SA109310011B1 - عملية جديدة لتشييد إيفابرادين وأملاح مضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً - Google Patents

عملية جديدة لتشييد إيفابرادين وأملاح مضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً Download PDF

Info

Publication number
SA109310011B1
SA109310011B1 SA109310011A SA109310011A SA109310011B1 SA 109310011 B1 SA109310011 B1 SA 109310011B1 SA 109310011 A SA109310011 A SA 109310011A SA 109310011 A SA109310011 A SA 109310011A SA 109310011 B1 SA109310011 B1 SA 109310011B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
formula
compound
och
reaction
Prior art date
Application number
SA109310011A
Other languages
English (en)
Inventor
جان لويس بيجليون
Jean Louis Peglion
آيمي ديسينجيس
Dessinges Aimee
بيرنارد سيركيز
Bernard Serkiz
جان ـ مي&#x634 ليرستيف
Jean Michel Lerestif
جان بيير ليكوف
Jean Pierre Lecouve
Original Assignee
لي لابوراتوريز س
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40823411&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA109310011(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by لي لابوراتوريز س, Servier Lab filed Critical لي لابوراتوريز س
Publication of SA109310011B1 publication Critical patent/SA109310011B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتخليق Synthesis of ivabradine له الصيغة (I) : وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً.

Description

‎Y —‏ _— عملية جديدة لتخليق إيفابرادين وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً ‎New process for the synthesis of ivabradine and addition salts there of with a‏ ‎pharmaceutically acceptable acid‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتخليق مركب 1780180106 له الصيغة (1): 110 03 3 ‎N= CH, Xp‏ ‎lL 8‏ \ / ‎CH, 0 NY N ~~ a 01‏ 0 أو : ‎3-{39{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5 -trien-7-ylJmethyl}(methyl)amino]propyl}-7,8-‏ ‎dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3 -benzazepin-2-one,‏ وأملاح الإضافة الخاصة به مع حمض مقبول ‎hydrates 5 bi¥ aa‏ الخاصة بها. ل ‎«lvabradine‏ وأملاح إضافة منه مع حمض مقبول ‎day dua‏ وبشكل أكثر تحديداً ‎«die hydrochloride acid‏ خواص دوائية وعلاجية ‎All dad‏ على وجه الخصوص خواص ‎٠‏ مبطئة لوظائف القلب ‎Ally bradycardic properties‏ تجعل تلك المركبات نافعة في علاج أو الوقاية من الحالات السريرية المتعددة ‎various clinical conditions‏ لقصور الدم الموضعي بعضلة القلب ‎Jie cmyocardial ischaemia‏ الذبحة الصدرية ‎angina pectoris‏ واحتشاء عضلة القلب ‎AO‏ + 7
— أ _ ‎emyocardial infarction‏ واضطراب ضربات القلب ‎rhythm disorders‏ المرتبط بهاء بالإضافة إلى مسببات المرض التي تتضمن اضطرابات ضربات القلب ‎٠‏ على وجه التحديد اضطراب ضربات القلب وقصور القلب ‎heart failure‏ تم وصف طريقة تحضير والاستخدام العلاجي ل ‎Ivabradine‏ وأملاح الإضافة الخاصة به مع © الحمض المقبول صيدلانياً وبشكل أكثر تحديداً ‎hydrochloride‏ منه في مواصفة البراءة الأوروبية رقم 0854 274 .. ‎gl)‏ صف العام للاخترع تصف مواصفة البراءة عملية تخليق ‎hydrochloride‏ ل ‎Ivabradine‏ باستخدام مركب له الصبغة ل م مزذ صب )11( كمادة بادئة ‎:starting material‏ ‎OCH:‏ ‎CH HN~. OCll,‏ ‎٠‏ ‏والتي تم تحليلها للحصول على مركب له الصيغة ([11): ‎OCH,‏ ‎CH HN QCH,‏ والذي يتفاعل مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ : مح ‎CH,0‏ ‎CILO ~‏ 0 ‎Y AD‏
— $ _ للحصول على مركب له الصيغة ‎(V)‏ : ‎CHO noc,‏ ‎Or LJ‏ ‎N 2 (Vi‏ \ 1 جاسم بن ‎CHOTA Ne Fon,‏ 2 . ( 0 : حيث تؤدي الهدرجة الحفزية ‎catalytic hydrogenation‏ له إلى الحصول على ‎cIvabradine‏ والذي تم تحويله إلى ‎hydrochloride‏ منه. © تتمثل أحد مساوئ طريقة التخليق ‎synthesising method‏ في أنه يتم الحصول على ناتج ‎١‏ # من ‎.lvabradine‏ ‏وفقاً للفوائد الصيدلانية لهذا المركب؛ فمن الضروري أن تكون هناك إمكانية الحصول عليه بواسطة عملية تخليق فعال ‎effective synthesising process‏ مما يؤدي إلى الحصول على ناتج ‎Ivabradine‏ جيد . ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتخليق مركب له الصيغة ‎(VI)‏ في صورة راسمية ‎racemic form‏ أو صورة نشطة ضوئياً ‎optically active form‏ : مده ف ‎OCT‏ ميو ‎A Th |‏ \ ‎A x lo (VD)‏ {~ ‎OCI,‏ م د ها 0 حيث ‎A‏ تمتل ‎H,C-CH,‏ أر ‎(HC=CH‏ ‏والتي تتسم أن مركب الصيغة ‎(vi)‏ الذي يكون في صورة راسمية ‎racemic form‏ أو صورة نشطة ‎Yo‏ ضوئياً ‎optically active form‏ : ‎y AO‏
OCH, i ~~. " ‏ا ا‎ (VID
He >
T DCH, 0 :)17111( ‏باستخدام مركب له الصيغة‎ reductive amination reaction ‏يخضع لتفاعل أمينة اخنزالية‎
CH,0 ‏ب" ا‎ ‏يا‎ i
NT N (VIII
Ss 0 13 0 ‏تم التحديد سابقاً في هذه الوثيقة؛‎ LSA ‏حيث تكون‎ reducing agent ‏في وجود عامل اختزال‎ © .organic solvents ‏أو خلائط من المذيبات العضوية‎ organic solvent ‏عضوي‎ ude ‏في‎ ‎optically ‏صورة نشطة ضوئياً‎ (VI) ‏في نموذج مفضل للاختراع؛ يكون مركب له الصيغة‎ .)5 ( ‏وبشكل أكثر تحديداً يكون له الهيئة‎ active form product of reductive ‏الأمينة الاختزالية‎ mise ‏يكون‎ (HC=CH ‏أو‎ HoC-CH, ‏تمتل‎ A ‏وعندما‎ ‏والذي يكون له الهيئة (5) باستخدام مركب له الصيغة‎ (VII) ‏لمركب له الصيغة‎ 201108000 | ٠ :)1( ‏له الصيغة‎ Ivabradine ‏عبارة عن مركب‎ (VII)
CH,0 OCH, ‏ل‎ Jn ‏مس كل‎ / a.
