SA02220709B1 - مركبات كرومان chroman علاجية - Google Patents

مركبات كرومان chroman علاجية Download PDF

Info

Publication number
SA02220709B1
SA02220709B1 SA02220709A SA02220709A SA02220709B1 SA 02220709 B1 SA02220709 B1 SA 02220709B1 SA 02220709 A SA02220709 A SA 02220709A SA 02220709 A SA02220709 A SA 02220709A SA 02220709 B1 SA02220709 B1 SA 02220709B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
chromene
piperazin
oxo
phenyl
Prior art date
Application number
SA02220709A
Other languages
English (en)
Inventor
مارك شابديلايني
تيموثي ديفينبورت
كاري هورشلير
جون مك كولي
ادوارد بيرسون
ماركوس هيبرلين
دانيل سوهن
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0103646A external-priority patent/SE0103646D0/xx
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA02220709B1 publication Critical patent/SA02220709B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الإختراع بمركب تمثله الصيغةحيث تكون المركبات المذكورة مفيدة فى علاج الصداع النصفى migraine . ويتم أيضا توفير عملية لتحضير مركبات الصيغة ( I ) ومركباتها الوسيطة .

Description

ا مركبات كرومان ‎chroman‏ علاجية الوصف الكامل
خلفية الإختراع
يتعلق هذا الإختراع بمشتقات جديدة من ‎8-amino‏ وطرق تحضير تلك المشتقات ؛ والتركيبات
الصيدلانية المحتوية عليها ؛ وإستخداماتها فى مجال المعالجة .
يدخل السيروتونين ‎Serotonin‏ ( 5-1117 ) فى العديد من الإضطرابات النفسية التى تشتمل -
© دون حصر - على حالات الإكتئاب ؛ والقلق العام ‎٠‏ وإضطرابات الشهية ؛ وحالات العته ؛
والإضطراب الفجائى ؛ وعدم القدرة على النوم . وفضلاً عن ذلك مدخل السيروتونين ‎Serotonin‏
ضمن الإضطرابات المعدية المعوية ؛ والتنظيم القلبى الوعائى ؛ وإضطرابات الحركة ؛
وإضطرابات الغدة الصماء ؛ وحالات التقلص الوعائى ؛ والعجز الجنسى ؛ وقلدتم
تقسيم مستقبلات السيروتونين ‎Serotonin‏ إلى أربعة أنواع ‎a al yd oe‏ ابحاث ‎(Barnes and Sharp , Neuropharmacology , 1999 , 38, 1083 - 1152) ٠‏ ¢ وهو بحث تم إستخدامه
هنا كمرجع فى هذا الإختراع . وتعتبر تلك الأنواع الفرعية مسئولة عن الدور الذى يؤديه
السيروتونين ‎Serotonin‏ فى الكثير من الحالات الفسيولوجية المرضية ولعائلات المستقبلات
‎HT,‏ - 5 ألفة فائقة للسيروتونين ‎Serotonin‏ وتتكون من خمس مستقبلات متصلة . وتشتمل هذه
‏العائلة على المستقبلات الفرعية ,111 - 5 ؛ و 111 - 5 . وهناك مركبات يمكنها التفاعل ‎٠‏ .مع مجموعة ,5-111 ؛ وهى معروفة بقدرتها على معالجة الحالات المرضية والإضطرابات
‏السابق وصفها . وعلى وجه التحديد يعرف أن المركبات المضادة ل و11 - ىا
‎HT‏ - 5 هى مواد مضادة للإكتئاب والقلق ؛ كما أن المركبات المساعدة ل :5-111 ءو
‏0 5 قد تم إستخدامها فى علاج حالات الصداع النصفى ‎migraine‏ .
‎Y —‏ م ‎WY)‏ عام للاخت اع يقدم الإختراع مركبات الصيغة العامة (1 ) الآتية : ‎RK‏ ‎Ww :‏ , \ 1 .> . ‎I 4 :‏ ‎oo rR’‏ ‎X* ve‏ ‎R*‏ ‏حيث : © لج تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل مجموعة هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ وتستبدل إختيارياً بالألكيل ولاه أو السيكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ أو ‎thiomethoxy (oS sis sil‏ “أو ‎NHA‏ « أو ‎NA;‏ « أو ‎NHC(=O)A ٠‏ « أو الأمين ‎anime‏ و ‎amino‏ كريوثيل ‎«aminocarbonyl‏ أو — ‎C(=0) NHA‏ « أو ‎C(=0) NA;‏ - ؛ أو هالوجين ‎halogen‏ © أو هيدروكسى ‎hydroxy‏ « أو - ‎OA‏ ؛ أو سيانو ‎cyano‏ ؛ أو أريل ‎aryl‏ ؛ و ‎A‏ عبارة عن مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ بها إستبدال ‎٠‏ إختيارياً ؛ أو السيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ .بها إستبدال . أو مجموعة ألكينيل ‎alkenyl‏ بها إستبدال إختيارياً أو مجموعة ألكينيل ‎alkenyl‏ بها إستبدال إختيارياً ؛ و 182 يتم تمثيلها بواسطة (:) أو ‎(i)‏ أو ‎(ii)‏ أو ‎(iv)‏ أدناه : ‎N N N N‏ ‎oN No‏ ‎it } by Re I fn Cd is IQ‏ 1 ‎N N 8‏ و ني / ‎RNR‏ با ‎Ri‏ ‎ii {ii {iii} (vl‏
و 3ع بشكل مستقل فى كل موقع عبارة عن مجموعة تمثلها بشكل مستقل عند كل موضع ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ أو أى من مجموعة ‎alkyl‏ :© - « أو ‎alkenyl‏ 02-2 بها إستبدال إختيارياً » أى الرصععلاة ‎Coo‏ - بها إستبدال إختيارياً » ‎Cs_g cycloalkyl of‏ بها إستبدال إختيارياً « أو ‎LAOH‏ ‎٠‏ « عبارة عن ‎JY‏ “أو ؛. ‎P‏ عبارة عن مركب ‎Ala‏ غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ ‎RS‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو ميقل ‎methyl‏ . ‎X‏ عبارة عن أوكسجين ؛ أو نتروجين ؛ أو 1111 ؛ أو ‎S‏ ‏7 عبارة عن ‎«-C(=0)NQA)‏ أ متدجيمحن - ‎NHC(= §-C(=0)N(A) J ١‏ ‎٠‏ )0 ءا ‎51¢=CH,NH J«=C(=S)NH‏ در0ج)ا ١بمحا)ن-ءأو‏ ‎CH, C(=0)‏ =« أ ‎piperazine = C(=0)‏ أر ‎NAC(=0)‏ « أر ‎C(=S)N(A)‏ =« ‎NACH, J « CHNA J‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ به © مجموعات . 7 عبارة عن حلقة عطرية أحادية أو ثنائية ‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ مستبدل إختيارياً بواحدة أو أكثر من مواد الإستبدال المختارة من ‎RE‏ ؛ ‎RI CRY‏ ؛ وحيث ترتبط ‎RT ١‏ مع " 7 " إما بواسطة رابطة أحادية ؛ أو من خلال إندماج حلقى برابطة كيميائية أو باثنين " من الذرات الحلقية المشتركة فى كلتا الحلقتين . عبارة عن ‎«CH,‏ رمعو ى أب ,4-80 تمق ‎١‏ أ ‎J¢-C(=0)NH‏ ‏© -ء أو 8 -.أو ‎S(=0)‏ -ء؛ أو رابطة أحادية تصل بمجال من ‎RY AR‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ به © مجموعات ترتبط مع ‎RT‏ بمجال أما بواسطة رابطة ‎٠‏ أحادية أو بواسطة إندماج حلقى .
اه ‎rR’‏ عبارة عن مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ مستبدل إختيارياً + أو أريل ند به إستبدال إختيارياً ؛ أو بمجموعة ببرازينايل — ‎RY piperazinyl‏ به إستبدال إختيارياً أو بمجموعة مورفينايل ‎morpholiny]‏ - "8 به إستبدال إختيارياً ؛ أو بمجموعة ثيو مورفينايل ‎thiomorpholinyl‏ به إستبدال إختيارياً » أو ‎—C(=0)A‏ ؛ م "لع عبارة عن أى من مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ به إستبدال إختيارياً ؛ أو السيكلو ألكيل
‎cycloalkyl‏ 4 إستبدال إختيارياً + أو الهيدروكسى ‎«hydroxy‏ أو الأريل ‎aryl‏ أو السيانو ‎cyano‏ « أو الهالوجين ‎halogen‏ » أو ‎ - C(=0)NH,‏ أو الميثيل ‎methylthio si methyl‏ « ‎«NA> J «~NHA J‏ أ د ده < ) ‎J§¢C(=0)NA, § « —C(=0)NHA «NHC‏ ‎OA‏ -؛
‎« = SO,NH, 5 «SOA ‏الكايل أر تاوف أن‎ J ¢ hydrogen ‏للع عبارة عن هيدروجين‎ ٠ ٍ ‏أى الكايل - ثع؛‎ —C(=0)R’ ‏حار‎ SO,NHAR® J ¢ = SONA, « SO,NHA ‏أر‎ ‎C(= §C(=0)NA, § «C(=0)NHA §<C(=0)NH; J «-C(=0)A ‏أ‎ ‎. ‏؛ أو أى من أملاح هذا المركب المقبولة من الناحية الصيدلانية‎ - 0) 0A ‏إلى أى من الهياكل التى تضم فقط ذرات‎ hydrocarbyl ‏ويشير الإصطلاح " هيدروكاربيل‎
‎. ‏ذرة كربون‎ VE ‏وبعدد يصل إلى‎ hydrogen ‏الكربون والهيدروجين‎ ١ ‏المستخدم فى هذا النص سواء بمفرده أو فى صورة بادئة للألكلة‎ "alkyl ‏أما الإصطلاح " ألكيل‎ ‏مستقيمة السلسلة أو‎ hydrocarbyl radicals ‏أو نهاية لها فيشير هنا إلى شقوق هيدروكربيل‎ . ‏ذرة كربون‎ ١١ - ١ ‏متفرعة السلسلة تضم عدداً من ذرات الكربون يتراوح ما بين حوالى‎ ‏ذات سلسلة‎ hydrocarbyl radicals ‏إلى شقوقٌ هيدروكربيل‎ " alkenyl ‏ويشير الإصطلاح ' ألكينيل‎
‎٠‏ - مستقيمة أو متفرعة تحتوى على رابطة ثنائية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ وتضم من ؟ - ‎VY‏ ذرة كربون على الأقل .
0+ - ويشير الإصطلاح " ألكينيل ‎alkenyl‏ " إلى شقوق هيدروكربيل ‎hydrocarbyl radicals‏ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة تحتوى على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ تضم حوالى ‎VY - ١‏ ذرة كربون على الأقل . ويشير الإصطلاح " سيلكو ألكيل ‎alkyl‏ " إلى شقوق هيدرو كاربيل تحتوى على حلقة تشتمل م على * - ‎YY‏ ذرة كربون على الأقل . ويشير الإصطلاح " سيكلو ألكينيل ‎cycloalkenyl‏ إلى شقوق هيدروكاربيل تحتوى على حلقة تشتمل على رابطة ثنائية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ تضم حوالى ؟ - ‎١‏ ذرة كربون . ويشير الإصطلاح 'سيكلو ألكينيل ‎"cycloalkenyl‏ إلى شقوق هيدروكربيل ‎hydrocarbyl radicals‏ ‎٠‏ تحتوى على حلقة تشتمل على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل من روابط الكربون - كربون ؛ تضم حوالى ‎١7 - ١‏ ذرة كربون على الأقل . ويشير الإصطلاح ' عطرى " إلى شقوق هيدروكربيل ‎hydrocarbyl radicals‏ يحتوى على واحدة أو أكثر من حلقات الكربون العديدة غير المشبعة ؛ ذات خاصية عطرية ؛ ( على سبيل المثال ؛ ‎on‏ + <؟ الكترونات غير مركزية ) وتضم + = ‎١4‏ ذرة كربون . ‎١‏ ويشير الإصطلاح " أريل ‎aryl‏ إلى شقوق عطرية تتضمن كل من شقوق أحادية الحلقة تشتمل على 6 ذرات كربون ؛ شقوق عطرية عديدة الحلقات تضم على ‎VE‏ ذرة كربون تقريباً . ويشير الإصطلاح " ألكيلين ‎alkenyl‏ إلى أجزاء ألكيل ‎alkyl‏ ثنائية التكافؤ ؛ حيث تقوم الأجزاء المذكورة بربط إثنين من الأشكال الكيميائية ببعضها البعض . ويشير الإصطلاح ‎Ala"‏ غير متجانسة ‎"heterocycle‏ أو " جزء غير متجانس ‎"heterocyclic‏ ‎٠‏ إلى شقوق أحادية أو ثنائى التكافؤ تحتوى على حلقة بها واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة + ويتم إختيارها بشكل مستقل من النتروجين ‎nitrogen‏ ( 11 ) أو الأكسجين ‎oxygen‏
ا (0) أو الكبريت ( 8 ) كجزء من الهيكل الكيميائى الحلقى © وتضم حوالى * - ‎٠٠‏ ذرة على الأقل فى الحلقة ويفضل حلقات بها من © و + مجموعات. ويمكن أن تكون الأجزاء الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ تحتوى على واحدة أو أكثر من الروابط الثنائية؛ وربما تحتوى الأجزاء الحلقية غير المتجانسة على حلقة واحدة أو أكثر . ‎٠5‏ ويشير الإصطلاح ' أريل ‎aryl‏ غير متجانس " إلى شقوق حلقى غير متجانسة أحادى التكافؤ أو ثنائية التكافؤ ذات خصائص عطرية . وتشضتمل الأجزاء الحلقية غير المتجانسة ‎Heterocyclic moieties include‏ على سبيل ‎Jal‏ ‏أجزاء أحادية الحلقة ‎Jie monocyclic moieties‏ : ‎aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrroline,‏ ‎imidazolidine, pyrazolidine, dioxolane, sulfolan 2,3-dihydrofuran, 2,5-dihydrofuran ٠١‏ ‎tetrahydrofuran, thiophane, piperidine, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, piperazine,‏ ‎morpholine, thiomorpholine, pyran, thiopyran, 2,3-dihydropyran, tetrahydropyran, 1,4-‏ ‎dihydropyridine, 1,4-dioxane, 1,3 dioxane, dioxane, homopiperidine, 2,3,4, 7-tetrahydro-‏ ‎1H-azepine homopiperazine, 1,3dioxepane, 4,7-dihydro-1,3-dioxepin, and‏ ‎hexamethylene oxide.
In addition heterocyclic moieties include heteroaryl rings such as: \o‏ ‎pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl,‏ ‎oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl,‏ ‎1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 ,3,4-triazolyl,‏ ‎1,3,4-thiadiazolyl, and 1,3,40xadiazolyl.‏ ‎٠‏ وإضافة إلى المشتقات الكيميائية عديدة الحلقات وغير المتجانسة والتى جاء وصفها عاليه ؛ فهناك أجزاء غير متجانسة بالحلقات تتضمن أجزاء غير متجانسة الحلقات متعددة حيث يحتوى الإندماج ادي
م - الحلقى بين إثنين أو أكثر من الحلقات ؛ على أكثر من رابطة واحدة كيميائية مشتركة بين كلتا الحلقيتين ¢ وأكثر من ذرتين تقع كل منهما بشكل مشترك على ‎WS‏ الحلقتين + وتشتمل أمثلة الحلقات المرتبطة غير المتجانسة الكوينوكليدين ‎١ quinuclidine‏ و [2.2.1] ‎diazabicyclo‏ ‎heptane‏ « و ١-عسصقامعط‏ ]2.2.1[ ‎oxabicyclo‏ . ‎٠‏ ويشير الإصطلاح "هالو ‎"halo‏ أو ‎halogen (pa sila‏ ” إلى شقوق الفلور ‎fluorine‏ ؛ و الكلور ‎chlorine‏ ¢ و البروم ‎bromine‏ ¢ و اليود ‎Wl . iodine‏ الإصطلاح " ألكوكسى ‎alkoxy‏ " فيشير إلى شقوق ذات الصيغة العامة 8 - 0 - التى تختار فيها " 18" من شق هيدروك_ربيل ‎«hydrocarbyl radical‏ وتشتمل أجزاء الألكوكسى ‎alkoxy‏ على : ‎methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy,‏ ‎cyclopropylmethoxy, allyloxy, and propargyloxy \‏ أما الإصطلاح ‎amino Cal!‏ " أو " ‎amino sud‏ " فيشير هنا إلى شقوق ذات الصيغة العامة ‎NRRC‏ - ؛ والتى يتم فيها إختيار كل من ‎R‏ ؛ 8 بشكل مستقل من مجموعة تتكون من الهيدروجين ‎hydrogen‏ أو شق الهيدروكاربايل ‎hydrocarby radical‏ . الوصف التفصيلى : ‎Vo‏ فى جانب آخر من هذا الإختراع فإن كل من ‎RY CA‏ .و ‎SUR?‏ تمثل بشكل مستقل مجموعات ‎alkyl, alkenyl, alkynyl and as a cycloalkyl‏ ¢ يمكن أن تحتوى على بديل إختيارياً من : الهالوجين ‎nitro 505 «halogen‏ ¢ والسيانو ‎cyano‏ « والهيدروكسى ‎hydroxy‏ ¢ والتراى فلوروميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ والأمين ‎amino anime‏ ¢ والكربوكسى ‎carboxy‏ ؛ و الكربوك_ساميدو ‎carboxamido‏ ؛ و الأميدينو ‎amidino‏ ¢ و الكاريامويل ‎carbamoyl‏ « ‎٠‏ والميركابتو ‎mercapto‏ ¢ والسلفامويل ‎sulfamoyl‏ ¢ بر ‎alkyl‏ به + و مي ‎gealkenyl‏ ‎cycloalkyl‏ بن جر ‎cycloalkyl‏ وهو و ‎alkanoyl » alkoxy Cj_4‏ 4- © 7-ءو
قو ‎alkanoyloxy‏ يب ‎Cy‏ اء و ‎(Cy 4 alkyl) —N‏ + و ‎alkanoylamino « ( 01-4 alkyl) —N‏ ب -ء و ‎alkanoyl)‏ ب )د أمينو ‎N « carbamoyl ) Ci -4 alkyl) - N ¢ amino‏ — ‎carbamoyl « (-Ci-4 alkyl) - N‏ )يو (4-©) ‎alkyl) ¢S‏ بهن -) ‎S(O)‏ ¢ ‎alkyl)‏ به )03 ‎١‏ (بين) - ألكوكسى كار بونايل ‎N « alkoxycarbonyl‏ — ‎Cp - 4 alkyl ) eo‏ -) م#لالفامويل ‎sulfamoyl (C; - 4 alkyl) = N « N « sulfamoyl‏ ¢ ‎Cy alkylsolfonylamino‏ - والمركبات الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclic‏ . وتشتمل أمثلة المواد البديلة الإختيارية لمجموعات الأريل ‎aryl‏ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclic groups‏ ؛ عندما لا يتحدد غير ذلك ¢ على الهالوجين ‎halogen‏ + و نيترو ‎nitro‏ ¢ وسيانو ‎cyano‏ ؛ وهيدروكسى ‎hydroxy‏ ¢ وتراى فلوروميؤيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎٠‏ وأمينو ‎١ amino‏ و كربوكسى ‎carboxy‏ ؛ و كربوكساميدى ‎carboxamido‏ « و أميدينو ‎<amidino‏ ‏و كربامويل ‎carbamoyl‏ ؛ و ميركابتر ‎mercapto‏ « وستفامريل ‎sulfamoyl‏ « و ‎alkyl‏ 4 _ ب و ‎alkenyl‏ ب ين و ‎C3 _ ¢ cycloalkyl 5¢ Cy _ 4 alkynyl‏ « و ‎C3 _ ¢ cycloalkenyl‏ « يد ‎alkanoyl s« alkoxy C;_4 cycloalkenyl‏ بهي و ‎alkanoyloxy‏ ب رو و ‎—N‏ ‎alkyl)‏ 0 ( « و ‎Ci 4 alkyl) - N‏ )دو ‎C; _ 4alkanoylamino‏ « و ‎—N ¢ N «carbamoyl ) Ci - 4 alkyl) - N 5¢ amino 2) © 0-4 alkanoyl) ٠‏ ‎alkyl)‏ بر ) ‎ ¢ sulfamoyl‏ لل ‎alkylsolfonylamino « sulfamoyl (alkyl Ci _4) = N‏ ‎Cry‏ ء و مركبات حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic‏ . ويمكن أن تكون ‎A‏ ؛ 8 .و 8 التى تمثل كل فيها بشكل مستقل مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكينيل ‎alkenyl‏ أو الكينايل ‎alkynyl‏ فى شكل سلسلة مستقيمة أو متفرعة تحتوى بشكل ‎٠‏ - مفضل على ‎١‏ - + ذرة كربون . ويفضل أن تحتوى تلك المجموعات على * - + ذرة كربون
١. ‏حلقى . وهناك قيم أخرى مفضلة ل م ء‎ alkyl ‏فى حالة أن تمثل كل منها بشكل مستقل ألكيل‎ : ‏حالة أن تكون كل منها عبارة عن الكايل يضم‎ SRR! methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopentyl, neopentyl and cyclohexyl . fluorine ‏فهى الفلور‎ halogen ‏أما القيم المفضلة ل أ فى حالة أن تمثل مجموعة هالوجين‎ ° ‏فى الموقع السادس عل الحلقة الثنائية‎ R' ‏وعندما تتكون‎ . bromine ‏والبروم‎ chlorine ‏والكلور‎ ‏؛‎ ethoxy ‏الإيتوكسى‎ «ethyl JAY) ‏و‎ ¢ methyl ‏تكون هناك قيم أخرى مفضلة مثل الميثيل‎ ‏فى الموقع الخامس من الحلقة الثنائية فتكون قيمها‎ RD ‏أما عندما تكون‎ . methoxy ‏والميثتوكسى‎ ‏؛‎ ethyl ‏والإيقيل‎ methyl ‏والميثيل‎ ) 11 ( hydrogen ‏المفضلة هنا عبارة عن الهيدروجين‎ ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون تلك القيمة عند الموقع المذكور عبارة عن‎ . methoxy ‏والميثوكسى‎ ٠ ‏عند الموضع السابع حيث تكون قيمتها‎ RY ‏؛ وكذلك عندما تكون‎ ) H ( hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎. ) 11 ( hydrogen ‏المفضلة أيضاً عبارة عن هيدروجين‎ ‏ويفضل أن تكون 82 ممثلة بالصيغة (1) . ويفضل أن تكون 82 متمثلة بالصيغة (1) فى‎
Nomethyl piperazinyl ‏ممثلة بالمركب‎ R? ‏؟ . والأكثر تفضيلاً أن تكون‎ =n ‏أن تكون‎ Als هاطرلا ‏والإيقيل‎ «methyl ‏والميثيل‎ hydrogen ‏ويفضل أن تمثل 183 عن طريق الهيدروجين‎ ١ ‏و البيوتيل‎ «isobutyl ‏و أيزوبيوتيل‎ n-butyl ‏و‎ » isopropyl ‏و أيزوبروبيل‎ ¢ n-propyl ‏و‎ ‎. methyl Jilly ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون 13 ممثلة‎ ¢ tert-butyl SON ¢ methyl ‏والميقيل‎ « hydrogen ‏ممثلة بمجموعات الهيدروجين‎ RY ‏أن تكون‎ Lad ‏ويفضل‎ ‏و تراى ميثيل سللانيل‎ « isopropyl ‏و أيزو بروبيل‎ ¢ n-propyl ‏و‎ ¢ ethyl ‏والإيثيل‎ ‎. methoxy ‏ميثوكسى‎ ethoxy ‏إيثوكسى‎ — trimethylsilanyl ٠٠
Yva
- ١١ - ‏فيفضل أن يمثلها‎ RS ‏أما بالنسبة ل‎ . methyl ‏مجموعة ميثيل‎ RY ‏والأكثر تفضيلاً أن تمثل‎ . ) 11 ( hydrogen ‏الهيدروجين‎ ‎- C(=0)N(CH;) ‏وتمثل لا مجموعة رابطة ؛ ويفضل أن تكون تلك المجموعة عبارة عن‎ - ‏عبارة عن‎ Y ‏أن تكون‎ Lad ‏ويمكن‎ C(=0)N (A) - ‏وفيها تكون لا عبارة عن‎ ‏أن تمثل 7 المجموعة الخامسة فى حلقة المركب غير‎ Alls ‏وفى‎ piperazine C (=O) © : ‏عن طريق‎ Y ‏تمثيل‎ » Sie ¢« Sad membered heterocyclic ring ‏المتجانس‎ ‎pyrrole, thiophene, furan, imidazole, thiazole, oxazole, pyrazole,isothiazole, isoxazole, 1,2,3-triazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3 oxadiazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,4- oxadiazole, 1,3,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole or 1 ,3,4-oxadiazole.
L_C(=0)NH- ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون 7 عبارة عن‎ ٠ ‏أو حلقة عطرية ثنائية‎ represent monocyclic ‏التى تمثل مركب حلقى أحادى‎ RT ‏وتشضتمل أمثلة‎ ‏؛ على سبيل المثال لا‎ heterocycle include ‏أو حلقة غير متجانسة‎ bicyclic aromatic ring : ‏الحصر ¢ على‎ phenyl; 1-and 2-naphthyl; 2-, 3-and 4-pyridyl; 2-and 3thienyl; 2-and 3-furyl ; 1-, 2-and 3- pyrrolyl; imidazolyl; thiazolyl; oxazolyl ; pyrazolyl; isothiazolyl; isoxazolyl; 1,2,3- Vo triazolyl; 1,2,3-thiadiazolyl; 1,2,3-oxadiazolyl; 1 ,2,4-triazolyl; 1,2,4-thiadiazolyl; 1,2,4- oxadiazolyl; 1,3,4-triazolyl; 1,3,4-thiadiazolyl;1, 3, 4 oxadiazolyl ; quinolyl; isoquinolyl; indolyl; benzothienyl; benzofuryl;benzimidazolyl ; benzthiazolyl; benzoxazolyl; or triazinyl.
Y. ‏فصي‎
‎١١7 -‏ - كما يمكن أيضاً تمثيل 87 بمركب الصيغة العامة ( 7 ) : ‎(v)‏ بج .2 كما يمكن تمثيل 7 ‎R10‏ ‎(ee (vi)‏ ‎pd‏ ‏© حيث تكون قيم ‎RT‏ عبارة عن تلك التى جاء ذكرها عاليه ؛ ‎RP‏ يمكن أن تكون رابطة أحادية ‎J « ~C(=0)~lehics single bond‏ لقع تج ب لبفح)و ج ار ‎C(=0)-4d¢-CH,‏ ‎١ -C(=O0)NH - §¢-0=4d¢=S—4:8(=0) 4-80, J -‏ أى ‎SONH‏ ‏- أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ يمثل المجموعة الخامسة المرتبطة مع 187 بواسطة رابطة أحادية ‎single bond‏ أو بطريقة الإندماج الحلقى ‎ring fusion‏ . ويمكن أن ‎Jaa‏ ‎٠‏ 0 87 مجموعة ارايل ‎Jaryl‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يحتوى كل منها على إستبدال بشكل مستقل من مجموعات : ‎halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto,‏ مر ‎cycloalkyl, Cs. cycloalkenyl,‏ مدن ‎sulfamoyl,Cy4 alkyl,Cy.4alkenyl, C24 alkynyl,‏ ‎alkanoyloxy,N- (Ci4 alkyl), N(Cya alkyl) 2,C;4 alkanoylamino,‏ مر ‎alkoxy,Ci4 alkanoyl,‏ ‎\o‏ قرا ‎(C4 alkanoyl),amino, N-(C14alkyl) carbamoyl, N, N-(C 1.4)2carbamoyl, Ci.4)S,‏ ‎alkoxycarbonyl, N- (C4 alkyl) sulfamoyl, N, N-C1-4 alkyl)‏ (م) ,2 ‎(0),(Cualkyl) S(=0)‏ ‎sulfamoyl,C, 4 alkylsolfonylamino‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎membered heterocyclic ring‏ « والأفضل أن تكون ‎RY‏ هنا عبارة عن جزء حلقى غير المتجانس به إستبدال إختيارياً .
داسو والأكثر تفضيلاً أن تمشل 87 عن طريق الببرازين ‎piperazine‏ ؛ أو الثيومورفولين ‎thiomorpholine‏ » أو المورفولين ‎morpholine‏ المحتوى على إستبدال إختيارياً عند ذرة الكربون بواحدة على الأقل من مواد الإستبدال المختارة من ‎A‏ . ويمكن أن تكون 8 عبارة عن مركب حلقى ‎membered heterocycle‏ به © مجموعات تضم واحدة على الأقل من الذرات 0 غير المتجانسة المختارة من النتروجين ‎nitrogen‏ ( 1 ) أو الأكسجين ‎oxygen‏ (( © ) أو الكبريت ) ‎S‏ ( ؛ وهذه قد ترتبط ب 127 بطريقة الإندماج الحلقى ‎ring fusion‏ خاصة عندما تكون ‎RY‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ . وفى ‎Ala‏ أن تكون 8 عبارة عن رابطة أحادية فيفضل هنا أن تكون ‎RO‏ عبارة عن الميثوكسى 000808 + أو السيانو ‎cyano‏ + أو مركب حلقى به © مجموعات به إستبدال إختيارياً بواحد على الأقل من البدائل المتمثلة عن طريق .م أو ‎RU‏ ‎٠‏ على سبيل المثال مركبات متمثلة عن طريق الصيغ العامة ) ‎vil‏ ( و ) ‎viii‏ ( و ‎ix)‏ ( : ‎(viii)‏ الب ‎N‏ ‎(ix)‏ اميك ‎N‏ ‏حيث ‎R®‏ تتمثل هنا فى مركب حلقى غير متجانس ‎membered heterocyclic‏ به © مجموعات تشتمل على النتروجين ‎٠ ( 17 ( nitrogen‏ وفى حالة أن ترتبط ‎ps R®‏ لع بطريقة الإندماج الحلقي ‎ring fusion‏ فيفضل أن تكون 87 عبارة عن لم (0 < ) © مرتبطة بذرة نتروجين ؛ ‎٠‏ والأكثر تفضيلاً أن تكون 8 عبارة عن ‎C(=0)CH)CH;‏ . وفى حالة تكون 87 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ أو حلقة غير متجانسة بها ‎١‏ مجموعات تكون 89 متصلة بها عبر 1 عند الموقع " - أو ‎٠‏ - أو ؛ - للفينيل ‎phenyl‏ أو للحلقة غير المتجانسة
‎١6 —‏ - ‎heterocycle include‏ ذات المجموعات الست ويفضل أن تتصل 187 عبر 8 عند الموقع ‎Sv‏ ‏؛- ؛ والأكثر تفضيلاً أن يكون الإتصال هنا عند الموقع - § للفينيل ‎phenyl‏ أو للحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ المحتوية على 1 مجموعات . ويمكن تمثيل ‎RY‏ عن طريق الألكيل ‎alkyl‏ أو السيكلو ألكيل ‎Ag cycloalkyl‏ تحتوى على إستبدال بشكل إختيارى ومستقل من : ‎halogen, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto,‏ ‎alkynyl, Cs. cycloalkyl,Cs.6 cycloalkenyl,‏ جل ‎alkyl, Cysalkenyl,‏ مر ‎sulfamoyl,C‏ ‎alkanoyl,Ci.4 alkanoyloxy, N-(C.4 alkyl), N(C-14 alkyl), Ci4‏ مر ‎alkoxy,‏ مر ‎alkanoylamino, (C4 alkanoyl) 2amino, N- 4alkyl) carbamoyl, N, N-(C 1.4)2carbamoyl,‏ ‎Ci4)S, \‏ ‎C1.4S(0), (Ciaalkyl) S(O) 2, (C14) alkoxycarbonyl,N- (C14 alkyl) sulfamoyl, N, N-C;.4‏ ‎alkylsulfonylamino‏ مر ‎alkyl) sulfamoyl,‏ أو بمركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ . ويفضل أن تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين 08 وبشكل مفضل تكون عبارة عن الكلور ‎chlorine‏ أو ‎fluorine sal‏ أو السيانو ‎cyano Ve‏ أو ‎OCH;‏ . وفى حالة أن تكون ‎RY‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ فيفضل أن ‎Lebar‏ ‏الكلور ‎chlorine‏ أو الفلور ‎fluorine‏ . وعندما تكون 187 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ أو حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ بها +7 مجموعات فإنه يحدث إرتباط ل ‎RY‏ عند الموقع - ؟ - أو ؟ - أو £ - من الفينيل ‎phenyl‏ أو الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ المحتوية على 1 مجموعات . والأفضل أن يحدث هذا الإرتباط عند الموقع ؟ - أو * - ؛ والأكثر ‎٠‏ تفضيلاً أن يكون عند الموقع ؛ - من الفينيل ‎phenyl‏ أو فى الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle‏ ‎include‏ المحتوية على 7 مجموعات . والأكثر تفضيلاً أن ترتبط ‎RY‏ عند الموقع ‎Eda‏ فى
و١‏ - مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ أو فى الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ فى حالة أن يكون هناك إرتباط ل 187 عبر ‎RY‏ عند الموقع ؛ - للفينيل ‎phenyl‏ أو للحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle include‏ المحتوية على + مجموعات . ‎Laie‏ تكون ‎RY‏ ممثلة عن طريق رابطة أحادية ‎single bond‏ « يفضل أن تكون ‎RY‏ متمثلة عن © طريق حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ بها إستبدال إختيارياً ‎J‏ بها إستبدال إختيارياً على الكربون بواحد على الأقل من البدائل المنتقاة من ‎A‏ وبها إستبدال أيضاً على ذرة غير متجانسة مقابل الذرة المتجانسة المرتبطة بالمجال ؛ ببديل ‎Jie‏ عن طريق ‎RY‏ (أنظر على سبيل المثال ؛ الصيغ العامة ‎(vil)‏ ؛ و ( ‎(vidd‏ ؛ و ( * ) . وتتمثل المركبات الحلقية غير المتجانسة المفضلة ل 85 فى ببرازين ‎piperazine‏ « أو مورفولين ‎morpholine‏ « أو ‎. morpholine ‏ثيومورفولين‎ ٠ ‏؛‎ alkylsufonyl ‏فيفضل أن تكون هنا عبارة عن ألكيل ستفونيل‎ 50:8 8! iad ‏وعندما‎ ‎SO, —i— ‏بتتميوق ار‎ 3 « SO.CH,CH; ‏والأكثر تفضيلا أن تقل متتعيمق أن‎
Jd ‏وعندما‎ .SO, --1- ‏؛ أو وليه - 80-1 + أو مللين‎ SO; - ‏أو مستت د‎ ١ C3Hy ‏المع . لم (0 < )© فإنه يفضل أن تكون تلك المجموعة عبارة عن لكايل‎ -0)-0( ‏؛ والأكثر تفضيلاً أن تمثل أى من مجموعات‎ alkylearbonyl ‏كاربونايل‎ Ve ‏متتب --جوح) د تت‎ §¢-C(=0)-n=-C4H;p 5 ¢«-C(=0)CHCH; «CH; ‏وفى حالة أن‎ . —C(=0)CHy §¢-C(=0)CsHy ‏أو‎ - CE=0)-t-CiHy ‏أ‎ ‏فإنه يفضل أن تكون عبارة عن‎ C ) < 0 ( NA; ‏أو‎ C(=0)NHA ‏أى من‎ RY ‏تمثل‎ ‏تفضيلاً أن‎ as ‏والأكثر‎ dialkyl carbamoyl Ji ssl S ‏داى ألكيل‎ alkyl ‏الكيل‎ ‎C(=0)NH ‏أو‎ «C(=0)NH- Cyclo ‏أو )ا‎ «C(=0)NH-CycloC; Hy ‏قفل‎ ٠ ‏ممثلة فى مجموعة 031 < )0 - فيفضل أن تكون هنا‎ RM ‏مار - . وعندما تكون‎ Cs ‏م1‎
- عبارة عن ‎C(=0)‏ - بيروليدين ‎C(=0) pyrrolidine‏ - مورفولين ‎morpholine‏ . أما إذا كانت ‎RY‏ ممثلة عن طريق ‎SONA;‏ فيفضل أن تكون فى هذه الحالة عبارة عن 5021)01(2 . وعندما تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎AOH‏ فيفضل أن تمثلها هنا 011:011:011 « أو 7 (0 )© = ويمكن أن تتمئل ال عن طريق م06 (0 )6 -. © وفى نماذج مفضلة ؛ وعندما تمثل " 57 " مجموعة ‎C(=0)NH‏ - فإن :
أ - تكون ‎R'‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ ¢ والأكثر تفضيلاً أن تكون عبارة عن فلور ‎fluorine‏ ؛ عند الموقع السادس من الحلقة الثنائية ؛ ويفضل أن تكون وعبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ + أو ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ فى الموقع الخامس من الحلقة الثنائية ؛ وعبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ فى الموقع السابع على الحلقة الثنائية .
¢ methyl piperazine ‏ببرازين‎ methyl ‏اب - تكون 8 عبارة عن ميثيل‎ ٠ ‏؛‎ hydrogen ‏ج - تكون 285 عبارة عن هيدروجين‎ ‏؛‎ 3 - RY ‏عبارة عن فينايل مستبدل ب‎ RT ‏د - تكون‎ ‏المجال ؛‎ Jie ‏ه - تكون "© عبارة عن رابطة أحادية‎ ‏أو‎ « morpholine ‏و - تكون 8 عبارة عن جزء حلقى غير متجانس ؛ ويفضل أن مورفولين‎
‎١‏ _ ببرازين ‎piperazine‏ متصل ب 8 عن طريق النتروجين ‎nitrogen‏ ؛ وبه إستبدال إختيارياً على النتروجين ‎nitrogen‏ الأخر ) بالنسبة للببرازين ‎J «RY ( piperazine‏ به إستبدال إختيارياً على الأكسجين ‎oxygen‏ ب !ل18 عندما تكون 8 عبارة عن موروفولين ‎morpholine‏ . ز - تكون الع عبارة عن ‎AOH‏ أر ‎SOA‏ ؛ ‎A Cus‏ تتمثل عن طريق الميقيل ‎methyl‏ ‏أو الإيثيل ‎ethyl‏ .
