為10 ml/kg）。在腹腔注射葡萄糖負荷後的時間0、15、30、60、90、120分鐘測量尾巴血液葡萄糖含量。在IPGTT期間動物的分層是這樣，例如在處理來自第1、2、3組等的下兩隻小鼠之前，先向來自第1組的兩隻小鼠給予劑量，然後向來自第2、3、4組的兩隻小鼠給予劑量。這樣允許在所有組中平均分配「一天中的時間」。 結果：
在一研究中，DIO小鼠接收每天皮下劑量為0.3 nmol/kg、1.0 nmol/kg或3.0 nmol/kg之化合物9或司馬魯肽代用品30天。結果顯示於表5中。兩種化合物在所有食物攝取、體重及葡萄糖耐受性中展現劑量依賴型反應。在劑量為1.0 nmol/kg及3.0 nmol/kg，化合物9在所有參數中展現比司馬魯肽代用品優異的性能，顯示共促效作用對這些結果的重要效果。 表5：對於按指示劑量使用化合物9或司馬魯肽代用品每日處理之DIO小鼠中食物攝取、體重及葡萄糖耐受性的效果。
化合物編號 累加食物攝取 （克） 絕對BW （克） BW變化 (%) iAUC，IPGTT (min*mg/dL)
第31天 第0天 第31天 第31天 第31天
載劑 92.4 ± 12.1 66.5 ± 1.7 68.6 ± 2.9 3.8 ± 2.3 24928 ± 2309
0.3 nmol/kg
9 87.4 ± 5.9 66.5 ± 2.6 66.9 ± 3.2 3.4 ± 1.7 14979 ± 3423
司馬魯肽(semaglutide) 代用品 78.6 ± 3.9 66.8 ± 2.6 66.7 ± 2.2 0.1 ± 1.5 20761 ± 4931
1.0 nmol/kg
9 60.4 ± 4.5 70.0 ± 1.9 50.9 ± 2.2 -23.9 ± 2.6 7714 ± 1722
司馬魯肽(semaglutide) 代用品 66.5 ± 1.6 67.9 ± 2.9 56.6 ± 2.6 -16.8 ± 2.0 9535 ± 2855
3.0 nmol/kg
9 46.4 ± 6.6 65.8 ± 1.4 40.0 ± 2.4 -39.1 ± 3.8 4073 ± 1764
司馬魯肽(semaglutide) 代用品 66.1 ± 5.3 66.0 ± 2.0 49.7 ± 2.6 -24.8 ± 2.4 8167 ± 1824
結果表示為平均值± SEM，n=2（食物攝取）或n=4-8（體重，IPGTT）。iAUC =曲線下基線減去面積。
在另一研究中，DIO小鼠接收每天皮下劑量為3.0 nmol/kg之八種GLP-1/GIP受體共促效劑中之一者10天。觀察到對食物攝取及體重的效果。與載劑相比，所有測試的共促效劑顯示食物攝取降低及體重減輕，如下方圖1及表6所示。這些結果展現優化小鼠特異性受體的效力可以導致改善在此臨床前模型的功效。 表6：對於用3.0 nmol/kg之GLP-1/GIP受體共促效劑每日處理之DIO小鼠之食物攝取及體重的效果。
化合物編號 累加食物攝取 （克） 絕對BW （克） BW變化 (%)
第10天 第0天 第10天 第10天
載劑 25.4 ± 0.9 63.2 ± 1.9 63.5 ± 2.0 0.3 ± 0.6
9 8.3 ± 1.0 63.8 ± 0.8 51.3 ± 0.9 -19.6 ± 0.7
17 6.9 ± 1.3 63.4 ± 2.1 48.7 ± 2.2 -23.2 ± 1.8
19 6.4 ± 1.1 63.7 ± 1.9 49.0 ± 2.4 -23.3 ± 2.2
20 5.9 ± 0.3 64.5 ± 1.4 48.9 ± 1.5 -24.3 ± 1.4
21 5.7 ± 0.5 61.9 ± 1.6 43.9 ± 1.5 -29.1 ± 1.3
22 6.4 ± 2.6 63.2 ± 1.7 49.0 ± 2.0 -22.6 ± 1.9
25 4.9 ± 1.8 63.0 ± 1.4 44,4 ± 1.2 -29.4 ± 1.7
34 6.7 ± 0.2 63.3 ± 1.8 47.9 ± 2.0 -24.4 ± 2.0
結果表示為平均值± SEM，n=2（食物攝取）或n=8（體重）。
在每天皮下給予劑量超過14天後，使用化合物19及20的進一步研究在DIO小鼠中之全部食物攝取、體重及葡萄糖耐受性中展現劑量依賴型反應。兩種化合物在劑量為1.0 nmol/kg及3.0 nmol/kg時降低食物攝取及減輕體重的效果皆超過等量劑量的替西帕肽，如下方表7所示。這些結果展現優化小鼠特異性受體的效力可以導致改善在此臨床前模型的功效。 表7：對於按指示劑量使用化合物19、20或替西帕肽每日處理之DIO小鼠中食物攝取、體重及葡萄糖耐受性的效果。
化合物編號 累加食物攝取 （克） 絕對BW （克） BW變化 (%) iAUC，IPGTT (min*mg/dL)
第14天 第0天 第14天 第14天 第15天
載劑 38.6 ± 0.3 63.2 ± 1.6 62.6 ± 1.6 -0.9 ± 0.2 21857 ± 3052
0.3 nmol/kg
19 27.0 ± 0.2 62.1 ± 2.0 54.7 ± 1.9 -11.9 ± 0.5 11041 ± 1835
20 28.6 ± 0.2 63.5 ± 1.4 57.3 ± 1.2 -9.8 ± 0.9 15599 ± 3145
替西帕肽 32.3 ± 1.9 64.1 ± 1.7 58.2 ± 1.9 -9.4 ± 1.2 13005 ± 2962
1.0 nmol/kg
19 15.9 ± 0.7 62.6 ± 2.2 45.6 ± 2.4 -27.3 ± 2.3 10024 ± 1685
20 12.6 ± 1.5 63.7 ± 1.2 46.3 ± 1.5 -27.4 ± 1.5 12117 ± 1680
替西帕肽 18.4 ± 0.7 63.5 ± 1.6 49.8 ± 1.8 -21.0 ± 1.2 10365 ± 3585
3.0 nmol/kg
19 8.6 ± 0.1 62.8 ± 1.8 39.2 ± 1.5 -37.8 ± 0.8 9288 ± 2363
20 8.4 ± 0.3 63.4 ± 2.0 38.9 ± 1.1 -38.6 ± 1.2 9191 ± 2262
替西帕肽 16.4 ± 2.3 63.6 ± 2.5 45.1 ± 2.1 -29.0 ± 2.4 8974 ± 1804
結果表示為平均± SEM，n=2-3（食物攝取）或n=5-8（體重，IPGTT）。
儘管已在本文中說明及描述本發明之某些特徵，但本領域中具有通常知識者現將想到多種修改、取代、變化及等效物。因此，應理解，隨附實施例意欲覆蓋屬於本發明之真正精神的所有此類修改及變化。
無
[圖1]顯示經每日皮下注射一次載劑或3 nmol/kg GLP-1/GIP受體共促效劑9、17、19、20、21、22、25及34對DIO小鼠體重（以從起始體重的百分比變化表示）的影響。
 
                         
          <![CDATA[<110>  丹麥商諾佛．儂迪克股份有限公司(Novo Nordisk A/S)]]>
          <![CDATA[<120>  GLP-1及GIP受體共促效劑]]>
          <![CDATA[<130>  200022]]>