Cit, TA oN “och, 0
YAO
والذي يمكن تحويله بشكل اختياري إلى أملاح إضافة له باستخدام حمض مقبول صيدلانياً يتم اختياره من : ‎hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid. acetic acid,‏ ‎trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid,‏ ‎fum@ric acid. tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid,‏ ‎methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid‏ وإلى ‎hydrates‏ الخاصة به. وعندما ‎A‏ تمثل ‎«HC=CH‏ يكون منتج الأمينة الاختزالية ‎product of reductive amination‏ لمركب له الصيغة ‎(VII)‏ والذي يكون له الهيئة (5) باستخدام مركب له الصيغة ‎(VI)‏ عبارة عن مركب ‎Ivabradine Ye‏ له الصيغة ‎:(V)‏ ‎CH,0‏ ‎OCI,‏ . 2 ‎(VY),‏ 4 \ 7 اسن ‎CH‏ ‎Hy NA Nee 7 OCH,‏ ~ 0 وتؤدي الهدرجة الحفزية ‎catalytic hydrogenation‏ إلي الحصول علي ‎Ivabradine‏ له الصيغة )1( ‎OCH,‏ ال ‎CH, |‏ - و ! ار ض 1 1[ = / ب 001 ميا - <> مبلن 1 0 والذي يمكن تحويله بشكل اختياري إلى أملاح إضافة له باستخدام حمض مقبول صيدلانياً يتم ‎٠‏ اختياره من : ‎YAO‏ hydrochloric acid, hydrobromic acid. sulphuric acid, phosphoric acid. acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid. malonic acid, succinic acid. glutaric acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid. oxalic acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid ‏الخاصة به.‎ hydrates Js © racemic form ‏في صورة راسمية‎ (VII) ‏في نموذج مفضل آخر للاختراع»؛ يكون مركب له الصيغة‎ ‏لمركب راسمي‎ reductive amination reaction ‏في هذه الحالة يعقب تفاعل الأمينة الاختزالية‎ ‏خطوة انحلال‎ (VII) ‏باستخدام مركب له الصيغة‎ (V1l) ‏له الصيغة‎ racemic compound ‏الذي تم الحصول عليه.‎ (VI) ‏لمركب له الصيغة‎ resolution step ‏تمثل 1150-0 يكون المنتج الذي تم الحصول عليه بعد خطوة الانحلال الضوئي‎ A ‏وعندما‎ ٠ :)1( ‏عبارة عن مركب 1785180106 له الصيغة‎ (VI) ‏لمركب له الصيغة‎ optical resolution step ‏نت‎ ‎3 - QCH,
N= ~ CH, = ’
CH AN 1 1 ‏ا‎ 0) 3 ‏خخ‎ AN ‏ها م ص‎ “och, ‏ب‎ ‎0 ‏والذي يمكن تحويله بشكل اختياري إلى أملاح إضافة له باستخدام حمض مقبول صيدلانياً يتم‎ : ‏اختياره من‎ hydro@hloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, 7 «AO fumaric acid, tartaric acid. maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid. methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid. ‏الخاصة به.‎ hydrates ‏والى‎ ‏التي يمكن استخدامها لإجراء تفاعل الأمينة الاختزالية‎ reducing agents ‏ضمن عوامل الاختزال‎ (VI) ‏باستخدام مركب له الصيغة‎ (VII) ‏له الصيغة‎ Syd reductive amination reaction © ‏في‎ dihydrogen ‏أو‎ hydride ‏يمكن ذكر؛ دون فرض قيود؛ المركبات التي تؤدي إلى الحصول على‎ ‏وجود محفز.‎ (VI) ‏ضمن عوامل الاختزال التي يمكن استخدامها لإجراء تفاعل أمينة اختزالية لمركب له الصيغة‎ sodium (sd ap ‏دون‎ SY Sad (VIN) ‏الصيغة‎ A She ‏باستخدام‎ ‎Jie ‏وجود محفز‎ A dihydrogen sodium cyanoborohydride 5 «triacetoxyborohydride ٠ ‏ومشتقات منه؛ على وجه التحديد‎ rhodium 5 cruthenium «nickel 5 ¢platinum s «palladium .oxide form ‏في صورة محملة أو في صورة‎ (VII) ‏عامل الاختزال المفضل استخدامه لإجراء تفاعل أمينة اختزالية لمركب له الصيغة‎ Jick .sodium triacetoxyborohydride ‏في‎ (VIII) ‏باستخدام مركب له الصيغة‎ ‏التي يمكن استخدامها لإجراء تفاعل أمينة اختزالية لمركب له الصيغة‎ solvents ‏ضمن المذيبات‎ ١ tetrahydrofuran «asd ‏دون فرض‎ «SI (Sad (VIII) ‏باستخدام مركب له الصيغة‎ (VI) «methanol 5 «ethanol 5 «alcohols 5 «acetates s «1,2-dichloroethane ‏و‎ «dichloromethane j .xylene j toluene j «isopropanol ‏أ‎ AO
في نموذج مفضل ‎pall‏ يكون المذيب المفضل استخدامه لإجراء تفاعل أمينة اخنزالية ‎reductive amination reaction‏ لمركب له الصيغة ‎(VII)‏ باستخدام مركب له الصيغة ‎(VII)‏ عبارة عن خليط من المذيبات العضوية ‎.organic solvents‏ ‎Jia‏ المذيب المفضل استخدامه لإجراء تفاعل أمينة اختزالية لمركب له الصيغة ‎(VI)‏ باستخدام © مركب له الصيغة ‎(VII)‏ في ‎.dichloromethane s tetrahydrofuran‏ يعد مركب له الصيغة ‎٠ (VII)‏ في صورة راسمية ‎racemic form‏ أو في صورة نشطة ضوئياً ‎optically active form‏ عبارة عن منتج جديد والذي يعد نافعاً في تخليق مركب وسيط ‎synthesis‏ ‏1016011608 في مجال الكيمياء أو المجال الصيدلة؛ على وجه الخصوص في تخليق مركب ‎<«lvabradine‏ وأملاح الإضافة الخاصة به باستخدام حمض مقبول صيدلانياً ‎hydrates s‏ الخاصة ‎٠‏ بهء وبالتالي يشكل جزء لا يتجزأ من الاختراع الحالي. قائمة الاختصارات المستخدمة: ‎N,N-dimethylformamide : DMF‏ ‎tetrahydrofuran : THF‏ 18: تحت الحمراء. ‎Vo‏ الوصف التفصيلي توضح الأمثلة الواردة فيما بعد الاختراع. تم قياس درجات الانصهار ‎(Mp.)‏ باستخدام كتلة ‎Kofler‏ ‎YAO‏