‎٠‏ ويمكن الإستفادة من مركبات هذا الإختراع فى شكل قاعدة حرة أو ملح المقبول من الناحية الصيدلانية و/أو فى صورة هيدرات مقبولة من تلك الناحية . وعلى سبيل المثال تشتمل الأملاح
‎١١ -‏ - المقبولة من الناحية الصيدلانية الصيغة 1 على تلك الأملاح التى تشتق من الأحماض المعدنية ‎Jie‏ أحماض الهيبدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ¢ و النتريك ‎nitric acid‏ و الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ » و الكبريتيك ‎sulfuric‏ ؛ و الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ ؛ و الههيدرو أيوديك ‎hydroiodic acid‏ ؛ والنتروز ‎nitrous acid‏ ¢ وحامض الفوسفور ‎phosphorous acid‏ . © وقد تنتج أيضاً تلك الأملاح مع أحماض عضوية تتضمن كربوكسيلات أليفاتية أحادية وثنائية ‎aliphatic mono and dicarboxylates‏ أو أحماض عطرية ‎aromatic acids‏ . وهناك أملاح أخرى مقبولة من الناحية الصيدلانية لمركبات هذا الإختراع ؛ وهى تشتمل - مثلاً - على الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ¢ و السلفات ‎sulfate‏ ؛ و البيروسلفات ‎pyrosulfate‏ ء والسلفات الثنائية ‎bisulfate‏ ¢ و السلفيت ‎bisulfite All‏ + و أملاح النترات ‎nitrate‏ و الفوسفات ‎phosphate ~~ V.‏ . ويعرض الإختراع الحالى أيضاً طريقة لتصنيع مركبات الصيغة الكيميائية 1 ؛ كمظهر آخر للإختراع . ويمكن عمل العديد من المركبات التى تم وصفها هنا وفق الوسائل الكيميائية المعروفة فى هذا المجال لإنتاج مركبات متشابهة من حيث التركيب الكيميائي. وبناء على ذلك يمكن تحضير مركبات هذا الإختراع وفق الطرق التى تناولتها المراجع ذات العلاقة ‎Teas‏ ‎١‏ _بالمركبات المعروفة وإنتهاءً بالمواد الوسيطة لتلك المركبات . وعلى سبيل المثال يمكن عمل التركيبة الأساسية الحلقية الثنائية والحلقية غير المتجانسة عن طريق تحضير كرومون ‎chromone‏ + أو كوينولون ‎quinolone‏ أو الكوينولين ‎quinoline‏ فى البداية . وبالنسبة لمركبات الإختراع الحالى التى تحتوى على " 7 " كرابطة أميدية ‎amide linker‏ فيفضل أن يتم تحضيرها وفق الطريقة العامة المتبعة فى إقتران الأميد ‎amide‏ ؛ أى عن طريق ‎٠‏ إقتران الأمين ‎anime‏ مع احامض الهيدروكلويك ‎acid hydrochloride‏ . وبالنسبة للأمينات ‎amines‏ المستخدمة فى هذا الإختراع التى لا تتاح تجارياً فيمكن تحضيرها وفق الطرق
‎A —‏ \ — المعروفة . وعلى سبيل المثال وكخطوة أولى فى تحضير مركب أى من الصيغة 1 يمكن إختزال مركب النترو ‎nitro‏ وتحويله إلى مركب أمينى ‎amine‏ . وربما يكون مركب ‎soll‏ ‎nitro‏ عبارة عن نتروفينيل ‎nitrophenyl‏ وربما تتفاعل المركبات الأمبنية ‎amines‏ الناتجة مع حامض الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ . © ويتم تقديم طريقة لتحضير مركب منتج أو الإستخدام فى تطبيق مظاهر الإختراع عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ) ‎Via‏ ‎Rr! 1‏ ‎XH‏ ‎Halogen‏ ‎Via‏ ‏حيسث ‎R? ¢ R!‏ + 3ع ؛ كما ثم تحديدها بالنسبة للصيغة العامة ) 1 ما لم يتم تحديد غير ذلك وتتمثفل كر بو لسطة 0 + مع مركب على سبيل المثال متمتل عن طريق ‎R'0,C —==—CO,R’‏ حيث 18 تتمثل بواسطة الألكيل ‎«alkyl‏ ويفضل ألكيل ‎alkyl‏ منخفض ( على سبيل المثال ‎Co‏ - .© )؛ وبشكل أكثر تفضيلاً ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎«ethyl‏ لتشكيل مركب منتج من الصيغة العامة ( 715 ): ‎COR‏ ‎x‏ كام ‎١‏ ون ‎x C‏ ‎Halogen‏ ‎Vib‏
و١‏ - ويفضل أن تكون جم عبارة عن فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎chlorine‏ ميقيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ أو إيثوكسى ‎ethoxy‏ أو هيدروجين ‎hydrogen‏ « ويفضل أن يكون الهالوجين 108 عبارة عن كلور ‎chlorine‏ بروم ‎Bromine‏ . وربما يتم القيام بالتفاعل فى وجود محفز ‎catalyst‏ مثل تترابيوتيل أمونيوم فلور ‎astetrabultyammonium fluoride‏ فى © 1117 . وربما يتم التقليب على سبيل المثال عند درجة حرارة الغرفة وإرجاعه بالحرارة . كما يتم هنا ‎Lia‏ تقديم طريقة لتحضير مركب منتج تشتمل على التحليل المائى لاسترات المركب ‎(Vb)‏ لتشكيل المركب الوسيط ‎(VIC)‏ : امن مل ‎x C,H‏ ‎Halogen‏ ‎Vic‏ ‏وربما يتم القيام بهذا التفاعل على سبيل المثال عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ( 715 ) ‎٠‏ مع قاعدة مثل هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ( مائى ) . كما يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تدوير المركب ( 71 ) لتشكيل المركب الوسيط ‎(VIA)‏ ‏0 ‎R"‏ بذج ? ‎X‏ ‎Halogen O‏ ‎Vid‏ ‏وربما يتم تشكيل المركب الوسيط ‎(VIA)‏ عن طريق إرجاع مركب من الصيغة العامة ( 71 ) بواسطة حمض قوى ‎strong acid‏ ( على سبيل المثال 11.50 ) والإرجاع مرة أخرى
بالحرارة و كحول ألكيل ‎alkyl alcohol‏ على سبيل المثال 87011 حيث ”© عبارة عن ‎Cy alkyl‏ - 0 ؛ ويفضل ‎ethyl Ji‏ . وفى مظهر إضافى ‎p10‏ يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تفاعل مركب من الصيغة ( 0 ) مع أمين من 12 فى وجود محفز ‎catalyst‏ وقاعدة لتشكيل مركب وسيط ‎٠‏ .من الصيغة ( ع1 ) : 0 0 ‎x OR"‏ & 2 ‎Vie‏ ‏وفى نموذج آخر للإختراع يتفاعل مركب من الصيغة العامة ( 171 ) مع محفز ‎catalyst‏ منتقى من المجموعة المتكونة من النيكل ‎nickel‏ والبالاديوم ‎palladium‏ . وبشكل مفضل يتم تجهيز البالاديوم ‎palladium‏ فى وجود رابطة فوسفين على سيبيل المقال ونزط-2,2 ‎-(diphenylphosphino)l,1'-binapthyl | ٠‏ وربما يتم تجهيز البالاديوم ‎palladium‏ فى صورة ‎ctris (dibenzylideneacetone) dipalladium‏ ويفضل أن يتم إنتقاء القاعدة من المجموعة المتكونة من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ؛ كربونات الصوديوم أو كربونات سيزيوم وتراى ايثايل أمين ومخلوطات من ذلك . كما يتم هنا أيضاً تقديم هيدروكلور ‎chlorine‏ 2 حمض من مركب الصيغة العامة ( ‎(Vie‏ التى ‎١‏ تعتبر صيغة عامة وسيطة ( 712 ) :
اتساج ‎H‏ 0 2 ‎R® O‏ ‎HC‏ ‎VIf‏ ‏وربما تتشكل الصيغة العامة الوسيطة ‎(VIE)‏ على سبيل المثال بتسخين مركب الصيغة العامة ‎Vie )‏ ( فى وجود ‎aad‏ وماء ) على سبيل المثال ‎H,0/HCl‏ ( . وفى مظهر أخر للإختراع يتم تقديم صيغة عامة وسيطة ) 1718 ): دا هام ‎L‏ 2 ا 0 2ح ‎HCI‏ ‎Vig‏ ‎o‏ ‏وهكذا ؛ فى مظهر آخر للإختر اع ؛ تتم إضافة مجموعة تاركة إلى كربوكسيلات ‎carboxylate‏ ‏مركب من الصيغة العامة ) ‎VIf‏ ( . وتعتبر ‎as yb dc gana L‏ . ويمكن إستخدام هذا المركب الوسيط حيث يتم تنشيط الحمض لينتج عنه جزء محب للإلكترونات . ويفضل أن تتمثل ,1 عن طريق الكلور ‎chlorine‏ فى الصيغة العامة الوسطية ( 69 ) ‎Allo‏ يتم تحضيرها بتفاعل ‎٠‏ مركب من الصيغة العامة ‎VIF)‏ ) مع كلوريد ثيونايل ‎(SOCly) thionyl chloride‏ . ويتم هنا تقديم مركب من الصيغة العامة ( 1715 ) :
ب لل 0 جا تب اص ‎Vih‏ ‏ويمكن أن يتم إستخدام طرق تفاعل الأمينات ‎anime‏ مع كلوريدات ‎chlorine‏ حمض لتحضير مركبات من الصيغة العامة ( 1 ) مثل مركب من الصيغة العامة ‎(VID)‏ . وعلى سبيل المثال ربما تشتمل إحدى طرق تحضير ( 17170 ) على تفاعل مركب من الصيغة العامة ( 718 ) ‎as 5‏ ل38- 11011 فى وجود ‎DIPEA‏ . وعلى نحو بديل ؛ ربما يتم أيضاً تحضير مركبات من الصيغة العامة ( 710 ) بتفاعل مركب من الصيغة العامة ‎(VIF)‏ مع ‎RT‏ - 11:1 على سبيل المثقال فى وجود ‎١‏ - هيدروكسى بنزوترايازول ‎hydroxybenzotriazole‏ ( 110871 ) و © - ( ‎11١‏ - بنزوترايازول ‎Benzotriazol‏ — ديل ‎N= (yl‏ ء آ1 « 17 ؛ !1 - بنتاميثيلين يورونيوم فلوربورات ‎TBTU ) pentamethylene-uronium tetrafluorborate ٠١‏ ( ؛ و(داى ميثيل أميبنو ‎(dimethylamino‏ بيريدين ‎pyridine‏ ؛ ويفضل بهذا الترتيب . كما يمكن أن تشتمل مركبات الصيغ العامة ‎Vie)‏ ) و ‎VIF)‏ ) و ( 7718 ) و ‎(VIR)‏ على ملح مقبول صيدلانياً من المركبات المذكورة . وربما يتم إستخدام المركبات والطرق السابقة لتحضير مشتقات الكرومان من الصيغة العامة ‎Vo‏ (1)؛ عن طريق تشبع الرابطة الثنائية ( ؛ 11 - كرومين ‎(chromene‏ فى المركب الحلقى الثنائى . وبناءاً على ظروف الإختزال ؛ ربما يتم الحصول على شق ؛ - أوكسو أو لا .
‎Y 7 _‏ —_— ويتم تقديم طريقة لتحضير مركب منتج أو الإستخدام فى تطبيق مظاهر الإختراع عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ( 718 )
صم ‎XH‏ ‎Halagen‏ ‎Via‏ ‏حيث ‎R? ¢« R'‏ « نع ‎٠‏ 18 كما تم تحديدها بالنسبة للصيغة العامة )1( ما لم يتم تحديد غير ذلك ‎had, oo‏ حل بواسطة 0 ؛ مع مركب على سبيل المثال متمثل عن طريق : سح حرم حيث ”#8 تتمثل بواسطة الألكيل ‎alkyl‏ ؛ ويفضل ألكيل ‎alkyl‏ منخفض (على سبيل ‎Cy - Jal‏ ‎(Go‏ © وبشكل أكثر تفضيلاً ميثيل أو إيثيل ‎ethyl‏ ؛ لتشكيل مركب منتج من الصيغة العامة ‎(VIb)‏ : ‎١ ٠‏ ‎SR‏ 0 ا ‎X COR‏ ‎Halogen‏ ‎Vik‏ ‏ويفضل أن تكون !1 عباره عن قنور 1100006 و ور ‎chlorine‏ أو ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎methoxy‏ أو إيثوكسى ‎ethoxy‏ أو هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ويفضل أن يكون الهالوجين ‎halogen‏ عبارة عن كلور ‎chlorine‏ بروم ‎Lays . Bromine‏ يتم القيام بالتفاعل
ع7 فى وجود محفز ‎Jie catalyst‏ تترابيوتيل أمونيوم فلور ‎astetrabultyammonium fluoride‏ فى ‎THF‏ وربما يتم التقليب على سبيل المثال عند درجة حرارة الغرفة وإرجاعه بالحرارة . كما يتم هنا أيضاً تقديم طريقة لتحضير مركب منتج تشتمل على التحليل المائى لاسترات ‎hydrolyzing the esters‏ المركب ( ‎VIb‏ ) لتشكيل المركب الوسيط ‎(VIC)‏ : ‎COM‏ ‎LA‏ ‎x CoH‏ ‎Halogen‏ ‎Vic‏ ‏° ‏وربما يتم القيام بهذا التفاعل على سبيل المثال عن طريق تفاعل مركب الصيغة العامة ) ‎(Vb‏ ‏مع قاعدة مثل هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ( مائى ) . كما يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تدوير المركب ( 718 ) لتشكيل المركب الوسيط ( 714 ) . 0 ‎oh‏ ‎X‏ ‎Halogen 0‏ ‎Vid‏ ‎٠‏ وربما يتم تشكيل المركب الوسيط ( 14 ) عن طريق إرجاع مركب من الصيغة العامة ‎Vic )‏ ( بواسطة حمض قوى ‎strong acid‏ ) على سبيل المثال ‎H,SO‏ ( والإرجاع مرة أخرى بالحرارة وكحول ألكيل ‎alkyl alcohol‏ على سبيل المثال 187011 حيث ‎R”‏ عبارة عن ‎alkyl‏ ‏© - © ؛ ويفضل إيثيل ‎ethyl‏ .
— Y o — وفى مظهر إضافى للإختراع ؛ يتم تقديم طريقة لتحضير مركب وسيط عن طريق تفاعل مركب من الصيغة ( 1718 ) مع أمين من 18 فى وجود محفز ‎catalyst‏ وقاعدة لتشكيل مركب وسيط من الصيغة ‎(Vie)‏ : 1 I
R'—j
X OR" 2 & } 0
Vie وفى نموذج آخر للإختراع يتفاعل مركب من الصيغة العامة ( 1712 ) مع محفز ‎catalyst‏ منتقى من المجموعة المتكونة من النيكل ‎nickel‏ والبالاديوم ‎palladium‏ . وبشكل مفضل يتم تجهيز البالاديوم لدم فى وجود رابطة فوسفين على سبيل المثال 607 2 - بيس ( داى ‎Jl‏ ‏فوسفينو) - ‎To)‏ 1 - باى نافثيل . وربما يتم تجهيز البالاديوم ‎palladium‏ فى صورة ‎tris‏ ‎«(dibenzylideneacetone) dipalladium ٠‏ ويفضل أن يتم إنتقاء القاعدة من المجموعة المتكونة من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ¢ كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ أو كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ وتراى ايثايل أمين ‎triethylamine‏ ومخلوطات من ذلك ‎mixtures thereof‏ . كما يتم هنا أيضاً تقديم هيدروكلور ‎chlorine‏ يد حمض من مركب الصيغة العامة ) 1718 ) ‎ll‏ ‎١‏ تعتبر صيغة عامة وسيطة ( 718 ) :
0 يسام ‎x OH‏ ‎Rr 0‏ ‎HCI‏ ‎Vif‏ ‏وربما تتشكل الصيغة العامة الوسيطة ‎(VIE)‏ على سبيل المثال بتسخين مركب الصيغة العامة ‎(Vie)‏ فى وجود حمض وماء ‎acid and water‏ ( على سبيل المثال 1.0/11 ) . وفى مظهر أخر للإختراع يتم تقديم صيغة عامة وسيطة ( ع71 ): = لام ‎LF‏ ‎X L‏ رو ‎RZ‏ ‏° ان ‎Vig‏ ‏وهكذا ؛ فى مظهر آخر للإختراع + تتم إضافة مجموعة تاركة إلى كربوكسيلات مركب من الصيغة العامة ‎(VIF)‏ . وتعتبر .1 مجموعة تاركة . ويمكن إستخدام هذا المركب الوسيط حيث يتم تنشيط الحمض لينتج عنه جزء محب للإلكترونات . ويفضل أن تتمثل .1 عن طريق الكلور يا
ال
‎chlorine‏ فى الصيغة العامة الوسطية ( 8 ) ء ‎All‏ يتم تحضيرها بتفاعل مركب من الصيغة
‏العامة ( 712 ) مع كلوريد ثيونايل ‎(SOCI,) thionyl chloride‏ .
‏ويتم هنا تقديم مركب من الصيغة العامة ( 15 ) :
‏0 ‏> ‏ببح" ‎X Ng?‏ حر 0 2 ‎Vih‏ ‏© ويمكن أن يتم إستخدام طرق تفاعل الأمينات 5 مع كلوريدات حمض ‎acid chlorides‏ لتحضير مركبات من الصيغة العامة (1 ) ‎Jia‏ مركب من الصيغة العامة ( 715 ) . وعلى سبيل المثال ‎٠‏ ربما تشتمل إحدى طرق تحضير ( 118 ) على تفاعل مركب من الصيغة العامة . ‎(Vig)‏ مع 187 - 11,81 فى وجود ‎DIPEA‏ . وعلى نحو بديل ؛ ربما يتم أيضاً تحضير مركبات من الصيغة العامة ( 718 ) بتفاعل مركب من ‎٠‏ الصيغة العامة ‎HON - 187 ae (VIF)‏ على سبيل المثال فى وجود ‎١‏ - هيدروكسى ‎hydroxy‏ ‏بنزوترايازول ‎HOBT ( hydroxybenzotriazole‏ ) و © - ( ‎11١‏ - بنزوتراإيازول ‎N= (yl J— ١ - Benzotriazol‏ ء و ‎«N‏ 10 ؛ 18 = بنتاميثيلين يورونيوم فلوربورات ‎TBTU ) pentamethylene-uronium tetrafluorborate‏ ( « و(داى ميثيل ‎(dimethylamino six‏ بيريدين ‎pyridine‏ ¢ ويفضل بهذا الترتيب .
‎Y A —‏ _ كما يمكن أن تشتمل مركبات الصيغ العامة ‎Vie)‏ ( و ‎(Vif)‏ و ‎(Vig)‏ و ‎(Vin)‏ على ملح مقبول صيدلانيا من المركبات المذكورة . وربما يتم ‎Al a An‏ المركبات و الطرق السابقة لتحضير مشتقات الكرومان ‎chroman derivatives‏ من الصيغة العامة )1( ؛ عن طريق تشبع الرابطة الثتائية ( 4 11 - © كرومين ‎(chromene‏ فى المركب الحلقى الثنائى . وبناءا ظروف الإختزال » ربمايتّ فى لى ‎f‏ يلم الحصول على شق ؛ - أوكسو أو لا. ويوضح المخطط - ‎١‏ فيما يلى طريقة لتحضير الهيدروكلوريد ات الحامضية ‎acid‏ ‎(A hydrochlorides‏ يمكن الإستفادة منها فى تخليق الكرومون ‎chromone‏ . ‎Pa COR‏ كام £2 8 الال م ‎CaHe 0 --2‏ ولا - ‎Hal9en ٠‏ ومو وتناو , ‎Hs‏ ب 0 ‎Br =‏ ان = مهو ‎Cl.
GEL, H.
Vib‏ اانا ولنانات- = 1 ‎Via | NaH‏ 0 ‎Cy H‏ ‎HS 1‏ 1 الا ‎R‏ ‎R Oo‏ سه 084 . 1 دارا ~- ‎iY N‏ ‎agen 2. EtOH, reflux ! “‏ ا ا رز ‎Hal‏ ‎vid H‏ ‎Ng Vic‏ ‎(CHzh ( Or pracursor aminas for {ii} or {ii )‏ ؟ ‎L structural variations of R2‏ 3 ‎Pd catalyst‏ ‎phosphine ligand‏ ‎cesium carbonate‏ 0 0 كام ‎HCHO‏ اج ‎OH‏ 3 عن ‎Vy‏ ‎NO N‏ ّ وجا ‎we‏ 1 26 ما ٌ ‎N HCI‏ ‎Rr? ‘Rr?‏ ‎vie vi‏ 7"
المخطط — ‎١‏ : تحضير كرومون ‎chromone‏ - ؟ — حامض كربوكسيلي ‎carboxylic acids‏ كمركب وسيط فى عملية تخليق مركبات الإختراع الحالى . وعلى نحو بديل ؛ ربما يتم تحويل كرومون ‎chromone‏ - ؟ — حامض كربوكسيلي إلى الكلوريد الحامضي ‎carboxylic acid‏ وتفاعله فى الحال مع أمين مناسب ؛ حسبما يتم تصويره فى 0 المخطط - ؟ ‎lad‏ يلى. ا ا اط عدف 6 سي ‎OH‏ : ‎News, MN o‏ ‎Te C re‏ { ‎HE‏ 1 7 با ‎t‏ ‏3 0 ‎Vig Vih‏ ‎DIPEA ew‏ =( ‎Ha HN‏ ‎TRTU.
HORT a‏ ‎DIPEA‏ .01:16 1 1 المخد 1 ‎art RT‏ ‎sa‏ 8 ‎N 0 12 YR acid‏ ‎hs CH‏ ‎vii‏ أب ييا وعلى سبيل المثال لا الحصر ؛ يشتمل إستغلال المجموعات الوظيفية الإضافية على نزع الألكيل ‎alkyl‏ بواسطة ا لأكسجين ‎oxygen‏ وتزع | لألكيل ‎alkyl‏ بواسطة النيتروجين ‎)nitrogennitrogen‏ ‏المخطط ؟ ) . اف حا
SE
‏اط تبي‎ َ ‏ا‎ i u" Bits, 8 ِ ‏الخ سامسهدا‎ Q C J Exatnple ‏مك‎ ©
LH: be ‏ملحا ا جاه مصحلتات-1‎ homme ‏بم‎ ‎١ ‏بذ‎ ‏ل‎ Example 83 ‏ا‎ ‏على سبيل المثال لا‎ ٠ ‏المخطط - © : يشتمل إستغلال المجموعة الوظيفية مع مركبات الإختراع‎ . oxygen ‏والأكسجين‎ nitrogen ‏عن طريق النيتروجين‎ alkyl ‏الحصر ؛ على نزع الألكيل‎ ‏الخاصة بالإختراع الحالى‎ quinolone ‏والكوينولون‎ quinoline ‏ويتم تحضير مركبات الكوينولين‎ ‏؟‎ - chromone ‏ويتم إشتقاقها بواسطة طرق التخليق المماثلة لتلك المستخدمة لتخليق كرومون‎ 0 متيو.)-١( ‏كاربوكساميدات 8 لتى تم وصفها فيما سبق وفى المخططات‎ - ‏الخاصة بالإختراع الحالى‎ quinolone ‏والكينولون‎ quinoline ‏تصوير تخليق مركبات الكينولين‎ . ‏فى المخطط ) ¢ 6 فيما يلى‎ ‏8ح‎
— Y \ — ‏اتا‎ gin! 0 methane
H : reflus ill & * [0 — ‏ا‎ ‎MH, H Ea
Br Mai” ‏وك‎ Br 0
RY = GOH, or F | 23000
AAT SCH, 0
Mat 1 ! . R | 53 1 A 5
R Olle itrimethy [silyl thaxy- 0 we il ) methyl chloride 3 H
A Br [i] 4 Lh amine, Pd } 0G SCH, ١ 3 Rl 0
R
1 anne
R pq CE T= HHAL 0 ‏امن 0 ارات‎ N oH ” N 5 ‏ممعي ل ر‎ ge a ‏ص‎ 3 ‏واؤات‎ 5 2 Olde i ‏نج‎ 1 Gills NaH
Rl Rr CH.
OH ‏د ىه‎ —— ‏أن‎ LiOH 0 Che amine. Pd 1 ‏و01‎ ‎8 0 THEMORILO ‏تخ‎ x
J. ١ = Br ‏ب‎ ‏سات‎ LiOH
HOBI i ١ 6 THE MeOH H-0
Olt R 8 1 1 > | — i
R 0 ‏أجاميه ان مشراااغ‎ ehtoride ly OH i a Br 0 Br 0 1( amine 0 1 ‏را‎ 4 4 cl Sn RN nr 1 amine, Pd 1 — R — 1 8 NHA amin N HH 8 MNHAF
A, GD ‏اقم‎ 0
Br 3 ke Br O ie 1 amine 0 SCH), 187 0 1 ‏لتر حصن‎ CH), 5 HORE
R R
6 1 ‏امك‎ ‎: ‏شلال يع شولا‎ 0 HH
Re I A ' Jtrimethy Isibyhethoxe- H ‏ا‎ ‎~ Br Cb methyl chloride bir 0
ال ويدرك المتمرسون فى هذا المجال أن بعض مركبات الإختراع الحالى تحتوى على سبيل المثال على ذرات من الكربون و/أو الكبريت ‎carbon and/or sulfur‏ مستبدلة بشكل غير متماقل ¢ وبالتالى تتكون تلك الذرات فى المركب بشكل منعزل فى صورها الراسمية أو النشطة ضوئاً . وهناك بعض المركبات التى تتميز بظاهرة التعدد البللووى ؛ وعلى ذلك يجب أن ندرك هنا أن ‎٠‏ الإختراع الحالى يتناول أيضاً الأشكال الراسمية متعددة البللورات والنشطة ضوئياً ؛ والمتشاكلات التجاسمية أو خليط من تلك الأشكال ‎A‏ يمكن الإستفادة منها فى علاج الإضطرابات الى سيأتى ذكرها فيما بعد . وهناك طرق معروفة جيداً تختص بتحضير الأشكال النشطة ‎(lis‏ على سبيل المثال عن طريق تحلل الأشكال الراسمية من خلال عمليات إعادة البللورة, أو عن طريق تخليق تلك الأشكال من المواد البادئة النشطة ضوئياً ‎٠‏ أو التخليق الكيرالى ؛ أو ‎٠‏ عن طريق الفصل الكروماتوجرافى بإستخدام الحالة الكيرالية الساكنة ) وذلك كله لتحديد مدى فعالية المركب فى علاج الإضطرابات المذكورة عاليه . وقد وجد أنه يمكن الإستفادة من مركبات الصيغة العامة 1 على إعتبار أنها مواد مضادة لكل من - 5 « 1775 - 5 كما يمكن أيضاً الإستفادة من تلك المركبات وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية فى طريقة لعلاج حالات الصداع النصفى ‎migraine‏ . ويشتمل علاج تلك ‎vo‏ الحالة على إعطاء الحيوانات ذات الدم الحار وبخاصة الثدييات ويفضل الانسان - كمية فعالة من مركبات الصيغة العامة 1 أو ملح مقبول من الناحية الصيدلانية من المركب المذكور . كما يمكن أيضاً الإستفادة من تلك المركبات وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية وذلك فى معالجة حالات الصداع النصفى ‎migraine‏ . وتشتمل معالجة هذا المرض على إعطاء الحيوانات ذات الدم الحار - وبخاصة الثدييات ‎Jie‏ الإنسان - كمية فعالة من مركب الصيغة العامة ]11 أو ‎Ye‏ أى من أملاح هذا المركب المقبول من ‎alll‏ الصيدلانية .
ل
ويقدم الإختراع الحالى أيضاً مركبات الصيغ العامة ‎١ 17 © 17 eT‏ 17 ؛ أو أملاح تلك المركبات
المقبولة من الناحية الصيدلانية ؛ وذلك لعلاج حالات الإكتئاب ؛ والقلق العام ؛ وإضطرابات
الشهية ؛ وحالات العته ؛ والإضطرابات الجنونية ؛ وإضطراب النوم + وإضطرابات ‎Sl‏
الجوفمعوية ؛ وإضطرابات الجهاز الحركى ؛ والإضطرابات الهرمونية ؛ والتشنج الوعائى ؛ ‎٠‏ وحالات العجز الجنسى فى الحيوانات ذات الدم الحار ؛ وبخاصة فى الكائنات الثديية مثل الانسان
الذى بحاجة إلى تلك المعالجة .
ويقدم الإختراع أيضاً طريقة لإستخدام مركب الصيغة العامة ‎T‏ فى تحضير دواء لعلاج الصداع
النصفى ‎migraine‏ فى الحيوانات ذات الدم الحار ‎Sie‏ الكائنات الثديية؛ وبخاصة الإنسان على
وجه التحديد فى حالة أن يعانى من مثل هذا الإضطراب .
‎٠‏ كما يقدم الإختراع كذلك تركيبة صيدلانية يمكن إستخدامها بشكل مناسب فى علاج حالات الإضطراب السابق ذكرها ؛ وتعطى تلك التركيبة للحيوانات ذات الدم لحار فى حالة الإصابة بتلك الإضطرابات وذلك بكمية فعالة من التركيبة الصيدلانية المذكورة ؛ أو من مركبات الصيغة العامة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً . كما يقدم الإختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة العامة 1 ؛ حسبما تم تحديده
‎٠‏ هنا ء أو ملح مقبول صيدلانياً ؛ فى توليفة مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ‎٠‏ وتكون المركبات المفضلة من الصيغة العامة 1 ؛ والتى تستخدم فى تركيبات الإختراع كما تم وصفها فيما سبق . وتتميز جميع المركبات التى جاء وصفها بدرجة عالية من الترابط ( ممثلة فى قيم ‎Ki‏ ‏المشاهدة ) ؛ وذلك فى الإختبار الذى سيجئ وصفه ‎Lab‏ بعد ؛ وهى قيم تقل عن حوالى ‎٠١‏ ‏ميكرو مول . وفضلاً عن ذلك فإن لمركبات هذا الإختراع ليس فقط نشاط مضاد ل 511,5
‎Yo‏ ناتج عن إنعكاس درجة الحرارة الدنيا المتولدة فى خنازير غينا بواسطة و5111 ؛ بل أن تلك المركبات تعد أيضاً نشطة إذا ما أعطيت عن طريق الفم ؛ ومن ثم فهى تعد هنا مركبات مفضلة.
يس _ وفى الأمظة ‎TE CTY (FY 01 Ve)‏ ا 00( حم لاع ‎YY (VY‏ الموضحة أدناه نجد نشاطاً مضاداً ل- ,5111 فى حالة أن تعطى المركبات بجرعة تتراوح ما بين ‎٠,005‏ ‏إلى 5,5 مجم / كجم . وبالإضافة إلى ذلك ؛ وفى إختبار تقييم التعلم بدون مساعدة اظهرت مركبات هذا الإختراع نشاطاً فى مجال معالجة الإكتئاب والقلق ؛ وذلك وفق ما هو مبين فى © الأمثلة ‎VY 2٠ ١ 44 FY‏ المذكورة أدناه . وإضافة إلى ذلك فقد تم إختبار المركبات لمعرفة نشاطها الضمنى الأقصى ‎(TA)‏ ؛ وتبين أن قيمة ‎TA‏ تتراوح فيها ما بين - 9650 إلى + ‎59٠‏ فى إختبار 01778 الذى سيأتى وصفه فيما بعد ؛ ومن ثم يتراوح فيها مدى الإستجابة ما بين التشابه ( نسبة ضوئية منخفضة ) والتضاد ( نسبة مئوية عالية ) . ويمكن إعطاء مركبات هذا الإختراع عن طريق الفم بأى من الطرق المناسبة المتبعة سواء فى ‎٠‏ شكل أقراص ؛ أو حبيبات صغيرة ؛ أو كبسولات صلبة أو لينة ؛ أو محاليل مائية ؛ أو محاليل زيتية ؛ أو مستحلبات ؛ أو مواد معلقة . وقد تعطى تلك المركبات أيضاً فى شكل علاج موضعى أى فى صورة كريمات ؛ أو مراهم ؛ أو مواد هلامية ؛ أو مواد للرش ؛ أو محاليل مائية ؛ أو محاليل زيتية + أو مستحلبات ؛ أو مواد معلقة . ويمكن أيضاً إستخدام تلك المركبات بشكل مناسب عن طريق الفم وذلك إما فى ‎JS‏ رشضاش ‎١‏ _للأنف ؛ أو نقط للأنف ؛ أو مسحوق ‎Gila‏ . كما تعطى المركبات ‎bad‏ عن طريق المهبل أو المستقيم فى شكل تحاميل + أو تعطى أيضاً عن طريق غير معوى مثل الحقن فى الوريد أو العضل أو تحث الجلد و بطريقة التسريب ؛ أو بالإستنشاق ( على سبيل المثال عند تحضيرها فى صورة مساحيق ناعمة مجزأة ) . وقد تعطى ‎Lad‏ عن طريق الجلد أو تحت اللسان . ويمكن تحضير مركبات الإختراع الحالى وفق الطرق التقليدية التى تستخدم فيها الأسوغة ‎٠‏ الصيدلانية فى هذا المجال . وعلى ذلك فإن المواد المخصصة للإستخدام عن طريق الفم يكن
وس
هنا أن تحتوى - مثلاً - على واحدة أو أكثر من المواد الملونة ؛ و/أو المحليّة ؛ و/أو مكسبات
النكهة ؛ و/أو المواد الحافظة .
وتختلف كمية المكون الفعال الذى يتحد مع واحدة أو أكثر من الأسوغة لإنتاج وحدة الجرعة
وذلك حسب حالة المريض قيد المعالجة والطريقة التى تعطى بها الجرعة للمريض . وبالنسبة ‎oo‏ لحجم الجرعة العلاجية أو الوقائية لأى من مركبات الصيغة العامة 1 فهى تعتمد على طبيعة
الحالة المرضية وشدتها ؛ وأيضاً على عمر المريض وجنسه والطريقة التى تعطى بها الجرعة
للمريض وفق المبادئ الطبية المعروفة . وهناك إختبارات وطرق مختلفة للتقييم يتم بها تحديد
درجة الإستفادة من المركبات فى علاج حالات الإضطرابات السابق ذكرها عاليه بإعتبارها
تحديداً مساعدات أو مضادات لكل من و5111 « :5117 .
‎٠‏ إن درجة الإستفادة من تلك المركبات فى علاج حالات الإكتئاب - ‎ia‏ - يمكن تحديدها بواسطة إختبار تقييم التعلم بدون مساعدة الذى يجرى على خنازير غينيا ‎٠‏ وهو من الإختبارات الحى تستخدم على نطاق واسع تظراً لإرتباطه بالنشاط المضاد للإكتئاب فى الإنسان ؛ ويجرى عل النحو التالى : تتم تغذية ‎Vo‏ من ذكور خنازير غينيا من نوع " ‎Hartly‏ " يزن كل منها ‎You‏ - 475 جم وذلك
‎No‏ بطريقة التغذية الحرة ؛ مع إيواء تلك الذكور فى وسط تتبادل فيه فترات الإضاءة والإظلام لمدة ‎١‏ ساعة لكل منها . وتشتمل إجراءات الإختبار على مرحلتين أولهما مرحلة الحث الكهربائى فى وسط الإيواء ؛ والثانية هى مرحلة التدريب على تفادى الصدمة الكهربائية. وفى المرحلة الأولى توضع الحيوانات فى ‎paid‏ مكوكية قياسية ( طولها ‎٠١‏ سم وعرضها ‎١١‏ سم وإرتفاعها ‎"١‏ سم ) ؛ وتزود تلك الأقفاص بأرضية شبكية . وتجرى عملية الحث الكهربائى فى الأرضية
‎٠‏ - بشدة قدرها ‎٠,75‏ ميللى أمبير ‎٠١ sad‏ ثوانى كل 0 ثانية لمدة ساعة واحدة يومياً بحيث لا ‎Viva‏
سم يمكن أن تهرب الحيوانات من الحصول على تلك الصدمة الكهربائية . ويتم القيام بالحث الكهربائى لمدة يومين متتالين . ويتم التدريب على تفادى الصدمة الكهربائية أيضاً فى الأققفاص المكوكية ‎shuttle cages‏ « بإستثناء واحد وهو أن الحيوانات فى تلك المرحلة لا يسمح لها بالعودة إلى أو نفس الحجرة التى ‎٠‏ تمت بها عملية الحث الكهربائى . وإضافة إلى ذلك يتم تزويد جميع الأقفاص بحاجز ذى قوس مركزى تمر الحيوانات خلاله إلى النصف الأيمن والأيسر فى القفص . وتستخدم فى هذه المرحلة إجراءات قياسية لتجنب إستقبال الصدمة الكهربائية ؛ وفيها يعمل مركب ؛ عبارة عن منبه مجهز ( أى حدوث رنين وإضاءة مصباح لمدة ‎٠١‏ ثوانى على جانب القفص الذى تشغله الخنازير ) يعمل على الإشارة إلى وجود التيار الكهربى على أرضية القفص . وتعطى الصدمة ‎٠‏ الكهربائية لمدة © ثوانى بعد © ثوانى من بداية المنبه المجهز. وبدخول الحيوانات إلى الجانب المقابل من القفص قبل تعرضها للصدمة عبر الحاجز المزود بالقوس المركزى تنتهمى المحاولة ( إستجابة التجنب ) . وإذا حدثت الصدمة ؛ فإن ذلك يؤدى إلى نهاية الصدمة و ‎CS‏ ‏( أى الهروب ) . وهناك إرتباط بين التعلم والإنعكاس بدون مساعدة فى الحيوانات التى تعرضت للصدمة الكهربائية وبين نشاط المركب فيما يتعلق بمقاومة الإكتئاب . ‎No‏ ويجرى هذا الإختبار الذى يستغرق ©؛ دقيقة لمدة يومين متتالين بدءاً ب ‎$A‏ ساعة بعد الحث الكهربى النهائى ويتم تقسيم الحيوانات البالغ عددها ‎Ve‏ إلى + مجموعات بكل منها ‎١١ - ١١‏ حيوان ؛ وهذه المجموعات هى : ‎١‏ - مجموعة غير معرضة للحث الكهربائى . يتم وضع الحيوانات فى أقفاص مكوكية ولكن لا يتم إعطائها صدمة لا مفر منها ؛ وبالتالى يتم تدريب الحيوانات على طريقة تجنب الصدمة ويتم ‎٠‏ إعطاء المادة الناقلة ؛
الس - " - مجموعة مقارنة المادة الناقلة المسببة للحث " - مجموعة تعطى الأمبيرامين بواقع ‎١7,8‏ مجم / كجم . ؛ - مجموعة تعطى المركب بواقع ‎٠١7‏ مجم / كجم . © = مجموعة تعطى المركب بواقع ‎٠١‏ مجم / كجم . ‎-١ 0‏ مجموعة تعطى المركب بواقع © مجم / كجم . وتعطى المجموعات ‎١ =F‏ فترات يتم فيها الحث الكهربائى وأخرى يتم ‎Led‏ التدريب على تجنب الصدمة الكهربائية ؛ مع حقن الحيوانات بعد فترة الحث الكهربائى مباشرة وقبل ساعة واحدة من فترة التدريب على تجنب الصدمة الكهربائية . وتحقن الحيوانات مرة ثانية بعد الحقن الأول بمدة - 8 ساعات ؛ بحيث يكون مجموع عمليات الحقن 4 لمدة © أيام ؛ ثم تتوقف بعد ذلك ‎٠‏ عمليات الحقن بعد فترة التدريب الأخيرة على تجنب الصدمة . ويمكن إعطاء مركبات الإختراع الحالى بمعدل ‎١‏ مل / كجم من وزن الجسم . وتتم إذابة الأميبرامين فى الماء المقطر . وتتم إذابة المركبات ؛ فى الماء المقطر وإضافة قطرات قليلة من حامض اللاكتيك إليها بحيث يصل الأس الهيدروجينى ‎pH‏ 0,0 درجة . وبالنسبة لمجموعة المادة المقارنة المسببة للحث فقد أعطيت الماء المقطر المحضتّر مع حامض اللاكتيك ليصل رقمه ‎٠‏ - الهيدروجينى ‎pH‏ إلى نفس مستوى المجموعات المعالجة . وقد كان التغير التابع الأولى مجانباً للفشل أثناء فترة التدريب على تجنب الصدمة ؛ وأجرى هنا تحليل التباين ‎ANOVA"‏ " فى الإتجاهين لتقييم التأثير الكلى للمعالجة ؛ مع إستخدام تحليل ‎Dunn‏ لمقارنة المجموعة المعالجة بالمادة المسببة للحث مع المجموعة المعالجة بالعقار . وقد إستخدمت هنا المجموعة الأولى للدلالة على حدوث ظاهرة التعلم بدون مساعدة مقارنة مع ‎٠‏ المجموعة المعالجة بالمادة المسببة للحث .