          <![CDATA[<160>  21    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn版本3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  40]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 
                  35                  40  
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ac-D-Tyr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  35]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala 
                  35  
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  35]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala 
                  35  
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (15)..(15)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Asp或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Gln或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Asn或Gln]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (28)..(28)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ala或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (32)..(32)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (33)..(33)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (34)..(34)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Gly或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (35)..(35)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ala或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (36)..(36)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Pro或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (37)..(37)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Pro或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (38)..(38)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Pro或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Xaa Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Xaa 
                      20                  25                  30          
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                  35                  
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  35]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (15)..(15)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Asp或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Gln或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (24)..(24)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Asn或Gln]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (28)..(28)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ala或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (35)..(35)]]>
          <![CDATA[<223>  醯胺化]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Xaa Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala 
                  35  
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Ser Ser Gly Ala 
          1               
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Lys Gln Ala Ala Xaa Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Lys Lys Ala Ala Xaa Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Lys Gln Ala Ala Xaa Lys 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Glu Gln Ala Ala Xaa Lys 
          1               5
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015

Claims (15)

  1. 一種包含肽及取代基的化合物；其中該肽的胺基酸序列為： YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15)， 並具有可選的C端醯胺修飾； 其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在； 以及其中該取代基係通過在位置16、17或21的離胺酸(K)殘基附着於該肽； 或其醫藥學上可接受的鹽類。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中X 36 、X 37 、X 38及X 39不存在。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中X 32X 33X 34X 35為SSGA。
  4. 如請求項1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為 YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPSSGA (SEQ ID NO.: 16) 其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E。
  5. 如前述請求項中任一項所述的化合物，其中X 16X 17AAX 20X 21係選自由以下所組成之群：KQAAAibE、KKAAAibE、KQAAAibK及EQAAAibK。
  6. 如請求項1所述的化合物，其中該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 2、3、7、8、9、10、11、12、13及14中之任一者。
  7. 如請求項6所述的化合物，其中該肽具有C端醯胺修飾。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物，其中該取代基係通過16Lys附著。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物，其中該取代基係選自由以下所組成之群： A：
    Figure 03_image180
    , B：
    Figure 03_image182
    , C：
    Figure 03_image184
    , D：
    Figure 03_image186
    , E：
    Figure 03_image188
    , F：
    Figure 03_image190
    及 G：
    Figure 03_image192
    。
  10. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物係選自由以下所組成之群： 化合物 #4
    Figure 03_image194
    ,     化合物 #5
    Figure 03_image196
    ,     化合物 #6
    Figure 03_image198
    ,     化合物 #9
    Figure 03_image200
    ,     化合物 #13
    Figure 03_image202
    ,     化合物 #14
    Figure 03_image204
    ,     化合物 #15
    Figure 03_image206
    ,     化合物 #16
    Figure 03_image208
    ,     化合物 #17
    Figure 03_image210
    ,     化合物 #18
    Figure 03_image212
    ,     化合物 #19
    Figure 03_image214
    ,     化合物 #20
    Figure 03_image037
    ,     化合物 #21
    Figure 03_image039
    ,     化合物 #22
    Figure 03_image041
    ,     化合物 #23
    Figure 03_image041
    ,     化合物 #24
    Figure 03_image044
    ,     化合物 #25
    Figure 03_image046
    ,     化合物 #26
    Figure 03_image048
    ,     化合物 #27
    Figure 03_image050
    ,     化合物 #28
    Figure 03_image052
    ,     化合物 #29
    Figure 03_image054
    ,     化合物 #30
    Figure 03_image056
    ,     化合物 #31
    Figure 03_image058
    ,     化合物 #32
    Figure 03_image060
    ,     化合物 #33
    Figure 03_image062
    ,     化合物 #34
    Figure 03_image064
         及 化合物 #35
    Figure 03_image066
    。
  11. 一種如前述請求項中任一項所述的化合物，其係用作為藥物。
  12. 一種包含如前述請求項中任一項所述的化合物的的醫藥組成物，其係用於預防及/或治療糖尿病及/或肥胖症。
  13. 一種包含有如前述請求項中任一項所述的化合物的醫藥組成物，其係用於預防及/或治療肝臟疾病（例如肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝臟發炎及/或脂肪肝）。
  14. 一種具有以下胺基酸序列的肽： YX 2EGTFTSDYSIYLX 15X 16X 17AAX 20X 21FVX 24WLLX 28GGPX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39(SEQ ID NO. : 15)， 並具有可選的C端醯胺修飾，其中 X 2為Aib X 15為D或E X 16為E或K X 17為Q或K X 20為Aib X 21為E或K X 24為N或Q X 28為A或E X 32為S或不存在 X 33為S或不存在 X 34為G或不存在 X 35為A或不存在 X 36為P或不存在 X 37為P或不存在 X 38為P或不存在 X 39為S或不存在。
  15. 如請求項14所述的肽，其中該肽的胺基酸序列為SEQ ID NO.: 2、3、7、8、9、10、11、12、13及14中任一者。
TW110126884A 2020-07-22 2021-07-22 Glp-1及gip受體共促效劑 TW202214679A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063055063P 2020-07-22 2020-07-22
US63/055,063 2020-07-22
EP20192415.6 2020-08-24
EP20192415 2020-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202214679A true TW202214679A (zh) 2022-04-16

Family

ID=77179984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110126884A TW202214679A (zh) 2020-07-22 2021-07-22 Glp-1及gip受體共促效劑