.و١‏ ل مثال ‎:١‏ ‎8-Dimethoxy-3-[3-(methylamino)propyl}-1.3.4.5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ 7 قم بإذابة ‎2٠‏ جم ‎o YA)‏ مول ) من: ‎3-(7,8-dimethoxy-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)propanal‏ في 1758 مل © .من 0168001. يتم تبريد المحلول الناتج إلى ‎٠‏ م ثم تمت إضافة 0 ‎TY,‏ مل ‎AY)‏ ,0 مول 0¢,£ مكافئات ‎(equivalents‏ 50 من محلول ‎.methylamine‏ ويتم التقليب لمدة ساعة عند ‎as‏ ثم ‎١,5 dil)‏ جم ‎١7(‏ مول ؛ ‎٠١٠‏ مكافئ) من ‎NaBH‏ يتم التقليب لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ٠م‏ ثم التقليب لمدة ‎dela) ١‏ عند درجة الحرارة المحيطة. وتبخير ‎methanol‏ ويتم إذابة المادة المتبقية في محلول هيدروكلوريك مائي ‎caqueous hydrochloric acid solution (IN)‏ وغسله باستخدام ‎ethyl‏ ‎oi acetate Ye.‏ ضبط الطور المائي ‎aqueous phase aqueous phase‏ إلي ‎pH‏ يساوي ‎A‏ بواسطة إضافة ‎٠١‏ / من محلول ‎sodium hydroxide‏ واستخلاصه باستخدام ‎dichloromethane‏ ويتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام الما ءِ وتجفيفه باستخدام ‎«MgSO,‏ وترشيحه وتبخيره حتى يجف للحصول علي ‎OF‏ جم من الزيت؛ والذي يتم تنقيته بواسطة الكروموتوجراف الوميضي ‎flash chromatography‏ على 1,8 كجم من ‎silica‏ (فصل تتابعي ‎cluant‏ = ‎[AS :NFLiOH/ ethanol—/ dichloromethane ٠5‏ 0 /؟). ويتم الحصول على 7؛ جم من المنتج المتوقع في صورة مادة صلبة لها لون أبيض. ناتج- ‎LA‏ ‏نقطة انصهار ‎a Y+-1A=(KB)‏ ‎YAO‏
مثال ؟ : ‎7,8-Dimethoxy-3-[3-(methylamino)propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ ‏خطوة ‎١‏ : ‎tert-Butyl [3-(7.8-dimethoxy-2-0x0-1,2-dihydro-3H-3-benzazepin-3-yl)propyl]-‏ ‎metRylcarbamate‏ ‏يثم تعليق ‎١‏ جم ‎A)‏ لأ ملي مول ( من ‎7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ ‏في ©؟ مل من ‎DMF‏ ثم ‎¥VE‏ مجم )4,70 ملي مولء ‎V,Y‏ مكافئات ‎(equivalents‏ من ‎sodium‏ ‏6 (70 معلق في زيت). يتم الحصول على محلول له لون أصفر باهت نقيء الذي تم تقليبه لمدة ساعة عند ‎Yo‏ م ثم تمت إضافة حرا جم ‎Ye)‏ 9 ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) من : ‎tert-butyl (3-chloropropyl)methylcarbamate Ye.‏ _مذاب في ‎Je ٠١‏ من ‎DMF‏ بالتقطير. يتم تسخين الكمية الكلية عند 00 ‎a‏ طوال الليل ثم يتم تبخير المذيب حتى يجف. يتم إذابة المادة المتبقية في ماء واستخلاصه باستخدام ‎dichloromethane‏ ويتم تجفيف الطور العضوي ‎organic‏ ‎phase '‏ با ‎i‏ ستخدام ‎Sg «MgS04‏ شسيحه ثم تبخيره حتى يجف . يثم الحصول على ¥ و جم من الزيت والذي يتم تنقيته بواسطة الكروموتوجراف الوميضي ‎flash chromatography‏ على ‎٠٠١‏ جم من ‎٠‏ | 6::ازو(فصل تتابعي ‎.)٠١//8 ٠ : ethyl acetate [dichloromethane = eluant‏ يتم الحصول على ‎VT‏ جم من المنتج المتوقع في صورة زيت لا لون له. ناتج - ‎١/9‏ 2 ‎IR‏ (نقاء): حجم -7 :188168411658 ‎Cam YY AVY‏ ‎Y AO‏
خطوة ؟: ‎7,8-Dimethoxy-3-[3-(methylamino)propyl]-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ ‏ض قم بإذابة 1,5 جم ‎£,AT)‏ ملي مول ) من المنتج الذي تم الحصول على خطوة ‎١‏ في 30 مل من ‎ethanol‏ والى هذا المحلول قم بإضافة ‎١‏ مل )7 ‎AR‏ ملي مول؛ © مكافئات ‎(equivalents‏ من ‎116١1 ©‏ في ‎Y,0) ethanol‏ عياري). ويتم التسخين طوال الليل عند ‎6١0‏ م وتبخير خليط التفاعل حتى يجف. يتم إذابة المادة المتبقية التي تم الحصول عليها في الماء؛ يتم ضبط ال ‎pH‏ للطور المائي ‎aqueous phase‏ بحيث ‎A=‏ بواسطة إضافة ‎Ye‏ 7 محلول ‎sodium hydroxide‏ واستخلاصه باستخدام ‎dichloromethane‏ ويتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎celal‏ وتجفيفه باستخدام ‎MgSOy‏ . وترشحيه وتبخيره حتى يجف. تم الحصول على \ ‎٠‏ جم من المنتج المذكور ‎٠‏ في العنوان في صورة زيت لا لون له. ناتج - 8 / ٠[(نقي):حجم‏ 5٠ح ‎TONY‏ كك فى .الاسم . مثال ؟: ‎3,4-Dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile‏ ‏يمكن الحصول على مركب العنوان بواسطة تحويل : ‎3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile ٠6‏ إلى مركب حلقي كما تم الوصف في المجال (انظر 73-76 29 ,1973 ‎(Tetrahedron‏ أو وفقاً لخطوات التفاعل التالية: خطوة ‎3,4-Dimethoxy-6-hydroxy-benzaldehyde :١‏ في دورق ثلاثني العنق ‎cthree-necked flask‏ قم بتشتيت ‎£+,A‏ جم من ‎aluminium chloride‏ في ‎٠‏ مل من ‎dichloromethane‏ مع التقليب. يتم تبريد المحلول ‎٠‏ م ويتم صب محلول من ‎«AD‏ 7
EN
‏مل من‎ ٠ ‏مذاب في‎ 3.4.6-trimethoxybenzaldehyde ‏مول ) من‎ ٠,٠١ ( ‏جم بالتقطير‎ ٠ ‏م والتقليب لمدة 5 دقيقة.‎ ١ ‏يتم السماح بارتفاع درجة الحرارة مرة أخري إلى‎ dichloromethane ع١‎ HCI ‏مل من‎ ٠٠١ ‏ثم تتم إضافة‎ Billy ‏جم من الماء‎ 5٠0٠0 ‏يتم تحلل خليط التفاعل باستخدام‎ ‏مل من‎ Tee ‏ويتم السماح_بالفصل والاستخلاص باستخدام‎ GE Te sad lil ‏اع؛‎ HCI ‏مل من‎ ٠٠١ ‏باستخدام‎ organic phase ‏ويتم غسل الطور العضوي‎ .dichloromethane © «MgSO, ‏ماني مشبع؛ وتجفيفه باستخدام‎ NaCl ‏من محلول‎ Je A ‏من الماء و‎ Je Yee ‏جم من المنتج المذكور في العنوان.‎ ١6,4 ‏وترشيحه وتبخيره حتى يجف. يتم الحصول على‎