CA
وهناك إختبارات أخرى يمكن إستخدامها ألفة مركبات هذا الإختراع لمستقبلات ‎SHT p‏ و 51110 ؛ وهذه ‎ela‏ وصفها فى كل من ‎J Med. Chem 41:1218-1235, 1228 (1998) and J.‏ ‎Med. Chem 42:4981-5001, (1999)‏ ؛ وهى المراجع التى إستخدمت في هذا الإختراع . وقد تستخدم تلك الإختبارات مع بعض التعديلات : وهنا يتم إستخدام مستحضرات من أغشية مجمدة 0 ناتجة عن مبيض لإحدى الفئران الصينية ( ‎(CHO‏ ؛ مع إذابة ‎zB‏ من سلالة الخلية التى تظهر الصفات الوراثية لكل من مستقبل و,111 - 5 ؛ 111:0 - 5 ء ثم تقليبه فى شكل دوائى وتخفيفه بمحلول منظم ‎AB)‏ ) يحتوى على ‎5٠‏ مل مولار من ( ‎(Tris-HCl‏ و ؛ مل مولار من ‎(MgCl)‏ و ؛ مل مولار من ‎١ 5¢(CaCly)‏ مل مولار من ‎EDTA‏ ؛ مع تعديل الرقم الهيدروجينى 11م إلى ‎١,4‏ بإستخدام ( ‎(NaOH‏ . ويبلغ مقدار التركيز النهائى للبروتين ‎VAC ٠‏ + مجم / مل بالنسبة لأغشية 1110 - 5 ؛ و ‎١.4‏ مجم / مل بالنسبة لأغشية 117,0 - 5 ويتم تقييم مركبات الإختبار بإستخدام وسائل تقييم المنافسة التى تستخدم فيها ‎[PH]‏ ‎Amersham ( 53‏ ) . وقد كان تركيز المجموعات الترابطية فى كلا الإختبارين ‎١,7١‏ نانو مولار . ‎[PH] - 68125743 ةبسنلاب Kd‏ وتتفاوت هذه القيمة ما بين 0,19 - 8 نانو مولار . وتجرى إختبارات ‎HT‏ - 5 ¢ 11770 - 5 معاً بشكل متزامن على طبق ‎١٠‏ إختبار به ‎AT‏ عين ؛ ويحتوى على مركب / عقار واحد فى كل طبق . كما يتم تحضير ‎٠١‏ ‏تخفيفات متتابعة تتراوح ما بين ‎١‏ ميكرو مولار إلى ؛ بيكو مولار للتركيز النهائى للمركب فى 0 بواقع ‎٠١‏ مل مول من المحاليل الخام ؛ ويتم تحضير مخلوطات التحضين أربعة مرات فى أطباق إختبار ذات 976 عين عميقة ( نسيج ‎١‏ مل ) . وتكون الأحجام النهائية لكل عين إختبار هى ‎٠١‏ ميكرو لتر من المركب / غير نوعى ؛ ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من الأغشية ؛ ‎٠٠١‏ ‎Yo‏ ميكرو ‎Al‏ من 68125743 -- ‎5c [PH]‏ 1960 ميكرو لتر من ‎AB‏ ؛ مع تحديد الإرتباط التوعى بإستخدام ‎٠١‏ ميكرو مولار من الميثوثيين . ويتم رج لوحات الإختبار لمدة © دقائق ثم تحضينها
وم _ لمدة 00 دقيقة إضافية ¢ وترشح بعد ذلك تلك الأطباق بإستخدام مرشحات بيكمان 017/8 من نوع ‎Packard Filtermate — 1 96‏ بعد النقع لمدة تقل عن ساعتين فى ‎PEL‏ . ويتم غسل المرشضحات بإستخدام ‎١‏ مل من محلول منظم مبرد بالثلج )© مل مولار من تريس ‎(HCL‏ ويكون الأس الهيدروجينى ‎١,4 pH‏ بواسطة هيدروكسيد الصوديوم ‎٠‏ وبعد تجفيف المرشحات تتم إضافة ‎Yo‏ ‎٠‏ ميكرو لتر من الميكروسنت - ‎٠‏ لكل عين . ثم يجرى عد الأطباق بإستخدام ‎Packard Top Count‏ لتحديد ‎CPM‏ لكل عين . ويجرى أيضاً تحديد قيم 161 لكل من مركبات الإختبار ؛ وذلك بإستخدام مجموعة البرامج اليانية والتحليلية المعروفة باسم ‎Graph Paid Prism '‏ " ؛ ثم يتم بعد ذلك تصنيف المركبات على أساس الفعالية والإنتقائية لمستقبلات ال 5-111 ‎Yu‏ عن مستقبلات 5-111 .
‎٠‏ وهناك طريقة يمكن إستخدامها لتحديد ألفة المركب لمستقبلات ‎s¢ 5 - HT jp‏ 117:0 - 5 تتمثل فى الإختبار اللحائى فى خنازير غينيا ؛ الذى ‎sla‏ وصفه بالتفصيل فى أبحاث " روبرتز " ورفاقه المنشورة فى 384-388 ,117 ,1996 ‎«ef al, Br.
J.
Pharmacol,‏ وهو من الأبحاث التى إستخدمت هنا كمرجع فنى لهذا الإختراع . ويجرى الإختبار المذكور على النحو التالى : يتم فصل رأس خنازير غينيا مع قطع اللحاء أو القشرة ثم تجبرى عمليات الوزن والمجانسة فى ‎2٠8‏ مل
‎No‏ .مول من ( ‎Tris - HCL‏ ) برقم هيدروجينى قدره ‎V,Y‏ درجة فى ' ‎"Ultra - Turrax‏ ؛ ويتبع ذلك التصفية بالطرد المركزى لمدة ‎٠١‏ دقائق بعجلة جاذبية قدرها 480660 ‎X‏ ع وتحت درجة حرارة © م . ويتم إعادة تعليق الأقراص ومعالجتها مجدداً بالطرد المركزى » ثم تم تشكيلها فى صورة معلق نهائى فى محلول منظم من السكروز ‎TY‏ + مولار بتركيز يصل إلى ‎١,6‏ جرام من الوزن الرطب لكل مل لتر . وتخزن العينة مجمدة تحت درجة حرارة -70م ويجرى عليها
‎٠‏ إختبار الترابط بالمركبات الإشعاعية وذلك على النحو التالى : يجرى إختبار دراسات التشبع ب 68125743 - 11ر3 | بشكل تكرارى فى بإستخدام ‎=F‏ ؛ مجم وزن ‎٠.‏ وزن لكل
4.2 أنبوب فى © مل لتر من محلول منظم يتكون من 00 مل مولاردمن ‎«Tris‏ § مولمن ‎(CaCl)‏ ؛ مل ‎Ne‏ من ( 148010 ‎٠١.)‏ مل مولار من ‎EDTA‏ برقم هيدروجينى ( ‎(PH‏ ‏قدره 7,/ا ؛ وبتركيز يتراوح ما بين ‎١.017‏ - ؟ نانو مولار ( ‎(VY - ٠١‏ بالنسبة للمركبات الترابطية الإشعاعية ؛ مع تحديد درجة الترابط غير النوعى فى وجود ‎٠١‏ مل مول من © المثيوثيين ‎methiothepin‏ . وفى تجارب المنافسة تستخدم ؛ - 4 مجم وزن / وزن لكل أنبوب من المركبات الترابطية الإشعاعية التى يصل تركيزها إلى ‎١.7‏ نانو مولار ؛ مع تركيز يتراوح ما بين ‎١١ - ٠١‏ بالنسبة للدواء المنافس . وتجرى الإختبارات لفترة تتراوح ما بين 7 - ؛ ساعات تحت درجة حرارة 30م ؛ وتنتهى بإجراء عملية ترشيح سريع بواسطة مرشحات ‎Whatman GF/B‏ ( بعد معالجتها أولياً بالبولى إثيلين أمين بإستخدام حاصدة الخلايا من طراز ‎٠‏ "0081" ) . ويضاف زلال مصل بقرى ( ‎0١‏ 96 ) إلى محلول الغسيل المنظم وذلك لتخفيف درجة الترابط غير النوعى . ويتم تحليل البيانات المتحصل عليها من التجارب بإستخدام البرنامج التكرارى غير الخطى لضبط المنحنى ‎LIGAND‏ وتستخدم قيم ‎Kd‏ الناتجة عن دراسات التشبع وذلك لحساب قيم ‎Ki‏ من خلال برنامج ‎LIGAND‏ . ‎Vo‏ وقد تؤدى هنا قيمة ‎JKd‏ 68125743 -[111 ] إلى قياس قدره 46 + ؛ بيكو ‎Nos‏ ¢ وقيمة ل ‎Bmax‏ فى قياس قدره 6,8 + ‎١.7‏ بيكو مول / جرام ( على أساس النسبة الوزنية ) وقد يستخدم إختبار ترابط 61778 لتحديد ما إذا كان المركب مضاد أو مساعد لمستقبلات 8 . ومن هذه الإختبارات ذلك الذى جاء وصفه فى أبحاث " لازارينو " ورفاقه المنشورة فى مجلة " الطرق البيولوجية الجزيئية ‎Lazareno, S. (1999) "Methods in Molecular Biology‏ ‎Yo‏ -245- 1060231 . وفى هذا الإختبار يتم شراء مستحضرات من الغشاء المحتوى على ‎RZ‏
- ١
سلالات خلايا مصابة ‎CHO‏ تقوم بتعديل مستقبلات 511,0 الموجودة فى الإنسان ورائياً على
سبيل المثال من ‎Unisyn, Hopkinton , MA‏ . وتتم إذابة ‎Bl)‏ من الأغشية المجمدة وتخفيفها إلى ‎١769‏ ميكرو جرام / مل من محلول بروتينى منظم يحتوى على ‎٠١‏ ملى مولار من ‎٠٠0١٠١ ١ HEPES‏ مل مولار ‎١ (NaCl)‏ مل مولار ‎١ ١) 11801: ( ©‏ ميكرو مولار من ‎GDP‏ ؛ مع تعديل الرقم الهيدروجينى ‎(pH)‏ إلى 4 ,لا بواسطة هيدروكسيد الصوديوم . وتجرى عملية تجانس الأغشية المخففة بواسطة البولى ترون ويسمح لها بالتوازن تحت درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة على الأقل قبل الإستخدام . ويتم تحضير تخفيفات متتالية ( ‎٠١‏ ميكرو مولار - ‎١‏ بيكو مولار من التركيز النهائى لمركبات الإختبار ) ؛ وذلك فى محلول من مستقبلات ‎SHT‏ ( تركيز نهائى ) من ‎٠١‏ مل مولار محلول
. DMSO ‏خام‎ ٠ ٠8١ ‏عين ؛ وهذه تتكون من‎ AT ‏ويتم أيضاً تحضير خلائط التحضين فى أطباق عميقة ذات‎ ‏ميكرو لتر من المركب‎ fe ‏ميكرو جرام بروتين ) ؛ مع‎ ٠١ ( ‏ميكرو لتر من الأغشية‎ ‏دقيقة فى‎ ١١ ‏وبعد فترة تحضين قدرها‎ . 5 - HT ‏الذى يحتوى أو لا يحتوى على المستقبلات‎ ‏بيكو مولار من‎ ٠٠١ « NEN) [PS] GTPYS ‏ميكرو لتر من‎ ٠١ ‏درجة حرارة الغرفة تضاف‎ ‏الإختبار . ويتم رج الخلائط لمدة دقيقتين وتحضينها تحت درجة‎ cad ‏التركيز النهائى ) وذلك‎ ١ ‏دقيقة . ويتوقف هذا التفاعل بإجراء ترشيح سريع‎ YA ‏حرارة الغرفة لمدة إضافية قدرها‎ ‏مع حاصدة خلايا من‎ Bechman 07/8 ‏بإستخدام مرشحات من الألياف الزجاجية من طراز‎ ‏مل لتر)؛‎ ١( ‏ذات 96 بثر . ويتم غسل المرشحات ؛ مرات بإستخدام الماء المثلج‎ Packard ‏نوع‎ ‎Micro ( ‏ميكرو لتر من خليط وميضى‎ Vo ‏ويتم تجفف أطباق المرشحات وتضاف إليها‎ dae ‏لكل عين . وتحسب قيمة 00146 لكل عين بإستخدام‎ ) Scint - 40 , Packard Y. ‏مع تحديد الحد الأقصى لتحفيز‎ Top Count Scintillation Counter (Packard)g ‏من نو‎ ‏امكيا‎
إرتباط . 61775 ‎[PS]‏ وذلك فى وجود ‎٠٠١‏ نانو مولار من ‎HT‏ - 5 . وبالنسبة لترابط ‎3S] GTPYS‏ | القاعدى فيتم تحديده فى المحلول المنظم بمفرده . وتحسب هنا قيم 1050 على أساس تركيز المركب الذى تتولد عنده نسبة قدرها ‎965٠‏ من إستجابة ‎٠٠١ ( 5 - HT‏ نانو مولار ) . أما النشاط الضمنى أو الداخلى ‎(TA)‏ للمركب فيتحدد كنسبة ‎Ay she‏ من التحفيز 0 الأقصى الواقع على ‎SHT‏ بتأثير كمية قدرها ‎٠١‏ ميكرو مولار من المركب عند غياب - 5 1 . وكمعيار للإختبار البينى فإن منحنى الإستجابة لتركيز ‎١ ( 5 - HT‏ ميكرو مولار
‎١ -‏ بيكو مولار نهائى ) فى غياب المركبات قد إشتمل عليه كل إختبار وتم تحديد قيمة ‎ECso‏ . وفى الصفحات التالية يعرض جدول - ‎١‏ المركبات المفضلة فى الإختراع الحالى دون تحديد
‏مجال الإختراع بتلك المركبات .
١ J ‏جحدو‎ ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎1 0 sell N 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-
A o TL (4-morpholinyl)phenyl]-4-oxo-
C J NY 4 H-chromene-2-carboxamide
N ‏ما‎ ‏إ‎ ‎2 6 ‏م‎ N 2-{1-[4-(2-Methoxy-phenyl)- o ‏لي«‎ 0 piperazin-1-yl]-methanoyl}-8-(4-
N 0 methyl-piperazin-1-yl)-chromen-
C ) 4-one
N
JD y(n ‏ل‎ 2-{1-[4~(1-Acetyl-2,3-dihydro- 0 ‏لل«‎ 0 1H-indol-6-yl)-piperazin-1-yl}-
N 0 methanoyl}-8-(4-methyl- ( ) piperazin-1-yl)-chromen-4-one
N
١ ‏ملك‎ ‎ro CN 2-Chloro-5-(4-{1-[8-(4-methyl- o ‏لي«‎ piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N 0 chromen-2-yl]-methanoyl}-
C ] piperazin-1-yl)-benzonitrile
N
LO
‏م‎ N 2-{1-[4-(4-Methoxy-phenyl)- o N ‏ل‎ piperazin-1-yl}-methanoyl}-8-(4-
N 0 methyl-piperazin-1-yl)-chromen-
C J 4-one
N
— ¢ $ — ‏رقم‎ Sb ‏اسم المر كب الث ا الكيم‎
Ju 6 0 ‏إ‎ \ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TH ox0-4H-chromene-2-carboxylic
N 0 Ney \ acid (5-furan-2-yl-1H-pyrazol-3-
C J yl)-amide
N
7 0 ٍ 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL ox0-4H-chromene-2-carboxylic
N 0 acid (4-imidazol-1-yl-phenyl)-
C J OS amide
N ~~ N 0 s—N
MN
8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 N oxo-4H-chromene-2-carboxylic
N 0 acid (4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-
C ) phenyl)-amide
N
9 0 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 ١ 5 oxo-4H-chromene-2-carboxylic
N 0 N acid 4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-
C ) benzylamide
N
0 0 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL oxo0-4H-chromene-2-carboxylic
N 0 NY acid [4-(4-acetyl-piperazin-1-yl)- ( ) Lon phenyl]-amide
N
7
اج اسم المركب الشكل الكيميائى رقم المثال 90 11 ‎١ 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎acid [4-(4-methanesulfonyl-‏ بحصن 0 5 ‎piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‏ميان ‎N‏ ‏0 0 0 12 0 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ \ ‎0x0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎acid (2-methoxy-4-morpholin-4-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎l-phenyl)-amid‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ مما ‎J‏ ‏ ‏0 13 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 5 \ ‎oxo0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎acid (3-chloro-4-morpholin-4-yl-‏ بحصن 0 ‎N‏ ‎henyl)-amide‏ ‎J Lb [phe‏ 0 14 ‎١ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎NN fo 1 4‏ 0 © ‎enyl)-amide‏ ‎pheny‏ ما \ 0 15 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ° \ ‎Tr ~ ox0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (2,5-diethoxy-4-morpholin-‏ ‎NY )‏ 0 ‎4-yl-phenyl)-amide‏ ‎yl-phenyl)‏ ما ‎P‏ 0 ‎Q‏ 16 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 1 ‎ox0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (4-cyanomethyl-phenyl)-‏ ‎oN amide‏ ) ( ‎N‏
اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال 0 17 ‎sql N 8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-‏ ‎To 0x0-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎C J N acid (1H-indol-5-yl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‏0 18 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 1 إ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0ج 0 ‎acid {4-(1-morpholin-4-yl-‏ ب« 0 ‎N‏ ‎C ) o methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‎N‏ ‏0 19 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 0 ‎TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid [4-(2,6-dimethyl-morpholin-‏ ‎C J 1 4-yl)-phenyl]-amide‏ ‎N‏ ‎Q‏ 20 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ : 1 ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid [4-(4-fluoro-phenoxy)-‏ : 0 ‎phenyl]-amide‏ ) ( ‎N‏ ‏0 ‏اا )0 2 ‎N‏ ‎PL o — 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-2-(6-‏ 5 ‎morpholin-4-yl-benzooxazol-2-‏ لا ا ‎J yl)-chromen-4-one‏ ( ‎N‏
اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال 0 22 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 9 \ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 NN acid (2-hydroxy-4-morpholin-4-‏ ‎(Lo yl-phenyl)-amide‏ ) ( ‎N‏ ‏9 23 ‎Nes 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎hi oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N oO N acid (5-ethoxy-benzothiazol-2-‏ ‎C J yl)-amide‏ 0 > \ 0 24 ‎CLL N 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎C J NY acid (4-bromo-phenyl)-amide‏ ما ‎N‏ ‏إ ‏0 | 25 ‎8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-‏ \ ‎TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid methyl-(4-morpholin-4-yl-‏ ‎C J ig phenyl)amide‏ ‎N‏ ‏0 26 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ل 1 ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (3-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎J amide‏ ( ‎N‏ ‏0 27 ‎oN 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ 1 ‎TX oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (3-cyano-4-morpholin-4-yl-‏ ‎C ) ig phenyl)-amide‏ ‎N‏
- ‏حجر‎ ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎28 3 1 : 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 oxo-4H-chromene-2-carboxylic
N 0 ‏بحص‎ acid (3-fluoro-4-morpholin-4-yl- henyl)-amide 0" ‏ما‎ phenyl) 29 0 4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin- o N 1-yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl}-
N ‏ب‎ TL methanoyl}-amino)-phenyl]-
C ‏بن ل‎ piperazine-1-carboxylic acid fert-
N__ © butyl ester
N
TY
0 1 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- 0 TL oxo-4H-chromene-2-carboxylic
N 0 acid (4-piperazin-1-yl-phenyl)- ( ‏ما ل‎ amide 31 9 0 ‏و‎ ‎| " 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N 0 NY chromene-2-carboxylic acid (4-
C J ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amide
N
32 9
AO 6-Methoxy-8-(4-methyl- ° N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ‏إن ا‎ TL chromene-2-carboxylic acid [4-
C ) NY (4-methanesulfonyl-piperazin-1-
N (ns S 7 yl)-phenylj-amide oo
— 4 9 — ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎33 | 0 0 6-Methoxy-8-(4-Methyl- o | N of piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 3 TX chromene-2-carboxylic acid (3-
C ] NY chloro-4-morpholin-4-yl-phenyl)- ‏ما‎ amide
N
34 Q 0 6-Methoxy-8-(4-methyl- o | N F piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- \ 3 Tr chromene-2-carboxylic acid (3- ( ) NT fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)- ‏نا‎ amide
N
35 0 2 | 0” 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- chromene-2-carboxylic acid (2-
C ) NY methoxy-4-morpholin-4-yl- \ Lo phenyl)-amide 36 0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- \ 5 TL chromene-2-carboxylic acid (4- ( J NT thiomorpholin-4-yl-phenyl)- _ 5 amide
N
37 0 0 , 6-Methoxy-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- 5 TL chromene-2-carboxylic acid [4- ( ) NY (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-
N ‏ب‎ phenyl]-amide ‏اا‎
سد وج ل اسم المر كب } لشكز ا لكيميائي رقم المثال 0 | 38 0 © ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ل 1 ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N 0 chromene-2-carboxylic acid (3-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ل ‎C‏ ‎N‏ ‏ ‏0 39 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ 0 ‎o | N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ 5 \ ‎NY [4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-‏ ) 1 ‎Neon | Yl]-phenyl}-amide‏ أ ‎١‏ ‏9 | 40 ‎TLL 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid ]4-‏ ل 5 0 ا ‎C ) (1-morpholin-4-yl-methanoyt)-‏ ‎N 0 phenyl]-amide‏ 0 41 ‎AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid (3-‏ 5 ‎NY c¢yano-4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ) ( ‎amide‏ مأ ‎١ Nn‏ . 0 42 ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-‏ , ب ‎o N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎C 1 NT amino)-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎N SAY carboxylic acid tert-butyl ester‏ 0 0 43 0 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ | 7 ‎N :‏ ‎TL piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎chromene-2-carboxylic acid )4-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎NH piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ نأ ‎C J‏
- oy — ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎44 0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N 0 TL chromene-2-carboxylic acid ]4-
C J . (4-propionyl-piperazin-1-yl)-
N ٠
N phenyl]-amide
J
0 0 | 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N 0 TL chromene-2-carboxylic acid [4-
C ) . (4-ethane sulfonyl-piperazin-1-
N, J ١ ‏حا‎ yl)-phenyl]-amide 0 46 0 2 , 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N o TL chromene-2-carboxylic acid [4-
C J NY / (4-dimethyl sulfamoy!-piperazin-
N AN ‏لاسي‎ 1-yl)-phenyl]-amide o’ 5 >» 47 0 0 7 | 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- 0 N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N 0 TL chromen-2-yl]-methanoyl}-
C ) NY / amino)-phenyl]-piperazine-1- 1 ‏رابا‎ carboxylic acid dimethylamide 0 48 0 0 + 4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4- o N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}-
C ) - amino)-phenyl]-piperazine- 1- 1 Yh carboxylic acid ethylamide 0
اج اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال 0 49 ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-‏ ْ 2 ‎o N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ب ‎C J NY amino )-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎N ow A carboxylic acid cyclohexylamide‏ 0 0 50 ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-‏ © ‎N methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N 5 TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎C J NY amino)-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎N N ee carboxylic acid cyclopentylamide‏ 0 9 51 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ | © ‎N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N o TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ ‎NY [4-(1-pyrrolidin-1-yl-methanoyl)-‏ ‎N :‏ _ ‎piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ لأ 1 0 0 52 ‎AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ 5 ا ‎C J NY [4-(propane-2-sulfonyl)-‏ ‎N AN sN piperazin-1-ylj-phenyl}-amide‏ ‎o be)‏ 0 53 ‎AO | 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N 0 TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ ‎C ) NY [4-(2-methyl-propanoyl)-‏ ‎N NEN piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ 0
‎ov —‏ اس اسم المر كب ا ‎Cad‏ الك يميائي رقم ‎Jud‏ ‏0 | 54 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ | ° ‎N ° piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ° ‎chromene-2-carboxylic acid {4-‏ © ل ‎C ) [4-(1-morpholin-4-yl-methanoyl)-‏ ‎piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ 0 0 55 ‎F‏ ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ \ ‎1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ل ‎C‏ ‎N‏ ‏ ‏0 56 ‎F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎o N 1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-‏ ‎TL carboxylic acid [4-(4-‏ ‎N 0 : :‏ ‎NT methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-‏ , [ ‎phenyl]-amide‏ ملا _ \ وص 0 57 ‎F‏ ‎lL 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎TL 1-y])-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid [4-(4-acetyl-‏ حصن 0 ‎N‏ ‎C ) Ln piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‎N‏ ‎T‏ 2 58 ‎F‏ ‎z ol 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (3-chloro-4-‏ بحص 0 ‎N‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ما ‎C J‏ ‎N‏ ‎Yiva‏
—-_ ‏جم‎ _ ‏الشكل الكيميائي رقم‎ SA ‏اسم‎ ‎Jul ‎59 0
F
\ : 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-
N 0 ‏بحص‎ carboxylic acid (3-fluoro-4-
C J ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amide
N
0 3 ‏ا‎ 1 on 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-
N 0 ‏بحصن‎ carboxylic acid (3-cyano-4-
C ) (Lo morpholin-4-yl-phenyl)-amide
N
61 0
F
1 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 ‏وحم‎ 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-
N 0 NS carboxylic acid [4-(1-morpholin-
C ) 5 4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide
N
62 Q
H,C 0 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-
N 0 ‏حصن‎ carboxylic acid (4-morpholin-4-
C ) ‏ذا‎ yl-phenyl)-amide
N
63 9
H,C \ 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 ‏م‎ 1-yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-
N 0 ‏ل‎ carboxylic acid [4-(1-morpholin-
C ) o 4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide
N
64 Q
H,C \ : 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-
N 0 ‏بحص‎ carboxylic acid (3-fluoro-4-
C ) ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amide
N
Yiva
اسم المركب ‎Jed‏ الكيميائي رقم المثال 0 65 ‎cl‏ ‎6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-‏ \ ‎1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ بحص 0 ‎N‏ ‎C J (Lo yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‎CH, O‏ 66 ‎5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ 1 ‎1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-‏ 0 ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ بحص 0 ‎N‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ‎N‏ ‏ ‏نم ‎No‏ 67 ‎5-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ 0 ‎N 0 chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ب ) ‎C‏ ‎N‏ ‏0 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ © ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N 0 TL chromene-2-carboxylic acid {4-‏ ‎[4-(3-hydroxy-propanoyl)-‏ بن ‎C J‏ ‎N OH | pi :‏ ‎N piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ ‎rT‏ 0 ‎F 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎N o TL chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎C ) NT amino)-phenyl]-piperazine-1-‏ ‎carboxylic acid ter-butyl ester‏ قراب ‎N‏ ‏0 ‎Viva‏
— 0 4 —_ ‏اسم المركب الشكل الكيميائي رقم‎ ‏المثال‎ ‎70 90
F
1 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4- ( ) (nH piperazin-1-yl-phenyl)-amide
N
71 0
F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- o N 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- ‏ا‎ 0 TL carboxylic acid [4-(4-ethane ( J NY sulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-
N Ln ‏احص‎ amide ‏ب‎ ‎72 0
F
N 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 TL 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- 0 0 ‏حصن‎ carboxylic acid [4-(4-propionyl- _ 7 piperazin-1-yl)-phenyl]-amide
N
To 73 0 " | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin- 0 N 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2- ‏ل‎ TL carboxylic acid {4-[4-(3-hydroxy-
N ropanoyl)-piperazin-1-yl}-
C J ©. propanoyl)-pip yl]
N OH | phenyl}-amide
N pheny
Tr 74 0 0 ‏يلض‎ N-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4- ox0-4H-chromen-2-yl}-4-
C J NY morpholin-4-yl-benzamide
N ‏مما‎ ‏إ‎ ‎75 ‎N ‎0 TL 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-
N 0 ‏حصن‎ chroman-2-carboxylic acid 9 ‏ما‎ (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide racemic
_ لا م اسم ‎SA‏ الشكل الكيميائي رقم المثال 76 ‎N‏ ‎(+)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-‏ 0 ‎N 0 N chroman-2-carboxylic acid (4-‏ ‎C 7 @ morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‏77 ‎N‏ ‎CL (-)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-‏ ‎N 0 N chroman-2-carboxylic acid (4-‏ ‎C ) gg morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏ ‏0 78 ‎N racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-‏ ‎TL yl)-4-ox0-chroman-2-carboxylic‏ 0 ‎N 0 acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎NT amide‏ ) ( ما ‎N‏ ‏ ‏2 79 ‎N 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎TL oxo-chroman-2-carboxylic acid‏ 0 ‎N 0 NN (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎(faster running isomer)‏ ما ) ‎C‏ ‏ ‏0 ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ل" ‎TL oxo-chroman-2-carboxylic 40‏ 0 ‎(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ حصن 0 ‎N‏ ‎C J Lo (slower running isomer).‏
- oN — ‏اسم المركب الشكل الكيمياني رقم‎ ‏المثال‎ ‎81 ?
F 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl- o N piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ًّ TL chromen-2-yl]-methanoyl}- ( ) NY amino)-phenyl]-piperazine-1-
N Ln 0 carboxylic acid ethylamide
T
82 0 0 q 6-Methoxy-8-(4-methyl- 0 TL [1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo0-4 H-
N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4-
C) ‏نا‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amide
N
\ 83 0 ‏ل‎ ‎| \ 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin- 0 1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-
N 0 NN carboxylic acid (4-morpholin-4- ( ) ‏ذا‎ yl-phenyl)-amide
N
84 0 > 0 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin- 0 TL 1-yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-
N 0 NN carboxylic acid [4-(4-propionyl-
C BD ‏أ‎ N ‏ب‎ piperazin-1-yl)-phenyl}-amide 0 85 0 0 | 6-Methoxy-4-0x0-8-piperazin-1- 0 N yl-4 H-chromene-2-carboxylic l 1 TL acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-
C ) ‏ب‎ amide 1 0 0 0 \ 6-Hydroxy-8-(4-methyl- 0 piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-
N 0 NN chromene-2-carboxylic acid (4-
C ) ‏ما‎ morpholin-4-yl-phenyl)-amide
N
_ 9 م م اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال ‎o 0‏ 87 ‎(١ 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ 7 ‎N [1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-1,4-‏ \ ‎TL dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ _ ‎ig acid, (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ © )( ‎amide‏ 0 \ / 0 : 88 ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ( 7 ‎N a piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-‏ ‎TL dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ب ل ‎NY acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ © ‎amide‏ _ ض : 0 0 ‎١ 6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ل 7 ‎N N piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-‏ ‎Ne HO TL dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ‎C ) NY acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-‏ ‎N YX yl)-phenyl]-amide‏ ; 0 ‎F‏ ‎N 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎N 1-yl)-4-0x0-1,4-dihydro-‏ ‎N 0 N quinoline-2-carboxylic acid (4-‏ ‎C ) ©. morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N 0‏ 0 91 ‎F | 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎N N 1-yl)-4-ox0-1,4-dihydro-‏ ‎N o TL quinoline-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎N Co Sep‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)‏ بن ل 1 ‎N :‏ ‎N phenyl]-amide‏ 1
.م اسم المركب ‎Jad‏ الكيميائي رقم المثال 0 92 : : 0 ‎TH 8-[(2-Dimethylamino-ethyl)-‏ ‎N methyl-amino]-6-methoxy-4-oxo-‏ \ ‎ro TL 1 4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎J © NY carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ~ ‎yl-phenyl)-amide‏ ذا ب : 0 93 ‎٠ .‏ 0 ‎١ 8-[(3-Dimethylamino-propyl)-‏ ‎N N methyl-amino]-6-methoxy-4-o0xo-‏ ‎TL 1,4-dihydro-quinoline-2-‏ 1 ا ل" ‎NY carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ 7 ‎yl-phenyl)-amide‏ ذا ‎Ny‏ ‏0 94 . . 0 ‎oH 8-((3R)-(+)-3-Dimethylamino-‏ ‎N N pyrrolidin ~~ -1-yl)-6-methoxy-4-‏ ‎TL ox0-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ل ‎NE‏ ‎NY carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ) ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ‎CN‏ ‏\ ‏0 95 . . 0 ‎١ 8-((3S)-(-)-3-Dimethylamino-‏ ( ‎N N pyrrolidin ~~ -1-yl)-6-methoxy-4-‏ ‎TL 0x0-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ل ‎ON‏ ‎NT carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ¢ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ‎i‏ ‏\ ‏0 ‏0 ‎6-Methoxy-8-[methyl-(1-methyl-‏ ( ‎a‏ ‎N N pyrrolidin-3-yl)-amino]-4-o0xo-‏ ‎TL 1 4-dihydro-quinoline-2-‏ 1 ‎AN 0 NT carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ما ب
اسم المركب الشكل الكيميائي رقم المثال ‎8-[Ethyl-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yD)-‏ 0 97 ‎AO H amino]-6-methoxy-4-oxo-1,4-‏ ‎dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ‎N‏ ‎N TL acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ حصن 0 ‎“OO‏ ‘ ما ‎N‏ ‏أ ‎4-dimethylamino-6-methoxy-8-‏ ير ‎(4-methyl-piperazin-1-yl)-‏ 0_ ‎quinoline-2-carboxylic acid (4-‏ 7 ‎NT “CL morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‏0-0 0 ب ‎١‏ ‎6-methoxy-4-methylamino-8-(4-‏ صب ‎methyl-piperazin-1-yl)-quinoline-‏ 0_ ‎H 2-carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ‎NT NN TL yl-phenyl)-amide‏ ‎N‏ ‎SERA §‏ ب ‎i‏ ‎6-fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-‏ ص 100 ‎F N piperazin-1-yl)-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ 0 َم ‎NY‏ 0 © ما ‎N‏ ‏إ ‎6-Fluoro-4-oxo-8-piperazin-1-yl-‏ 0 101 ‎F | 4 H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎o N (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ جلما 0 ‎N‏ ‎N‏ ‎I‏ ‎Yva‏
7+ يقدم الإختراع أيضاً أملاح مقبولة صيدلانياً للمركبات المبينة فى جدول ‎١‏ . توضح الأمثلة المرجعية التالية تحضير المركبات الوسيطة فى تخليق مركبات الإختراع الحالى ولا يكون القصد هو قصر الإختراع بأى طريقة على ذلك . مثال مرجعى رقم ( ‎)١‏ ‎٠‏ - تحضير المثال المرجعي رقم ( ‎١‏ ) هيدروكلوريد ‎A‏ (4 - ميثيل- بيبرازين-١-‏ يل)-؛ - أكسو - ‎THE‏ كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ مثال مرجعي رقم ( ١أ)‏ : ‎٠‏ (5,2)-؟- ‎ses TY)‏ فينوكسى) - بيوت - 7- ين استر داى إيثيل حامض ديويك. ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-enedioic acid diethyl ester‏ تم إضافة ‎Vo de Yo)‏ 1 مول) داى إيثيل سيثيلين داى كربوكسيلات ‎Diethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ إلى ‎A)‏ ؟ جرام 11 مول) "- برومو فينول ‎bromophenol‏ « في ‎٠١(‏ ملى لتر) 7- بروبانول ‎propanol‏ لا مائي متبوعا بواسطة الإضافة لكمية تحفيزية ‎ge ٠‏ )0 ملى لتر ‎٠‏ مولار في ‎(THE‏ تترابيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium‏ . تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات و تم عندئذ تسخينه إلى درجة حرارة التبخير الارجاعى لمدة ساعة واحدة . تم تبريد المخلوط في درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه عتدئذذ تحت فراغ إلى ‎©١(‏ جرام = )8( زيت . مثال مرجعى رقم ١ب‏ : ‎TY) -7-)5.,2( ٠‏ برومو- فينوكسى) - بيوت - 7- ين حامض ديويك. ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-enedioic acid.‏
باس تم تعليق )0 جرام ؛ ‎VEA‏ مول ) (5,2)-7- (7-._برومو- فينوكسى) - بيوت - ‎=X‏ ين استر داى إيثيل حامض ديويك ‎(E.Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-enedioic acid diethyl ester‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١أ‏ في )90 ملى لتر ) ايثانول ‎ethanol‏ وتم إضافة محلول من ( 4 جرام ‎٠‏ 777 مول ) هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ في )40 ‎٠‏ ملي لتر) ماء . تم التبخير الارجاعى للمحلول لمدة ساعة واحدة ليعطى محلول برتقالي صافى . تم تبريد المخلوط في درجة حرارة الغرفة وتحميضه بواسطة )04 ملى لتر ) 1401 6 مولار . تم عندئذ ض تركيز المخلوط تحت فراغ وتم تقطير المتبقي ازيوتروبيا 020000060 ؛ مرات بواسطة ايثانول ‎ethanol‏ . تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة ماء و تجفيفها لتعطى 3 ‎%AA مارج YE,‏ ‎٠‏ إنتاج) )27( ‎T=‏ (7- برومو- ؛ - ميثوكسي فينوكسى) - 7- بيوتين حامض ديويك عتم ‎(2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic‏ . تم استخدام هذا المنتج الخام بدون تنقية إضافية . مثال مرجعى رقم (١ج‏ ) : إيثيل - 8- برومو-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين -7- كربوكسيلات. ‎Ethyl-8-Bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate \o‏
ع - تم إضافة )0 ملى لتر ) حامض كبريتيك ‎Sulfuric acid‏ إلى (8,2)-؟- ‎—Y)‏ برومو- فينوكسى) - بيوت - 7- ين حامض ديويك ‎crude (E,Z)-2-(2-Bromo-phenoxy)-but-2-‏ 6 كما هو محضر في مثال مرجعى رقم ١ب.‏ بعد تسخين المخلوط بواسطة مسدس تسخين لمدة £0 دقيقة ؛ تم الحصول على محلول برتقالي على هيئة اللبن . تم ببطء إضافة هذا ‎٠‏ المحلول إلى ‎(Ako)‏ ايثانول ‎ethanol‏ مطلق في درجة حرارة التبخير الارجاعى . بعد الإضافة ؛ تم التبخير الارجاعى للتفاعل لمدة ‎Te‏ دقيقة و إتاحة تبريده عندئذ ‎Cha.‏ ‏البلورات في التكون بعد ‎7٠0‏ دقيقة وتم وضع التفاعل في الثلاجة طوال الليل . تم ترشيح المادة الصلبة « وغسلها بواسطة ايثانول ‎ethanol‏ بارد / ماء 9 : ‎١‏ وتجفيفها لتعطى ‎VV)‏ جرام ؛ 674 إنتاج ) إيثيل - ‎=A‏ برومو-؛ -أكسو - ‎HE‏ -كرومين -؟- كربوكسيلات -8 ‎ethyl‏ ‎bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate Ve‏ كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة؛ درجة الانصهار ‎Ca TINE‏ مثال مرجعى رقم ‎١‏ د : إيثيل-- (4- ميثوكسى- بيبرازين - ‎١‏ يل ) -؛- أكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Ym‏ حامض كربوكسيليك. ‎Ethyl-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromenec-2-carboxylic acid. yo‏ تم التقطير الازيوتروبى ‎azeotroped‏ (© جرام ‎٠١١٠ ١‏ ملى مول ) إيثيل - ‎A‏ برومو-؛ - أكسو- ‎HE‏ -كرومين ‎Y=‏ = كربوكسيلات ‎Ethyl 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-‏ ‎carboxylate‏ كما هو محضر في المثال الرجعى رقم ١ج‏ ‎J.
Chem.
Soc.