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20230346961A1 (zh)
EP (1) EP4185606A1 (zh)
JP (1) JP2023534130A (zh)
KR (1) KR20230042019A (zh)
CN (1) CN116157414A (zh)
AU (1) AU2021313377A1 (zh)
BR (1) BR112023000229A2 (zh)
CA (1) CA3184723A1 (zh)
CL (1) CL2023000090A1 (zh)
CO (1) CO2023000125A2 (zh)
IL (1) IL299707A (zh)
MX (1) MX2023000403A (zh)
PE (1) PE20231842A1 (zh)
TW (1) TW202214679A (zh)
WO (1) WO2022018185A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20250051A (es) * 2022-07-13 2025-03-18 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co Ltd Agonista dual de glp-1/gip, método de preparación y uso del mismo
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2025125576A2 (en) 2023-12-15 2025-06-19 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2025133348A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
EP2952202B1 (en) 2008-06-17 2017-10-18 Indiana University Research and Technology Corporation Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
CA2822617A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Marcadia Biotech, Inc. Methods for treating metabolic disorders and obesity with gip and glp-1 receptor-active glucagon-based peptides
WO2012167744A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Glucose dependent insulinotropic polypeptide analogs, pharmaceutical compositions and use thereof
EP4331667A3 (en) * 2012-03-22 2024-05-08 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
US10100097B2 (en) 2012-05-03 2018-10-16 Zealand Pharma A/S GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods
LT2934568T (lt) 2012-12-21 2018-02-12 Sanofi Dvigubi glp1/gip arba trigubi glp/gip/gliukagono agonistai
KR20180115814A (ko) * 2013-05-02 2018-10-23 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
DK3004155T3 (da) 2013-05-28 2022-01-03 Takeda Pharmaceuticals Co Peptidforbindelse
US20160185837A1 (en) 2013-08-16 2016-06-30 Medimmune Limited Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes
KR102310389B1 (ko) * 2013-11-06 2021-10-13 질랜드 파마 에이/에스 Ｇｉｐ-ｇｌｐ-1 이원 효능제 화합물 및 방법
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
JOP20200119A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Lilly Co Eli مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1
CN119504975A (zh) 2018-07-23 2025-02-25 伊莱利利公司 Gip/glp1共激动剂化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2023000403A (es) 2023-02-02
CO2023000125A2 (es) 2023-04-17
IL299707A (en) 2023-03-01
WO2022018185A1 (en) 2022-01-27
US20230346961A1 (en) 2023-11-02
CN116157414A (zh) 2023-05-23
BR112023000229A2 (pt) 2023-01-31
CL2023000090A1 (es) 2023-07-07
AU2021313377A1 (en) 2023-02-02
PE20231842A1 (es) 2023-11-21
CA3184723A1 (en) 2022-01-27
JP2023534130A (ja) 2023-08-08
KR20230042019A (ko) 2023-03-27
EP4185606A1 (en) 2023-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019263674B2 (en) GIP derivatives and uses thereof
TWI801942B (zh) 適用於口服的glp-1及gip受體共促效劑
US20230391845A1 (en) Glp-1, gip and glucagon receptor triple agonists
TW202214679A (zh) Glp-1及gip受體共促效劑
KR20230159805A (ko) 프로드러그 및 이의 용도
CN116457002A (zh) Glp-1、gip和胰高血糖素受体三重激动剂
EA049130B1 (ru) Коагонисты рецепторов glp-1 и gip, подходящие для пероральной доставки