LY - ‏ناتج‎ ‎. ‏سم‎ ١١436 0178: (LE) IR 2-Formyl-4,5-dimethoxyphenyl dimethylsulphamate :V ‏خطوة‎ ٠ ‏مل‎ 8٠ ‏في‎ 3,4-dimethoxy-6-hydroxybenzaldehyde ‏مول ) من‎ +o AA) ‏جم‎ VY ‏قم بإذابة‎ ‏مول ) من‎ ١.1748( ‏جم‎ YET ‏م والإضافة في صورة أجزاء ل‎ ٠١ ‏ويتم التبريد إلى‎ DMF ‏من‎ ‎٠ ‏ويتم السماح بالعودة إلى درجة حرارة الوسط المحيط والتقليب لمدة‎ potassium carbonate ‏مل )037 مول ) من‎ Ved ‏م تقريباً والصب في صورة أجزاء ل‎ ٠١ ‏دقيقة. ويتم التبريد إلى‎ ‎ON N-dimethylsulphamoyl chloride ٠‏ ويتم السماح بالعودة إلى درجة حرارة الوسط المحيط والتقليب لمدة ساعتين ‎alg ٠‏ صب ‎lads‏ التفاعل في ‎Tee‏ جم من الماء والتلج والتقليب لمدة ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم ترشيح المادة المترسبة التي تم تكوينها وغسلها ؟ مرات باستخدام ‎Je 2.‏ من الما ع كل مرة وتجفيفها تحت ضغط منخفض . ثم الحصول على 7 , اف جم من المنتج المذكور في العنوان. ‎YAO
ناتج -87 2 ‎IR‏ (نقي) : ‎TVA IV‏ .اسم . خطوة ؟: ‎2-(2-Cyanovinyl)-4,5-dimethoxyphenyl dimethylsulphamate‏ قم بإضافة ‎7,١‏ جم ‎+e YYT)‏ مول ) من ‎sodium hydride‏ في صورة أجزاء إلي المحلول عند ‎٠‏ ‏© م من ‎١,4‏ مل ‎VT)‏ ,+ مول ) من ‎diethyl cyanomethylphosphonate‏ في 500 مل من
‎a . THF‏ تبريد الخليط إلى — ‎Yeo‏ م واضافة بالتقطير لمعلق من 1 , لط جم ) ‎ae VT‏ مول ( من ‎2-formyl-4,5-dimethoxyphenyl dimethylsulphamate‏ في ‎Jo ٠٠١‏ من ‎THF‏ والتقليب لمدة دقيقة والتحلل بالماء باستخدام 600 مل من محلول من ‎sodium hydrogen carbonate‏ وماء (20/5) ثم استخلاص المحلول مرتين باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎toluene‏ كل مرة. ويتم غسل الطور
‎٠‏ العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎٠٠١‏ مل من الماء ‎٠٠١‏ مل من محلول ‎NaCl‏ وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ ¢ وترشيحه وتبخيره حتى يجف . ويثم تبلر المادة المتبقية التي ثم الحصول عليها في ‎8٠‏ مل من ‎diisopropyl ether‏ عند درجة الحرارة المحيطة ثم ترشيحه وغسله باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎diisopropyl ether‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض . ثم الحصول علي ¢ , ‎YA‏ جم من المنتج المذكور في العنوان.
‎Ve‏ ناتج ج80 م ‎IR‏ (نقي) ‎CT ae INTO TTY YY‏ خطوة ¢: ‎2-(2-Cyanoethyl)-4,5-dimethoxyphenyl dimethylsulphamate‏ يتم تشتيت 6,7 جم ‎VV)‏ ,+ مول ) من ‎sodium borohydride‏ في ‎١٠5١‏ مل من ‎THF‏ يتم الصب بالتقطير لمعلق من ‎EVA‏ جم )009+ مول) من :
‎7 «AO
سام \ _ ‎2-(2-cyanovinyl)-4.5-dimethoxyphenyl dimethylsulphamate‏ في ‎Jo Yoo‏ من ‎THF‏ ويتم صب ‎$A‏ مل من ‎methanol‏ بالتقطير. ويتم التسخين لمدة ؟ ساعات عند ‎٠‏ 2م ثم يتم التبريد واضافة ‎١‏ جم )¥7 00+ مول) من ‎sodium borohydride‏ يتم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠‏ 8 م لمدة ساعة والتقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. ويتم التحلل بالماء بواسطة الصب في © خليط التفاعل ‎6١0‏ مل من محلول ‎NaCl‏ مائي مع الحفاظ على درجة الحرارة عند ‎Ye‏ م تقريباً .ثم
تتم إضافة 0 جم من الثلج و٠"‏ مل من الماء والاستخلاص مرتين باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎ethyl‏ ‎acetate‏ كل مرة. ويتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام الماء ومحلول ‎te NaCl‏ مشبع وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ 6 وترشيحه؛ وتبخيره؛ ‎JPEN‏ يجف . ويم الحصول على ¢ , 7 ‎١‏ جم من المنتج المذكور في العنوان.
2 ‏ناتج ج44‎ Ve
١- . ee 747: (ER
خطوة © : ‎3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile‏ ‏في جو من ‎«nitrogen‏ يتم مزج خليط من 8,4 مل ‎YAY)‏ + ,+ مول ) ‎diisopropylamine‏ و١٠‏ مل من ‎THF‏ معاً. ويتم تبريد الخليط إلى - ‎5٠‏ م والصب بالتقطير ‎١5,“‏ مل ‎on TAY)‏ مول ) من
‎Ye‏ #,؟ ‎whe‏ من محلول ‎butyllithium‏ في ‎hexane‏ ويتم السماح بارتفاع درجة الحرارة مرة أخرى إلى - 0 والتقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. يتم تبريد المحلول ‎Te—‏ م والصب بالتقطير لمحلول من ‎١‏ جم ) 2 3 مف مول ( من: ‎2-(2-cyanoethyl)-4,5-dimethoxyphenyl dimethylsulphamate‏ في © مل من ‎THF‏ يتم السماح بارتفاع درجة الحرارة ببطء مرة أخري إلى - ‎VE‏ م مع المراقبة بواسطة ‎HPLC‏ حتى اختفاء
‎7 «AO
_ أ 0 _
مادة التفاعل. تتم إضافة خليط التفاعل للحصول على ما وثلج واستخلاصة باستخدام ‎ethyl‏
‎.acetate‏ يثم غسل الأطوار العضوية ‎organic phases‏ في توالي باستخدام ‎١‏ عياري من محلول
‎csodium hydroxide‏ و محلول 1161 مائي ‎١‏ عياري» وماء؛ ومحلول ‎Ale NaCl‏ مشبع ثم تجفيفه
‏باستخدام ‎(MgSO,‏ وترشيحه؛ وتبخير المذيبات. يتم الحصول على ¥ جم من المادة المتبقية والتي
‏© تمت تنقيتها بواسطة الكروموتوجراف الوميضي ‎flash chromatography‏ على ‎Ve‏ جم من ‎silica‏
‏(فصل تتابعي = ‎(dichloromethane eluant‏ للحصول على 0,1 جم من المنتج المذكور في
‏العنوان في صورة مادة صلبة لها لون أبيض.