Perkin Trans Ip2597,1987)‏ ملة ‎(Davies , Stephen et‏ ‎yva‏
و بواسطة تولوين لامائى ثم تم إذابة المادة الصلبة البيضاء في ‎٠٠١(‏ ملى لتر) تولوين لامائى ونقله إلى إناء التفاعل . تم تعريض المخلوط إلى فراغ /ارجون ‎(XT)‏ وتم إضافة التالي بالترتيب (إضغط ارجون موجب ): ‎1,Y)‏ ملى لتر ء؛ ‎١١١١‏ ملى مول ) 7<- ميثيل بيبرازين ‎Ne‏ ‎+,Y0) smethylpiperazine‏ جرام ‎VT‏ ملى مول ) ‎YoY‏ بس (داى ‎Jd‏ فوسفينو ) - ‎sry) °‏ نافثيل ‎2,27-bis (diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl‏ و ‎nt A)‏ جرام 6 0 ‎her,‏ ‏مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر) ثم ( 1 جرام ‎VE ١‏ ملى مول ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . تم تعريض المخلوط مرة ثائية إلى فراغ / ارجون و تم تسخينه في درجة 80" م طوال الليل . تم ترشيح مخلوط التفاعل المبرد خلال تراب دياتومى وتم استخدام محلول التولوين ‎toluene‏ ‎٠‏ مباشرة مع قمع ترشيح ‎٠٠١‏ ملى لتر سيليكا ‎©077١‏ كمش طبقا ‎ASTM‏ معبأة في إيثيل اسيتات ‎abe (ethyl acetate‏ عندئذ بواسطة إيثيل اسيتات ‎٠ (71 ) ethyl acetate‏ تم التقصفية التتابعية للناتج بواسطة ‎9686-٠‏ ميثانول / كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ وتم جمع المرغوب ليعطى ‎Y,0)‏ جرام ) مادة صلبة برتقالي مصفر غير نقية ‎DU‏ (درجة الانصهار ‎77-١٠٠‏ تم . تم الفصل الكروماتوجر افى للمنتج الغير نقى على 4000 ‎Water Delta Prep‏ ‎Ve‏ باستخدام خرطوشة عبوة مستحضر واحدة (بوراسيل ‎00-FY‏ ميكرومتر © 27 ) ‎daa lg‏ التتابعية بواسطة 9160-7 ميثانول / كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ . تم جمع الناتج وتجفيفه ليعطى (75,؟ جرام ؛ 9670 النتاج بدرجة انصهار 176-174" م ) ‎Ji‏ - 8- (6- ميثيل - ‎١‏ بيبرازينيل ) -؛ -أكسو- ‎Hi‏ -كرومين ‎—Y=‏ كربوكسيلات ‎ethyl 8-(4-methyl-‏ ‎-piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylate‏ 1 كمادة صلبة صفراء . ‎GC/MS(ELM+)m/z 316 0‏
- و - مثال مرجعى رقم ١ه‏ : هيدروكلوريد ‎TA‏ ( 4-ميثيل ‎١-‏ - بيبرازينيل )-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين ‎Xm‏ حامض كربوكسيلى . ‎8-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ‎٠‏ تتم تعليق ( 61 جرام ‎TVA‏ ملى مول ) إيثيل - 8- (4 - ميثيل ‎-١-‏ بيبرازينيل )-؛ — أكسو - ‎HE‏ -كرومين -7- كربوكسيلات إيثيل - ‎A‏ برومو-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين -؟- كربوكسيلات ‎Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylate‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١د‏ في ‎Te)‏ ملى لتر) ‎THC‏ مولار و التبخير الارجاعى لمدة ‎٠,8‏ ساعة (بعد ‎٠‏ دقيقة تم الحصول على محلول صافى ) . تم إتاحة تبريد التفاعل . تم ‎٠‏ تركيز المحلول في فراغ و تم إضافة تولوين لامائى ؛ وتم تركيز المحلول ‎(XY)‏ مرة ثائية في فراغ ليعطى ‎٠ Y)‏ جرام ؛ إنتاج كم) هيدروكلوريد ‎mA‏ ( ؛-ميثيل ‎١-‏ - بيبرازينيل )-؛ - أكسو- ‎HE‏ -كرومين -7- حامض كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎A‏ (4-ميثيل ‎١-‏ - بيبرازينيل)-؛ -أكسو- ‎HE‏ -كرومين -71- حامض كربوكسيلى ‎8-(4-methyl-1-‏ ‎piperazinyl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ كمسحوق اصفر . ‎LC/MS(M+1)m/z289 Vo‏ مثال مرجعى رقم (؟) ‎jE 0‏ ‎M i‏ م )( ‎I‏
تحضير هيدروكلوريد ‎TT‏ ميثوكسى ‎mE) TAT‏ ميثوكسي - بيبرازين -١-يل‏ )-؛ - أكسو- ‎HE‏ -كرومين -7- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ _مثال مرجعى رقم )11( داى إيثيل (27)-7 - (7-برومو- ؛- ميثوكسى فينوكسى ) -1- بيوتين دايوات. ‎Diethyl (2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioate‏ تم إضافة ‎WA)‏ ملى لتر + 060 مول ) إيثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎Bihyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ إلى ‎V,¥)‏ ؟ جرام ‎YE‏ مول ) ‎YF‏ برومو -4- ميثوكسى فينول ‎(Synlettpl241,1997) 2-bromo-4-methoxyphenol ~~ ٠‏ في )0 © =( ؟- بروبانول لامانى ‎anhydrous 2-propanol‏ « متبوعا بواسطة الإضافة لكمية تحفيزية من ‎+E)‏ ملى لتر ‎٠‏ مولار في ‎(THE‏ فلوريد تترابيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ . تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتم عندئذ تسخينه إلى التبخير الارجاعى لمدة .3 دقيقة . عند التبريد تكوّن راسب .تم تبريد المحلول وترشيحه ليعطى ‎Y4,8)‏ جرام ‏ 9667 ‎٠‏ إنتاج) داى إيثيل (27)-7- (7- برومو -؛ ميثوكسى فينوكسى )-7- بيوتين ديوات ‎diethyl‏ ‎(2Z)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioate‏ كمادة صلبة صفراء . لاحظ أن المادة الصلبة تحتوى على ‎96٠١‏ من داى إيثيل (87)-؟- (7- برومو ‎f=‏ ميتوكسى فينوكسى)- 7- بيوتين ديسوات ‎diethyl (2E)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-‏ ‎GC/MS(EIL,M+)m/z344and346. butenedioate‏
‎A -‏ - مثال مرجعى رقم ‎PQ)‏ ‏(27)-1- )= برومو -؛-_ميثوكسى فيتوكسى)-1- بيوتين حامض ديويك. ‎(27)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تعليق )1 ‎٠ ala Y‏ ملي مول) داى إيثيل ‎=Y-(ZY)‏ (7- برومو - ‎=f‏ ميثوكسى ° فينوكسى)- = بيوتين ديوات ‎Diethyl (22)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-‏ ‎butenedioate‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟أ ؛ في (5 © ملي لتر ) ‎Jeli‏ ‎ethanol‏ وتم إضافة محلول من ‎cal > V)‏ 21756 مول ) هيدروكسيد صوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ في )0 © ملي لتر ) ماء . تم التبخير الارجاعى للمحلول لمدة ساعة ليعطى محلول برتقالي صافى . تم إزالة معظم الايثانول ‎ethanol‏ في فراغ ثم تم إضافة )+0 ‎Ve‏ ملى لتر) 1101 ‎١‏ مولار . تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة ماء وتجفيفها لتعطى ‎X £,Y)‏ جرام 16886 إنتاج ) : (27)-7- ‎~Y)‏ برومو -؛-. ميثوكسى فينوكسى )- 7- بيوتين حامض ديويك ‎٠ (27)-2-(2-bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ كمادة صسلبة برتقالي خفيف . مثال مرجعى رقم ‎(EY)‏ ‎٠‏ ثيل ‎TAS Sue TN‏ برومو-؛ - أكسو-114 -كرومين-7- كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methoxy-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‏تم إضافة )0 ملى لتر) حامض كبريتيك ‎Sulfuric acid‏ إلى )£ ‎YoY‏ جرام؛ ‎ATT‏ ملى مول): ‎TT) -7-)27(‏ برومو -؛-_ميثوكسى فينوكسى )-7- بيوتين حامض ديويك -2(-02)2( ‎bromo-4-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ . كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ‎Y.‏ "ب السابق . بعد تسخين المخلوط بواسطة مسدس تسخين لمدة 0— ‎٠١‏ دقائق ؛ تم الحصول على محلول بنى صافى عميق .
‎v4 —‏ — تم إضافة هذا المحلول ببطء إلى ‎YO)‏ ملى لتر ) ميثانول مطلق في درجة التبخير الارجاعى . بعد الإضافة تم تبخير التفاعل ‎Lela‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة ثم إتاحة تبريده . بدأت البلورات في التكون بعد ‎7١‏ دقيقة وتم وضع التفاعل في ثلاجة طوال الليل ‎٠‏ تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بواسطة ايثانول ‎ethanol‏ بارد/ماء 4 وتجفيفها لتعطى ‎١",7(‏ جرام ؛ %0 إنتاج ؛ درجة الانصهار ‎"1-١94‏ م ) من إيثيل ‎TAT‏ برومو -7- ميثوكسى-؛- أكسو- 114 - كرومين - ؟- كربوكسيلات ‎ethyl 8-bromo-6-methoxy-4-oxo-4H-chromene-2-‏ ‎carboxylate‏ كمادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة . مثال مرجعى رقم (؟د) : ض إيثيل -7- ميثوكسى ‎TAS‏ (؟- ميثيل- بيبرازين -١-يل‏ )-؛ -أكسو- 114- كرومين-؟- ‎٠‏ كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم التقطير الازيوتروبى ‎AY)‏ جرام © ‎YAY‏ ملى مول ) إيثيل ‎=A‏ برومو-؛- أكسو- 114- كرومين - 7- كر بوكسيلات ‎Ethyl 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ؛ كما هو محضر في مثال مرجعى رقم ؟ج السابق بواسطة تولوين لا مائي ثم تم إذابة المادة الصلبة ‎ve‏ البيضاء في ‎Yo)‏ ملى لتر ) تولوين لا مائي في دورق بقاعدة مستديرة مفرد الرقبة سعة ‎ee)‏ لتر ). تم إزالة الغاز من المخلوط بواسطة رش ارجون متقطع وتفريغ ‎(XT)‏ ‏وتم إضافة التالي بترتيب : )£ ملى لتر ؛ ‎Fou)‏ ملى نول ) ‎=N‏ ميثيل بيبرازين ‎N-‏ ‎methylpiperazine‏ و ) ‎٠‏ جرام ؛ ‎le ١,57‏ مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر) ثم ‎١ A)‏ جرام ؛ 745,7 ملى ‎(Uso‏ ‎Ye‏ كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ إزالة غاز المخلوط مرة ثانية عن طريق رش ارجون متقطع وتفريغ ونتم تسخينه إلى درجة ‎98١0‏ م لمدة ‎١١7‏ ساعة .
.م تم إضافة ‎Ye)‏ جرام ‎١٠٠ ١‏ ملى مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر ( إضافية و( ٠.جرام ‎٠‏ ملى مول ) 7 - بس (داى فنيل فوسفينو ) - ‎٠١٠‏ ”- باى نافقيل ‎(diphenylphosphino)-1,1’-‏ فاط 2,2 ‎binaphthyl‏ وتم تقليب التفاعل في درجة ‎oA‏ م لمدة 00 ساعة أخري وهو الزمن الذي تم فيه 0 بالضرورة إكمال التحويل . ثم تخفيف مخلوط التفاعل المبرد بواسطة ( ‎Yoru‏ ملى لتر) تتراهيدروفيور ان ‎tetrahydrofuran‏ « وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم تنقية المتبقي بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على عمود سيليكا والتصفية التتابعية بواسطة ؟ —%0 ميثانول / كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ وتم جمع الأجزاء المرغوبة وتركيزها تحت فراغ وسحن المتبقي بواسطة كلوريد مثيلين ‎methylene‏ ‎Shad chloride Ve‏ = م ‎VLE)‏ جرام 96776 )من مسحوق اصفر . مثال مرجعى رقم ) ‎HY‏ ‎-١‏ ميثوكسى ‎TAT‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛ -أكسو- ‎HE‏ - كرومين-"- حامض كربوكسيلى . ‎6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid‏
تم تعليق ‎١(‏ جرام ؛ ‎YAY‏ ملى مول ) - ميثوكسى ‎TAT‏ (؛- ميثيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛ -أكسو - ‎HE‏ كرومين- ‎=Y‏ كربوكسيلات ‎Ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene -2-carboxylate‏ . كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟د السابق ؛ في ‎TY)‏ ملى لتر ) 1101 + مولار و ‎٠١(‏ ملى لتر ) ميثانول ‎anid ymethanol‏ إلى درجة التبخير الارجاعى لمدة ¥ ساعات . تم إتاحة تبريد التفاعل . تم تركيز المحلول في فراغ و تم إضافة ‎(Xv)‏ تولوين لا مائي وتم تركيز المحلول مرة ثانية في فراغ . تم تجفيف المتبقي تحت تفريغ لمدة ‎VV‏ ساعة لينتج ) ‎١‏ جرام إنتاج كمي ( 1 ميثوكسى ‎—A-‏ ) - ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ ‏يل (— ¢ -أكسو - ‎HE‏ - كرومين-"- حامض كربوكسيلى ‎yield 6-methoxy-8-(4-methyl-1-‏ ‎piperazinyl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ كمسحوق اصفر . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم )7( 0 ‎CO,‏ ْ ‎i | OH‏ 0 ‎N O‏ ‎(J a‏ \ + - فلورو -+- (©- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )--أكسو- ‎HE‏ - كرومين-7- حامض كربوكسيلى هيدروكلورايد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylate acid hydrochloride ٠‏ ‎Jha‏ مرجعى رقم )17( داى إيثيل ‎(EZ)‏ -7-(7- برومو -؛- فلورو فينوكسى )-7- بيوتين ديوات . ‎Diethyl (EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioate‏
— اا تم تخليق هذا المركب من 7-برومو -؛- فلوروفينول وداى إيثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎2-bromo-4-fluorophenol and diethylacetylenedicarboxylate‏ « وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ‎TY‏ السابق . مثال مرجعى رقم ‎DQ)‏ ‎(EZ) ©‏ -7-(7”- برومو -؛- فلورو فينوكسى )-؟- حامض بيوتين ديويك ‎(EZ)-2-(2-Bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (82)-7-(7-برومو -؛- فلوروميثوكسى -7- بيوتين ديوات ‎(EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioate‏ « كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟أ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو ‎ye‏ موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق . مثال مرجعى رقم ‎FEY)‏ ‏إيثيل -7- فلورو-<4- برومو-؛ -أكسو-114- كرومين-7-كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-fluoro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‏تم تخليق هذا المركب من (252)-7-(7-برومو -؛- فلوروفينوكسى-7-حامض بيوتين ‎\o‏ ديويك ‎(EZ)-2-(2-bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم “ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق . مثال مرجعى رقم (*د) : إيثيل == فلورو-*+- (؟-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- ‎٠‏ -كربوكسيلات ‎Ethyl-6-fluoro-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate‏
تم تخليق هذا المركب من إيثيل -7- فلورو-8- برومو -؛- أكسو-114 -كرومين-؟- كربوكسيلات ‎a aS ethyl-6-fluoro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‎ana‏ في المثال المرجعي رقم ‎al‏ السابق ¢ وباستخد ‎al‏ نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو ‎Ta sa‏ بالمثال المرجعي رقم اد السابق . ° مثال مرجعى رقم (7ه) : هيدروكلوريد ‎-١‏ ميتوكسى ‎TE) TAT‏ ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎CHE‏ ‏كرومين-7- حامض كربوكسيلى . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب من إيثيل 1 فلورو-+- (؟-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )--أكسو - ‎HE Vo‏ كرومين-7-كربوكسيلات ‎ethyl-6-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylate‏ « كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؟د السابق ¢ وباستخدام نفس إجر اءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم اهم السابق . مثال مرجعى رقم )8( : ب ات | ِ 0 ‎MN oO‏ ‎C ] HCI‏ - تحضير هيدروكلوريد ‎TT‏ ميثوكسى ‎TAT‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛ -أكسو- 114 - كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎yvAa‏
— VE —
Preparation of 6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride :))4( ‏مثال مرجعى رقم‎ . ‏برومو-؛ - ميثيل فينوكسى )-7- بيوتين ديوات‎ =X) -7-)8,2( ‏داى إيثيل‎
Diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioate. °
‎Vo —‏ — تم إذابة (ملي لتر ‎AY ٠‏ ملي مول ) "- برومو == ميثيل ‎2-Bromo-4-methyl phenol J sud‏ في (90 ملي لتر )داى إيثيل أيثير ‎diethyl ether‏ . تم إضافة ‎TY)‏ ملي لتر ؛ 98 ملي مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethyl amine‏ قطرة قطرة إلى هذا المحلول متبوعا بواسطة ‎١1١١7(‏ ملي لتر ‎9٠‏ ملي مول) داى ميثيل اسيتيلين داى كر بوكسيلات ‎dimethyl acetylene dicarboxylate‏ . تتم تقليب المخلوط الناتج طوال الليل في درجة حرارة الغرفة .تم تشغيل التفاعل بواسطة إضافة ‎Yo)‏ ملي لتر ) داى ‎Jd‏ أيثير ‎diethyl ether‏ و (50 ملي لتر ) تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ وغسل المخلوط الناتج بواسطة ( ‎٠‏ ملي لتر )محلول ملحي أجاج .تم ‎Mae‏ تجفيف الطور العضوي ‎(N2;SO4)‏ ؛ وترشيحه وتركيزه إلى زيت بنى محمر والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية. ‎٠‏ مثال مرجعى رقم (؛ب) : ‎—Y) -7-)52,2(‏ برومو-؛- فلورو فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(2E,Z)-2-(2-Bromo-4-fluorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (8,2)-7- (7-برومو-؟؛- ميثيل فينوكسى )-7- بيوتين ديوات ‎diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioate‏ ¢ كما هو محضر في ‎Vo‏ المثال المرجعي رقم ‎Te‏ السابق ¢ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق مثال مرجعى رقم (4ج) : إيثيل -7- فلورو-4- برومو-؛-أكسو-114- كرومين-7-كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methyl-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏
- ال تم تخليق هذا المركب من (27)-"-(7-برومو ‎Em‏ ميثيل فينوكسى-7-حامض بيوتين ديويك ‎(27)-2-(2-bromo-4-methylphenoxy)-2-butenedioic aci‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ؛ ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق . ‎٠‏ _مثال مرجعى رقم ‎Ha)‏ ‏إيثيل <<< ‎“Ae‏ (©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-methyl-8 -(4-Methyl-piperazin-1 _y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم تخليق هذا المركب من إيثيل -7- ميثيل-4- برومو -4؛- أكسو-114 -كرومين-؟- ‎ye‏ كربوكسيلات ‎a LS ethyl-6-methyl-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ محضر في المثال المرجعي رقم ؛ج السابق » وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق . مثال مرجعى رقم ‎(at)‏ ‏هيدروكلوريد ‎TAT (Sa‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎HE‏ - كرومين-7- حامض كربوكسيلى . ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1 -y])-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب بداية بواسطة إيثيل =1= ميثيل-8- (©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل ) -؛-أكسو ‎=e S ~HE-‏ 7-كربوكسيلات ‎ethyl-6-methyl-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎٠ oxo0-4H-chromene-2-carboxylate‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم د السابق ؛ ‎Ye‏ ا نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ه‏ السابق .
مثال مرجعى رقم (5) تحضير هيدروكلوريد ١-كلور ‎TAT‏ (؛- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- 114 - كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of +-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride. °‏ نت ا ‎CH‏ | _ ‎J‏ ‎N Q‏ ‎C ] HCI‏
جلا - مثال مرجعى رقم (5أ) : داى ‎JA‏ (25.2)-7- (؟- برومو- ؛- كلور وفينوكسى)-7- بيوتين ديوات . ‎Diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioate‏ تم تحضير هذا المركب من ‎TY‏ برومو-؛ - كلوروفنيل و داى ميثيل اسيتيلين داى كربو كسيلات ‎2-bromo-4-chloro phenol and dimethyl acetylenedicarboxylate °‏ بواسطة نفس الإجراءات التخليقية و في نفس المعادلة الكيميائية ‎Jie‏ التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ؛أ . مثال مرجعى رقم (دب ): (82.2)-1- (7- برومو-؛- كلورو فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(2E,Z)-2-(2-Bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ ‎٠‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (85.2)-1- (7-برومو-؟- كلور و ‎{Si‏ ‏بيوتين ديوات ‎diethyl (E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioate‏ ¢ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ‎To‏ السابق ¢ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق . مثال مرجعى رقم (5ج) : ‎١‏ إيثيل ‎TN‏ كلور ‎Amy‏ برومو-؛ -أكسو-114- كرومين-"-كربوكسيلات . ‎Ethyl-6-chloro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‏تم تخليق هذا المركب من (282,2)-7-(7-برومو -؛- كلورو فينوكسى-7- حامض بيوتين ديويك ‎from (2E,Z)-2-(2-bromo-4-chlorophenoxy)-2-butenedioic acid‏ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم © ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة ‎٠١‏ الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. اح
مثال مرجعي رقم (ه د): ‎“A= -6- JA‏ (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- حامض كربوكسيلى . ‎Ethyl-6-chloro-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2 -carboxylate‏ ‎٠‏ تم تخليق هذا المركب من إيثيل -7- كلورو-4- برومو -؛- أكسو-114 ‎nye‏ ‏كربوكسيلات ‎ethyl-6-chloro-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ كماهو محضر في المثال المرجعي رقم ‎zo‏ السابق ؛ وباستخد ام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق . مثال مرجعي رقم )2 ه): ‎٠‏ +- كلورو-+- (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎d=)‏ )-؛-أكسو-114- كرومين-7-كربو كسيلات . ‎6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1 -y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب بداية بواسطة إيثيل -7- كلورو-+-(©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )- ¢ -أكسو - ‎—HE‏ كرومين-7-كربوكسيلات ‎ethyl-6-chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ » كما هو محضر في المثال المرجعي رقم #د السابق ¢ ‎٠‏ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ه‏ السابق . متال مرجعي رقم (6) : ‎CH, ©‏ ‎N 0‏ .0
ل - تحضير هيدروكلوريد © - ميثيل-8- (؟- ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎SHE‏ ‏كرومين-"- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎acid hydrochloride‏ ‎٠‏ مثال مرجعي رقم ) ‎in‏ ): داى إيثيل (8,2)-7- (7- كلورو- 0— ميثيل فينوكسى)-7- بيوتين ديوات .
Diethyl (E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioate
‎AN -‏ - تم تحضير هذا المركب من = كلورو- ‎=O‏ ميثيل فئيل و داى ميثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎Preparation of 2-chloro-5-methylphenol and dimethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ بواسطة نفس الإجراءات التخليقية و في نفس المعادلة الكيميائية مل التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ‎١‏ . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم (١ب)‏ : (22.2)-7- (7- برومو-؛- كلورو فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(2E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioic acid‏ تم تخليق هذا المركب من داى إيثيل (8,2)-؟- (7- كلورو-*- ميثيل فينوكسى )-7- بيوتين ديوات ‎(E,Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioate‏ 1 + كما هو محضر في ‎٠‏ - المثال المرجعي رقم “أ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق مثال مرجعى رقم (١ج)‏ : إيثيل -*- ميثيل-/- كلورو-؛ -أكسو-114- كرومين-7-كربوكسيلات . ‎Ethyl-5-methyl- 8-chloro-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ ‎١‏ تم تخليق هذا المركب من (7 2)-7-(7- كلورو -*- ميثيل فينتوكسى-7- حامض بيوتين ديويك ‎(2Z)-2-(2-chloro-5-methylphenoxy)-2-butenedioic acid‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم + ب السابق ؛» وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. مثال مرجعي رقم (6 د) : ‎“Adie mom BT‏ (©-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو-114- كرومين-؟- كربوكسيلات . طخي
الم - ‎Ethyl-5-methyl-8 -(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم التقطير الازيوتروبى ‎١( azeotroped‏ جرام + 3,© ملى مول ( إيثيل -*- ميثيل-4- كلورو -؛- أكسو-؛ 1 -كرومين - ؟- كربوكسيلات ‎Ethyl 5-methyl-8-chloro-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylate‏ + كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق ؛ بواسطة © تولوين لا مائى ثم تم اذابة المادة الصلبة البيضاء فى ( ‎٠‏ ملى لتر ) تولوين لا مائى فى دورق مستدير القاعدة مفرد الرقبة سعة ‎Yoo‏ ملى لتر .تم ازالة غاز المخلوط بواسطة رش ارجون متقطع وتفريغ ‎cl pat‏ ؛ وتم اضافة التالى على الترتيب : (7 ملى لتر ‎YY‏ © ملى مول )1<- ميثيل بيبرازين ‎N-methylpiperazine‏ و ‎t+)‏ ملى جرام ‎٠‏ ملى مول ) ( 12008722 1998 18058 ) )= داى سيكلو هكسيل فوسفائيل -باى ‎٠‏ فنيل-؟- يل ) داى ميثيل - امين ‎dicyclohexylphosphanyl-biphenyl-2-yl)-dimethyl-amine‏ ‏و ‎VT)‏ ملى جرام ؛ 0.0975 ملى مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتون ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ (صفر) & ) 7 جرام 9,4 ملى مول )كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . تم ازالة غاز المخلوط مرة ثانية عن طريق رش ارجون متقطع وتفريغ وتم تسخينه فى ‎"8٠0‏ م لمدة ‎١١7‏ ساعة .
— اسم - تم اضافة )1 ‎١‏ ملى جرام 6 ‎VY‏ ملى مول ) تريس (داى بنزيليدين اسيتات ) داى بالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone) dipalladium‏ ( صفر)و )£4 جرام 0 ‎١٠‏ ملي مول ) ‎l=)‏ ‏سيكلو هكسيل فوسفائيل - باى فنيل-؟- يبل ) داى ميثيل - امين 20( ‎dicyclopentylphosphanyl-biphenyl-2-yl)-dimethyl-amine‏ اضافية وتم تقليب التفاعل عند © درجة 80 م لمدة ؛ ايام اخرى حيث يكون هو الزمن الذى كان عنده لا يزال كامل بنسبة ‎٠‏ فقط بواسطة ‎HPLC‏ تم اضافة ‎٠٠١(‏ ملى لتر ) تتراهيدروفيوران ‎ Tetrahydrofuran‏ ‏ثم ترشيح المخلوط المدمج ¢ و تركيزه تحت تفريغ و تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على سيليكا و شطفه بواسطة ميثانول فى كلورو قوزرم ‎methanol in chloroform‏ م 7و .تم تركيز الاجزاء المرغوبة تحت تفريغ لتنتج ‎You)‏ ملى جرام 6 ‎167١‏ ) مسحوق اصفر . ‎٠‏ مثل مرجعى رقم ( ه) : هيدروكلوريد 0— ميثيل -م- (؛ < ميثيل- بيبرازين-١-‏ يل ) -؛- اكسو-114 - كرومين - 7- حامض كربوكسيلى . ‎5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1 -y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ تم تخليق هذا المركب بداية من إيثيل ‎0m‏ ميثيل-+- (©- ميثيل- بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛- ‎\o‏ اكسو - كرومين-7- كربوكسيلات ‎ethyl-5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylate‏ ¢ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ١د‏ السابق ؛ وباستخدام نفس ‎oa)‏ اءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم اهم السابق . اح
‎A$ —‏ - مثال مرجعى رقم ‎(V)‏ ‏تحضير هيدروكلوريد ‎m0‏ ميثوكسى- ‎mE) TA‏ ميثيل - بيبرازين ‎-١-‏ يل )-؛-أكسو- ‎HE‏ - كرومين-7- حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride 5‏ 0 ناولا : 0 ل ‎N‏ ‏م ل مثال مرجعى رقم ‎(IV)‏ ‏(5.2)-7- (7- برومو- *- ميثوكسى فينوكسى)-7- بيوتين ديوات . ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من 7- برومو-*- ميثوكسى فينول و داى ميثيل اسيتيلين داى كربوكسيلات ‎prepared from 2-bromo-5-methoxyphenol and dimethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate‏ بواسطة نفس الإجراءات التخليقية و في نفس المعادلة الكيميائية مل التحضير المشروح في المثال المرجعي رقم ١أ‏ . ‎die ١‏ مرجعى رقم (لاب) : ‎“T(E 2)‏ (7- برومو-*- ميثوكسى فينوكسى)-7- حامض بيوتين ديويك. ‎(E,Z)-2-(2-Bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ مدي
‎Ao —‏ - تم تخليق هذا المركب من (8,2)-7- (7-برومو-؛- ميثوكسى فينوكسى ‎ps ~V~‏ ديوات ‎(E.Z)-2-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioate‏ ؛» كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ”أ السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ب‏ السابق . © مثال مرجعى رقم (لاج ) : إيثيل 0 ميثوكسى ‎mA‏ برومو -؛-أكسو-114- كرومين-١-كربوكسيلات‏ . ‎Ethyl-5-methoxy- 8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate‏ تم تخليق هذا المركب من (8,2)-7"-(7-برومو -©- ميثوكسى فينوكسى-"- حامض بيوتين ديويك ‎(E,Z)-2-(2-bromo-5-methoxyphenoxy)-2-butenedioic acid‏ » كما هو محضر في ‎٠١‏ المثال المرجعي رقم ب السابق ؛ وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١ج‏ السابق. مثال مرجعي رقم (ل د) : إيثيل -*- ميثوكسى <8- (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛-أكسو -114- كرومين-؟- كربوكسيلات .
‎Ethyl-5-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylate \o ‏تم تخليق هذا المركب من إيثيل -*- ميثوكسى -8- برومو -؛- أكسو-114 -كرومين-7-‎ ‏كماهو‎ +٠ ethyl-S-methoxy-8-bromo-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate ‏كربوكسيلات‎ ‏محضر في المثال المرجعي رقم لاج السابق » وباستخدام نفس إجراءات التخليق ونفس المعادلة‎
‏الكيميائية كما هو موضح بالمثال المرجعي رقم ١د‏ السابق . قحا
‎AT -‏ - مثال مرجعي رقم ‎V)‏ ه ): هيدروكلوريد ©- ميثوكسى ‎TAT‏ (؛-ميثيل - بيبرازين- ‎-١‏ يل )-؛ -أكسو-114- كرومين- "- حامض كربوكسيلى . ‎5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ > تم تحضير هذا المركب من إيثيل ‎m0‏ ميثوكسى -8- (©- ميثيل- بيبرازين-١-‏ يل )-؛- أكسو - ¢ 1 -كرومين-؟- كربوكسيلات ‎ethyl-5-methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-‏ ‎oxo0-4H-chromene-2-carboxylate‏ ؛ كما هو محضر في المثال المرجعي رقم ‎BV‏ السابق ؛ وباستخدام نفس طريقة التحضير كما فى ‎١‏ ه . مثال مرجعى رقم ‎(A)‏ ‏0 تسح" ‎Pl‏ ‎Ly \‏ تحضير ‎-١ ) -١‏ بيبرازين-١-‏ يل-؛ 7-داى هيدرو -اندول-١-‏ يل )ايثانون . ‎Preparation of 1-(6-Piperazin-1 -yl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-ethanone‏ مثال مرجعى رقم ( 8 أ) : ‎517١‏ (4- بنزيل- بيبرازين-١-‏ يل )-1 ء ؟-داى هيدرو -اندول ‎-١-‏ يل ]- ايثانون. ‎1-[5-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl] -ethanone \o‏ ادا
‎AY -‏ - تم اذابة ( جرام ¢ ‎١,8‏ ملى مول ) ‎-١‏ اسيتيل ‎Om‏ برومو اندولين فى ‎Te)‏ ملى لتر ) تولوين ‎l-acetyl-5-bromoindoline (3 .0 g, 12.5mmol) was dissolved in toluene‏ . والى هذا تم اضافة ‎A)‏ 7 جرام + ‎١8‏ ملى مول ) 1 - بيوتوكسيد صوديوم ‎sodium t-butoxide‏ و ) 7 ملي لتر ‎٠‏ ملي مول ) ‎N‏ - بنزيل بيبرازين ‎vd ¥) sN-benzylpiperazine‏ جرام ؛ ‎٠,5‏ ملى مول ) ‎ts £1) 5 S-BINAP‏ جرام ؛ ‎١8‏ ملي مول ) ‎Pdy(dba)s‏ .تم إزالة غاز المخلوط عن طريق ثلاث دورات من تفريغ و رش نيتروجين ‎Nitrogen‏ وتقليبه عندئذ عند درجة 2090 حتى تأكيد تحليل ‎GC‏ انه تم إكمال التفاعل ‎١(‏ ساعة ) . تم تخفيف المخلوط بواسطة ( ‎٠‏ ملي لتر ) إيثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ ؛ و غسله بواسطة ماء و استخلاصه بواسطة ‎Yoo xY)‏ ملى لتر )1101 ؟ عياري ‎٠‏ تم ‎Jas‏ المستخلصات المائية المدمجة قاعدية ‎Ve‏ بواسطة هيدروكسيدامونيوم ‎hydroxide‏ تمس« مركز واستخلاصها بواسطة ( ألا ‎٠٠١‏ ‏ملى لتر ) إيثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ .تم تجفيف المستخلصات العضوية المدمجة ‎MgSO4)‏ ) وتركيزها لتنتج ‎V)‏ " جرام) مادة صلبة و التى تم تنقيتها بواسطةالفصل الكروماتوجرافى لانتاج ‎VA) )‏ جرام 6 9647 ) مادة صلبة بيضاء . درجة الانصهار = قري اححارا كم . ‎١‏ _مثال مرجعى رقم ‎A)‏ ب ) : ‎١ -‏ - )= بيبرازين- ‎-١‏ يل -7 ‎he‏ هيدرو -اندول ‎-١-‏ يل) - ايثانون ‎1-(6-Piperazin-1-yl-2,3 -dihydro-indo}-1-yl)-ethanone‏ ‎Yy vA‏
‎AA —‏ - تم اذابة ‎-©[-١‏ (4- بنزيل- بيبرازين-١-‏ يل ‎Yer=(‏ -داى هيدرو -اندول ‎-١-‏ يل 2- ايثانون ‎1-[5-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-ethanone‏ ؛كماهو محضر فى المثال المرجعى مأ السابق ؛ فى (© ملى لتر ) ميثانول ‎methanol‏ . تم اضافة ).4 ملى جرام + ‎96٠8‏ ) 00/6 و ( ‎0d‏ جرام ؛ ‎VE‏ ملى مول ) امونيوم فورمات ‎ammonium‏ ‏° 68 وتم تسخين المخلوط الناتج الى درجة 2010 لمدة ساعتين . تم ترشيح المخلوط و غسل قشرة المرشح بواسطة ميثانول ‎٠ calumethanol‏ تم تركيز الراضح المدمج لانتاج ‎YY)‏ جرام 168 ) من المنتج المرغوب . مثال مرجعى رقم + ‎MC‏ ‎LO‏ ‎٠‏ تحضير ‎TY‏ كلورو 0 بيبرازين-١-‏ يل بنزو نيتريل ‎Preparation of 2-chloro-5-piperazin-1 -yl benzonitrile‏ مثال مرجعى رقم 14 : ‎3-Cyano-4-chloroaniline‏ ‏تم اذابة ‎Yo)‏ جرام ‎١ ٠‏ ملى مول ) 7- ‎gsi‏ =0= نيترى ‎-Chloro-5-nitrobenzonitrile‏ 7 المخلوط الى درجة حرارة الغرفة و صبه فى تلج مجروش .تم جعل المخلوط قاعدى بواسطة - هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ صلب ‎٠‏ تم استخلاص المخلوط بواسطة ( ؟* ‎٠٠١‏ ‏ملى لتر ) إيثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ . تم دمج المستخلصات بنزو نيتريل ‎benzonitrile‏ فى ‎YVO)‏ ملى لتر ) ايثانول ‎ethanol‏ . تم اضافة )0, 4 جرام 6886 مولار ) كلوريد قصديروز داى هيدريد ‎Stannous chloride dihydrate‏ وتقليب المخلوط عند درجة 70" م لمدة ‎٠١‏ دقيقة . تم عندئذ تبريد بواسطة محلول ملحى اجاج وتجفيفها(+14850 ) وتركيزها و تجفيف 4ح
- قي - المتبقى تحت تفريغ و اعادة بلورته من ايثانول ‎Veh) ul ethanol‏ جرام + 1601 ) ابر بنى مثال مرجعى رقم ( 5 ب) : ‎2-chloro-3-piperazin-1-yl benzonitrile‏ تم إذابة ( ‎٠١٠١‏ جرام » 17 ملى مول ) ¥ - سيانو ‎cyano‏ - 4 - كلورو أنيلين ‎chloroaniline °‏ ؛ كما هو محضر فى مثال مرجعى رقم ‎iq‏ ؛ فى ( ‎Fer‏ ملى لتر )0 - بيوتانول 0-0101 ؛ تم إضافة ( 7,7 جرام » ‎٠٠١‏ ملى مول ) بس ‎Y)‏ - كلورو إشيل ‎(chloroethyl‏ أمين هيدروكلوريد ‎5٠ ( samine hydrochloride‏ ملى جرام ؛ تحفيزى ) يوديد بوتاسيوم100108 ‎potassium‏ . تم تسخين المخلوط فى درجة التبخير الإرجاعى لمدة ثلاثة أيام ؛ وتبريده فى ثلاجة طوال الليل . تم جمع راسب صلب بواسطة الترشيح ‎alee go‏ بواسطة 0 - ‎Ve‏ بيوتانول ‎3k n-butanol‏ وتجفيفه . تم توزيع المنتج الخام بين كلوريد ميثيلين وهيدروكسيد أمونيوم ؟ عيارى ‎methylene chloride and 2N ammonium hydroxide‏ . تم فصل الطبقة العضوية ؛ وتجفيفها ( ‎(NaSO,‏ وتركيزها لإنتاج ( 9,1 جرام ؛ 1604 ) مادة صلبة أصفر خفيف والذى أعطى قمة مفردة بواسطة تحليل ‎GC‏ و 716 . مثال مرجعى رقم ‎٠١‏ : . | »م ‎HN‏ ‏تحضير ‎YN] mE‏ ؟ ] ثيا داى أزول = 0 -يل - فنيل أمين ‎Preparation of 4-[1,2,3]thiadiazol-5 -yl-phenylamine‏ تم إضافة ( ‎7,7١‏ جرام ؛ © مكافئ ) . 11.0 . ‎SnCh‏ إلى ملاط من )0,00 جرام + ‎TA‏ ملى مول ) )= ‎gsm)‏ فنيل) = 7 ‎١‏ * - ثيا داى أزول ( تخليق لاتكستر ) يدي ‎Nitrophenyl)-1,2,3-thiadiazole (Lancaster Synthesis) ve‏ فى ) ‎٠‏ ملى لتر ( 1 مطلق
وتسخين التفاعل إلى 70م لمدة ‎Y‏ ساعة . تم إتاحة تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وصبه فى ‎NaHCO;‏ مشبع وتلج . تم إستخلاص المنتج بواسطة ( 7ك ) ‎EtOAc‏ ‏وتجفيف المحلول ( ‎MgSO;‏ ( وتبخيره حتى الجفاف لينتج ( ‎١,5‏ جرام ) مادة صلبة أصفر خفيف درجة الإنصهار ‎١6‏ - 128م . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم ‎)١١(‏ : ‎HM Nt‏ اكد 4 0 تحضير ‎amino sud -(-4[-١‏ - فنيل) - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - يل ] = إيثانون . ‎Preparation of 1-[4- (4-Amino-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethanone‏ مثال مرجعى رقم ‎))١١(‏ : ‎(600٠‏ ؛؟- نيترو فنيل) - ‎١‏ - أسيتيل ببرازين ‎4-(4-Nitrophenyl)-1-acetylpiperazine ٠‏ تم إذابة ( ‎Th0‏ جرام ؛ ‎Le ١,١‏ مول ) )= (4- نيتترو فنيل) ببرازين ‎Ld‏ ‎Nitrophenyl)piperazine‏ فى ( ‎٠‏ ملى لتر ) داى هيدرو ميثقان ‎dichloromethane‏ . تم إضافة (7 ملى لتر ء ‎١,5‏ ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎Triethylamine‏ وتم تبريد التفاعل إلى صفرم . تم إضافة ‎la), YO)‏ لتر » ‎١7,7‏ ملى مول ) أنهيدريد اسيتيك ‎Acetic anhydride‏ ‎١‏ قطرة قطرة وتم تقليب التفاعل عند درجة صفرم لمدة ساعة . تم إضافة بيكربوتات صسوديوم ‎Azula sodium bicarbonate‏ وتم إستخلاص التفاعل ( ) بواسطة داى كلورميشان ‎dichloromethane‏ ؛» وتجفيفه ( 148507 ) وترشيحه وتركيزه فى فراغ ليعطى ( ‎Yo)‏ جرام ) ¢— ) ؛؟- نيتروفينول ) - ‎١‏ - اسيتيل ببرازين ‎4-(4-nitrophenyl)-1-acetylpiperazine‏ كمادة صلبة صثراء - ‎١4 = GC/MS (Et, Mt) m/z‏ .