‎2 0 ٠ - ‏ناتج‎
‎(KB) M.p.‏ حتخحلق م ‎٠‏ مثال ¢: ‎(R.S)-3,4-Dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbaldehyde‏
‏تمت إضافة ‎٠١‏ جم ‎oY A)‏ ملي مول ) من :
‎٠٠١ 34-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile‏ مل من محلول تولوين لا
‏مائي ‎anhydrous toluene‏ ويتم تبريد المحلول إلى -78 م ثم تمت إضافة 00 مل من محلول
‎diisobutylaluminium hydride‏ (7١٠مولار‏ في ‎(toluene‏ بالتقطير مع الحفاظ على درجة الحرارة ‎VO‏ عند ‎Jil‏ من 10 م (زمن الإضافة = £0 دقيقة). يتم التقليب لمدة ساعة عند - ‎VA‏ م. وبمجرد
‏اكتمال الإضافة يتم إجراء التحلل بالماء بواسطة الإضافة بالتقطير ل ‎Yo‏ مل من ‎methanol‏ يتم
‏السماح بعودة درجة الحرارة إلي - ‎٠١‏ م ثم تتم إضافة خليط التفاعل إلي ‎٠٠٠‏ مل من 1101 (1,؛
‏عياري) والاستخلاص باستخدام ‎ether‏ مرتين. يتم غسل الطور العضوي على التوالي باستخدام
‎٠١م‎
الماء ومحلول ‎NaCl‏ ماثي مشبع وتجفيفه بأستخدام ‎(MgSO,‏ وترشيحه وتبخيره حتى الجفاف للحصول على ‎A‏ جم من المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت له لون اصفر باهت. ناتج = ‎J va‏ 18آانقي): حجم = 915 ‎CT مسا١ال١7 17١‏ © مثال 0 ‎(R,S)-3-(3-{[(3.4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl|(methyl)amino}‏ ‎propyl)-7,8-dimethoxy-1,3.4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ ‏تمت إذابة ‎A‏ جم )8 ‎OY‏ ملي مول؛ ١.؟‏ مكافئ) من : ‎(RS)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbaldehyde‏ للحصول على ‎١5١‏ مل ‎٠‏ .من ‎THF‏ لامائية من ‎٠١‏ مل من 010010:006806. وتمت إضافة ‎١,8‏ من )£7.71 ملي مول) من : ‎7,8-dimethoxy-3-[3-(methylamino)propyl]-1.3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ ‎YEA‏ مل ‎TET)‏ ملي مول ) من ‎acetic acid‏ ويتم السماح بتبريد الكمية الكلية إلى ‎٠‏ م وتقليبه لمدة ‎LARA Te‏ ثم تمت إضافة ‎VE‏ جم )18,71 ملي مولء ‎٠,5‏ مكافئ) من ‎sodium‏ ‎.triacetoxyborohydride ٠‏ ويكون_ التفاعل ‎٠ Gaal‏ ويتم إجراء التبخير حتى الجفاف. ‏ ثم يتم امتصاص المادة المتبقية في ‎gle ١‏ من محلول ‎sodium hydroxide‏ واستخلاصه باستخدام ‎.dichloromethane‏ ويتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام الماء؛ وتجفيفه باستخدام ‎«MgSO;‏ وترشيحها وتبخيرها للجفاف للحصول على ‎٠١‏ جم من زيت؛ والذي يتم تنقيته بواسطة ‎AO‏ 7
‎A —_‏ \ —_ الكروموتوجراف الوميضي ‎flash chromatography‏ على ‎080٠0‏ جم من ‎Juad)silica‏ تتابعي ‎cluant‏ ‎(V/V 0/3 +: NH4OH/dichloromethane / ethanol =‏ ويتم الحصول على ‎VIA‏ جم من المنتج المذكور في العنوان في صورة زيث لا لون ‎cal‏ والذي يتبلر عند درجة الحرارة المحيطة . ناتج = ‎LAY‏ : © 2م14 (ظ1) حفخ ١٠م‏ مثال +: ‎3-{3-[{[(7S)-3.,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} (methyl)amino]‏ ‎propyl}-7.8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride‏ تم فصل ‎7,١‏ جم من مركب راسمي ‎racemic compound‏ الحصول عليه في مثال © على ‎٠‏ عمود ‎1١٠‏ سم ” 10 مم مغلفا ب ‎7,١‏ كجم من طورطم © ‎Chiralpak‏ (مقياس تحبب <0اع200100مع١7_ميكرو_متر).‏ يكون ناتج الفصل المستخدم عبارة عن خليط ‎ethanol‏ / ‎١,1/0/٠١١( diethylamine [acetonitrile‏ بالحجم) عند معدل تدفق ‎iy flow rate‏ 56 مل/ دقيقة. يتم استخدام جهاز كشف يعمل بالموجات فوق البنفسجية ‎ultra-violet detector‏ ذي الصلة عند طول موجة يبلغ ‎YA‏ نانو متر. يتم الحصول علي 0,55 جم من المتشاكل ‎enantiomer‏ ‏ص الذي يكون له الهيئة ) ‎R‏ ( في صورة كريات صغيرة بيرضاء ثم ‎٠ qe‏ جم من المتشاكل ‎enantiomer‏ الذي يكون له الهيئة (8)؛ في نفس الصورة على شكل كريات صغيرة لها لون ابيض. ويتم الحصول على ‎hydrochloride‏ للمتشاكل الذي يكون له الهيئة (5) باتباع الإجراء المذكور في مواصفة البراءة الأوروبية رقم 854 274 ‎٠‏ (مثال 7 خطوة ه). مثال 7: ديد ‎١‏
— 3 3 — ‎3-{3-[[(3.4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa- ١ 3.5-trien-7-yDmethyl](methyl)amino propyl;‏ ‎-7.8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ ‏ثمت إذابة با جم زلا ملي مول ( من ؛: ‎7.8-dimethoxy-3-|3-(methylamino)propyl]-1,3 ~-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one‏ © في ‎8٠‏ مل من ‎THF‏ و ل مل من ‎.dichloromethane‏ وتمت إضافة ‎١,14‏ جم )07,£ ملي مول؛ ‎VY‏ مكافئ) من ‎3.4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbaldehyde‏ و 17 مل من 8010 806116. يتم تبريد خليط التفاعل إلى ‎٠‏ م واضافة ‎١‏ جم (لا 7 ملي مولء؛ 58 مكافئ) من ‎triacetoxyborohydride‏ (80011.ويكون التفاعل لحظي. ويثم تبخيره حتى يجف. تمت إذابة المادة المتبقية في الماء؛ ويتم ضبط ال ‎pH‏ للطور المانئي ‎A= aqueous phase‏ بواسطة إضافة ‎٠‏ ؟ ‎LY‏ من محلول ‎sodium hydroxide‏ واستخلاصه باستخدام ‎dichloromethane‏ ويتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎celal‏ وتجفيفه باستخدام ‎(MgSO;‏ وترشيحه وتبخيره حتى يجف. ويتم الحصول على ‎١‏ جم من الزيت؛ والذي يتم تتقيته بواسطة الكروموتوجراف الوميضي ‎flash chromatography‏ على ‎px ٠‏ من ‎mil) silica‏ فصل تتابعي = ‎eluant‏ ‎:NH;OH / cthanol/dichloromethane‏ ماده ‎)٠‏ للحصول على 4 جم من المنتج المذكور ‎٠5‏ في العنوان في صورة زيت لا لون له. ‎=p‏ 79 2 ا(نفي):حجم -7 ‎TYTN YT‏ لله للا صتمت لت كك الا سم" مثال ‎A‏ ‎Y «AO‏
- .ل ‎3-13-[{[(7S)-3.4-Dimethoxybicyclo{4.2 .0]octa-1.3,5-trien-7-yl methyl} (methyl)amino]‏ ‎propyl}-7.8-dimethoxy-1,3.4.5 -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride‏ تم فصل 5,1 جم من مركب راسمي ‎racemic compound‏ تم الحصول عليه في مثال ‎١‏ على عمود ‎٠١‏ سم 7 10 مم مغلف ب ‎١,١‏ كجم من طور ‎Chiralpak © AD‏ (مقياس تحبب ‎5١ granulometry ©‏ ميكرو ‎٠. (sie‏ يكون ناتج الفصل المستخدم عبارة عن خليط / ‎ethanol‏ ‎١/1 0/٠١( diethylamine [acetonitrile‏ بالحجم) عند معدل تدفق ‎flow rate‏ يبلغ ‎٠٠١‏ مل/ دقيقة. يتم استخدام جهاز كشف يعمل بالموجات فوق البنفسجية ‎ultra-violet detector‏ ذي الصلة عند طول موجة يبلغ ‎YA:‏ نانو متر. يتم الحصول علي ‎١,15‏ جم من المتشاكل ‎enantiomer‏ ‏الذي يكون له الهيئة (8) في صورة زيت لا لون له ثم ‎١,15‏ جم من المتشاكل ‎enantiomer‏ الذي ‎Ne‏ يكون له الهيئة (5)؛ في نفس الصورة في صورة زيت لا لون له. ثم تتم هدرجة ‎hydrogenated‏ المركب الذي يكون له الهيئة (5) باتباع الإجراء المذكور في مواصفة البراءة الأوروبية رقم 4 074 ‎٠‏ (مثال ‎١‏ خطوة د) ‎٠‏ يتم تحضير ‎hydrochloride‏ المركب باتباع الإجراء المذكور في مواصفة البراءة الأوربية رقم 884 ‎OYE‏ + (مثال ‎oY‏ خطوة ه). مثال 5: ‎3-{3LP{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa- 1 ,3,5-trien-7-yl methyl} (methyl)amino]‏ ‎propyl}-7.8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3 -benzazepin-2-one hydrochloride‏ م١٠‏
باتباع الوصف المذكور في مثال ©؛ بدءاً من : ‎3-{3-[{[(7S)-3.4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1 .3,5-trien-7-yl methyl} (methyl)amino]‏ ‎propyl}-7.8-dimethoxy-1.3 4.5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride‏ ويتم الحصول على إيفابرادين قاعدي ‎civabradine base‏ الذي يتم تحويله إلى ‎hydrochloride‏ ‏© خاص به باتباع الإجراء التالي المذكور في مواصفة البراءة الأوروبية رقم ‎٠ 534 AS‏ (مثال ؟؛ خطوة ه). مثال ‎:٠١‏ ‎3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-ylJmethyl}(methyl)amino]‏ ‎propyl}-7.8-dimethoxy-1,3,4.5 -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride‏ ‎٠‏ باتباع الإجراء المذكور في مثال ‎eV‏ بدءاً من : ‎(7S)-3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbaldehyde and 7,8-dimethoxy-‏ ‎3-[3-(methylamino)propyl]-1,3-dihydro-2H-3 -benzazepin-2-one‏ يتم هدرجة ‎Sal) hydrogenated‏ الذي تم الحصول باتباع الإجراء المذكور في مواصفة البراءة الأمريكية رقم 854 ‎١ Jie) + ore‏ خطوة د) للحصول على إيفابرادين قاعدي ‎ivabradine‏ ‎dbase ٠‏ والذي يتم تحويله إلي 0568 له باتباع الإجراء المذكور في المواصفة الأوروبية رقم ‎٠ OTE ACA‏ (مثال ¥ خطوة ه). ‎Yr AD‏

Claims (1)

  1. عناصر_ الحماية ‎-١ ١‏ عملية لتخليق مركب له الصيغة ‎(VI)‏ في صورة راسيمية ‎racemic form‏ أو صورة ‎Y‏ نشطة ضوئياً ‎optically active form‏ : ‎(V1‏ ‎CH;0O‏ ‎(Hoe OCI; 1‏ 3 م 3 ‎Mot OCH;‏ 0 ؛ حيث ‎A‏ تمثل :1.0-611 أر نك ال 0 حيث يتم إخضا ع مركب له الصيغة ‎(vi)‏ في صورة راسيمية أو صورة نشطة ضوئياً: ‎(VID‏ : ‎OCH; 4‏ 11 ‎T ِ 0‏ 7 0 لتفاعل أمينة اختزالية ‎reductive amination reaction‏ مع مركب له الصيغة (1/111: ‎(VID)‏ ‎CH:0‏ ‎A‏ ‎CH;0‏ ‎A‏ ‏1 \
    9 .ار ‎Ee‏ ‏0 ‎٠‏ في وجود عامل مختزل ‎reducing agent‏ ‎١‏ في وجود مذيب عضوي ‎organic solvent‏ أو خليط من المذيبات العضوية ‎organic‏
    ‎.solvents ٠‏ ‎١‏ ؟- العملية ‎lady‏ لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث يكون المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ ‏5 صورة نشطة ضوئياً ‎.optically active form‏ ‎=F)‏ العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ حيث يكون للمركب الذي له الصيغة ‎(VII)‏ ‏" الشكل (5). دا 9"
    — دخ ‎١‏ ؟ = العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ؛ حيث المجموعة ‎A‏ تمثل ‎HC CH‏ وحيث ¥ يكون ناتج تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ مع المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ ‏أ عبارة عن ‎Jvabradine‏ له الصيغة (1): )0 ‎CH;0‏ ‎OCH; .‏ . ‎Hy‏ ‎CHO NS x‏ ‎OCH,‏ & 0 © حيث يمكن تحويله اختيارياً إلى ملح إضافة مع حمض مقبول صيدلانياً يُختار من بين: ‎hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, 1‏ لا ‎trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric‏ ‎acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic A‏ ‎acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid 1‏ ‎٠‏ والذي يمكن تحويله اختيارياً إلى ‎hydrate‏ ‎١‏ # = العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎oY‏ حيت المجموعة م تمثل ‎«HC=CH‏ وحيث يكون " ناتج تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(vi)‏ والذي له الشكل (5) مع المركب الذي له ‎YF‏ الصيغة ‎(vin)‏ عبارة عن المركب الذي له الصيغة ‎:(V)‏ ‎Vy‏ ‎CH40‏ ‎OCH;‏ ‎Hs‏ = ¢ , ا ‎wT Jone CCC‏ 0 و حيث يخضع لهدرجة حفزية ‎catalytic hydrogenation‏ ليعطي ‎Ivabradine‏ له الصيغة )1( ‎YAO‏
    0 CHO OCH;
    CH; ’