- ١و‏ - مثال مرجعى رقم (١١ب)‏ : ‎amino sid -4( -4[ -١‏ - فنيل- ببرازين ‎dem) - piperazine‏ [ إيثانون . ‎[4-(4-Amino-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethanone‏ -1 تم ‎bla‏ (؟ جرام ‎١١١‏ ملى مول ) ؛- (؛- نيتروفتيل) - ‎١‏ - اسيتيل ببرازين -4)-4 ‎Nitrophenyl)-1-acetylpiperazine °‏ ؛ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎BR‏ السابق ؛ فى ‎٠ )‏ ملى لتر ) ميثانول ‎methanol‏ و( ‎٠‏ ملى لتر ) أمونيا ؟ عيارى فى ميثانول ‎methanol‏ ‏وتم إضافة ( 0 ‎la‏ جرام ) بالاديوم ‎palladium‏ على كربون ‎96٠0‏ . تم هدرجة المخلوط على جهاز ‎٠٠ ( Paar‏ رطل / بوصة " ) ‎١,9 sad‏ ساعة . تم إتاحة تبريد التفاعل وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتم تركيز المحلول فى فراغ . تم إعادة ‎٠‏ - بلورة المادة الصلبة الخام من إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ لتعطى ‎VAT)‏ جرام ؛ إنتاج 9670 ) من 4- ( ؟- اسيتيل = ‎١‏ - ببرازينيل بنزين أمين ‎4-(4-acetyl-1 -piperazinyl)benzenamine‏ كمادة صلبة ارجوانى خفيف ؛ درجة الإنصهار ‎١4,5‏ حا لم . ‎GC/MS (EI, 1+ ( m/z‏ ‎7٠84 =‏ . مثال مرجعى رقم ‎(VY)‏ ‎a‏ ‎HN OO, Vo‏ تحضير 4-( 8 — ميثان سلفونيل - ببرازين ‎piperazine‏ — -يل ( - فنيل أمين ‎Preparation of 4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1 -yl)-phenylamine‏ مثال مرجعى رقم ‎(IVY)‏ ‎(600٠‏ ؛؟- نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين ‎4-(4-Nitrophenyl)-1-methylsulfonylpiperazine‏ ‏48ح
تم إذابة ‎NY)‏ ؟ جرام ؛ ‎le ١,5‏ مول ) ‎-١‏ (4؟- نيترو فنيل) ببرازين ‎Ld‏ ‎Nitrophenyl)piperazine‏ فى ( ‎٠‏ ملى لتر ) داى كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . تم إضافة ( 7,75 ملى لتر ‎٠‏ ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎ Triethylamine‏ £8 تبريد التفاعل إلى صفرم . تم إضافة ) 959 ملسي لتر 0 14,9 مل مول ) كلوريد ميشان سلفونيل ‎Methanesulfonyl chloride ©‏ قطرة قطرة وتم تقليب التفاعل عند درجة : لمدة ساعة . تم إضافة بيكربونات صوديوم ‎bicarbonate‏ 0 مشبعة وتم إستخلاص التفاعل ‎(XT)‏ ‏بواسطة داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وتجفيفه ( +50ع11 ) وترشيحه وتركيزه فى فراغ ليعطى ‎TAT)‏ جرام ؛ إنتاج كمى ) 4- (4- نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين ‎4-(4-nitrophenyl)-1 -methylsulfonylpiperazine‏ كمادة صلبة صفراء ‎GC/MS (EI, M+) ٠‏ ‎YA = m/z \‏ . مثال مرجعى رقم (١"١ب)‏ : 4-4 - ميثان سلفونيل - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - يل ) - فنيل أمين ‎4-(4-methanesulfonyl-piperazin- 1-yl)-phenylamine‏ تم خلط ‎TAT)‏ جرام ؛ ‎٠3,4‏ ملى مول ) 4- ‎m6)‏ نيتروفنيل) - ‎١‏ - ميثيل سلفونيل ببرازين ‎4-(4-Nitrophenyl)-1 -methylsulfonylpiperazine \o‏ « كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎RARER‏ » فى ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) ميثانول ‎Ly methanol‏ إضافة ( ‎tre‏ ملى جرام ) بالاديوم على كربون ‎96٠0 palladium on carbon‏ . تم هدرجة المخلوط على جهاز ‎o. ) Paar‏ رطل / بوصة ' ) لمدة ؟ ساعات . 4ح ‎١‏
‎ar -‏ _ تم إتاحة التفاعل وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وغسله بواسطة ميشانول ‎“methanol‏ ~ غسله بواسطة كلور وفورم ‎«chloroform‏ إحتوى جزء الكلور وفورم ‎chloroform‏ على كمية ‎ALE‏ من المرغوب ولكن تبدو رائقة أكثر . تم تركيز جزء الكلور وفورم ‎chloroform‏ فى فراغ وتم ‎sale)‏ ‏بلورته من إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ليعطى ( 4 جرام ؛ إنتاج 9677 ) 4- [6؛- © (ميثيل سلوونيل ) = - ببرازينيل ] بنزين أمين ‎4-[4-(methylsulfonyl)-1-‏ ‎piperazinyl]benzenamine‏ كمادة صلبة بنية لامعة ؛ درجة ‎gay!‏ 197 - 93 1م . ‎Yoo = GC/MS (EL M+) m/z‏ . مثال مرجعى رقم ‎(VF)‏ ض ‎HN +7 )- 9‏ ‎٠‏ تحضير ؛ - ثيو مورفولين ‎morpholine‏ - 4 -يل - فنيل أمين : ‎Preparation of 4-Thiomorpholin-4-yl-phenylamine‏ مثال مرجعى رقم )117( ؛- (4- نيترو - فنيل) - ثيومورفولين. ‎4-(4-Nitro-phenyl)-thiomorpholine‏ ‎Ne‏ تم إذابة ( ؟ جرام 6 ‎١ ,١‏ ملى مول ) 4- فلورونيتروبنزين ‎4-Fluoronitrobenzene‏ فى ) ‎Yo‏ ‏ملى لتر ) تولوين ‎toluene‏ . تم إضافة ( 4 ملى لتر ؛ 77,4 ملى مول ) تيومورفولين ‎Thiomorpholine‏ وتقليب المخلوط عند 100م طوال الليل . عند ‎١١‏ ساعة ؛ تم توزيع المخلوط بين ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) ‎Did‏ ‏أسيتات ‎Je 04) ethyl acetate‏ لتر بيكربونات صوديوم ‎bicarbonate‏ 001000 مشبعة . تم
فصل الطبقة العضوية وتجفيفها ( +119:50 ) وترشيحها وتركيزها تحت فراغ . تم سحن المتبقى بواسطة هكسان لينتج مادة صلبة صفراء لامعة . مثال مرجعى رقم ("١٠ب‏ ) : ‎TE‏ ثيومورفولين- ؛ - يل - فنيل أمين . ‎4-Thiomorpholin-4-yl-phenylamine °‏ تم إذابة )¥ جرام 6 ‎١.4‏ ملى مول ) 4 = ( ؟- نيترو — فنيل) - ثيومورفولين » ‎4-(4-Nitro-‏ ‎phenyl)-thiomorpholine‏ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎١“‏ السابق ؛ فى ‎You)‏ ‏ملى لتر) ‎٠ ethanol Jl)‏ وتم إضافة ‎Yor)‏ ملى جرام ) بالاديوم على كربون ‎palladium on‏ ‎70٠0 carbon‏ تم رج المخلوط على مولد ‎Parr‏ لمدة ؟ ساعات . تم عندئذ ترشيح مخلوط ‎٠‏ - التفاعل خلال تراب دياتومى وتركيزه تحت فراغ . تم سحن المتبقى بواسطة هكسان لينتج ‎7,١(‏ ‏جرام) مادة صلبة رمادية . مثال مرجعى رقم ‎)١4(‏ : ‎HN 8:‏ مه 0 ‎Ne‏ تحضير ‎-١‏ )£~ أمينو ‎amino‏ - فنيل) - ‎١‏ - مورفلوين - 4 -- يل - ميثانون . ‎Preparation of 1 -(4-Amino-phenyl)-1 -morpholin-4-yl-methanone‏ مثال مرجعى رقم (5١أ)‏ : مورفولين ‎morpholine‏ - ؛ -يل - ‎=f) - ١‏ نيترو - فنيل) - ميثاتون . ‎1-Morpholin-4-yl-1-(4 -nitro-phenyl)-methanone‏ 48ح
تم إضافة ( © جرام ؛ ‎YY‏ ملى مول ) ؛ - نيترو بنزويل كلوريد ‎4-Nitrobenzoyl chloride‏ فى ‎٠١(‏ ملى لتر ) تتراهيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ببطء إلى محلول من )© جرام ‎AA‏ ‏ملى مول ) مورفولين ‎morpholine‏ و ) لا جرام 6 ‎YY‏ ملى مول )تراي ميثيل أمين ‎٠٠ ( triethylamine‏ ملى لتر ) تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ وتقليبه فى درجة 0 حرارة الغرفة ‎sad‏ ؛ ساعات . تم إضافة ( ‎Yoo‏ ملى لتر ) إيثيل أسيتات ‎Ethyl acetate‏ إلى المخلوط وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة ‎Yo)‏ ملى لتر ) ماء و ‎Yo)‏ ملى لتر ) 110 و ‎Yo)‏ لتر ) ماء و ‎Yo)‏ ملى لتر ) بيكربونات صوديوم ‎bicarbonate‏ اله مشبعة و ‎Yo)‏ ‏ملى لتر ) ماء و ‎Y0)‏ ملى لتر ) محلول ملحى أجاج . تم تجفيف المخلوط ( ‎(NaS;‏ ‏وترشيحه وتركيزه تحت فراغ وإستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية . ‎٠‏ مثال مرجعى رقم ‎PVE)‏ ‎-١‏ ) ¢— أمينو ‎amino‏ — فنيل) - ‎١‏ - مورفونيل - 4 - يل - ميثانون . ‎1-(4-Amino-phenyl)-1-morpholin-4-yl-methanone‏ ‏تم تحضير هذا المركب من ‎-١‏ مورفولين- ؛ - يل - ‎١‏ - ( ؛- نيترو - فنيل) — ميثانون -1 ‎morpholin-4-yl-1-(4-nitro-phenyl)-methanone‏ كما هو محضر فى المثال المرجعى ‎(RT)‏ ‎die Ne‏ مرجعى رقم )10( ‎CM‏ ‎H,N yas { b‏ ‎nf‏ ‏تحضير © - أمينو ‎amino‏ - ؟ - مورفولين ‎morpholine‏ — ¢ — يل - 0 — نيرتو - بنزونيرتيل . ‎Preparation of 5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile‏
ض - 41 - مثال مرجعى رقم ‎)1١(‏ : "- مورفولين- ؛ - يل - * - نيرتو - بنزونيرتيل . ‎2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzonitrile‏ ‏تم إذابة (7, جرام + ‎١9,9‏ ملى مول) ؟ - سيانو- & - فلورو نيتروبنزين ‎3-Cyano-4-‏ ‎fluoronitrobenzene ©‏ فى ‎V+)‏ ملى لتر) إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ . تم إضافة (7,7 ملى لتر ء ‎TO‏ ملى مول ) مورفولين ‎morpholine‏ و ( 7,8 ملى لتر ؛ ‎Yo‏ ملى مول ) ‎NON‏ - داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎NN-diisopropylethylamine‏ وتقليب المخلوط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة . عند ‎VY‏ ساعة ؛ تم إضافة ( ‎١٠١‏ ملى لتر ) إضافية من إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة )00 ملى لتر ) إضافية من إيثيل أسيتات ‎A ethyl acetate‏ ‎٠‏ غسل المخلوط المدمج بواسطة ( ‎٠٠‏ ملى لتر ) ماء و(١5‏ ملى لتر ) محلول أجاج ؛ وتجفيفه ( ,11:50 ) وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم إستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية . مثال مرجعى رقم (١١ب)‏ : أمينو ‎amino‏ — ؟ - مورفولين ‎morpholine‏ — 4 — يل - بنزونيرتيل . ‎5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile‏ ‏5 تم تحضير هذا المركب من ؟ - مورفولين- ؛ - يل - 0 - نيترو - بنزونرتيل ‎2-Morpholin-‏ ‎4-yl-5-nitro-benzonitrile‏ ( كما هو محضر فى المثال المرجعى ‎Yo‏ السابق )؛ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(AT)‏ ‏مثال مرجعى رقم ‎)١١(‏ : ح ‎H,N a { %‏ نمك
‎qv —‏ - تحضير ¥ - فلورو - ؛ - مورفولين ‎morpholine‏ — ؛ - يل - فنيل أمين ‎Preparation of 3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏
مثال مرجعى رقم ‎)١١(‏ : ؛- ( ؟- فلورو -؛- نيترو - فنيل) - مورفولين ‎4-(2-Fluoro-4-nitro-phenyl)-morpholine‏
تم إذابة ( ," جرام ‎7,١‏ ملى مول ) ‎oY‏ 4 - داى فلورو نيترو بنزين -3,4 ‎٠‏ عصتعدعطهن«ه<01000 فى ( ‎٠١‏ ملى لتر ) إيثيل ‎ethyl‏ . تم إضافة ( 7,7 ملى لتر ‎Yoo‏ ملى
مول ) مورفولين ‎sMorpholine‏ ( ؛ ملى لتر ء © ملى مول ) ‎oN‏ 17 - داى أيزو بروبيل
إيثيل أمين ‎N N-diisopropylethylamine‏ وتقليب المخلوط طوال الليل فى درجة حرارة الغرفة .
عند ‎١١‏ ساعة ؛ تم إضافة ( ‎١٠٠١‏ لتر ملى لتر ) إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ إضافية وتم غسل
المخلوط المدمج بواسطة ( ‎٠‏ © ملى لتر ) ماء و ‎eon)‏ لتر ) محلول ‎ale‏ أجاج ؛ وتجفيفه ‎٠‏ ( :8:80 ) وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم إستخدام المتبقى بدون تنقية إضافية .
مثال مرجعى رقم (١٠١ب)‏ :
. ‏يل - فنيل أمين‎ - ¢ - morpholine ‏فلورو - ؛ - مورفولين‎ ~V
3-Fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine
تم تحضير هذا المركب من ؛- )= فلورو - ؛ - نيترو - فنيل) - مورفولين ‎4-(2-Fluoro-4-‏ ‎nitro-phenyl)-morpholine ٠٠‏ ¢ ( كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎i‏ السابق ) كما هو
محضر فى المثال المرجعى رقم ‎CIV‏
مثال مرجعى رقم ‎)١77(‏ :
تر ص ربو ‎CH,‏ ناريا
84و - تحضير أستر تيرت - بيوتيل 4 - ( ؟- أمينو ‎amino‏ — فنيل) - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - حامض كربوكسيلى ‎Preparation of 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:‏ مثال مرجعى رقم ‎(IVY)‏ ‏0 تم إذابة ‎VE calm EA)‏ ملى مول ) ؛ - فلورو نيتروينزين ‎4-Fluoronitrobenzene‏ فى ( ‎Yo‏ ‏ملى لتر ) إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ . تم إضافة ‎TY)‏ جرام ؛ 776 ملى مول) أستر تيرت - بيوتيل ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى ‎sPiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ (7, ملى لتر ‎١‏ 7 ملى مول ) ‎NN‏ - داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎NO N-diisopropylethylamine‏ وتم تقليب المخلوط فى ‎٠‏ درجة 65م لمدة خمسة أيام وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة . ‎YvAa‏
.م١‏ تم إضافة ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) إيثير ‎Ether‏ وتم غسل المخلوط المدمج بواسطة ‎Yo)‏ ملى لتر ) ماء و ‎YO)‏ ملى لتر) محلول ‎lal ale‏ وتجفيفه ( ,210050 ) وترشيحه وتركيزه تحت فراغ . تم سحن المتبقى بواسطة هكسان لإنتاج ‎A)‏ جرام ء 9077 ) كمادة صلبة صفراء لامعة . مثال مرجعى رقم (/١١ب)‏ : 0 إستر تيرت - بيوتيل ؛- (؛- أمينو- فنيل) - ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى . ‎4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تحضير استر تيرت - بيوتيل ؛ - (؛- أمينو- فنيل) - ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى من استرت - بيوتيل - ؛ - ( ؛ - نيترو - فنيل- ببرازين- ‎١‏ - حامض كربوكسيلى ) -4)-4 ‎Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was prepared from 4-(4-‏ ‎Nitro-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠‏ (كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(DY‏ كمال هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(VY)‏ ‏مثال مرجعى رقم ‎(YA)‏ ‎H, Xr ©‏ تحضير ‎٠“‏ = مورفولين عم > 7 ين سين أمين ‎Preparation of 3-Morpholin-4-yl-phenylamine‏
- ١.١ - مثال مرجعى رقم )114( ؛ - ‎=F)‏ نيترو - فنيل) - مورفولين ‎4-(3-Nitro-phenyl)-morpholine‏ ‏تم إذابة ( ‎٠١‏ جرام ؛ ‎Le VY‏ مول ) ‎VV‏ - فلورو نيترو بنزين ‎3-Fluoronitrobenzene‏ فى ‎Ve +)‏ ملى لتر ) اسيتون نيتريل ‎acetonitrile‏ . تم إضافة ( 0 ملى لتر ء ‎You‏ ملى مول ) © مورفولين ‎morpholine‏ وتم ‎Jeli‏ المخلوط ‎VA‏ ساعة فى درجة 50 1م / ‎8٠‏ رطل بوصة مربعة فى مفاعل ضغطى . تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه تحت فراغ وتم تتقية ( © جرام ) من المخلوط الكلى بواسطة كروماتوجراف العمود على سيليكا والتصفية التتابعية بواسطة :011:01 . تم فصل ( ‎١,76‏ جرام ) منتج كزيت أصفر لامع . مثال مرجعى رقم (8١ب)‏ : © - مورفولين ‎morpholine‏ - 4 - يل - فنيل أمين ‎3-Morpholin-4-yl-phenylamine ٠‏ تم تحضير ؟ - مورفولين- ؛ — يل - فنيل أمين ‎3-Morpholin-4-yl-phenylamine‏ من ؛ - (© - نيترو - فنيل) مورفولين ‎4-(3-Nitro-phenyl)-morpholine‏ ¢ ( كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(TVA‏ كما هو محضر فى المثال المرجعى رقم ‎(RY)‏ ‏مثال مرجعى رقم )19(
Vo
HN + { va OH . ‏إيثانول‎ - ] d= — piperazine ‏فنيل) - ببرازين‎ - amino ‏؛؟- أمينو‎ ( -4[ =Y ‏تحضير‎ ‎Preparation of 2-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol
‎١.7 —‏ - مثال مرجعى رقم (١١أ)‏ : " [- )¢— نيتروفنيل) ببرازين ‎١ - piperazine‏ - يل ] - أيثانول . ‎2[4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol‏ ‏يتم تحضير ¥ ]= )€— نيتروفنيل) ببرازين- ‎١‏ - يل ] - أيثانول -2]4-4 ‎nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol °‏ من 4 - فلورو نيتروبنزين ( تاماه ) -4 ‎fluoronitrobenzene‏ متاح تجارياً و ‎N‏ - (7- هيدروكسى إيثيل) ببرازين ‎N-(2-‏ ‎Alolrich ( hydroxyethyl)piperazine‏ ) متاح تجارياً ‎٠‏ عن طريق نفس الإجراء المشروح فى المثال الفرجعى رقم ‎(VY)‏ السابق . مثال مرجعى رقم (١٠١ب)‏ : ‎=v \‏ ]¢— ) ¢-— أمينو ‎(Jus - amino‏ - ببرازين ‎١ — piperazine‏ - يل ] = إيثانول . ‎2-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol‏ ‏يتم تحضير ؟- [؛- (؛- ‎amino sid‏ - فنيل) - ببرايزن - ‎١‏ - يل ) = إيشانول -4-4]-2 ‎amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol‏ بواسطة الهدرجة التحفيزية ل ؟ 1[؛- (؛4- نيتروفنيل) ببرازين- — يل [ - أيشاتول ‎2[4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-yl]-ethanol‏ ‎Yo‏ (محضر كما فى المثال المرجعى رقم )119( كما هو مشروح فى المثال المرجعى رقم ‎(DV)‏ ‏مثال مرجعى رقم ‎(Y+)‏ ‏( )ل ~ لاوا نك ‎٠‏ تحضير ؛ — مورفولين ‎morpholine‏ - 4 - يل - فنيل أمين . ‎Preparation of 4-Morpholin-4-yl-phenylamine‏
دس تم تعليق ( ‎٠٠١7‏ جرام ؛ 49,5 ملى مول ) ؛- (؛- نيتروفنيل) مورفولين -4)-4 ‎Nitrophenyl)morpholine‏ ( تخليق لانكستر ) فى ( ‎Le ١١‏ لتر ) ميثانول 608001 وتم إضافة ( ‎٠١‏ ملى لتر ) أمونيا فى ميثانول ‎methanol‏ ؟ مولار و ( ‎٠٠١‏ ملى لتر ) بالاديوم على كريون ‎٠ 966 palladium on carbon‏ تم هدرجة المخلوط على جهاز ‎Parr‏ ( 560 رطل © بوصة المربعة ) لمدة ساعة واحدة . تم إتاحة تبريد التفاعل وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتم تركيز المحلول فى فراغ . تم إعادة بلورة المادة الصلبة الخام من ‎Ji)‏ أسيتات / هكسان ‎ethyl‏ ‎LY) Jeailacetate / hexane‏ جرام ؛ 9670 إنتاج ؛ درجة الإنصهار 33-7 1م ) من ؛- (4؛- مورفولينيل ) أنيلين ‎4-(4-morpholinyl)aniline‏ كمادة صلبة بلون أرجوانى خفيف ‎YYA = GC/MS (EI, M+)m/z‏ . ‎٠‏ المثال المرجعى رقم ( ‎١١‏ ) : ‎HO‏ ‎HN I‏ نكا تحضير ؛ - أمينو- ؟ - هيدروكسى فينيل مورفولين : ‎Preparation of 4-Amino-3-hydroxyphenylmorpholine‏ تمت إذابة ( 7,74 ‎١5,9 Can‏ ملى مول ) من 4 - نترو = ‎=F‏ هيدروكسى فينيل مورفولين ‎4-Nitro-3- hydroxyphenylmorpholine ٠‏ (من شركة ماى بريدج كيميكل ‎Maybridge‏ ‎Chemical‏ ) فى © مل إيثانول ‎ethanol‏ عند 30م ‎٠‏ وتم تقليب الخليط عند 25 ومعالجته بإستخدام ‎VILA)‏ جم ء ‎£V,0‏ ملى مول ) كلوريد قصدير ‎ALD (IT) chloride‏ الهيدرات ‎dihydrate‏ مع التقليب .
- ١.6 ‏تقدم‎ TLC ‏وتم تسخين المعلق الأصفر حتى الإرجاع خلال فترة 0" دقيقة . ولقد أظهر ال‎ ‏ساعة وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة‎ VA sad ‏التفاعل خلال عدة ساعات . وتم إرجاع الخليط‎ . ‏لإنتاج ملاط أصفر‎ ethanol ‏وتركيزه لإزالة معظم الإيثانول‎ ‏مائية مشبعة حتى‎ sodium bicarbonate ‏وتمت معالجة الخليط بإستخدام بيكربونات صوديوم‎ ‏وترشيحه وتم فصل‎ ethyl acetate ‏أصبح قاعدياً . وتم إستخلاص الخليط بإستخدام أسيتات إيثيل‎ 0 ethyl ‏الطبقة العضوية . وتم إستخلاص الطبقة المائية مرتين إضافيتين بإستخدام أسيتات إثيل‎ . acetate ‏وترشيحها وتركيزها‎ magnesium sulfate ‏وتم إتحاد الخلاصات وتجفيفها على سلفات مغنسيوم‎
CI ‏الكتلة‎ a agProton ‏للبروتون‎ NMR ‏مادة صلبة أرجوانية . وكان تحليلى‎ ٠,١7 ‏لإنتاج‎ ‏ذروة أساسية بواسطة ]© ذات أيون . 108 موجب ؛‎ 190 = m/z ( ‏متوافقين مع المنتج المطلوب‎ - ٠ . ) ‏ذات أيون «م: سالب‎ CT ‏ذروة أساسية بواسطة‎ ١97 = m/z ‏و‎ ‎: (YY) ‏المثال المرجعى رقم‎ 0 0 0 i \ - ‏-يل ) - ؛‎ ١ - ‏أزيبان‎ laf ‏؛‎ ١[ - ‏ميثيل‎ - 4 ( - A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏تحضير حمض‎ ١ : ‏كرومين = 7 - الكربوكسيلى‎ - HE - ‏أوكسو‎ ‎Preparation of 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2- carboxylic acid
“Veo — : (iv Y) ‏المثال المرجعى‎
إستر إثيل لحمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (4 - ميقيل - ‎١[‏ ؛ 4 ] داى أزيبان - ‎١‏ -يل ) -
؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ‎oo‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎YOu‏ مل ‎gang‏ بمكثتف ‎gla)‏ ‏ومدخل للنتروجين ‎Nitrogen‏ ومقلب مغناطيسى ؛ وضع 1,5 جم ( 4,54 ملى مول ؛ ‎٠١٠‏ ‏مكافئ ) من إستر إثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - الكربوكسيلى ‎8-Bromo-6-methoxy-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ( المثال المرجعى "ج ) و 84 مجم ( 0957 ملى مول ؛ 207 مكافئ ) من تريس داى ‎٠‏ بنزيليدين أسيتون داى بالاديوم ‎tris dibenzylidineacetone dipalladium‏ و 747 مجم ( 25 ملى مول ؛ ‎١,١7‏ مكافئ ) من ¥ 2 - بس ( داى فينيل ‎phenyl‏ فوسفينو ) = ‎١‏ 6 1 - باى ‎2,2°-bis(diphenylphosphino)-1,1°-binapthyl Js‏ راسيمى و ؟ جم من مناخل جزيئية ؛ أنجستروم . وتتم إضافة ‎١5١0‏ مل تولوين جاف إلى هذا المعلق . ويتم بعدئذ إضافة ‎TYA‏ ‏مجم ؛ ‎TAS‏ ميكرو لتر ( 9,560 ملى مول ؛ ‎L,Y‏ مكافئ ) من ‎١‏ - ميثيل هومو بيبرازين ‎I-methylhomopiperazine ٠١٠‏ إلى المعلق الذى يتم تقليبه ويلى ذلك إضافة ‎7,٠8‏ جم ‎LY)‏ ملى مول ؛ ‎١,4‏ مكافئ ) من كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate‏ . ويتم بعد ذلك تسخين الخليط حتى 80م لمدة © أيام . وتمت مراقبة الإكتمال فى نهاية هذه الفترة بتحليل ‎MS / LC‏ لجزء منه. وعندما تم تحديد إكتمال التفاعل ؛ تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة ثم ترشيحه من خلال سدادة من تراب دياتومى ‎diatomaceous earth‏ مع الغسيل بتولوين ‎toluene‏ لإزالة المنتجات الثانوية ‎YL‏ الصلبة . ولقد أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج للميثانول ‎methanol‏
- ١.) ‏جم )7( من‎ ٠3١ ‏كتصفية تتابعية‎ methylene chloride ‏فى كلوريد ميثيلين‎ 967١8 ‏من © إلى‎ . ‏المنتج المطلوب‎ ] ‏يلا متاو‎ Os +H [ Jaks) ‏طيف‎ ‎YY = m/z : ‏النظرى‎ ‎YU : ‏.ما تم الحصول عليه‎ ٠
PTY) ‏المثال المرجعى رقم‎ - ‏-يل ) - ؛ - أوكسو‎ ١ - ‏؛ 4 ] داى أزيبان‎ ١[ - ‏ميثيل‎ - 4( - A ‏ميتوكسى-‎ - ١ ‏حمض‎ ‎: ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى‎ - HE 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ‏مجم ( 845 ملى‎ 7١95 ‏مل مزودة بمقلب مغناطيسى وضع‎ ١© ‏يتم فى قارورة إيرلنماير سعة‎ ٠ ‏ميثيل - [ 6 4] داى‎ - 4( = A ‏مكافئ ) من إستر إثيل لحمض + - ميثوكسى-‎ ٠١ ‏مول ؛‎ 6-Methoxy-8-(4- ‏كرومين - ؟ - الكروبوكسيلى‎ - HE - ‏يل ) = ؛ - أوكسو‎ - ١ - ‏أزيبان‎ ‏وتتم إذابة‎ . methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏ويُضاف إلى‎ methanol ‏مل من الميثانول‎ 7١0 ‏؛ ثم تتم إضافة‎ THF ‏مل من‎ 7١ ‏هذا المادة فى‎ ) ‏مكافئ‎ ١,٠١ ‏مل ماء يحتوى على ١؛ مجم (97,؛ ملى مول‎ To liad ‏هذا المحلول‎ ١ ‏ويتم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . lithium hydroxide ‏هيدروكسيد ليثيوم‎ . ‏عيارى‎ Y HCE ‏مل‎ ٠١ ‏؛ ثم تتم إضافة‎ MS/LC ‏ساعتين . ويتم مراقبة إكتمال التفاعل بواسطة‎ ‏ويتم بعدئذ تركيز هذا الخليط وتجفيفه وسحقه مع أثير للحصول على منتج مثل ملح‎ . ‏كمنتج محدد الكمية‎ hydrochloride ‏الهيدروكلوريد‎ ‎] ‏طيف الكتلة ل 7 [ 11+و0 يلاميتتجمن‎ ٠
YYY = m/z: ‏النظرى‎ ‎FEY : ‏ما تم الحصول عليه‎
الا - المثال المرجعى ‎(YY)‏ : بض ‎Cl‏ | ٍِ 0 ‎N‏ ‏0 ‏ض تحضير + - إيثوكسى- ‎A‏ = ( ؛ - ‎Mie‏ - ببرازين ‎١ - piperazine‏ - ايل ) = - أوكسو 0 - 114 - كرومين - ؟ - كلوريد كربونيل :
Preparation of 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carbonyl chloride المثال المرجعى ‎(IY)‏ ‏إستر إثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + = هيدروكسى- 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ‎=X‏ : ‏الكربوكسيلى‎ ٠ 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester - ‏برومو - 1 - هيدروكسى- ؛‎ A ‏يتم تكوين مركب الهيدروكسى ؛ أى إستر إثيل لحمض‎ 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4H-chromene-2- ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى‎ - 11 - ‏أوكسو‎ ‎- + - ‏برومو‎ - A Gaal ‏كمنتج ثانوى أثناء تخليق إستر إثيل‎ carboxylic acid ethyl ester 8-Bromo-6-methoxy-4-0x0- ‏كرومين — ¥ - الكربوكسيلى‎ - HE — ‏ميثوكسى- § - أوكسو‎ Vo methoxy ‏ويمكن فصله عن مركب الميثوكسى‎ . 4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏فى كلوريد‎ %Y ‏الخام بفصل كروماتوجرافى وميضى ؛ بإستخدام تدرج مرحلى لأسيتات إثيل‎ ‏ويتم‎ . %Y methanol ‏مع نفس المذيب الذى يحتوى على ميثانول‎ 06071606 chloride ‏ميثيلين‎ ‎. ‏الذى يتم تصفيته تتابعياً فى النهاية لإنتاج المركب النقى‎ hydroxy ‏تركيز مركب الهيدروكسى‎
- ١8 ] ‏طيف الكتلة ل 7 [ 11+ :3:0 بير‎
Yio FAY : ‏النظرى‎ ‎3١5,317 : ‏ما تم الحصول عليه‎ : ‏المثال المرجعى (7"ب)‎ - ١ - ‏؛ - أوكسو - 114 - كرومين‎ mn SA) - ١ - ‏برومو‎ - A ‏إستر إثيل لحمض‎ ٠ : ‏الكربوكسيلى‎ ‎8-Bromo-6-ethoxy-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏مل ومجهزة بمكثتف إرجاع‎ ٠٠١ ‏يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة‎ ) ‏مكافئ‎ ٠.١ + ‏مجم ( 4 مجم‎ Veo ‏مغناطيسى إضافة‎ lia Nitrogen ‏ومدخل للنتروجين‎ - ١ - ‏برومو - + - هيدروكسى- ؛ - أوكسو - 4 11 - كرومين‎ - AE ‏إستر‎ oe ٠ 8-Bromo-6-hydroxy-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏الكريوكسيلى‎ ‎TAS ‏ثم فى‎ toluene ‏ويتم إذابة هذه المادة فى 00 مل تولوين‎ (YY ‏(المثال المرجعى رقم‎ ‏؛‎ diethyl sulfate Ji ‏مكافئ) من سلفات داى‎ ٠,٠ + ‏ملى مول‎ £,8Y) ‏ميكرو لتر‎ OAT ‏مجم ؛‎ ‏تسخين‎ A Sam ‏مكافئ ) من و6:00 . ويتم‎ ٠.١ ‏مجم ( 7,74 ملى مول ؛‎ ٠9 ‏وتمت إضافة‎ ‏ساعة . وفى نهاية هذه الفترة ؛ تُظهر المراقبة بواسطة‎ TE ‏خليط التفاعل حتى الإرجاع لمدة‎ yo ‏وتتم إضافة‎ Jeli ‏أن التفاعل يكون تام بأكثر من 9690 . ويتم بعد ذلك تبريد خليط‎ MS/LC ٠,5 HCI ‏؛ ويتم غسيل الطبقة العضوية بإستخدام محلول‎ ethyl acetate ليثإ ‏مل أسيتات‎ ٠٠ ‏عيارى وتجفيفه على 1100504 وترشيحه وتركيزه . ويتم إخضاع البقايا لفصل كروماتوجرافى‎ ‏فى هكسان كتصفية تتابعية . وتم تركيز‎ 965450 ethyl acetate ‏وميضى بإستخدام أسيتات إثيل‎ . ‏مجم ( 1615 ) مادة صلبة عديمة اللون‎ ©08٠0 ‏الأجزاء النقية لإنتاج‎ ٠
‎١.8 —‏ - طيف الكتلة ل © | ‎[Cis Hi3 Bros +H‏ النظرى : د/م = 772341 ما تم الحصول عليه : 327,241 المثال المرجعى (77ج) : ‎٠‏ إستر إثيل لحمض ‎١‏ - إيثوكسى- 8 = ( ؛ - ميثيل - ببرازين ‎١ - piperazine‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ‎iy‏ ‏مغناطيسى ومدخل للنتروجين ‎7٠٠0 ails) Nitrogen‏ مجم ) ‎٠‏ ملى مول ؛ ‎(Aa ٠.١‏ ‎٠‏ من إستر إثيل لحمض ‎A‏ - برومو - ‎١‏ - إيثوكسى- ؛ - أوكسو - 114 - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلى ‎8-Bromo-6-ethoxy-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ (المثال المرجعى رقم ‎(XY‏ 18,4 مجم ( ‎١.07‏ ملى مول + 07 مكافئ ) من تريس داى بنزليدين أسيتون داى بالاديوم ‎dibenzylidineacetone dipalladium‏ فض ىلالا مجم ‎YOY)‏ ملى مول ء ‎NY‏ مكافئ ) من 7 > 2 بس ( داى فينيل ‎phenyl‏ فوسفينو ) - ‎0٠‏ 1 ‎١‏ - باى ‎diss‏ راسيمى ‎«racemic 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binapthyl‏ و ‎١‏ جم من مناخل جزيئية ؛ أنجستروم ؛ و ‎٠0‏ مل تولوين ‎toluene‏ جاف . ويتم بعد ذلك إضافة ‎VY‏ ‏مجم ؛ ‎١١685‏ ميكرو لتر ( ‎٠,١7‏ ملى مول ‎١,١٠١‏ مكافئ ) من ‎١‏ - ميثيل ببرازين -1 ‎methylpiperazine‏ إلى المعلق الذى تم تقليبه ويلى ذلك إضافة ‎Ve‏ مجم ( ‎٠,44‏ ملى مول ؛ 4 مكافئ ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . ويتم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل حتى ‎٠‏ 80م لمدة * أيام . وتم فى نهاية هذه الفترة مراقبة الإكتمال بواسطة تحليل ‎MO/LC‏ لجزء منه . وعندما تم تحديد إكتمال التفاعل ؛ تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم ترشيحه من خلال
- ١١١. ‏لإزالة المنتجات الثانوية الصلبة . ولقد‎ toluene ‏سدادة من تراب دياتومى مع الغسيل بتولوين‎ ‏أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج لميثانول من © إلى 9640 فى‎ ‏مجم ( 9675 ) من المنتج كمادة‎ YOu ‏كتصفية تتابعية ؛‎ methylene chloride ‏كلوريد ميثيلين‎ . ‏صلبة صفراء‎ ] ‏بيلا ون‎ NOs +H [ 7 ‏طيف الكتلة ل‎ ©
YU = m/z : ‏النظرى‎ ‎YU : ‏ما تم الحصول عليه‎ : ‏المثال المرجعى (7"د)‎ - ‏يل ) - 4 - أوكسو‎ ١ - piperazine ‏ميثيل - ببرازين‎ -©( = A ‏إيثوكسى-‎ - ١ ‏حمض‎ ‎: ‏؟ - الكربوكسيلى‎ - Gy SoHE) 6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ‏مل مجهزة بمقلب مغناطيسى وضع 500 مجم‎ ١7١ Erlenmeyer ‏يتم فى قارورة إيرلنماير‎ - ‏مكافئ ) من إستر إثيل لحمض + - إيثوكسى- + - ( 4 - ميشيل‎ ٠١ se ‏ملى‎ ٠*( 6-Ethoxy-8-(4- ‏كرومين - ؟ = الكربوكسيلى‎ - HE - ‏يل ) - 4 - أوكسو‎ - ١ ‏ببرازين-‎ ‏(المفال‎ methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ethyl ester Vo ‏مل ميشائول‎ “٠0 ‏ثم يتم إضافة‎ THF ‏مل‎ Yo ‏المرجعى 77ج ) . ويتم إذابة هذه المادة فى‎ ‏مل ماء يحتوى على ,14 مجم‎ ٠ ‏ويضاف إلى هذا المحلول الالجارى تقليبه‎ . methanol ‏ويتم تقليب هذا‎ ٠ lithium hydroxide ‏مكافئ ) من هيدروكسيد ليثيوم‎ ١١١٠ ١ ‏ملى مول‎ ,97( ‏؛‎ MS/LC ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . ويتم مراقبة إكتمال التفاعل بواسطة‎ ‏؟ عيارى . ويتم بعد ذلك تركيز هذا الخليط وتجفيفه وسحقه مع‎ HCL ‏مل من‎ ٠١ ‏ثم يتم إضافة‎ ٠ . ‏كمنتج محدد الكمية‎ hydrochloride ‏للحصول على منتج مثل ملح الهيدروكلوريد‎ ether ‏أثير‎
‎١١٠١ -‏ - طيف الكتلة ل 7 1 11 + ‎[CH NOs‏ النظرى : ‎m/z‏ = ثم ما تم الحصول عليه : ؟؟؟ المثال المرجعى (77ه) : ‎١ ١‏ - إيتوكسى-8 - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كلوريد كربونيل : ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carbonyl chloride‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف ‎gla)‏ ‏ومدخل للنتروجين ‎Cia Nitrogen‏ مغناطيسى وضع ‎YO‏ مجم ( 18 ملى مول ؛ ‎٠,١٠‏ ‎٠‏ مكافئ ) من ملح هيدروكلوريد لحمض ‎١‏ - إيثوكسى- ‎A‏ = ( ؟ - ميثيل - ببرازين ‎١ — piperazine‏ -يل ( - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين - ؟ = الكربوكسيلى ‎6-Ethoxy-8-‏ ‎(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride salt‏ (المثال المرجعى 77د )ء و١7‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . وبعد ذلك يضاف للمعلق المتقلب تقليبه ‎١5,5‏ مجم ؛ ‎٠,١7 ( NTE‏ ملى مول + ‎٠,8‏ مكافئ ) من كلوريد ‎١٠‏ أوكساليل ‎oxalyl chloride‏ ء متبوعاً بإضافة نقطة واحدة من ‎DMF‏ من محقنة بسعة ‎٠‏ © ميكرو لتر لتعمل كمحفز ‎catalyst‏ . ويتم تقليب الخليط لمدة ساعتين ثم تركيزه حتى الجفاف على مبخر ‎Se‏ فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ ؛ ويتبع ذلك تجفيفاً تحت تفريغ عالى . ولقد تأكد إكتمال التفاعل بتحليل جزء تم تخميده بمحلول 1117 لميثيل أمين ‎methylamine‏ ¢ بواسطة ‎MS/LC‏ . وتم إستخدام المادة الخام ‎Labia‏ تم الحصول عليها فى التفاعل التالى لإدخال مجموعة الأمين ‎amidation reaction ٠‏ . ‎iva‏
‎١1١7 -‏ - المثال المرجعى رقم ‎(VE)‏ ‏رسا ‎A x‏ ‎NZNO‏ ‎Br 0‏ تحضير إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - (7- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎Preparation of 8-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2- o‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ المثال المرجعى ‎Yi)‏ { : إستر داى ميثيل لحمض ‎TY‏ (7- برومو - ؛ - ميثوكسى- فينيل أمينو)- بيوت - ؟- إنيديويك ‎2-(2-Bromo-4-methoxy-phenylamino)-but-2-enedioic acid dimethyl ester \‏ تمت معالجة محلول من )0 جم ؛ ‎YHA‏ ملى مول ) ؟ - برومو - ؛ - ميثوكسى أنيلين ‎2-bromo-4-methoxy aniline‏ فى ‎١7#‏ مل ميثانول ‎methanol,‏ خالى من الماء بإستخدام ‎VV )‏ مل ؛ 0.7 ‎(La‏ مول ) داى ميثيل أسيتيلين داى كربوكسيلات ‎dimethyl‏ ‎acetylenedicarboxylate__‏ 5 تسخين المحلول حتى الإرتجاع فى جو من النتروجين ‎nitrogen‏ ‎Asad ٠‏ ساعات ‎٠‏ وتم تبريد خليط التفاعل وتركيزه وإعادة إذابته فى ميشانول ‎methanol‏ ‏ساخن. وتم الحصول على بلورات صفراء بترشيح ( 7 جم + 96164 ) . وتم الحصول على كمية أخرى من البلورات من إيثانول ‎١,947 ( ethanol‏ جم + 164 ) . تم إتحاد نواتج الترشيح
وتنقيتها بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل ‎«silica gel‏ بإستخدام هكسانات : أسيتات إثيل ‎hexanes:ethyl acetate‏ بنسبة ؛ : ‎١‏ للحصول على ¥ ‎١‏ جم إضافية (9617 ) لمنتج إجمالى يبلغ 9647 . ‎1H NMR(300 MHz, DMSO, d6) 9.60 (s, 1 H, NH), 7.26 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH3),‏ ‎6.93(dd, 1 H,Jo= 8.7, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 6.87 (d, 1 H, Jo= 8.7 Hz, ArH6), 5.34 (s, 1 H, °‏ ‎C=CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3 H, CHCO2CH3), 3.66 (s, 3 H, CNCO2CH3);‏ ‎Mass Spec.: calc.