    CH;O N N A 1 0 7 ‏حيث يمكن تحويله اختيارياً إلى ملح إضافة مع حمض مقبول صيدلانياً يُختار من بين:‎ + hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, 8 trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric ٠ acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic ١ acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid VY hydrate ‏والذي يمكن تحويله اختيارياً إلى‎ yy (VII) ‏حيث يكون المركب الذي له الصيغة‎ ١٠ ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ - ١ ١ reductive amination ‏ويكون تفاعل الأمينة الاختزالية‎ racemic form ‏صورة راسيمية‎ Y optical ‏متبوعاً بخطوة تحليل ضوئي‎ (VIII) ‏مع المركب الذي له الصيغة‎ reaction 1 ‏المتحصل‎ (VI) ‏الذي له الصيغة‎ racemic compound ‏للمركب الراسيمي‎ resolution step ¢ ae © ‏وحيث يكون المنتج‎ 6 H,C—CH, ‏تمل‎ A ‏ا - العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم 3 حيث‎ ١ ‏للمركب الذي له‎ optical resolution step ‏المتحصل عليه بعد خطوة التحليل الضوثي‎ " :)1( ‏له الصيغة‎ ivabradine ‏عبارة عن‎ (VI) ‏الصيغة‎ "
    0) CH;0, OCH,
    SEO
    CH;0 N N
    NN OCH, 0 ‏حيث يمكن تحويله اختيارياً إلى ملح إضافة مع حمض مقبول صيدلانياً يُختار من بين:‎ © ٠١م‎
    _ Y ‏اج‎ ‎hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, ‏أ‎ ‎trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric ‏ل‎ ‎acid, fumaric acid. tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic A acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid 1 hydrate ‏والذي يمكن تحويله اختيارياً إلى‎ ٠ ‏وحيث يكون‎ TIC CH ‏تمثل‎ A ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث المجموعة‎ -+ ١ ‏للمركب الذي‎ optical resolution step ‏المنتج المتحصل عليه بعد خطوة التحليل الضوئي‎ ¥ :(V) ‏عبارة عن المركب الذي له الصيغة‎ (Vi) ‏له الصيغة‎ oY ‏ر7)‎ ‎CH;0, ‎~ 01 OCH; ‏م“ ممت‎ 8 001: ¢ 0 :)1( ‏له الصيغة‎ ivabradine ‏ليعطي‎ catalytic hydrogenation ‏حيث يخضع لهدرجة حفزية‎ 0 CH;0 OCH, SLOG CH;0 N N << 00 0 ‏حيث يمكن تحويله اختيارياً إلى ملح إضافة مع حمض مقبول صيدلانياً يُختار من بين:‎ V hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, A trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric 1 acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic be acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid ١ hydrate ‏والذي يمكن تحويله اختيارياً إلى‎ VY reducing ‏يتم اختيار عامل الاختزال‎ Gia) ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ - ١ ١ 8 «AO
    — أ أ _ ‎agent ¥‏ المستخدم لتنفيذ تفاعل الأمينة الاختزالية ‎reductive amination reaction‏ للمركب 1 الذي له الصيغة ‎(vir)‏ مع المركب الذي له الصيغة (1/111) من: ‎sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and dihydrogen in the : presence of a catalyst such as palladium, platinum, nickel, ruthenium, rhodium ° -oxide form ‏ومشتقاتهاء حيث تكون متضمنة في صورة محملة أو في صورة‎ 7 ‎reducing agent ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم 4. حيث يكون عامل الاختزال‎ - ٠١ ١ ‏للمركب الذي له‎ reductive amination reaction ‏المستخدم لتنفيذ تفاعل الأمينة الاختزالية‎ * -sodium triacetoxyborohydride ‏هو‎ (VIII) ‏مع مركب له الصيغة‎ (VII) ‏الصيغة‎ 7 ‎١١ ١‏ - العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١٠‏ حيث يُختار المذيب المستخدم لتنفيذ تفاعل " الأمينة الاختزالية ‎reductive amination reaction‏ للمركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ مع ‎F‏ المركب الذي له الصيغة (7111) من : ‎tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetates s alcohols. ¢‏ ‎١١ ١‏ - العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎Gum)‏ يُختار المذيب المستخدم لتنفيذ تفاعل ¥ الأمينة الاختزالية ‎reductive amination reaction‏ للمركب الذي له الصيغة ‎(VII)‏ مع ¥ المركب الذي له الصيغة ‎(VID)‏ من : ‎ethanol, methanol or isopropanol, toluene and xylene. ¢‏ ‎١“ ١‏ - العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠١‏ حيث يكون المذيب المستخدم لتنفيذ تفاعل
    ‎9. AO
    ‎YY —‏ -— ‎oY‏ الأمينة الاختزالية ‎reductive amination reaction‏ للمركب الذي له الصيغة ‎(Vil)‏ مع ‎FF‏ المركب الذي له الصيغة ‎(VIII)‏ هو خليط من ‎.dichloromethane s tetrahydrofuran‏ ‎VE)‏ - مركب له الصيغة ‎(VII)‏ في صورة راسيمية ‎racemic form‏ أو صورة نشطة ضوئياً
    ‎.optically active form ~~ ¥‏ ‎(VID) ‎OCH;3 ‎Pig ‎11 ‎0001: ‎0 ‏أ‎ «AO
SA109310011A 2008-12-24 2009-12-22 عملية جديدة لتشييد إيفابرادين وأملاح مضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً SA109310011B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0807444A FR2940287B1 (fr) 2008-12-24 2008-12-24 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA109310011B1 true SA109310011B1 (ar) 2013-04-30

Family

ID=40823411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA109310011A SA109310011B1 (ar) 2008-12-24 2009-12-22 عملية جديدة لتشييد إيفابرادين وأملاح مضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8097720B2 (ar)
EP (1) EP2202225B1 (ar)
JP (1) JP5276579B2 (ar)
KR (1) KR101064413B1 (ar)
CN (1) CN101759643B (ar)
AR (1) AR074845A1 (ar)
AU (1) AU2009245875B2 (ar)
BR (1) BRPI0905147A8 (ar)
CA (1) CA2688815C (ar)
CL (1) CL2009002201A1 (ar)
DK (1) DK2202225T3 (ar)
EA (1) EA016405B1 (ar)
ES (1) ES2398332T3 (ar)
FR (1) FR2940287B1 (ar)
GE (1) GEP20125491B (ar)
HK (1) HK1145833A1 (ar)
HR (1) HRP20121044T1 (ar)
JO (1) JO2807B1 (ar)
MA (1) MA31498B1 (ar)
ME (1) ME02037B (ar)
MX (1) MX2009013480A (ar)
MY (1) MY148288A (ar)
NZ (1) NZ582310A (ar)
PA (1) PA8855501A1 (ar)