For [C1 3H14BrNOS5+H]+ Theor. m/z = 344, 346; Obs. 344, 346.‏ المثال المرجعى (؛ "ب) : إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميتوكسى- ؛ - أوكسو - ‎0٠‏ 4 -داى هيدرو - ‎٠‏ كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-o0xo0-1 .4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ تم تسخين قارورة داو - ‎Dow-Therm pod‏ ( سعة ‎١75‏ مل ) حتى ‏ 244 وتمت إضافة ‎٠ )‏ جم 77,16 ملى مول ) من إستر داى ‎Jue‏ لحمض ؟- (؟ - برومو ‎t=‏ — ميثوكسى- فينيل أمينو) - بيوت — ؟ - إينديويك ‎2-(2-bromo-4-methoxy-phenylamino)-but-‏ ‎2-enedioic acid dimethyl ester ٠‏ كمادة صلبة على أجزاء فى خلال 7 دقائق أثناء الحفاظ على درجة الحرارة بين 30 - 240م ‎٠‏ وتم تسخين خليط التفاعل البنى عند 7450 - 245م لمدة ‎to‏ دقيقة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة . وتكونت مادة مترسبة صفراء عند التبريد . وتمت إضافة ‎٠٠١‏ مل مكسانات ‎hexanes‏ تقريباً إلى الخليط وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح منتج كمادة صلبة صفراء وغسيلها بهكسانات إضافية وتجفيفها تحت تفريغ عالى للحصول على ‎«ax LY) 0٠‏ 9678 )
‎١1146 -‏ - ‎1H NMR (300‏ ‎MHz, DMSO, d6) 12.01 (s, 1 H, NH), 7.86 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 7.52 (s, 1 H,‏ ‎(d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 3.93 (s, 6 H, OCH3 and CO2CH3); Mass C=CH),‏ 7.48 ‎calc. for[C12H10BINO4+H]+ Theor. m/z = 312, 314; Obs. 312, 314. Spec.‏ المثال المرجعى (؛ "ج): إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى- ؛ = (7 - تراى ميثيل سيلائيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎٠‏ .تمت معالجة محلول ‎ir‏ من ( 5,77 جم + 11,5 ملى مول ) إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 7 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - ‎١‏ ؛ ؛ - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى فى ‎٠٠١‏ ‏مل ‎N‏ - ميثيل بيروليدينون ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic‏ ‎acid methyl ester‏ بإستخدام ( مشتت 96760 فى زيت ؛ ‎YON can ٠,١74‏ ملى مول ) هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ . وتمت ملاحظة تسخين وإنبعاث الغاز. وتم تقلب خليط التفاعل لمدة ‎٠١ he‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة فى جو من النتروجين ‎nitrogen‏ . ولقد أدت إضافة )+ 5,0 مل + ‎YAY‏ ملى مول ) من ؟ = ( تراى ميثيل ساليل ) إيثوكسى ميثيل كلوريد -2 ‎(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride‏ إلى محلول بنى فاتح ؛ غائم بشكل طفيف . وتم بعد ساعتين ونصف عند درجة حرارة الغرفة صب خليط التفاعل فى 80860 مل ماء وتقليبه لمدة ‎١١‏ ‏دقيقة . وتم عزل المادة المترسبة ذات اللون الأصفر الباهت الناتجة بالترشيح وغسيلها بماء ‎٠‏ وتجفيفها تحت تفريغ عالى للحصول على ( ‎٠‏ جم ؛ منتج محدد الكمية ) المنتج كمادة صلبة بلون أصفر باهت .
- ١1١9 - 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 7.976 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.79 (s, 1 H,
C=CH), 7.53 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArHS5), 5.70 (s, 2 H, OCH20), 3.99 (s, 6 H, OCH3 and CO2CH3), 3.88 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), 0.97 ) 2 H, J= 8.0 Hz,
OCH2CH2S1), 0.04 (s, 9 H, Si(C H3) 3; Mass Spec.: calc. for [C18H24BrNOS5Si+H]+ Theor. m/z = 442, 444; Obs. 442, 444. ° (Yo) ‏المثال المرجعى‎ 0 08 ‏ض‎ 0 0 1 8 H 0
N
/ - 4 - ) ‏-يل‎ ١ - ‏داى أزيبان‎ EV - ‏ميثيل‎ - 4 ( - A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏تحضير حمض‎ : ‏؛ ؛ - هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎ ١ - ‏أوكسو‎ ‎Preparation of 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-0xo-1,4-dihydro-quinoline-2- ٠١ carboxylic acid : (Ive) ‏المثال المرجعى‎ - 4 - ) ‏يل‎ -١ = ‏داى أزيبان‎ TE] - ‏ميثيل‎ -4( - A ‏إستر ميثيل لحمض + - ميثوكسى-‎ : ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎ -7( 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- ١ quinoline-2-carboxylic acid methyl ester
- ١١5 - تمت إضافة ( ‎EVLA‏ مجم ء ‎١044‏ ملى مول ) ‎(dba),‏ 0ت و ‎YI4,A)‏ مجم » ‎YY‏ ملى مول) ‎BINAP‏ إلى محلول رائق ؛ بنى فاتح من ( ‎٠,١٠‏ جم ؛ 7,78 ملى مول ) إستر ميثيل لحمض ؟ - برومو ‎T=‏ - ميثوكسي- ؛ - (7- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7- الكربوكسيلى و ‎١77(‏ مل 0 7,758 ملى مول ) ‎N‏ - ميثيل هومو ببرازين -2 ‎bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid ©‏ ‎mmol), N-methylhomopiperazine‏ 2.28 ,ع 1.01( ‎methyl ester‏ ¢ وتمت إضافة مناخل ¢ أنجستروم فى ‎Te‏ تولوين خالى من الماء ؛ و ‎vor EA Canad YA)‏ ملى مول ) ‎spb (dpa),‏ ( 115.8 مجم ¢ ‎١77‏ ملى مول ) ‎BINAP‏ . وتمت معالجة المحلول ذو اللون الأحمر الداكن الناتج بإستخدام ( 4 جم ء 7,149 ملى مول ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . وتم ‎pany‏ خليط التفاعل حتى الإرتجاع فى جو نتروجينى ‎7١ sad Nitrogen‏ ساعة . وتم تبريد خليط التفاعل ذو اللون الأخضر البازلائى إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه . وتمت تتقية الخليط الخام بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل مع الإستخدام المتدرج لكلوريد ميثيلين : ميثانول ‎methylene chloride: methanol‏ بنسبة من 90 : © إلى 46 :0 للحصول على . ‏جم ء؛ 9697 ) كرغوة صفراء‎ ٠064 ( ‏المركب المطلوب‎ 'H NMR (300 MHz, DMSO, d6). 7.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 )4 1 H, Jm= 2.4 Hz, ٠
ArH5),6.66 (d, 1 H, Jm= 2.4 Hz,ArH7), 5.60 (s, 2 H, OCH20), 3.94 (s, 3 H, CO2CH3), 3.88(s, 3 H, OCH3), 3.82 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4 H,
ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2 H, ArNCH2CH2CH2NCH3), 2.83 (s, 3 H, NCH3), 2.28 (bs, 2 H
ANCH2CH2 CH2NCH3), 0.92 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9 H, 0 ٠
Si(CH3) va
- ١١ - : ‏المرجعى (اب)‎ Jal) - ‏-يل )- ؛ - أوكسو‎ ١ - ‏ميثيل - 1[ 4] داى أزيبان‎ - 4( = A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏حمض‎ ‎: ‏؛ - داى هيدرو - كينولين - 7 - الكربوكسيلى‎ ١ 6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo- 1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ° lithium ‏جم » 6,76 ملى مول ) ليثيوم هيدروكسيد موتوهيدرات‎ YUV ( ‏تمت إضافة‎ ‏ملى مول ) إستر‎ 7,٠١ cpa ٠ ) ‏محلول بنى فاتح من‎ A hydroxide monohydrate - ‏ديل ) - ؛‎ ١ - ‏؛ 4] داى أزيبان‎ ١1 - ‏ميثوكسى- 4 - ( 4 - ميثيل‎ - ١ ‏ميثيل حمض‎ 6-0:010:0:-8- ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين = 7 - الكربوكسيلى‎ -7( (4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2 -
Js Auer ‏تتراهيدروفيوران‎ J—« YA ‏فى‎ carboxylic acid methyl ester ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ . ٠ ١ : ‏ماء بنسبة ؟‎ : tetrahydrofuran:methanol ‏عيارى‎ ١ HCL ‏حرارة الغرفة لمدة © ساعات ؛ وتحميضه إلى أس هيدروجينى ؛ بإستخدام‎ ‏وتم تركيز خلط التفاعل وتجفيفه تحت تفريغ عالى لإنتاج‎ ٠ ‏وتقليبه لمدة عشرين دقيقة أخرى‎ : . ‏رغوة برتقالية‎ \o 1H NMR (300 MHz, DMSO, 0617.67 (s, 1 H, ArH3), 6.94 (d, 1 H, ‏حول‎ 2.4 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1 H, ‏حمل‎ ‎2.4 Hz,ArH7), 5.60 (s, 2 H, OCH20), 3.94 (s, 3 H, CO2CH3), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.82 ) 2 H, ‏حل‎ ‎8.0Hz, OCH2CH2Si), 3.75 (bs, 4 H, ArNCH2CH2CH2NCH3 & ArNCH2CH2N-CH3), 3.45 (bs,2H,
ArNCH2CH2NCH3), 3.31 (bs, 2 H, A-NCH2C H2CH2NCH3), 2.83 (s, 3 H, NCH3), 2.28(bs, 2 H
ANCH2CH2 CH2ZNCH3), 0.92 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2S1), -0.04 (s, 9 H, Si(C H3) 3; Mass Spec... T- calc. for [C24H37N305Si+H]+ Theor. m/z = 476; Obs. 476.
‎١١ -‏ - المثال المرجعى (6؟) : 0 ‎F‏ ‎N BN‏ ‎H‏ )0 تحضير حمض ‎١+‏ - فلورو - 8 - ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ‎(Lm)‏ - 4 - أوكسو ‎$m‏ ‏- داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ه ‎Preparation of 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ثم تحضير هذا المركب عن طريق نفس الطريقة المذكورة لتحضير المثال المرجعى رقم ) 5 ‎(Y‏ . المثال المرجعى رقم ‎(YY)‏ ‏2 5 1 أيه كح وو 0 و ‎DI‏ ‏2 ‎“TCL‏ ‎N 0‏ نا ‎N‏
‎1١9 -‏ - تحضير حمض + - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛ - ميثيل - [ ‎١١‏ 4] داى أزيبان - ‎١‏ - يل ) - ؛ - (”- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلى (؛- مورفولين ‎morpholine‏ — ¢ - يل — فينيل ‎phenyl‏ ) آميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-y1)-4-(2 -trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide °‏ المثال المرجعى (77أ) : حمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - أوكسو ‎١-‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎VY)‏ جم 6 7,6؟ ملى مول ) ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات ‎lithium‏ ‎hydroxide monohydrate‏ إلى )9€,£ جم ‎١١١‏ ملى مول ) إستر ميثيل حمض ‎A‏ - برومو -< 3 - ميثوكسى- ؛ - ( ؟ - تراى ميثيل سيلائيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - 7 - الكربيوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ (المثال المرجعى ؛ 7ج ) فى ‎Vo‏ مل تترا هيدروفيوران : ‎١٠‏ ميثاتول ‎tetrahydrofuran:methanol‏ : ماء بنسبة ؟ ‎١: ٠‏ . وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات . وثم تركيز خليط التفاعل ثم صبه فى ماء . وثم تحميض المحلول إلى أس هيدروجينى ؟ بإستخدام ‎١ HCL‏ عيارى وتم عزل المواد الصلبة الناتجة بالترشيح . وعندئذ كانت المواد الصلبة معلقة فى ميثانول ‎methanol‏ ومرشحة لإنتاج (1777,؟
‎Y . —‏ \ _ جم 6 ‎%A‏ ( من المنتج المطلوب . وثم الحصول على ‎٠ oV1A‏ جم 961 ( إضافية من المنتج من نواتج ترشيح الميثانول ‎methanol‏ . ‎1H NMR(300 MHz, DMSO, 06, TFA Shake) 7.86 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.55 (d,‏ . ‎1H, Jm=2.7Hz, ArH7), 7.32 (s, 1 H, C=CH), 3.94 (s, 3 H, OCH3); Mass Spec.: calc. for‏ ‎[C11H8BrNO4+H]+ Theor. m/z = 298, 300; Obs. = 298, 300. °‏ المثال المرجعى ‎v)‏ "ب : آميد (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) لحمض ‎A‏ برومو - 1 - ميثوكسى- 4 - أوكسو - ‎ ©١‏ - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-methoxy-4-o0xo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ و ‎phenyl)-amide‏ ‏تمت إضافة ( 1,777 ‎VOT aa‏ ملى مول ) مورفولينو أنيلين ‎morpholinoaniline‏ و ‎AY)‏ ‏مل ‎٠‏ ملى مول ) داى أيزو بروبيل إثيل أمين | ‎J diisopropylethyl amine‏ معلق أصفر من ( 1 جم ء ‎١١,97‏ ملى مول ) حمض ‎A‏ برومو - + - ميثوكسى- 4 - أوكسو - ‎40١‏ - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-‏ ‎dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ~~ Ve‏ (المثال المرجعى ‎YY‏ )و ( 5.074 ‎YANO can‏ ملى مول ( ‎TBTU‏ و ) ‎oV‏ و جم ‎A‏ , فل ملى مول ( ‎HOBt‏ فى ‎Yoo‏ مل داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ . وتم تقليب المحلول الأحمر الصفراوى الناتج عند درجة حرارة الغرفة فى جو نتروجيني لمدة ‎١7‏ ساعة وأصبح خليط التفاعل خلال هذه المدة بنى ضارب إلى الخضرة وشكل مقدار كبير من مادة مترسبة ‎٠‏ وثم ترشيح خليط التفاعل وغسيل المواد الصلبة
‎١1١7١ -‏ - بإستخدام داى ‎dimethylformamide ديمامروف Hie‏ وماء وميثانول ‎methanol‏ . ولقد أنتج التجفيف تحت تفريغ عالى ) تب جم + 908 ( من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفر اء . ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, 0261 12.13 (s, 1 H, NH), 10.18 (s, 1 H,C(O)NH), 7.90 (d,‏ ‎Hz, ArH2’& H6”), 7.63 (s, 1H, C=CH),‏ 9.0 حمل ‎1H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 7.68 (d, 2 H,‏ ‎7.51(d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, AtH3’& H5%), 3.94 (s, ©‏ ‎3H,0CH3), 3.75 6 4 H, J= 48 Hz OCH2CH2N), 3.10 6 4 H, J= 4.8 Hz,‏ ‎OCH2CH2N); Mass Spec.: calc. for [C21H20BrN304+H]+ Theor. m/z = 458, 460;‏ ‎Obs. = 458, 460. 30‏ المثال المرجعى ) ١'"اج):‏ ‎٠‏ حمض ‎A‏ > برومو - ‎١‏ - ميثتوكسى- 4 - ‎TV)‏ تراى ‎Jue‏ سليلانيل - إيثوؤكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ( 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) آميد : ‎$-Bromo-6-methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تمت معالجة ‎j ( alas‏ صفر من ) نع جم « ‎1,Vo‏ ملى مول ( أميد ) £ — مورفولين- ¢ — ايل - فينيل) لحمض ‎A‏ = برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - ١ء‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ( المثال المرجعى ‎(TY‏ فى 46 مل ‎N‏ ‏— ميثيل بيروليدينون ‎N-methylpyrolidinone‏ بإستخدام ( مشتت + % فى زيت ؛ ‎04٠‏ جم ‎٠6‏ ملى مول ) هيدريد صوديوم ‎hydride‏ 01070 . وتمت ملاحظة إنبعاث الغاز
وتسخينه وأصبح المعلق بنى فاتح ورائق تقريباً . وتم تقليب خليط التفاعل ‎٠١ sad‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة فى جو نتروجين . ولقد أدت إضافة ( 1 مل ‎4,٠ ١‏ ملى مول ) ‎١‏ - (تراى ميثيل سليل ) إيثوكسى ميثيل كلوريد ‎2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride‏ إلى محلول بنى أفتح وغائم بشكل طفيف . وبعد أربعة ساعات ونصف عند درجة حرارة الغرفة ‏ تم ا صب خليط التفاعل فى ‎7٠00‏ مل ماء والتقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم التخزين عند صفر درجة مئوية طوال الليل . وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح والتعليق فى ميثانول ‎methanol‏ والترشيح مرة أخرى والتجفيف تحت تفريغ ‎le‏ لإنتاج ‎VEL)‏ جم ء 96860 ) من المنتج كمادة صلبة صفراء . ‎IH NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.18 (s, 1 H, C(O)NH), 7.95 (d, 1 H, /m= 2.4‏ ‎Hz ArlI7), 7.83 (s, 1 H, ArH3), 7.69 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArtH2’& H6), 7.51 (4, 1 H, 0٠‏ ‎Jm= 2.7 Hz, ArHS5), 7.00 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3 & H5"), 5.69 (s, 2 H, OCH20), 3.95‏ ‎(s, 3 H, OCH3), 3.85 (t, 2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2S1), 3.75 (t, 4 H, J= 4.7 Hz,‏ ‎OCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 0.94 (t, 2 H, J= 8.0 Hz,‏ ‎OCH2CH2Si), -0.04 (s, 9 H, Si(C H3) 3; Mass Spec. 15 calc. for‏ ‎[C27H34BN305Si+H]+ Theor. m/z = 588, 590; Obs. = 588, 590. Vo‏
‎١177 -‏ - المثال المرجعى ‎(AVY)‏ ‏حمض ‎TT‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (4- ميثيل - ‎ON]‏ 4] داى أزيبان - ١-يل‏ ) ‎x)= tm‏ تراى ميثيل سيلائيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ‎١‏ - الكربوكسيلى ( 4 - مورفولين- 8 - يل - فينيل) أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan- 1 -yl)-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- °‏ ‎quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تمت إضافة ‎rye)‏ مجم ؛ 044 ملى مول ) ‎TOA) pda (dba)‏ + جم 6 ‎١,04‏ ملى مول) ‎BINAP‏ إلى معلق أخضر مصفر من )1,100 جمء ‎٠,57‏ ملى مول ) آميد ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) ( المثال المرجعى 77ج ) لحمض ‎A‏ - برومو - + - ميثوكسى- ؛ - ‎FY‏ ‎٠‏ - تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين = 7 = الكربوكسيلى -8-0:0010-6 ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ و ) 2 مل + ٠,؟‏ ملى مول ) !1 - ميثيل هومو ببرازين ‎N-methyl homopiperazine‏ « ومنتاخل ¢ أنجستروم فى ‎7٠‏ مل تولوين خالى من الماء . ولقد أصبح الخليط البنى الضارب إلى الحمرة الناتج أفتح فى اللون عند المعالجة بإستخدام ( 58 جم ‎VAY ١‏ ملى مول ) كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate ٠‏ . وتم تسخين خليط التفاعل حتى الإرتجاع في جو نتروجينى لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبريد المحلول البنى الرائق إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه ثم تنقيّه بكروماتوجراف الوميض على سيليكا جل مع الإستخدام المتدرج البطىء لكلوريد ميثيلين : ‎methylene Js‏ ‎chloride:methanol‏ بنسبة من 30 :© إلى ‎٠‏ : 9 لإنتاج ( 4؛»؛ جم 9681 )من المنتج المطلوب . ‎YvAa‏
- ١1١74 - 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 9.88 (s, 1 H, NH), 7.73 (s, 1 H, ArH3),7.68 (d, 2 H, ‏حول‎ 8.9 Hz, ArH2’& HE’), 7.00 (d, 2 H, ‏حمل‎ 8.9 Hz, ArH3’& 115 ‏م(‎ 6.94 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH5), 6.66 (d, 1 H, Jm= 2.7 Hz, ArH7), 5.62 (s, 2 H, OCH20), 3.87 (s, 3 H,
OCH3), 3.80(t, 2 H, ‏كل‎ 8.0 Hz, OCH2CH2S1), 3.73 (t, 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 3.63 (t, 2 H, J= 5.9 Hz, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.33 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), © 3.09 ) 4 H, J= 4.7 Hz, OCH2CH2N), 2.97 (bs, 2 H, ArNCH2CH2NCH3), 2.69 (bs, 2
H, AINCH2 CH2CH2NCH3), 2.35 (s, 3 H NCH3), 2.09 (bs, 2 H
ANCH2CH2CH2NCH3), 0.94 (1,2 H, J= 8.0 Hz, OCH2CH2Si), -0.03 (s, 9 H, Si(C H3) 2: Mass Spec.: calc. For [C33H47N5O5Si+H]+ Theor. m/z = 622; Obs. = 622. : )778( ‏المثال المرجعى‎ ye ~ N ~~ 0 “CL
NNN
Br 0 TL ‏ب‎ ‏ا‎ ‎mgd ‏برومو - 4 - داى ميثيل‎ - A ‏تحضير آميد (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) لحمض‎ : ‏ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎ - 7 8-Bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)- amide
‎—\Yo —‏ المثال المرجعى ‎(TTA)‏ : تحضير حمض 8 - برومو - ؛ - كلورو - 3 - ميثوكسى- كينولين - 7 - الكربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فيتيل) آميد : ‎8-Bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide °‏ تمت معالجة معلق من ( ‎١,75‏ ملى مول ) ( امثال المرجعى 7١ب‏ ) حمض ‎A‏ - برومو - > - ميثوكسى- ؛ - أوكسى ‎a=‏ - داى هيدرو - كينولين = ‎١‏ - الكربوكسيلى فى ‎Yo‏ مل كلوريد ميثيلين ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ بإستخدام ( ‎١,8‏ مل ‎١,‏ ملى مول ) كلوريد أوكساليل ‎soxalyl chloride‏ )¥ نقاط ) داى ‎٠‏ ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ تحفزية . ولقد أخرج خليط التفاعل فقاقيع بشدة وأصسبح أروق . وتم تسخين خليط التفاعل حتى الإرتجاع لمدة ساعتين وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه كمادة صلبة صفراء باهتة ( مع الإحتفاظ فى جو من النتروجين ‎nitrogen‏ ) . وتمت إضافة ( ‎١,14 Can 0 VEY‏ ملى مول ) ؛ - مورفولينو أنيلين ‎morpholinoaniline‏ و ‎Vy)‏ مل ‎٠‏ ملى مول ) داى أيزو بروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethyl amine‏ إلى محلول ‎٠5‏ أصفر من كلوريد الحمض ‎chloride‏ 8610 فى ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . ولقد أصبح المحلول برتقالياً وتمت ملاحظة إنبعاث الغاز . وفى خلال ‎Ye‏ دقيقة ؛ بدأت المواد الصلبة فى الترسيب من المحلول . وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ‎٠‏ وتم عزل المواد الصلبة بالترشيح والتجفيف تحت تفريغ عالى لإنتاج ( 0,407 جم ء 4 ) من المنتج المطلوب . ‎Yiva‏
-7؟١-‏ ‎1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.15 (s, 1 H, C(O)NH), 8.33 (s, 1 H, ArH3), 8.10 (4,‏ ‎H, Jm=2.7 Hz, ArtH7), 7.70 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6’), 7.56 (d, 1 H, Jm= 2.7‏ حل ‎Hz, ArHS), 7.01 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’& HS’), 4.06 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t,4 H,‏ ‎Hz, OCH2CH2N), 3.11 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N); Mass Spec.: calc. for‏ 4.8 ‎[C21H19BrCIN303+H]+ Theor. m/z = 476, 478; Obs. = 476, 478. °‏ المثال المرجعى ‎A)‏ "ب : حمض ‎A‏ - برومو - ؛ - داى ميثيل أمينو- + - ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى (؟- مورفولين- 4 - يل ‎(dim‏ آميد : ‎8-Bromo-4-dimethylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ف ‎phenyl)-amide‏ ‏ثم سخين محلول من ) ‎٠ ٠٠١١7‏ جم ‎YY‏ ملى مول ( حمض ‎A‏ - برومو سج كلورو ‎١ =‏ - ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) ‎8-bromo-4-chloro-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ (المثال المرجعى ‎(YA‏ فى ‎٠٠١‏ مل داى ميثيل أمين ‎٠.١ dimethyl amine‏ مولار فى ‎١‏ تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند 00 1م فى جهاز بار . وكان الضغط الأولى 758 - .8 رطل / البوصة المربعة وظل بعد ذلك عند ‎Ve‏ رطل / البوصة المربعة تقريباً . وتم بعد ‎VA‏ ‏ساعة تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه وتجفيفه للحصول على المنتج الخام كمادة صلبة بنية اللون . ولقد أنتجت التتقية على سيليكا جل بالإستخدام المتدرج لكلوريد
- ١79 -
LEY ye nde ‏إلى‎ ٠ : ٠٠0١ ‏بنسبة من‎ methylene chloride:methanol ‏ميثيلين : ميثانول‎ . ‏جم 6 90957 ) من المنتج النقى‎ 111 NMR (300 MHz, DMSO, db) “10.20 (s, 1 H,C(O)NH), 7.90 (d, 1 H, Jm= 2.7Hz,ArH5), 7.69 (d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6"), 7.60 (s, 1 H, ArH3), 7.41 (d, 1 H,
Jm= 2.7 Hz, ArH7), 7.01 (4, 2 H, Jo=9.0 Hz, ArH3’& H5’), 3 96 (s,3 H, OCH3),3.75 © (t, 4 H, ‏حل‎ 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.10 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.08 (s, 6 H,
N(CH3) 2); Mass Spec.: calc. for [C2 IH19BrCIN3O3+H]+ Theor. m/z = 485, 487; Obs. = 485, 487 : (YY) ‏المثال المرجعى‎ 0 ‏1و‎ ‎~ ‎N 0 0 ‏أ‎ 0 - ) لي-١ ‏فلورو - 4 - ميثوكسى- 8 - ( 4 - ميثيل - ببرازين-‎ - ١ ‏تحضير حمض‎ : ‏كينولين - ؟ - الكربوكسيلى‎
Preparation of 6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-quinoline-2- carboxylic acid
‎١١778 -‏ - المثال المرجعى ‎(TY)‏ ‏إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - ؟ - فلورو - 4 - ميثوكسى- كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎8-Bromo-6-fluoro-4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛» بسعة ‎١560‏ مل ومجهزة بمكثف إرجاع ومقلب مغناطيسى ومدخل للنتروجين ‎Nitrogen‏ ؛ وضع ‎٠,١‏ جم ( 1,77 ملى مول ‎٠.١ ١‏ مكافئ ) من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - + - فلورو - 4 - أوكسو ‎Vm‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-Bromo-6-fluoro-4-0xo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎methyl ester‏ . ويتم بعدئذ إذابة هذه المادة فى ‎9٠‏ مل ‎NMP‏ . ويتم بحذر إضافة ‎٠١‏ مجم ‎VEE ( ٠‏ ملى مول ؛ ‎١,١‏ مكافئ ) من مشتت 9660 من هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ فى زيت جزء جزء إلى المحلول عند درجة حرارة الغرفة . وينمو بعدئذ لون أصفر » يبين أنه تم تشكيل الأنيون ‎anion‏ مع إنبعاث هيدروجين ‎hydrogen‏ . ويستمر تقليب محلول الأنبون ‎anion‏ ‎Bal‏ ساعة ثم تتم إضافة 4 ‎can)‏ 8060 ميكرو لتر ( 8.04 ملى مول ‎٠‏ مكافئ )من أيودو ميثان ‎iodomethane‏ عن طريق محقنة . ويتم السماح للخليط بالتفاعل لمدة ساعتين ‎١٠‏ إضافيتين ويتم بحذر تخميده بعد ذلك بإستخدام ‎٠١‏ مل ماء . ويتم تجميع المواد الصلبة التى تترسب عند التخفيف بلتر من الماء بواسطة الترشيح ثم بغسيلها بماء للحصول على ‎7,١‏ جم (7169) مادة نقية تم فيها إدخال مجموعة ميثيل فى الموضع أورثو كمادة صلبة عديمة اللون ‎the‏ ‎pure O methylated material‏ . طيف الكتلة ل 7 [ ‎Ci Hy BIFNO; + H‏ [ ‎٠٠‏ النظرى : لمحن ‎VAT‏ ‏ما تم الحصول عليه = ‎١٠١ 7١5‏
‎١78 -‏ - وبشكل بديل ؛ يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة ‎٠٠١‏ مل ومجهزة بمكثف ‎gla)‏ ومدخل للنتروجين ‎Nitrogen‏ ومقلب مغناطيسى وضع ‎YOO‏ مجم ( ‎٠,١١7‏ ملى مول ؛ ‎٠‏ مكافئ ) من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 5 - فلورو - 4 - أوكسو ‎Sam tN‏ هيدرو - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى ‎3-Bromo-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester ©‏ + و ‎YEY‏ مجم ( 65 ملى مول ؛ ‎٠,5‏ مكافئ ) من 1:00 . ويتم تعليق هذه المادة فى ‎٠١‏ مل من ‎DMSO‏ ثم تسخينها حتى 0م لمدة ساعة . ويكون التشكيل الأنيونى واضحاً عندما يصبح الخليط مغيم . ويتم السماح للخليط بالتبريد إلى 35م ؛ ثم يتم إضافة ‎3١‏ مجم ؛ ‎١45‏ ميكرو لتر ‎YY)‏ ملى مول + 7,0 مكافئ ) يوديد ميثيل ‎methyl‏ ‎iodide‏ ويتم إستمرار التقليب لمدة ساعتين ‎TE‏ فى نهاية هذه المدة تحديد إتمام التفاعل 1 بواسطة ‎MOLE‏ وعند الإتمام ؛ يتم صب الخليط فى ‎7٠00‏ مل ماء ويتم تجميع المواد الصلبة ‎All‏ تكونتت بالترشيح والغسيل بماء للحصول على ‎TE‏ مجم ( 9697 ) من المنتج المدخل فيه مجموعة ميثيل فى الموضع أورثو بعد التجفيف ‎of the O-methylated product after drying‏ . المثال ‎wall‏ جعى ‎P(e)‏ ‏إستر ميثيل لحمض + - فلورو - 4 - ميثوكسى- ‎mA‏ ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ‎٠‏ كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid methyl‏ ‎ester‏ ‏يتم فى قارورة مستديرة القاع ذات ثلاثة فوهات ؛ بسعة +15 مل ومجهزة بمكثف إرجاع ‎Cig‏ ‏مغناطيسى ومدخل للنتروجين إضافة ‎١‏ جم ) ‎LAA‏ ملى مول م مكافئ ( إستر ‎Ja‏
‎١7776 -‏ - لحمض ‎A‏ - برومو - + - فلورو - £ - ميثوكسى- كينولين - ¥ = الكربوكسيلى ‎8-Bromo-‏ ‎6-fluoro-4-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ( المثقال المرجعى 4؟أ 2 و ( ‎VTE Cana ١١"‏ + ملى مول ‎0٠‏ مكافئ ) من تريس داى بنزليدين أسيتون داى ل ‎tris dibenzylidineacetone dipalladium‏ » و 4594 مجم ( 807 ملى مول + ‎١١7‏ ‏مكافئ من 7 » 2 - بس (داى فينيل فوسفينو )-اء 1 ‎dedi slam‏ :22 ‎bis(diphenylphosphino)-1,1’-binapthyl‏ راسيمى ؛ و ١جم‏ مناخل جزيئية ؛ أنجستروم ‎Avg‏ ‏مل تولوين جاف . ويضاف بعدئذ للمعلق الالجارى تقليبه 77 مجم ‎AYo‏ ميكرو لتر ) هلا ملى مول را مكافئ ( من ‎١‏ - ميثيل ببرازين ‎1-methylpiperazine‏ « متبوعاً ب *.,7 جم ) © ,9 ملى ‎٠‏ .مول + ‎٠,4‏ مكافئ ) من كربونات سيزيوم ‎cesium carbonate‏ . ويتم بعد ذلك تسخين الخليط حتى 80م لمدة 77 ساعة . وفى نهاية هذه الفترة ؛ تمت مراقبة الإكتمال بواسطة تحليل ‎MS/LC‏ لجزء ‎pa Laie . Ala‏ تحديد إكتمال التفاعل ¢ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح من خلال سدادة سليت مع الغسيل بتولوين لإزالة المنتجات الثانوية الصلبة . ولقد أنتجت التنقية بكروماتوجراف الوميض مع الإستخدام المتدرج لميثانول من * إلى 9670 فى ‎٠‏ كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ كتصفية تتابعية » ‎7,٠‏ جم (0 96960 ) من المنتج المطلوب . طيف الكتلة ل 7 [ ‎Hypo FN3O3 +H‏ جن [ النظرى : ‎YE = m/z‏ ما تم الحصول عليه : 4 ؟؟
‎١7١ -‏ - المثال المرجعى ( 4ج ): ‎aes‏ - فلورو - ؛ - ميثوكسى- ‎A‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ؟ - الكربوكسيلى : ‎6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎o‏ يتم فى قارورة إيرلنماير سعة ‎١ Y o‏ مل تحتوى على ‎Y ٠‏ مل ‎THF‏ و * 7 مل ميثانول ‎«methanol‏ وضع ‎5,١‏ جم ) ( ‎1Y‏ ملى مول ) من إستر ميثيل لحمض + - فلورو ‎f=‏ — ميثوكسى- ‎A‏ - ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ¥ - الكربوكسيلى ‎6-Fluoro-‏ ‎4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ) المثال المرجعى ‎٠ QV‏ ويتم مع التقليب إضافة ‎٠١‏ مل ماء إلى هذا المحلول ؛» يتم فيه إذابة ‎0٠‏ 1941 مجم ( 1,9 ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات ‎lithium hydroxide‏ 0006 . ويتم السماح لهذا المحلول بالتفاعل لمدة ساعة ثم يتم تخميده بإستخدام ‎٠١‏ مل من محلول ‎HCL‏ ؟ عيارى ‎٠‏ ويتم بعدئذ ترشيح المحلول وغسيل المواد الصلبة بإستخدام ‎٠١‏ مل من محلول ‎١,5 HCL‏ عيارى . ويتم بعد ذلك تركيز نواتج الترشيح المتحدة للحصول على ٠,؟‏ جم ( 96558 ) منتج صلب أصفر اللون كملح هيد روكلوريد ‎hydrochloride salt‏ . ‎٠‏ طيف الكتلة ل 7[ ‎FN;O3 +H‏ ورتير [ النظرى : ‎YY. = miz‏ ما تم الحصو ل عليه ‎YY.‏ ‎yivAa‏
مثل )1( 0 ‎GL,‏ ‎COOL‏ ‏ل" ( 4 - ( 4 - ميثيل - ‎١‏ - ببرازينيل ‎N=‏ = [4- (4- مورفولينيل ) ‎phenyl Js‏ ] - ¢ - ض أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكساميد : ‎8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-4-oxo-4 H-chromene-2- °‏ ‎carboxamide‏ ‏تم تعليق )£00 مجم ء ‎٠,7"‏ ملى مول ) حمض - 8 - ( 4 - ميثيل - ‎١‏ - ببرازينيل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) فى ( ‎٠١‏ ‎٠‏ مل ) ‎N‏ ¢ !1 - داى ميثيل فورماميد ‎(JAN N-dimethylformamide‏ من الماء ؛ وتمت إضافة ‎١34 (‏ مل ¢ 4,97 ملى مول ) تراى إثيل أمين ‎Jgaslitricthylamine‏ على محلول رائق . وتمت إضافة ما يلى بالترتيب ‎٠‏ - هيدروكسى بنزو تريازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ ‎HOBY)‏ ( 105 مجم « مول )) و ©- ‎HY)‏ - بنزوترايازول - د حيل ) ‎N=‏ ا ل ‎SN‏ ‏بنتا ميثيلين - يورونيوم تترافلورو بورات ‎O-(1H-Benzotriazol-1-y1)-NN,N'N'=‏ ‎TBTU ( pentamethylene-uronium 10600100056 Vo‏ ( £¥0 مجم ‎3,١ ١‏ ملى مول )) ؛ ثم ‎YO)‏ مجم ) 4 - ‎sla)‏ ميثيل أمينو) بيريدين ‎4-(dimethylamino)pyridine‏ . وبعد التقليب لمدة
‎١٠ -‏ © دقائق عند درجة حرارة الغرفة ؛ تمت إضافة ( 170 مجم » ‎de‏ مول ) ؛ -( - مورفولينيل ) أنيلين ‎4-(4-morpholinyDaniline‏ ( المثال المرجعى رقم ‎7١‏ ) . وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . وتم تركيز المحلول فى الفراغ ؛ وتم تقسيم الباقى بين كلوروفورم / بيكربونات صوديوم ‎chloroform / saturated sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎٠‏ وإستخلاصه )¥ مرات ) بإستخدام كلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ وتجفيفه ( ‎MGSO,‏ ) وتركيزه فى الفراغ للحصول على المنتج الخام . ولقد أنتج الفصل الكروماتوجرافى على سليكا ( بحجم © = 460 مش وفقاً للمواصفات ‎(ASTM‏ والتصفية التتابعية بأسيتات ‎ethyl acetate J)‏ متبوعة ب 7,5 - 965 ميثانول / كلوروفورم 0 ‎methanol / chloroform)‏ مجم ( نتاج 96 ) من ‎=A‏ ( 4 - ميثيل - ‎١‏ - بيرازينيل ) - 41-134 - ( 4 - مورفولينيل ) فينيل] - 4 - ‎٠‏ أوكسو - ‎HE‏ - بتزوكرومين ‎Y‏ - كربوكساميد ‎8-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-[4-(4-‏ ‎morpholinyl)phenyl]-4-oxo-4H-benzochromene-2-carboxamide‏ كمادة صلبة صفراء (نقطة الإنصهار ‎NIV‏ - 218 ؛ التحلل والإنصهار 744 - 2247 )ء 172/816 00/20 - ا مثال (؟) : 0 7 ‎AO‏ مب ‎N 0‏ 0 و
‎١( -‏ = [؛- (7 - ميثوكسى- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل ] - ميثانويل ) - 8 = ‎tg)‏ - ‎die‏ ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومين - 4 - أون . ‎2-{1-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl}-methanoyl}-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-‏ ‎chromen-4-one‏ ‏5 تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و ‎-١‏ (؟- ميثوكسى- فينيسل) ~ ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-(p ) pn‏ ~ ‎carboxylic acid hydrochloride‏ المتوافر تجارياً ) من الدريتش ) بنفس الطريقة المستخدمة فى مثال ‎)١(‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء 118 (11 +11 ) ‎m/z‏ = 47 . ‎Ne‏ مثال ‎PY)‏ ‎١ -‏ 2 محر ل ‎N‏ ‏0 ‏1 َ ‎N‏
‎Yo -‏ - ‎Y= Jad -١ ٠-6-١-7‏ ؛ ؟ - داى هيدرو ‎11٠-‏ - إندول - + - يل ) - ببرازين- ‎١‏ ‏- يل ] - ميثانويل ) - 8 - ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - كرومين - ؛ - أون : ‎2-{1-[4-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-piperazin-1 -yl]-methanoyl}-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-chromen-4-one‏ ‏° ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ — ) ¢- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ يل ( ا أوكسو — ‎HE‏ — كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ١)و‏ = )= ببرازين - ‎١‏ - يل -؟ ‎Ve‏ - داى هيدرو = إندول = ‎١‏ = يل ) - ‎old‏ -6(-1 ‎Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone‏ ( المثال المرجعى رقم ‎(A‏ كماتم ‎٠١‏ تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z (M+H)MS‏ = 1ه . مثال (4) : ‎Cl‏ ‏“007 ‏بي« ‏0 ‎C )‏ " - كلورو - ‎mo‏ (؛- ‎-١(‏ [8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل ) - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - بنزونيتريل :
- ArT 2-Chloro-5-(4-{1-[8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}- piperazin-1-yl)-benzonitrile ‏-يل ) — ؛‎ ١ — piperazine ‏(؛ - ميثيل - ببرازين‎ - A ‏تم تحضير هذا المركب من حمض‎ “Yo ) ١ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلور يد (المثال المرجعى رقم‎ - HE - ‏أوكسو‎ - 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ‏يل - بنزونيتريل‎ = ١ ‏كلورو - © - ببرازين-‎
Jia ‏(المثال المرجعى 3( كما تم تحضيره فى‎ chromene-2-carboxylic acid hydrochloride . 447 = m/z (MAH) MS ٠ ‏لإنتاج مادة صلبة صفراء‎ )١( : (0) ‏مثال‎ ‎6 ‏ل‎ ‏لي«‎ ‎0 ‎2 1 0
N
‏ميثيل‎ -4( - A - ) ‏يل ] - ميثانويل‎ - ١ ‏[؛- (؛- ميثوكسى- فينيل) - ببرازين-‎ -١( -" . ‏-يل ) - كرومين - 4 - أون‎ ١ ‏ببرازين-‎ - ٠ 2-{1-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-8 -(4-methyl-piperazin-1-yl)- chromen-4-one
Ht ‏يل ) - 4 — أوكسو‎ - ١ ‏؛ - ميثيل - ببرازين-‎ ) = A ‏تم تحضير هذا المركب من حمض‎ ‏(؛- ميثوكسى-‎ -١و‎ ) ١ ‏كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ( المثال المرجعى رقم‎ -
‎١77 -‏ - فيتيل) — ببرازين ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride‏ المتوافر تجارياً ( من الدريتش )كما تم تحضيره فى مثال (١)؛‏ لإنتاج مادة صلبة صفراء . 18 ‎mlz (MAH)‏ = 17 . مثال (6) : 0 ‎N‏ ل“ ‎N SN‏ ‎(J ’‏ ض ‎N‏ ‏: حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى )0 - فيوران - ؟ - يل - ‎11١‏ - بيرازول - © - يل ) - آميد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (5 -furan-2-yl-1H-‏ ‎pyrazol-3-yl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - )£ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و © - فيوران - ؟ - يل ‎HY‏ - بيرازول = ¥ - يل - أمين المتوافر ‎5-furan-2-yl-1H-pyrazol-3-ylamine‏ تجارياً (من ماى بريديج ‎(Maybridge‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( ‘ لإنتاج مادة ‎ala‏ صفراء . ‎٠١ = m/z M+H) MS \o‏ .
م١‏ - مثال ‎(VY)‏ ‏0 ‎CLL‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ لا ب ‎(J‏ ‎N N‏ ‎A adn‏ - ) - ميثيل _ ببرازين- ‎١‏ - يل ( اج — أوكسو - 114- كرومين - ‎-Y‏ ‏الكربوكسيلى )£ - إميدازول - ‎١‏ - يل فينيل) - آميد : ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-imidazol-1-yl- ©‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكروبكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) ؛ و ؛ - إميدازول - ‎١ ٠.‏ - يل - فينيل أمين ‎4-imidazol-1-yl-phenylamine‏ المتوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ ‏كما تم تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎.67٠١ = m/z M+H) MS ٠‏ مثال ‎(A)‏ : ‎s—N,‏ 0 ‎N‏ ‎N‏ 0 0 ‎N‏ ‏ ‎YivaAa‏
- ١9 - -Y- ‏كرومين‎ —H¢ — ‏ميثيل > ببرازين- = يل ( ست أوكسو‎ - ¢ ) - A aan الكربوكسيلى (؟- ‎OV]‏ 7 *] ثياديازول - 0 - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-[1,2,3]thiadiazol-‏ ‎S5-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض 8- )= ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيد روكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و 4 -1[١؛ ‎[YY‏ ‏ثيادايازول - 0 - يل - فينيل أمين ‎4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎Ye‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) \ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z (M+H) MS‏ -
EEA ٠ : (4) ‏مثال‎ ‎0 ‏أ‎ ٠ 9 7 ‏ال‎ ‎"0 '
N
حمض ‎A‏ -— ) ¢ _ ميثيل _ ببرازين.-- ‎١‏ يل ( — م أوكسو َي ]1] - كرومين ‎i‏ cael ‏ثياديازول - 0 - يل - بنزيل‎ [YY 0] - ‏الكربوكسيلى ؛ ؛‎ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid 4-[1,2,3]thiadiazol- ٠ 5-yl-benzylamide
سد ع \ ب_ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (4؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و4 = ‎OV]‏ 7 ] ثياديازول - © - يل - بنزيل أمين ‎4-[1,2,3]thiadiazol-5-yl-benzylamine‏ المتوافر تجارياً 2 (ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) \ ( ‘ لإنتاج ‎m/z sl pa Al ail a‏ ‎1١ = (M+H) MS‏ . مثال ) ‎٠١‏ ( : 0 ‎CLL :‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N‏ ‎N hd‏ 0 حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - ‎٠‏ الكربوكسيلى [؛- ( 4 - أسيتيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) فينيل] - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-acetyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-phenyl}-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride \o‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و ‎-١‏ 1[؛- (؛- ‎sid‏ — فينيل) — ببرازين- ‎١‏ = يل [ = إيثانون ‎1-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-y1]-‏
- Vey -
‎ethanone‏ (المركب المرجعى رقم ‎١‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎1١‏ ( لإنتاج مادة صلبة
‎. £99 = m/z M+tH) MS ‏صفراء‎
‏مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎CLL :‏ 0 ‎CL‏ ‎(J 0‏ ‎Ne ~~‏ ‎PS‏ : 0 0 حمض ‎A‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلى [ - (4؛- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - ‎cad‏
‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl}-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - )= ميثيل — ببرازين- )=( -؛ - أوكسو - ‎HE‏ ‏-كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ٠١‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و 4- (؛- ميثان سلفونيل — ببرازين- ‎١‏ - يل ( - ‎Jd‏ أمين ‎4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-‏ ‎phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎VY‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) \ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة
‎. 16 = m/z MAH) MS ‏صفراء‎
‎Vey -‏ - مثال ‎)١"(‏ : 0 بمب .)0 0 0 0 ب ‏حمض ‎A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎CY‏
‏الكربوكسيلى (7- ميثوكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (2-methoxy-4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تمت إذابة ( ‎١/٠١‏ جم ؛ ‎TO‏ ملى مول ) من حمض ‎A‏ (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ - الكربوكسيلى ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) )و ( ‎Cama 0,٠١‏ ‎١. ٠‏ ملى مول ) ‎5c HOBt‏ ( 7175 جم ‎Vc‏ ملى مول ) ‎TBTu‏ و ( 01 جم ؛ مقدار تحفيزى) من ؛ - (داى ميثيل أمينو) بيريدين ‎4-(dimethylamino) pyridine‏ ¢ و ( 16 مل 4 ملى مول ) تراى إثيل أمين ‎triethylamine‏ « و ‎A)‏ ,+ جم 6 78 ملى مول ) ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎2-methoxy-4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenylamine‏ ¢ متوافر تجارياً ) من سالور ‎(SALOR‏ فى ( 7,9 مل ) داى ميثيل فورماميد ‎ull dimethylformamide ٠‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . وتمت إضافة ‎(Jaton)‏ ‏أسيتات إثيل ‎Ethyl acetate‏ وتم غسيل الخليط الناتج بإستخدام ‎XT)‏ 00 مل ) ماء
‎١67 -‏ والتجفيف ( بإستخدام . ,218050) والترشيح والتركيز تحت تفريغ والسحق بإستخدام ‎tl‏ ‎ether‏ لإنتاج ) عم مجم « 9084 ( مادة صلبة صفراء ‎m/z: LCMS‏ = النل . مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎“YX‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ نا ‎N‏ ٍ حمض ‎“A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - 0 الكربوكسيلى ‎TT)‏ كلورو - ؛ مورفولين - ؛- يل فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-chloro-4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ )€— ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين = ؟ = الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ٠١‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و3 - كلورو - 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ المتوافر تجارياً ) من ماى ‎(Maybridge TR‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ¢ لإنتاج ) ‎ARID‏ مجم = 9707 مادة صلبة صفراء ‎m/z - LCMS ٠‏ = مالم .
‎Vtg -‏ - مثال ‎:)٠(‏ ‏0 ‏© ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ‎(J i$‏ نا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلى (؟- ثيومورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-thiomorpholin-4- ©‏ ‎yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ) ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -ديل ) - 4 --أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و (4- ‎٠‏ ثيومورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎4-thiomorpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎VY‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ¢ لإنتاج ) 00 مجم = 96778 مادة صلبة ‎cel pa‏ ‎m/z - LCMS‏ = ف .
— مج $ 1 - مثال ‎)١٠(‏ : 0 ‎N 0‏ ‎CLL rs‏ ‎N 0‏ ‎NT‏ 0 ) [ ما ل ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى (؛ 0 - داى إيثوكسى-؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل)- آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (2,5-diethoxy-4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎١‏ )+ و ‎oY‏ -داى ‎٠‏ (يثوكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎2,5-diethoxy-4-morpholin-d-yl-‏ ‎phenylamine‏ » متوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما ثم تحضيره فى مثال ‎١‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎A‏ مجم = ‎%o.‏ ( مادة صلبة صفراء » ‎m/z—LMCS‏ = تراه .
‎Ve -‏ - مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎COL,‏ ‏0 ‎LTT‏ ‎(J L‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎“A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ = كرومين - ‎7١‏ - الكربوكسيلى )= سيانو ميثيل - فينيل) - آميد . هه ‎(4-cyanomethyl-‏ عت ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيد ركلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و ( € - أمينو- ‎٠‏ فينيل) - أسيتو نيتريل ‎(4-amino-phenyl)-acetonitrile‏ ¢ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( لإنتاج ) ‎no‏ مجم = 96586 ( مادة صلبة صفرا ع ‎m/z=LCMS‏ = ف . مثال (1) : 0 ‎N‏ ض 0 ‎C )‏ ‎YivAa‏
‎١59 -‏ - حمض ‎diet) TA‏ ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎“Y=‏ ‏الكربوكسيلى ( 111 - إندول - * - يل ) - آميد . ‎(1H-indol-5-yl)-‏ عتم ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ¢ 1 - كرومين - ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ) المثال المرجعى رقم ‎HY 5 ) ١‏ — إندول — ه ‎1H-indol-5-ylaminecnd Js =‏ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما تم تحضيره فى مثال ) ‎١‏ ( لإنتاج ) ‎Yo‏ مجم = 96795 ( مادة صلبة صفراء » 10145 - ‎=m/z‏ 1ر5 . ‎٠‏ مثال ‎:)١8(‏ ‏0 ‎N‏ وم 0 للب« 0 ‎N‏ ‎(J‏ ‎N‏
‎YEA -‏ - حمض ‎TA‏ ( ؛ > ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى [؛- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثائول ) - فينيل] - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(1-morpholin-4-‏ ‎yl-methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ )و ‎-١‏ ) ؛ - أمينو — فينيل) - ‎١‏ - مورفولين- ؛ - يل - ميشثانون ‎1-(4-amino-phenyl)-1-morpholin-4-yl-‏ ‎methanone‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١4‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(Y)‏ ؛ لإنتاج ( ‎7١‏ مجم .أ = ‎96٠0‏ مادة صلبة صفراء ‎LCMS ٠‏ - 7/حمر حت ‎LEVY,‏ ‏مثال ‎:)٠١(‏ ‏0 ‎COL,‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ب ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎TE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dem)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎SY‏ ‏الكربوكسيلى [؛- ‎VY)‏ - داى ميثيل - مورفولين- ؛ -يل ) - فينيل) - آميد .
ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - ) ¢— ميثيل _ ببرازين- ‎-١‏ يل ( أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ( المثال المرجعى رقم ‎١‏ ) و 4 - ‎TY)‏ - داى ميثيل - مورفولين- ؛ - يل) - ‎Jud‏ أمين ‎4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-phenylamine‏ ¢ © متوافر تجاريا ( من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ لإنتاج ‎Te)‏ ‏مجم = 9647 ( مادة صلبة صفراء ‎LEVY, = m/z - 10315 ٠‏ مثال ) ‎Ye.‏ ( : 0 ‎COL,‏ ‎“TOL‏ ‎N 0‏ ' 0 ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎CY‏ ‎٠‏ الكربوكسيلى [؛- (4- فلورو - فيتوكسي ) - فينيل] - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-fluoro-‏ ‎phenoxy)-phenyl]-amide‏ ‏ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - ) 6 ميثيل ب ببرازين- ‎١‏ يل ( م أوكسو - ‎HE‏ - كرومين — ¥ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Vo‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و 4- (4- فلورو - فينوكسى) - فينيل أمين ‎A sia 4-(4-fluoro-phenoxy)-phenylamine‏ تجارياً ‎Cr)‏ ماى بريدج
وج \ _— ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ؛» لإنتاج ( ‎٠١١‏ مجم = 967/7 ) مادة صلبة صفراء ‎=m/z = LCMS ٠‏ ترف . مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎N N 0‏ /__ 0 0 00 ‎N‏ ‏ ‎mE) =A ٠‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؟ - (+- مورفولين- ؛ ‎d=‏ - بنزو - أوكسازول - ؟ -يل ) - كرومين - 4 - أون . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-2-(6-morpholin-4-yl-benzooxazol-2 -yl)-chromen-4-one‏ ثم وضع ) 7 ‎ty‏ جم « مرا ملى مول ( حمض ‎AN‏ - ) ¢— ميثيل - ببرازين.-- ‎١‏ يل ( - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ¥ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-‏ ‎yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ٠١‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ فى قارورة ذات ثلاثة فوهات ؛ سعة ‎YO‏ مل فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ ومعالج بإستخدام ( > جم ) ‎PPA‏ . وتم بعد ذلك معالجة الخليط بإستخدام ( ‎١,547‏ جم بنقاء 85 96 تقريباً ؛ حوالى ؟ ملى مول ) المركب الوسيط ؛ - أمينو- ‎V‏ - هيدروكسى فينيل مورفولين ‎4-amino-3-‏ ‎hydroxyphenylmorpholine‏ الذى تم تحضيره . وتم تقليب الخليط وتسخينه فى حمام زيت حتى ‎vo‏ 205 لمدة ؟ ساعات للحصول على سائل داكن . وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ومعالجته بإستخدام ‎٠١‏ مل للحصول على محلول داكن .
Sey -
وتم ‎ean‏ معادلة المحلول بإستخدام هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائى ‎١‏ عيارى
إلى أس هيدروجينى 7 تقريباً كمادة صلبة مشكلة . وتم تجميع المادة الصلبة وغسيلها عدة مرات
بالماء وتجفيفها بالهواء وتجفيفها بالتفريغ عند درجة حرارة الغرفة لإنتاج 0,16 جم مادة صلبة
سوداء . ولقد أظهر ال ‎96٠0 MeoH ( TLC‏ فى ‎CHCL;‏ على :5:0 ) مكونين رئيسين عند
0 معامل إحتجاز ‎Re‏ مثل ‎١9‏ ومكونات عديدة أقل عند معامل الإحتجاز الأدنى . وتم سحق المادة
الصلبة بإستخدام بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة عند درجة حرارة الغرفة .
ولقد تم ترشيحها وغسيلها عدة مرات بالماء وتجفيفها بالهواء لإنتاج ‎١76‏ جم من مادة صلبة
رمادية داكنة . ولقد أظهر ال ‎TLC‏ نفس المكونات المبينة سابقاً . ولقد أظهر تحليل طيف
. ©] ‏الكتلة عل - 97؛؛ بواسطة الأيون الموجب ]© و عله = £67 بواسطة الأيون السالب‎ ٠ ‏فى كلوروفورم 0010:00:00 وتم فصلها‎ 967 methanol ‏وتمت إذابة المادة الصلبة فى ميثانول‎ (S02 ‏جم من‎ ٠١ ( ‏كروماتوجرافياً على عمود ميجابوند للتصفية التتابعية على سيلكا جل‎ ‏وتم تركيز المكون الأمسفر‎ . chloroform ‏فى كلوروفورم‎ %Y methanol ‏بإستخدام ميثانول‎ . ‏جم مادة صلبة صفراء‎ ١01784 ‏ذو معامل الإحتجاز الأقل لإنتاج‎
‎٠‏ ولقد أظهر تحليل طيف الكتلة ]© ‎m/e‏ = 97؛؛ كذرة أساس بواسطة الأيون الموجب ‎CI‏ . وتم إعادة تبلر المادة الصلبة فى ميثانول ‎methanol‏ لإنتاج ‎١.0198‏ جم مادة صلبة صفراء بنقطة إنصهار من 168,1 - ‎SAY‏ ١م‏ . وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون ( ‎CDCl‏ ) وطيف الكتلة ‎CI‏ ‏متوافق مع المنتج المطلوب ( ‎m/z‏ = 447 - ذروة أساسية بواسطة الأيون الموجب ]© و ‎m/z‏ ‏= 447 - ذروة أساسية بواسطة الأيون السالب ]© ) .
‎o Y —‏ \ — مثال ‎)١١(‏ : 0 ‎CLL 1‏ ‎N‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - )8 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى (7- هيدروكسى- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (2-hydroxy-4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏ثم وضع ) افضة ‎٠‏ جم ا ملى مول ( من حمض م - ) ¢ - ‎Jie‏ - ببرازين- — يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثقال المرجعى ‎٠‏ رقم ‎)١‏ فى قارورة ذات ثلاثة فوهات ؛ سعة ‎٠٠١‏ مل فى جو نتروجينى وتمت إذابته فى ‎٠١‏ ‏مل ‎DMF‏ . وتمت معالجة المحلول بإستخدام ( 0,44 مل + 7,9 ملى مول ) تراى ‎Jd)‏ أمين ‎triethylamine‏ ؛ متبوعة بإستخدام ( 77 جم ¢ 7,7 ملى مول ) هيدرات ‎HOBT hydrate‏ « متبوعة بإستخدام ) عل ‎٠‏ جم « ‎١‏ ملى مول) ‎TBTU‏ « ثم متبوعة بإستخدام ) ‎٠ Ye‏ جم ( ‎DMAP‏ . وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقائق ثم تمت معالجته بإستخدام ( 174 جم ‎VAY‏ ‎No‏ ملى مول ) 4 = أمينو- ؟ - هيدروكسى فينيل مورفولين ‎foamino-3-‏ ‎hydroxyphenylmorpholine‏ ( المثال المرجعى ‎٠ ) 7١‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم
— سج
معالجته بإستخدام ( ‎١"‏ مل ء ‎٠,7‏ ملى مول ) تراى إثيل أمين ‎triethylamine‏ . وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة ثم إضافته إلى محلول من ‎٠٠‏ مل بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة و90 مل ماء . وتم إستخلاص الخليط ؛ مرات بأسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وتجفيفه على سلفات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه © وتركيزه للحصول على ‎HAVE‏ جم زيت أرجوانى . وتمت إذابة الزيت فى ميشانول ‎methanol‏ ‏967 فى كلوروفورم ‎chloroform‏ وتم وضعه على عمود سيلكا جل ( بقطر 5,5 سم ‎٠١# X‏ طول ) وتصفيته ‎Las‏ بميثانول ‎%Y methanol‏ فى كلوروفورم ‎«chloroform‏ متبوعاً بميثاتول ‎methanol‏ 9658 فى كلوروفورم ‎chloroform‏ . وتم تركيز الجزء الأصفر لإنتاج ‎١70701‏ جم مادة صلبة صفراء ضاربة للبرتقالية . وتمت إذابة المادة اللصلبة فى ميقائنول ‎methanol‏
‎٠‏ وترشيحها من خلال قمع زجاجى ملبد متوسط وتركيزها لحجم صغير بالمل كمادة صلبة مشكلة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بميثانول ‎methanol‏ وتجفيفها بالهواء للحصول على "15 جم مادة صلبة سوداء ضاربة للصفرة بنقطة إنصهار من ‎TEAS‏ 44,1 ام .
‏وكان تحليلى ‎COSY NMR‏ للبروتون ‎Proton‏ وطيف كتلة ‎CI‏ متلائمين مع المنتج
‏المطلوب ‎m/z)‏ = £10 بواسطة الأيون الموجب]0 و ‎m/z‏ = 4717 بواسطة الأيون السالب ‎(CT‏
‎:)( ‏مثال‎ ae 0 ‏برا‎ ‎(J ‏حي‎
ا - ‎١‏ _ حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - الكربوكسيلى_( © - إيثوكسى- بنزوثيازول - ؟ -- يل ) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -y1)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid (5-ethoxy-‏ ‎benzothiazol-2-yl)-amide‏ ‏5 تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ) ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و 0 - إيثوكسى- بنزوتيازول - ؟ ‎i=‏ أمين ‎5-ethoxy-benzothiazol-2-ylamine‏ ؛ متوافر تجارياً (من سالور ‎(SALOR‏ كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎YY‏ ( ‘ لإنتاج ) 00 مجم = ‎sala ( %VYa‏ صلبة صفراء ‘ ‎m/z-LCMS ٠١‏ = رفت مثال ('): 0 ‎sal‏ ‎“TCL‏ ‏7 ان ا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو — ‎HE‏ - كرومين - ‎—Y‏ ‏الكربوكسيلى ( ؛ - برومو - فينيل) - ‎cal‏ ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0xo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-bromo-phenyl)- Veo‏ ‎amide‏
— 00 \ _ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-y1)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و؛- برومو - فينيل أمين ‎4-bromo-‏ ‎phenylamine‏ ؛ متوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ كما تم تحضيره فى مثال (١١)؛‏ 2 لإنتاج ) ‎Y,‏ جم = ‎sala ( %Vo‏ صلبة صفراء « ‎١, = m/z-LCMS‏ . مثال ‎(Yeo)‏ ‏0 ‎CLL, :‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا 0 ا ‎N‏
حمض 8- ) ؟- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -ديل ) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ — كرومين = ‎7١‏ -
الكربوكسيلى ميثيل = (4- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) آميد . ‎8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methyl-(4-morpholin- ٠‏ ‎4-yl-phenyl)amide‏ ‏ثم وضع ) ‎٠ ٠١‏ جم ‎YYYY‏ ,. ملى مول ( حمض ‎A‏ - ) 4 ميثيل _ ببرازين-- - يل ( ‎f=‏ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-‏ ‎4H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ( مثال ‎١‏ ) فى قارورة ‎Vo‏ مستديرة بعنق واحد ؛ سعة ‎٠١‏ مل فى جو نتروجينى ‎Caddy . Nitrogen‏ إذابة المادة الصلبة فى ‎Y,A‏ مل ‎DMF‏ خالى من الماء . وتم تقليب المحلول الأصفر عند درجة حرارة الغرفة ومعالجته
— \ 0 9 — بإستخدام ) ‎tt ١‏ جم تبلغ %40 ‎EE‏ ملى مول ( جزء واحد من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ . ولقد إنبعث غاز من الخليط وأصبح محلول أحمر اللون . وتم تقليبه فى جو نتروجينى ‎٠١ sad Nitrogen‏ دقيقة ثم تمت معالجته بإستخدام ( 8 ملء 677 ‎Ca‏ ‏7 ملى مول ) يودو ميثان ‎iodomethane‏ . وتم الإحتفاظ بالخليط فى وعاء مغلق وتقليبه © عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة . وتم تركيز خليط التفاعل لإزالة معظم ال ‎DMF‏ ( حمام 35م عند ‎١,5‏ مم ) لإنتاج مادة شضبه صلبة داكنة اللون . وتمت معالجتها بنقاط ‎AL‏ من الماء ؛ متبوعة ب ‎٠١‏ مل أسيتات إشيل ‎ethyl acetate‏ . وتم تجفيف الخليط على سلفات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه وتركيزه لإنتاج ب" © ؛ جم زجاج أصفر . ‎٠‏ وتم سحق الزجاج بداى إثيل أثير ‎diethyl ether‏ وترشيحه وتجفيفه تحت تفريغ عالى لإنتاج ‎ve 8.7‏ جم مادة صلبة سوداء ضاربة للصفرة 6 بنقطة إنصهار من ‎A —-Y¢o ,٠‏ 1 كم . وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون وطيف الكتلة ‎CL‏ متلائمة مع المنتج المطلوب ( ‎m/z‏ = £17 بواسطة الأيون الموجب ]© ) . مثال (7؟) : ‎0 ‎| 9 ‏ارج‎ ‎0 1 J 0
N
— \ 0 7 _ حمض ‎=A‏ ) ؛؟- ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - الكربوكسيلى ("- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ - ( 4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-ox0-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و“- مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎YA‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎٠١١‏ مجم = 96/5 ( مادة صلبة صفراء ‎m/z - LCMS ٠»‏ = فرح :) ١١7 ( ‏مثال‎ ٠ 0 “TCX
OC 70
N ‏شا‎ ‎ ‎= Y= ‏كرومين‎ - HE - ‏يل ) = 4 - أوكسو‎ - ١ ‏(؛- ميثيل ببرازين-‎ SA ‏حمض‎ ‎: ‏الكربوكسيلى (3- سيانو- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فيئيل) - آميد‎ 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-cyano-4- morpholin-4-yl-phenyl)-amide \o
‎—YoA -‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎TA‏ (؟؛- ميثيل ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين = - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ و © - أمينو- ‎١‏ - مورفولين- ؛ - يل بنزونيتريل ‎5-amino-2-morpholin-4-yl-benzonitrile‏ (المثال المرجعى © رقم ‎Yo‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١"‏ ( ¢ لإنتاج ) ‎YY.‏ مجم = ‎%AY‏ ( مادة صلبة صفراء . ‎m/z - LCMS‏ = ف . مثال ‎(YA)‏ : 0 ‎CLL‏ ‎“TCX‏ ‎S‏ - 0 نمأ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - ) £- ميثيل - ببرازين-- ‎١‏ يل ( م أوكسو ا ‎ ]1‏ الكربوكسيلى ‎-Y)‏ ‎٠‏ فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - ‎(Jd‏ - آميد : ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl) -4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎=f) - A‏ ميثيل — ببرازين- ‎١‏ - يل ) 4 - أوكسو - ‎HE‏ ‏- الكربوك_سيلى هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-‏ ‎carboxylic acid hydrochloride Vo‏ (المثال المرجعى رقم ‎Ys )١‏ فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎(V1‏ كما تم
- 9و١‏ - تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎YY.‏ مجم = ‎%AY‏ ( مادة صلبة صفراء . ‎m/z-LCMS‏ ‎AAR‏ ‏مثال ‎(YY)‏ : 0 ‎sql‏ ‎“TCL‏ ‎N 1 0 ©.‏ ( ‎N 0‏ ‎N‏ ‎TY‏ ‎٠‏ إستر ؛ - بيوتيل لحمض ؛ - [؛- ‎-١((‏ [+- )= ميثيل - ببرازين- ‎(im)‏ -؛ - أوكسو ‎HE -‏ - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانول 4 = أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى : ‎4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl } -amino)-‏ ‎phenyl]-piperazine- 1 -carboxylic acid rert-butyl ester‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎A‏ = ) ؟- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) -4 — أوكسو - 114 ‎٠‏ -كرومين = ؟ -الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ وإستر + - بيوتيل لحمض ؛- ( ؛ - أمينو فينيل) — ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى ‎4-(4-amino-phenyl)-‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid 16-11 ester‏ (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ‘ لإنتاج ) ‎٠‏ مجم = ‎%oY‏ ( مادة صلبة صفراء ‎m/z -LCMS‏ = تر ف . ‎YivAa‏
‎V1. =‏ - مثال ‎)٠١(‏ : 0 ‎sql :‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎Lh‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ١-ديل‏ ) - 4 - أوكسو -114 - كرومين ‎Y=‏ — الكربوكسيلى (؟- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-piperazin-1-yl- ©‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏ثمث إذابة ) ‎٠‏ مجم 6 ملى مول إستر 1— بيوتيل لحمض ¢- ] ع )) 1- [/- ) £- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - يل ] = ميثانول)- أمينو) - فينيل])- ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى ‎4-[4-({1-[8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-0x0-4H-‏ ‎chromen-2-yl]-methanoyl}-amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid rert-butyl ester \‏ (مثال 79) بإستخدام ‎(da Yo)‏ أسيتات ‎ethyl acetate Ja‏ وتبريده إلى صفر درجة ‎Asie‏ . وتم إخراج فقاقيع غاز ‎HCL‏ ببطء لمدة دقيقتين . وتم تركيز الخليط تحت ضصغط مختزل وسحقه بإستخدام أثير 7 وتجفيفه تحت تفريغ ¢ لإنتاج ) ‎Yoo‏ مجم 1 ‎(%v‏ مادة صلبة سوداء ضاربة للصفرة» 101845 - ‎AEA = m/z‏ p(T) ‏مثال‎ ‎0 ‎| N 0
TTC
0 9 ‏من‎
N
حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mA‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎“HE‏ كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2 carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide °‏ تمت إذابة اه جم + فم ملى مول ( حمض 1 - ميثوكسى- ‎A‏ - ) - ميثيل — — ‎١‏ - يل ) - ؛ = أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methoxy-8-‏ ‎(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-o0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎(Y‏ و ) 6,0 جم ا ملى مول ( ‎RBTU‏ و ) أ جم ا ملى مول ‎-١‏ ‎٠‏ هيدروكسى بنزو ترايازول ‎l-hydroxybenztriazole‏ و )© 0.0 جم ¢ محفز ‎(catalyst‏ 4 - داى ميثيل أمينو بيريدين ‎4-dimethylaminopyridine‏ ؛ و ( 1,176 جم 9,7 ملى مول )؛ - مورفولين- 4 - يل - أنيلين ‎d-morpholin-d-yl-aniline‏ ؛ متوافر تجارياً فى ( ‎٠٠١‏ مل ) داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ . وتمت إضافة ( 2,5 مل + ‎YO‏ ملى مول ) تراى ‎J)‏ ‏أمين ‎Triethylamine‏ وتم تقليب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة . وتم تقسيم ‎٠‏ _ البقية بين (40 مل ) كلوروفورم ‎J+) schloroform‏ ( بيكربونات صوديوم ‎sodium‏
‎1١67 -‏ - ‎bicarbonate‏ مائية مشبعة . وتم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ وتم فصل البقية العضوية وتجفيفها على ( ,148:50 ) والترشيح فى فراغ والتركيز تحت تفريغ . وتم تنقية البقية بفشصل كروماتوجرافى على سيلكا وتصفيتها تتابعياً بإستخدام ¥ - 965 ‎methanol sine‏ فى كلوروفورم ‎chloroform‏ ثم سحقها بأثير لإنتاج مسحوق أصفر . ) 4 1 ‎١‏ جم = ‎m/z= ( %Y 1 q‏ ‎£V4,0 = 10145 ©‏ ؛ ونقطة الإنصهار = 774 - 236 . مثال ‎)3١(‏ : 0 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ‎(J O‏ ‎PW‏ ‎N Sa‏ ‎oo‏ ‎١ aan‏ - ميثوكسى ‎=A‏ ) ع ميل - بير ازين-- ‎-١‏ يل ( اج أوكسو — ‎H¢‏ -— كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛ - (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فيتيل] - أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)4- 0‏ ‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض = ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - ؛ _ أوكسو -114- كرومين - ‎١‏ الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎Vo‏ رقم ؟) و ؛- (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل أمين -4-4
‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎(VY‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎)١(‏ ؛ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎m/z (M+, EI) MS/GC‏ = 06% . مثال ‎(TY)‏ ‏0 ‎N Cl‏ ‎“TTX‏ ‏0 \ ‎١ 0‏ 0 ا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى-+- (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين -؟ - الكربوكسيلى (”- كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-‏ ‎chloro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ¢-— أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride \‏ (المثال المرجعى رقم ‎=V (Y‏ كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل ‎3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ ‏متوافر تجارياً ( من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ؛ لإنتاج مادة صلبة صفراء ) 5 - ‎m/z - LCMS ( 967 ١٠‏ - م ‎0١‏ . ‎YivaAa‏
‎١116 -‏ - مثال ‎Pre)‏ ‏0 ‎N F‏ ‎“YC‏ ‎N 0‏ ‎(J i$‏ ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى-+ - ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين = ؟ - كرومين = ¥ = الكربوكسيلى ‎=F)‏ فلورو = ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) ‎=o‏ أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (3-‏ ‎fluoro-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض = ‎Ama fe‏ - ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride Ve‏ (المثال المرجعى رقم ‎Vg (Y‏ فلورو - ؛ - مورفولين- 4 - يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم 3 ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١١‏ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء )00 مجم = 9661 ( « ‎m/z- LEMS‏ = فاح .