PE (1) PE20100487A1 (ar)
PL (1) PL2202225T3 (ar)
PT (1) PT2202225E (ar)
RS (1) RS52542B (ar)
SA (1) SA109310011B1 (ar)
SG (1) SG162671A1 (ar)
SI (1) SI2202225T1 (ar)
TW (1) TWI385153B (ar)
UA (1) UA102518C2 (ar)
UY (1) UY32311A (ar)
WO (1) WO2010072930A1 (ar)
ZA (1) ZA200909109B (ar)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101478855B1 (ko) 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
US11244745B2 (en) 2010-01-22 2022-02-08 Deka Products Limited Partnership Computer-implemented method, system, and apparatus for electronic patient care
US11210611B2 (en) 2011-12-21 2021-12-28 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US10453157B2 (en) 2010-01-22 2019-10-22 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US11881307B2 (en) 2012-05-24 2024-01-23 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US10911515B2 (en) 2012-05-24 2021-02-02 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US20110313789A1 (en) 2010-01-22 2011-12-22 Deka Products Limited Partnership Electronic patient monitoring system
US11164672B2 (en) 2010-01-22 2021-11-02 Deka Products Limited Partnership System and apparatus for electronic patient care
CN102464595B (zh) * 2010-11-17 2015-02-25 山东新时代药业有限公司 一种伊伐布雷定中间体的合成方法
FR2971507B1 (fr) * 2011-02-14 2013-01-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2495237A1 (en) 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN103864690B (zh) * 2014-01-06 2016-09-14 北京莱瑞森医药科技有限公司 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN113372273B (zh) * 2020-03-10 2023-05-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定中间体化合物iv
CN113372274B (zh) * 2020-03-10 2023-03-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
JP7108650B2 (ja) 2020-03-11 2022-07-28 株式会社カナモト 車両の自動遠隔操縦装置

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina
KR101478855B1 (ko) * 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
UY32311A (es) 2010-06-30
CN101759643B (zh) 2012-05-16
SG162671A1 (en) 2010-07-29
EA200901563A1 (ru) 2010-06-30
AU2009245875B2 (en) 2011-02-24
JP2010150259A (ja) 2010-07-08
KR20100075413A (ko) 2010-07-02
BRPI0905147A8 (pt) 2021-04-06
US20100160628A1 (en) 2010-06-24
GEP20125491B (en) 2012-04-25
AU2009245875A1 (en) 2010-07-08
FR2940287A1 (fr) 2010-06-25
EP2202225A1 (fr) 2010-06-30
CL2009002201A1 (es) 2010-10-29
PA8855501A1 (es) 2010-07-27
PT2202225E (pt) 2012-11-15
TWI385153B (zh) 2013-02-11
KR101064413B1 (ko) 2011-09-14
FR2940287B1 (fr) 2010-12-24
RS52542B (en) 2013-04-30
HRP20121044T1 (hr) 2013-01-31
MA31498B1 (ar) 2010-07-01
MX2009013480A (es) 2010-06-23
AR074845A1 (es) 2011-02-16
SI2202225T1 (sl) 2013-01-31
US8097720B2 (en) 2012-01-17
ES2398332T3 (es) 2013-03-15
CA2688815C (fr) 2012-01-31
UA102518C2 (ru) 2013-07-25
TW201028385A (en) 2010-08-01
ZA200909109B (en) 2010-09-29
MY148288A (en) 2013-03-29
PE20100487A1 (es) 2010-07-22
NZ582310A (en) 2010-11-26
ME02037B (me) 2013-04-30
CA2688815A1 (fr) 2010-06-24
EP2202225B1 (fr) 2012-10-24
WO2010072930A1 (fr) 2010-07-01
EA016405B1 (ru) 2012-04-30
BRPI0905147A2 (pt) 2011-03-22
JO2807B1 (ar) 2014-09-15
PL2202225T3 (pl) 2013-01-31
DK2202225T3 (da) 2013-02-11
HK1145833A1 (en) 2011-05-06
CN101759643A (zh) 2010-06-30
JP5276579B2 (ja) 2013-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA109310011B1 (ar) عملية جديدة لتشييد إيفابرادين وأملاح مضافة منه مع حمض مقبول صيدلانياً
CA3081513C (en) Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US5241065A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
SK361392A3 (en) Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
WO2007012661A1 (fr) Composes derives d&#39;hydantoïne et leur utilisation en tant qu&#39;antagonistes de mchr-1
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
KR20110112467A (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성 방법
CN104136441B (zh) 促性腺激素释放激素受体拮抗剂、其制备方法和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物
KR20090009275A (ko) 모노아민 재흡수 억제제로서 벤즈아제핀 유도체
EP3694836B1 (en) Process for preparing intermediate of anti-tumor drug niraparib and intermediate thereof
KR101166630B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
UA75081C2 (en) Inhibitors of the glycine transporter, use thereof and a pharmaceutical composition based thereon
JPH06184074A (ja) １−アルコキシナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、その製法並びに該誘導体を含有する医薬組成物
SK14332003A3 (sk) Spôsob prípravy 2-[5-(fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]- chrománu
BG65162B1 (bg) Бензизоксазоли и фенони като алфа 2-антагонисти
ES2219385T3 (es) Indoles sustituidos con 5-aminoalquilo y 5-aminocarbonilo.
KR100837035B1 (ko) 모노아민 재흡수 억제제로서의 3-아미노-1-아릴프로필 인돌
KR20120093408A (ko) 모노아민 재흡수 억제제로서의 테트라히드로퀴놀린 인돌 유도체
WO2003079975A2 (en) Process for the manufacture of optically active 3-substituted lactams by asymmetric hydrogenation of 3-alkylidenelactams