‎١١6 -‏ - مثال ‎(Yo)‏ ‏0 ‏ا" ‏0 ‎N 0‏ ب 0 ا ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ¥ - الكربوكسيلى (7- ميثوكسى- ؛ - مورفولين- 4 - فينيل ‎(phenyl‏ - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (2-‏ ‎methoxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ‎(V‏ و 7- ميثوكسى- ؛ - مورفولين- 4 - يل - ‎Sud‏ أمين ‎2-methoxy-4-morpholin-4-‏ ‎yl-phenylamine‏ ؛ متوافر تجاريا ( من سالور ‎(SALOR‏ كما تم تحضيره فى مثال (١١)؛‏ ‎٠‏ الإنتاج مادة صلبة صفراء ) 00 مجم = ‎=m/z—LCMS « ( %YA‏ قر . مثال ) ‎P(r‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏شا ‎N‏ ‏ ‎Yiva‏
‎١١1 -‏ - حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎TE) mA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو — ‎HE‏ — كرومين - ؟ - الكربوكسيلى (4- ثيومورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (4-‏ ‎thiomorpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏ثم تحضير هذا المركب من حمض ‎+١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - ) ؛- ‎Je‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ( - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ) و ؛ - ثيومورفولين- ؛ - يل فينيل أمين ‎4-thiomorpholin-4-yl-phenylamine‏ ‏(المثال المرجعى رقم ‎VY‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎YY‏ ( ¢ لإنتاج مادة صلبة صفراء ‎٠‏ (4مجم = ‎mz—LCMS « (%Y)‏ = فرق ‎(YY) Jha‏ 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ 0 ب ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) ‎f=‏ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [4- ‎oY)‏ 6 - داى ميثيل - مورفولين- ؛ - يل ) - فينيل] - آميد :
‎VY -‏ - ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride °‏ (المثال المرجعى رقم ؟) و ؛- ‎gla - TY)‏ ميثيل - مورفولين- ؛ - يل ) — فينيل أمين ‎4-(2,6-dimethyl-‏ ‎morpholin-4-yl)-phenylamine‏ « مثوافر تجاريا ) من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ كما تم تحضيره فى مثال ) ‎VY‏ ( ¢ لإنتاج مادة صلبة صفراء ) ‎Ya‏ مجم = 9649 ( « ‎m/z-LCMS‏ = ‎.0.V,0 ‎(YA) ‏مثال‎ ٠ 0 0 9 ah 0 1 J 0
N
‏كرومين‎ - HE ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ - ١ ‏ميثوكسى- 8 - (©- ميثيل - ببرازين-‎ - T ‏حمض‎ ‎: ‏الكربوكسيلى (7- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد‎ - Y - 6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ~~ (3- morpholin-4-yl-phenyl)-amide yo
‎VIA -‏ - تم تحضير هذا المركب من حمض ا ميثوكسى- ‎A‏ -— ) ¢— ميثيل - ببرازين- - بل _ ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ْ( ‎Vs‏ مورفولين- 4 - يل - فينيل أمين ‎3-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال © المرجعى رقم ‎(VA‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ لإنتاج مادة صسلبة صفراء ‎Av)‏ مجم = ‎m/z-LCMS « ) “60٠8‏ = مركلا . مثال ‎F(T)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ‎(Un‏ ‎N ~ on‏ حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) -؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎٠‏ - ؟ - الكربوكسيلى (؛- [4- ‎—Y)‏ هيدروكسى- إثيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل] - فينيل) - آميد: ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(2-‏ ‎hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ ‏ثم تحضير هذا المركب من حمض 6 - ميثوكسى- ‎A‏ - ) - ميثيل — ببرازين-- ‎١‏ - يل ( — ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride \o‏ (المثال المرجعى رقم ؟) و١‏ -[؛- (؛- أمينو- فينيل) - ببرازيد = ‎١‏ = يل] - إيشانول ‎2-[4-(4-amino-‏
‎1١9 -‏ - ‎phenyl)-piperazin-1 -yl]-ethanol‏ (المثال المرجعى رقم ‎)٠‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ‏لإتتاج مادة صلبة صفر اء ) ف مجم = 9065672 ( ‎٠.‏ نقطة ‎7١77 = 7١5 = Day J‏ م (تحلل) « ‎MS‏ - ذروة أساسية عند 0/2 = 497 بواسطة الأيمون الموجب و ‎m/z‏ = .؛ بواسطة الأيون ‎jon‏ السالب ]© . ‎٠‏ مثال ) )0 0 0 ‎N‏ مم 0 ‎Lo] {J‏ آ! 0 ‎N‏ ‏حمض = ميثوكسى- ‎A‏ - ( ؛؟- ميثيل - ببرازين- ‎(d=)‏ - ؛ - أوكسو - ‎SHE‏ ‏كرومين - 7 - الكربوكسيلى ‎-١( TE]‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل - فينيل] - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl) -phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ = ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين = ؟ = الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم 7) و ‎-١‏ (؛- أمينو- فينيل) - ‎١‏ - مورفولين- 4 - يل - ميثانون ‎1-(4-amino-phenyl)-‏ ‎1-morpholin-4-yl-methanone‏ (المثال المرجعى رقم ‎)٠‏ كما تم تحضيره فى مثال ‎(VY)‏ ‎١٠‏ الإنتاج مادة صلبة صفراء ( ‎١970‏ مجم ج9680 ‎m/z—LCMS ١)‏ = قرلاه . ‎YivaAa‏
‎AV. =‏ - مثال (41) : 0 ‎N‏ ‏0 ‎N 0‏ ‎(J i$‏ ‎LoL‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mA‏ (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ‎mf‏ أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى (*- سيانو- ؛ - مورفولين- 4 - يل - فينيل) - آميد: ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-cyano- ~~ °‏ ‎4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ¢- أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-methoxy-8-(4-Methyl-‏ ‎Jal) piperazin- 1-yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ المرجعى ‎(Y‏ ‎0٠‏ و 0— أمينو- “-مورفولين-؛ -يل - بنزونيتريل ‎5-amino-2-morpholin-4-yl-‏ ‎benzonitrile‏ (المثال المرجعى رقم ‎١‏ ( كما ثم تحضيره فى مثال ) ‎١"‏ ( ‘ لإنتاج مادة صلبة صفراء ) ‎YY.‏ مجم = ‎m/z —- LCMS ¢ ( % oy‏ = 0 ¢ 0 . مثال (47) : 0 ‎“CLL‏ ‎N‏ ‎“TC‏ ‎D0 T0‏ مل ‎N‏ ‎TY‏ ,
‎١7/١ -‏ - إستر ؛ - بيوتيل لحمض 4- ‎A] = ١(( mE]‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ؛ 1 - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎: ‏الكربوكسيلى‎ - ١ 4-[4-({1-[6-Methoxy-8- (4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}- amino)-phenyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester ° ‏ميثيل - ببرازين-‎ =) - A ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏ملى مول ) حمض‎ TAT cpa 4 ( ‏تم وضع‎ ‎6-methoxy-8- ‏كرومين = ؟ - الكربوكسيلى هيدروكلور يد‎ - HE - ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ -١ ‏(المثال‎ (4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride ‏مل فى جو نتروجينى وتمت إذابته‎ YOu ‏المرجعى رقم ؟) فى قارورة ذات ثلاثة فوهات سعة‎ ‏ملى مول ) تراى إثيل‎ 8,714 «da 7 ( ‏المحلول بإستخدام‎ dallas ‏مل 7. وتمت‎ 9٠ ‏فى‎ ٠ ‏1087ل‎ hydrate ‏جم 6 0,3 ملى مول ) هيدرات‎ ١5960 0( ‏متبوعة بإستخدام‎ triethylamine ‏أمين‎ ‏ثم متبوعة بإستخدام )0,007 جم ء؛‎ TBTU ‏جم ؛ 5,9 ملى مول)‎ ١ AA) ‏متبوعة بإستخدام‎
GAY) ‏دقائق ثم تمت معالجته بإستخدام‎ ٠ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ . DMAP ‏ملى مول)‎ 1 - ١ ‏ملى مول) إستر ؛ - بيوتيل لحمض ؛ - (4- أمينو - فينيل) - ببرازين-‎ Yo 6 ‏جم‎ ‏(المثال‎ 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏الكريبوكسيلى‎ ٠5
Y,4 cde, 8) ‏ثم معالجته بإستخدام‎ 4383 ٠ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ ٠ (VV ‏المرجعى رقم‎
YA ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . triethylamine ‏ملى مول) تراى إثيل أمين‎ . ‏حمام "45م ) لإنتاج سائل داكن‎ Gi) ‏مم‎ ١ ‏ساعة ثم تم تركيزه ( بضغط‎ ‏مائية‎ sodium bicarbonate ‏مل بيكربونات صوديوم‎ ٠ ‏وتمت معالجة ناتج التركيز بإستخدام‎ ‏مشكلة لمادة صلبة صفراء معلقة فى الطبقة‎ ethyl acetate Ji) ‏مشبعة وإستخلاصه بأسيتات‎ ٠
‎١7 -‏ - العضوية . وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بداى إثيل أثير ‎diethyl ether‏ ثم غسيلها بماء وتجفيفها فى فراغ ( ضغط ‎١٠١‏ جم زئبق عند 25م ) لإنتاج ‎TN‏ جم مادة صلبة صفراء ؛ بنقطة الإنصهار = 177,3 - ‎CAFTA‏ ‏وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون ‎Proton‏ وطيف الكتلة ‎CT‏ متوافقين مع المنتج المطلوب ) ‎mle‏ = ‎OVA °‏ بواسطة الأيون الموجب 1 و ‎m/e‏ - 756 بواسطة الأيون السالب ‎CI‏ ( . ولقد تم إستخلاص الطبقة المائية مرتين بأسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ وتجفيفها على سلفات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتركيزها لإنتاج ‎pa), TO‏ مادة شبه صلبة داكنة . تم سحقها بداى إثيل أثير ‎diethyl ether‏ وتم السماح لها بالبقاء عند درجة حرارة الغرفة كمادة صلبة مشكلة ‎٠‏ وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بداى إثيل أثير ‎ether‏ الإطاع1ل وتجفيفها فى ‎٠١‏ فراغ عند درجة حرارة الغرفة ‎zy‏ 8 جم مادة صلبة صفراء . وكانت تحاليل طيف ‎CT ALS‏ متوافقة مع المنتج المطلوب ( ‎OVA = m/z‏ بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ و ‎OV = m/z‏ بواسطة الأيون السالب 61 ) . مثال (47) : 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا و ينأ : أ
‎١77 -‏ - حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ ‏متم وضع ‎VAY)‏ جم © 1,7 ملى مول ) ‎td‏ - بيوتيل حمض 4- [4- (1-1 + - ميثوكسى- 8 - ( ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎CY‏ ‏يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] = ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى ‎4[A-({1-[6-Methoxy-8-‏ ‎(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl]-methanoyl} -amino)-phenyl]-‏ ‎piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ( مثال 7؛ ) فى قارورة مستديرة سعة ‎5٠‏ مل ‎Ve‏ فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ وتمت إذبته فى ‎Yo‏ مل كلوريد ميثينين ‎methylene chloride‏ . وتمت معالجة المحلول بإستخدام ‎١‏ مل من حمض تراى فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ )190 ملى مول) لإنتاج محلول داكن وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة . وتم تركيزه لإنتاج رغوة بنية . وتمت معالجة الرغوة بإستخدام ‎٠‏ مل بيكربونات صوديوم ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مائية مشبعة وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة كمادة صلبة صفراء مشكلة . وتم ‎Vo‏ ترشيح المادة الصلبة وغسيلها بماء عدة مرات وتجفيفها بهواء ثم تجفيفها تحت تفريغ عالى (إيضغط ‎١‏ مم زثبق) لإنتاج ‎١,497‏ جم مادة صلبة صفراء ؛ بنقطة إنصهار = 703,6 - ل وكان تحليلى ‎NMR‏ للبروتون ‎Proton‏ وطيف الكتلة ‎CI‏ متوافقين مع المنتج المطلوب ‎m/z)‏ ‎EVA=‏ بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏ و ‎£Y = m/z‏ بواسطة الأيون السالب ‎(CT‏
~V~ : ) ‏الأمثلة ( 44 - 4ه‎ - 8 ‏ميثوكسى-‎ - ١ ‏تم تحضير الأمثلة التالية فى وقت واحد بإدخال مجموعة أسيل على حمض‎ - ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛‎ - HE - ‏-يل ) - 4 - أوكسو‎ ١ ‏ببرازين-‎ - die) 6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H- ‏أميد‎ - (Js - ‏يل‎ - ١ ‏ببرازين-‎ ‎. Argonaut Quest ‏مثال ؟؛ ) فى جهاز تخليق‎ ( chromene-2-carboxylic acid ٠
وتم إشتقاق سلسلة الببرازين ‎piperazine side‏ الجانبية على التوازى بإستخدام ‎١١‏ مجموعة
‎٠‏ مختلفة متوافرة تجارياً لإدخال مجموعة أسيلة وسلفنة . وكانت الراتنجات المستخدمة عبارة عن راتتجات بولستيرين أمين ‎polystyrene amine‏ من أرجونوت تيك ‎Argonaut Tech‏ . وتمت تعبثة كل أنبوبة كوست سعة * مل ب ‎0٠0‏ جم ( 071 ملى مول ) 11-17 ببرازين
‏م ‎N-H piperazine‏ البادئة و ؟ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ ؛ متبوعة بإستخدام ؛ مكافئات ( ‎١06‏ ملى مول ) راتنج ‎ps - DIEA‏ (راتنج داى أيزوبروبيل بنزيل أمين ‎(ps diisopropylbenzylamine‏ لإزالة ‎HCL‏ . وتم بعد ذلك معالجة كل أنبوبة بكلوريد أسيل ‎acyl‏ ‎chloride‏ أو كلوريد سلفونيل ‎sulfonyl chloride‏ أيزوسيانات ‎Y) isocyanate‏ مكافئ منهما) متبوعاً بكمية أخرى صغيرة من كلوريد الميثيلين ‎methylene chloride‏ . وتم إحكام غلق الأنابيب
‏فى جو نتروجينى ‎Nitrogen‏ وتقليبهما لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة .
‏وتم بعد ذلك فتح أنابيب الخليط ومعالجتها بحوالى ؛ مكافئات ( 08 ملى مول ) من راتنج
‎ps‏ - تريس أمين ‎trisamine‏ (راتنج 5 من أمين أولي ‎(primary amine‏ لإزالة أى مادة أسيلة
‏أو سلفنة زائدة . وتم إحكام غلق أنابيب الخليط وتقليبها لمدة ساعة ونصف وترشيحها بعد ذلك مباشرة فى قوارير وتركيزها للحصول على المنتجات . وتميزت المنتجات بتحليل طيفى للكتلة
اج 7 ‎١‏ _ ووجد أنها بنقاء أكثر من 9640 بواسطة ‎HPLC‏ . وتم إخضاع المركبات لإختبار ربط :111 - 5 لتحديد ألفة وإنتقائية الربط لمستقبل 5-111 . مثال (44) : 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎٠ 0‏ 0 ‎N (Un‏ ‎Lo TN‏ 0 حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو -114- كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛- (4- بروبيوتيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - فينيل] - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)4-‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl] -amide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ = ميثوكسى- ‎A‏ - (4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى )= ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - أميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- Vo‏ ‎Joe ( piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ ؟؛ ) وكلوريد بروبيونيل ‎propionyl chloride‏ متوافر تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . 148 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 074 بواسطة الأيون الموجب ‎CT‏
‎١71 -‏ - مثال (45) : 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N \‏ نأ ‎STN‏ ‏6 0 حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -د يل ) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛ - (4- إيثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - آميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)4-‏ ‎ethane sulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl}-amide °‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل)- ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلى (؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid )4-‏ ‎(£Y JU) piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ وكلوريد إيثان سلفونيل ‎ethanesulfonyl chloride‏ ‎٠‏ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . مثال ‎P(E)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J OQ‏ / ‎N Ln, ~N‏ ‎AN‏ 6 0
‎\VYV -‏ - حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - الكربوكسيلى [؛- (؛- داى ميثيل سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - فينيل] - أميد : ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎dimethyl sulfamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide °‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - الكربوكسيلى (4- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(€V‏ وكلوريد داى ميثيل سلفونيل ‎dimethylsulfamoyl‏ ‏ف ‎chloride‏ متوافر تجارياً ) من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور ‎ala‏ : ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎0A0 = m/z‏ بواسطة الأيون 10 الموجب ]0 . مثال ‎(EV)‏ ‏0 ‎N‏ بآ ] 7 ‎N 0‏ له ‎(nN J‏ 0 ‎rN‏ 0 داى ميثيل أميد لحمض 4 - [؛- ‎-١((‏ 11 - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - ‎Vo‏ يل) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ - يل ] = ‎sila‏ ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - الكربوكسيلى :
- ر/ا١‏ = ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl } -‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid dimethylamide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى ( ؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid )4- ©‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال £7( وكلوريد داى ميثيل كرباميل ‎dimethylcarbamyl‏ ‎chloride‏ ؛ متوافر تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 049 بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ]© . مثال ‎(EA)‏ ‏0 ‎N‏ 0 ‎TTL‏ ‎(J 0‏ ‎N‏ نا ‎N‏ ‎١‏ 0 إيثل آميد ‎aad‏ 4- [؟؛- ‎-١((‏ ]= ميثوكسى- ‎A‏ - (؟- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل )- أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - الكربو ‎us‏ : ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}-‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethylamide \o‏ حي
- ١789 -
تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ = (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛
- أوكسو - ‎HE‏ - كرومين ‎Y=‏ - الكربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد -6 methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2 -carboxylic acid (4-
‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(£Y‏ وإثيل أيزو سيانات ‎ethyl isocyanate‏ متوافر
‏° تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً 5 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 5489© بواسطة ا لأيون ‎ion‏ الموجب ‎.CI‏ ‏مثال ) £9( 0 ‎N‏ 0 بايا ‎TT‏ ‏لا 0 شنا 0
‏سيكلو هكسيل آميد لحمض ؛- [؛- ‎-١[(‏ [7- ميتوكسى- ‎A‏ = (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - ‎٠‏ يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين = ؟ -يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين-
‎: LS ‏الكربو‎ -١
‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -methanoyl}-
‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid cyclohexylamide
‏تم تحضير هذا المركب من حمض + = ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) ‎١‏ - ؟؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - الكربوكسيلى (؟- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد
‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-
‎VA. —‏ - ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال 47) وسيكلو هكسيل أيزو سيانات ‎cyclohexyl‏ ‎isocyanate‏ متوافر تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق المتوازى المذكور سابقاً . 15 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 107 بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ]0 . مثل ‎(e+)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ :ِ 0 حمض ؛- ‎-١(( mE]‏ [+- ميثوكسى- ‎m8) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -ايل ) - ؛ - أوكسو ‎HE -‏ - كرومين = ؟ - يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى سيكلو بنتيل أميد . ‎4-[4-({1-[6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎amino)-phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid cyclopentylamide ٠١‏ ثم تحضير هذا المركب من حمض 7 ميثوكسى- ‎A‏ - ) 6 ميثيل - ببرازين-- ‎١‏ — يل - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( 4 - بيرازين = ‎١‏ - يل - فينيل) - أميد -4( ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مفثسال ‎(EY‏ وكلوريد سيكلو بنتان كربونيسل ‎Sascyclopentanecarbonyl chloride Vo‏ الحصول عليه تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى المذكور من قبل .
‎YAY -‏ - ‎MS‏ - ذروة أساسية عند ‎OVE = m/z‏ بواسطة الأيون ‎fon‏ الموجب ]© . ‎gis‏ )1( 0 ‎N‏ 0 ‎(J Os‏ ‎N‏ اننا ‎N‏ ‏8 0 حمض = ميثوكسى- ‎١‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - 114- © كرومين - 7 - كربوكسيلى (؛- [؛- ‎-١(‏ بيروليدين - ‎١‏ - يل - ميثانويل ) - ببرازين- ‎١‏ ‏- يل ] - فينيل ) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(1-‏ ‎pyrrolidin-1-yl-methanoyl)-piperazin-1 -yl]-pheny!}-amide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- 8 - (4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ ‎٠‏ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؟- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - أميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(£V‏ وكلوريد ‎١‏ - بروليدين كربونيل -1 ‎pyrrolidinecarbonyl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجاريا (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى المذكور من قبل . ‎١‏ 145 ذروة أساسية عند ‎OVO = m/z‏ بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ]© .
‎YAY -‏ - مثال ‎(oF)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ‎N S‏ كي // ‎OO‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎(Jem)‏ - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- [؛- (بروبان - ؟ - سلفونيل ) - ببرازين- ‎١‏ -يل ] - ‎oo‏ فينيل ) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-‏ ‎(propane-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl] -phenyl}-amide‏ تم تحضير هذا المركب من ‎-١‏ ميثوكسى- ‎TE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ١-ديل‏ )-؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- - ببرازين- ‎dim)‏ - فينيل) - أميد -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- \‏ ‎J Fa. piperazin-l -yl-phenyl)-amide‏ ؟؛ وكلوريد أيزوبروبيل ‎Jugal‏ ‎isopropylsulfonylonyl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من قبل . ‎MS‏ = ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 048 بواسطة الأيون ‎fon‏ الموجب ]© . ‎\o‏ ‏نمكي
‎VAY -‏ - مثال ‎(oY)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“YC‏ ‎N 0‏ ا 0 ل نأ ‎N‏ ‏0 حمض ‎TT‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ديل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (4 - [؛- (7- ميثيل - بروبانويل ) - بيبرازين = ‎١‏ -يل ] - © فينيل ‎phenyl‏ - آميد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(2-‏ ‎methyl-propanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl } -amide‏ تم تحضير هذا المركب هذا المركب من ‎TT‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( ؛ - بيبرازين - ‎١‏ - يل- فينيل) - ‎٠‏ أميد -4( ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ مثال ( 4 ) وكلوريد أيزوبيوتيريل ‎isobutyryl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجارياً (من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من 85 - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = 48 0 بواسطة الأيون ‎fon‏ الموجب ‎CI‏ . ‎iva‏
‎YAEL -‏ - مثال )04( 0 0 ‎N‏ يي 0 ‎[J‏ 0 ‎(J‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎mE) - ١‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ديل ) - 4 - أوكسو - ‎Hf‏ ~ كرومين - ؟ - كربوكسيلى (4- [؛- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل) - ببرازين- ‎١‏ - ‎٠‏ يل ] - فينيل ) - ‎cael‏ ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎١‏ - (؛- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؟ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) - آميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4- 0٠‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(EV‏ وكلوريد مورفولين- ؛ — كربونيل ‎morpholine-‏ ‎4-carbonyl chloride‏ يمكن الحصول عليه تجارياً ( من الدريتش ‎(Aldrich‏ عن طريق التخليق الموازى كما ذكر من قبل . - ذروة أساسية عند ‎m/z‏ = )09 بواسطة الأيون ‎jon‏ الموجب ‎CI‏ . ‎yiva‏
م ‎A‏ \ _— مثل )02( 0 ‎COL‏ ‎N‏ ‎“Y CL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ - )£ - ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( 4 - مورفولين- 4 - يل - فينيل) - آميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-0xo -4H-chromene-2-carboxylic acid 4- o‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - ‎dem)‏ - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎J&all) piperazin- 1-y1)-4-oxo0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ المرجعى ‎٠‏ رقم *) و؛- مورفولين- — مورفولين- ؛ - يل — فينيل أمين ‎4-morpholin-d-yl-‏ ‎phenylamine‏ (المثال المرجعى رقم ‎)٠١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ‎aad‏ مادة صلبة صفراء ‎MS‏ ‎M+H) m/z‏ = £1 مثال (575) 0 ‎COL,‏ ْ ‎N‏ 0 ‎(J 0‏ ‎N 5s‏ 0" 0 ‎Yiva‏
‎١01 -‏ - حمض ‎١‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل) = ؛ - أوكسو- ‎HE‏ - كرومين ‎١ -‏ - كربوكسيلى [؛- (؛- ميثان سلفونيل - ببرازين-١‏ - يل) - فينيل ‎phenyl‏ ] - آميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid [4-(4-‏ ‎methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - كربوكسيلى هيد روكلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎—yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ 1 (المثال المرجعى رقم )و ¢ -( ؟- ميثان سلفونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل أمين ‎4-(4-methanesulfonyl-‏ ‎Jal) piperazin-1-yl)-phenylamine‏ المرجعى ‎)١١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة ‎٠‏ صفراء . ‎Lott = MS(M+H)m/z‏ مثال ‎V)‏ ©( : 0 ‎COL‏ ‎N‏ ‎“YC‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N‏ ‎N hl‏ 0 حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ - (؟ - ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى [4- (4- أسيتيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) -فينيل] - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ~~ [4-(4- ٠‏ ‎acetyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏
‎VAY -‏ - تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎(VE)‏ و١-‏ ]€— (؛- أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل [ - أيثانون ‎1-[4-(d-amino-‏ ‎phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanone °‏ (المثال المرجعى ‎)١١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة صفراء ‎oA =MS M+H) m/z‏ مثال ‎(0A)‏ ‏0 ‎CLL‏ ‎N Cl‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ‎(do)‏ - ؛ - أوكسو - ‎Ht‏ ~ كرومين - ؟ - كربوكسيلى (”- كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-chloro- ٠‏ ‎4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏ثم إذابة ) ‎You‏ مجم 7 ‎٠‏ ملى مول ( 4( ‎ae‏ "= فلورو ‎A=‏ - ) ¢- ميثيل - ببرازين-- ‎(d=)‏ = ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-‏ ‎JL) methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ ‎١‏ _ المرجعى رقم )و ‎cama VE)‏ 0,9 ملى مول ) ‎-١‏ هيدروكسى بنزوتريازول -1
- مرا - ‎hydroxybenzotriazole‏ ؛ و (190 مجم 53+ ملى مول ) أورثو - ‎HY)‏ - بنزو تريازول ‎NN «NN = (dm) =‏ - بنتاميثيلين - يورونيوم تترافلوروبورات ‎O-(1H-‏ ‎Benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-pentamethylene-uronium tetrafluoroborate‏ ¢ و ‎٠١(‏ مجم كمية حفزية) 4 - (داى ميثيل أمينو) ‎4-(dimethylamino)pyridine (pd‏ ¢ و ‎+,Y)‏ مل ‎V,0‏ ‎(Use Glo ©‏ تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ¢ و = كلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-chloro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ يمكن الحصول عليه تجارياً (من ماى بريدج ‎(Maybridge‏ فى ( ‎Y,0‏ مل ) داى ميثيل فورماميد ‎gdimethylformamide‏ 5 تقليبهم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . بعد ‎١١‏ ساعة ؛ تمت إضافة (70 ‎(Jo‏ ماء وتم تقليب الخليط الناتج من ‎Ve = V0‏ دقيقة . تم ترشيح الخليط تحت التفريغ وغسل المادة المتبقهية بالماء وتجفيفها ‎١‏ بالهواء لتعطى ) ‎Yoo‏ مجم ناتج كمى ( من مادة صلبة صفراء ‎LC/MS - m/z‏ = ة, 61© ,. مثال )04( 0 ‎F‏ ‎N F‏ 0 ‎N 0 TX‏ ا ‎(J‏ ‏ حمض + - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - ‎—Ht‏ كرومين - ؟ - كربوكسيلى (©- فلورو - 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . م ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏
Yiva
- قا -
تم تحضير هذا المركب من حمض +- فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم ¥( و؟ - فلورو - 4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenylamine ©‏ (المثال المرجعى ‎١١‏ ( كما فى المثال ‎0A‏ ليبعط ) ‎٠‏ مجم = 9694 (
. ‏عم‎ = LC/MS - ‏صلبة صفراء . ع/دد‎ tile
مثال ‎(Ve)‏ ‏0 ‎F‏ ‎N CN‏ را ] 7 ‎١ 0‏ 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض + - فلورو - 8 - (4 - ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‎٠‏ كرومين - ؟ - كربوكسيلى ‎oF)‏ سيانو- ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض +“- فلورو - 8 - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ — ‎HE — gu Sf‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎Jal) piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride | ٠‏ المرجعى رقم 0 و 5- أمينو — " - مورفولين- ؛ — يل — بنزونيتريل ‎5-amino-2-morpholin-4-yl-‏
‎١9. —‏ - ‎benzonitrile‏ (المثال المرجعى ‎(Yo‏ كما فى المثال ‎0A‏ ؛ ليعطى ‎7٠١(‏ مجم = %99( مادة صلبة صفراء ‎١0 =1LC/MS -m/z ٠‏ . مثال (31) : 0 3 ‎N‏ مم 0 لب“ 0 ‎N‏ ‎(J‏ ‎N‏ ‏ ‎١ (aan °‏ فلورو ‎A=‏ — ) ¢- ميل - ببرازين - ‎١‏ يل ( — ¢ — أوكسو - ‎Ht‏ — كرومين - 7 - كربوكسيلى [؛- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل ) - فينيل] - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض 7- فلورو ‎emf) - A=‏ ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - ض ‎٠‏ أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم * ) و ‎-١‏ (؛- أمينو- فينيل) - ‎١‏ — مورفولين- ؛ - يل — ميشانون ‎1-(4-amino-‏ ‎phenyl)-1-morpholin-4-yl-methanone‏ (المثال المرجعى ‎(VE‏ كما فى المثقال ‎0A‏ ؛ ليعطى ‎YY. )‏ مجم - ناتج كمى ( مادة صلبة صفراء . ‎LC/MC -nv/z \o‏ = £40,060 .
‎Van -‏ - مثال (3) : 0 ‎TLL‏ ‎N‏ ]7 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض + - ميثيل - 8 - ‎=f)‏ ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) أميد . ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid 4- ٠‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من 6 - ميثيل ‎A=‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم 4) و4 - ‎٠‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل أمين ‎4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما فى المثال ‎OY‏ ليعطى مادة صلبة صفراء ‎=1LCMS -m/z ٠.‏ ١ر27‏ مثال ‎(TY)‏ ‏0 ‎١ | COL‏ ‎N‏ 8 0 ايآ 0 ‎N‏ ‎(J‏ ‎N‏
‎VAY -‏ - حمض ‎١‏ - ميثيل ‎A=‏ - حمض (؟- ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين = ؟ - كربوكسيلى [4- ‎-١(‏ مورفولين- ؛ - يل - ميثانويل ) - فينيل] - ‎cael‏ ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid ]4-)1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanoyl)-phenyl]-amide‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من + - ميثيل ‎mE) - A=‏ ميثيل - ببرازين- ١-ديل‏ )-؛ — أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = كربوكسيلى هيد روكلوريد ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-y1)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride |ّ‏ (المثال المرجعى رقم 4؛) و ‎-١‏ ‏) ؛ - أمينو- فينيل) - ‎١‏ - مورفولين- ؛ - يل - ميثانون ‎1-(4-amino-phenyl)-1-‏ ‎morpholin-4-yl-methanone‏ (المثال المرجعى ‎(VE‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة ‎٠‏ صفراء . ‎=LCMS-m/z‏ 1,7 مثال ( 4 ) 0 ‎TOL‏ ‎N F‏ 0 ‎[TCL‏ ‏ا ‎(J‏ ‎(_o‏ ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - ميثيل ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين - ١-يل‏ ) - 4 - أوكسو - 114- كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( * - فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد .
‎ar -‏ - ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-fluoro-‏ ‎4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من ‎١‏ = ميثيل - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل )-؛ — أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methyl-8-(4-methyl-piperazin-‏ ‎1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride °‏ (المثال المرجعى رقم 4؛) و ؟ - فلورو - ؛ - مورفولين- ؛ — يل - فينيل أمين ‎3-fluoro-4-morpholin-4-yl-phenylamine‏
‏(المثال المرجعى ‎)١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى مادة صلبة صفراء . ‎LCMS —m/z‏ = ,5.4 مثال ‎(re)‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎١‏ - كلور و ‎A=‏ - )£ - ميثيل - ببرازين - ‎-١‏ يل ) - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‎٠‏ كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎mE)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Chloro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض + - كلورو- ‎A‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-chloro-8-(4-methyl-‏
‎١96 -‏ - ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى رقم © ( ‎Eg‏ مورفولين- ؛ - يل فيتيل أمين ‎4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ (المثال المرجعى ‎(Y ٠‏ كما فى المثال ¢ ليعطى مادة صلبة صفراء ‎-m/z ٠‏ 0/15 = ارال مثال )17( ‎CH, O‏ ‎sql :‏ 0 ‎TCL‏ ‎NT |‏ ) [ ض نا ‎N‏ ‏: حمض © ميثيل ‎A=‏ - (؟ - ميثيل - ببرازين - ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - ‎CHE‏ ‏كرومين ‎Y=‏ - كربوكسيلى ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد : ‎5-Methyl-8-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ ثم تحضير هذا المركب من حمض 0 - ميثيل- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد (المثال المرجعى 7( و ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فيتنيل أمين ‎5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎)٠١‏ كما فى المثال ‎١‏ ؛ ليعطى ‎١١١ (‏ مجم = ‎(Af‏ مادة صلبة صفراء . ‎—m/z‏ 10148 = 176 .
‎ao -‏ - مثال ‎V)‏ 1 ( م ‎So‏ ‎sql :‏ 0 ‎[TTL‏ ‏ا 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض © - ميثوكسى- 8 - (؛ - ميثيل - ببرازين - ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎—Ht‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( 4 - مورفولين- ؛ ‎dm‏ - فينيل) - أميد . ‎5-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid (4- ©‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من حمض © - ميثوكسى- ‎A‏ - )€= ميثيل - ببرازين- ‎(dom)‏ ‏-— %- أوكسو -114- كرومين - - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎5-methoxy-8-(4-‏ ‎methyl-piperazin-1-y1)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال ‎Ve‏ المرجعى ‎g(V‏ - مورفولين- ؛ -يل - فيتيل أمين ‎4-morpholin-4-yl-phenylamine‏ ‏(المثال المرجعى ‎١‏ ( كما فى المثال ‎oy‏ ليعطى ) ‎١4‏ مجم = ‎%o.‏ ( مادة صلبة صفراء . لم - ‎LCMS‏ = رحا . تشمل الأمثلة الإضافية التالية مركبات ببرايزين ‎١‏ - يل - فينيل- أميد ‎4-substituted‏ ‎piperazine-1-yl-phenyl amides‏ بها إستبدال فى الموضع ؛ مشابهة فى الصيغة البنائية ‎ABA ١‏ )4 - 4ه .
‎Va -‏ - مثل )14( 0 0 ‎Thm‏ ‎TQ‏ ا ‎N OH‏ ‎N‏ ‎TT‏ حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - ‎die Tf)‏ ببرازين - ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114- كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- [؛- (7- هيدروكسى- بروبانويل) - ببرازين- ‎١‏ - يل] - © فينيل] - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(3-‏ ‎hydroxy-propanoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl } -amide‏ تم وضع )0,) جم ‎7,١‏ ملى ‎(se‏ حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ ‏-يل) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - كربوكسيلى (؛ - ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) ‎0٠‏ - أميد -4( ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid‏ ‎piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ (مثال 47 ) فى قارورة سعة ‎٠٠١‏ مل مع © مل 01:02 . تم معالجة هذا المعلق بواسطة (7, ‎١‏ مل ؛ 8,5 ملى مول ؛ ؛ مكافئات) و ‎٠7(‏ مل ‎YY‏ ‏ملى مول) م - بروبيونيل أكتون 0010071801006 وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Y‏ ساعة ؛ ثم تسخينه إلى ‎5٠‏ لمدة ؟ ساعة . بعد ذلك تمت إضافة ‎oA‏ مل من ‎B‏ ‎Ve‏ - بروبيل أكتون 2001007186006 وتسخين خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات أخرى . ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه إضغط ‎١‏ مم زئبق) . تمت معالجة الخليط
- احق ‎١‏ = المركز بواسطة محلول ‎oe‏ مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وتم جمع المادة الناتجة بواسطة الترشيح تحت التفريغ ‎٠‏ ثمث تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على السيليكا مع التصفية التتابعية بواسطة 967 ميثانول فى كلوروفورم ‎methanol in chloroform‏ ؛ وبعد ذلك تركيزها (إضغط ‎١‏ مم زئبق) . وتم سحنها بعد ذلك 2 بو اسطة ‎١‏ لإثير ‎either‏ لتعطى ) ‎You‏ مج مسحوقاً أصفر ثم تجفيقه تحت تفريغ عالى لمدة ‎EA‏ ‏ساعة عند 0كم . ‎-m/z‏ 10148 = 850 درجة الإنصهار ‎١02‏ - 7م . مثال ) 14( 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J @‏ ‎N 0‏ ‎N‏ ‎TY‏ إستر بيوتيل ‎(JOB‏ لحمض ؛- [4- ‎-١((‏ [>7- فلورو ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) ‎4-00٠‏ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ‎Y‏ - يل ] = ميثانول { - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى . ‎4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl ( -‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine- 1-carboxylic acid fers-butyl ester‏
ج8١‏ - تم تحضير هذا المركب من حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ = ( ؛ - ميثيل - ببرازين- ١-يل‏ ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ = كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ؟ ( وإستر بيوتيل ثلاثى لحمض ؛- (4- أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى -4)- 4 ‎Amino-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠‏ (المثال المرجعى ‎(VY‏ ووفقاً لطريقة المثال 7؛ لتعطى ( 1,16 جم ؛ 96714 ) من مسحوق أصفر . ‎LCMS —m/z‏ = 501 درجة الإنصهار ‎7٠١‏ = 220م . مثال ‎(V+)‏ ‏0 ‎CLL‏ ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 0‏ ‎NH‏ _ ‎N‏ ‏ ‎Game ٠‏ ؛- ‎١1-1 )) mE]‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dem)‏ - 4 - أوكسو ‎HE -‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎dem)‏ - فينيل) - آميد . قتع ‎4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎(4-piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير هذا المركب من إستر بيوتيل ثلاثى ‎Gaal‏ - [؛- ‎NV)‏ فلورو ‎A=‏ - (؛- ‎١‏ _ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل) = ؛ = أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ؟ - يل] - ميثانويل) - أمينو)
- a4 - 4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4- ‏كربوكسيلى‎ - ١ ‏فينيل] - ببرازين-‎ - ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl} -amino)-phenyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert- . ‏كما فى المثال 64 ؛ بإستخدام طريقة المثال £1 لتعطى مادة صلبة صسفراء‎ ¢ butyl ester £11 = LCMS - m/z ( \A ) ‏مثال‎ © 0
N
“TTL
N 0 ‏زا ب‎
N LN Ss TN /7\\ 0 Oo - ‏-يل ) -4 - أوكسو‎ ١ — piperazine ‏ميثيل - ببرازين‎ mE) - A= ‏فلورو‎ - ١ ‏حمض‎ ‎١ - piperazine ‏كرومين - ؟ = كربوكسيلى [؛- (؛- إيشثان = سلفونيل - ببرازين‎ - HE . ‏أميد‎ - ] phenyl ‏يل ) - فينيل‎ ‏ميثيل‎ —¢ ) — A ‏فلورو-‎ 1] - ١ 1 —¢ 1 —-¢ ‏ملى مول حمض‎ 5, YY « ‏جم‎ ١ ) ‏تم وضع‎ Vo - (sud = { ‏كرومين = ؟ - يل [ = ميثانويل‎ - HE - ‏يل ) - 4 - أوكسو‎ - ١ ‏ببرازين-‎ - ‏وداى تراى فلورو‎ ad ‏يل - فينيل)‎ - ١ ‏ببرازين-‎ TE) ‏كربوكسيلى‎ - ١ ‏ببرازين-‎ - [das 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromene-2-carboxylic acid [4- ‏أسيتات‎ ‏(تم تحضير الحمض الحر لها كما فى‎ (4-ethane sulfonyl-piperazin-1 -yl)-phenyl]-amide ‏ملى مول)‎ Y "9 4 Jae Y 1 Y ) ‏إضافة‎ Cd g < CH,Cl, Ja 0. ‏ل ( فى قارورة مع‎ ٠ ‏المثال‎ \ ° ‏ملى مول ( كلوريد إيثيل‎ 1,79 50 Ja) ) ‏؛ وتمت إضافة‎ triethylamine ‏تراى إثيل أمين‎
و0 ‎Y‏ — سلفونيل ‎ethylsulfonyl chloride‏ على دفعات ) ‎١‏ مل فى المرة ) على مدى ‎V0‏ دقيقة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعة . تم تركيز خليط التفاعل (إضغط ‎١‏ مم زثبق) ثم أضيف محلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎bicarbonate‏ 0010719 وتم إستخلاصه بواسطة ‎٠ CH,Cl,‏ ثم تجميع القطفات العضوية ٠؛‏ وغسلها بمحلول مشبع من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ؛ وتجفيفها فوق ( 11850 ) وتركيزها ( ضغط ‎١‏ مم زئبق ) لتعطى مادة صلبة صفراء تم إعادة تبلرها من الميثانول 0001م لتعطى 1,77 جم من المنتج . 0/2 - 10148 = ‎4a 000A‏ الإنصهار = 737 = 234م . مثال ) ‎(VY‏ ‏0 ‎TLL‏ ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏7 ‎٠‏ حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ = (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى [؛ - (؛- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - ‎cad‏ ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic ~~ acid ]4-)4-‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏ ‏ثم وضع ) 14 ‎٠‏ جم ) ‎١ ,٠١‏ ملى مول ( حمض ¢- ] ¢- )) ‎-١‏ ]1 _ فلورو ‎A=‏ -— ) ¢— ‎٠‏ _ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - كربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎١‏ - يل - فينيل) أميد داى تراى
فلورو أسيتات ‎1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-‏ {(-4[-4 ‎carboxylic acid (4-piperazin-1 -yl-phenyl)-amide ditrifluoroacetate‏ (تم تحضير الحمسض الحر لها كما فى المثال ‎(Vo‏ فى قارورة مع ‎YO‏ مل ‎CHYCL‏ وتمت إضافة ( 0,87 مل ؛ 4 ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ؛ وتمت إضافة ( 0,96 مل ‎٠١٠١‏ ملى مول ) كلوريد ‎٠‏ بروبيونيل ‎propionyl chloride‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافى على سليكا مع التصفية التتابعية على سليكا مع التصفية التتابعية بواسطة 967 ميثاتول فى كلوروقورم ‎methanol in chloroform‏ ثم تركيزها ( ضغط ‎١‏ مم زثبق ) . تم سحن المادة المتبقية بواسطة الإثير ‎either‏ وإهتضامها بواسطة ‎CHCl‏ وتركيزه ليعطى مسحوقاً أصفر ثم تجفيفه تحت تفريغ عالى عند ‎AS‏ لمدة ‎EA‏ ‎٠‏ ساعة ليعطى ( ‎76٠١‏ مجم ) . 0/2 - 1.0115 = ‎OXY‏ ‏مثل ‎(V7)‏ ‏0 ‎F‏ ‎Chm‏ ‏0 0 00 ‎N OH‏ ‎TT‏ حمض ‎١‏ - فلورو ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 — أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- [؛- ‎=F)‏ هيدروكسى- بروبانويل ) - بيبرازين - ‎١‏ - يل] - فينيل ) ‎eo‏ - أميد .
‎Y ٠ 7 —‏ _— ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid {4-[4-(3-‏ ‎hydroxy-propanoyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl} -amide‏ تم تحضير هذا المركب من حمض + - فلورو - 8 - (4- ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ = يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين- ‎١‏ - ‎6-Fluoro-8-(4- ‏يل - فينيل) - أميد و 8 - بروبيونيل أكتون‎ - ١ ‏كربوكسيلى ( ؟؛ - ببرازين-‎ ٠ methyl-piperazin-1-yl)-4-o0xo -4H-chromene-2-carboxylic acid (4-piperazin-1 -yl-phenyl)- ‏لتعطى 10 مجم من‎ TA ‏بإستخدام الطريقة المذكورة فى مثال‎ amide and B-propionylactone . 2199 = 140 = ‏درجة الإنصهار‎ OTA = 10148 m/z + ‏مسحوق أصفر‎ ‏أو‎ ( " reverse amide ‏به إستبدال " أميد عكسى‎ chromene-2- ١ - ‏تمثل الأمثلة التالية كرومين‎ . ( ‏إستبدال‎ 4 chromene-2-yl-benzamide ‏يل - بنزاميد‎ - Y= ‏كرومين‎ Ne (V¢ ) ‏مثال‎ ‎0 ‎0 ‎ ‎0 N
N
0 ‏ا‎ ‏ما‎ ‎N ‎- 7 - ‏كرومين‎ - HE - ‏-ايل ) - ؛ - أوكسو‎ ١ ‏ميثيل - ببرازين-‎ mE) TAL - N ‏حمض‎ ‏يل ] - ؛ - مورفولين- ؛ - يل - بنزاميد‎
N-[8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl] -4-morpholin-4-yl-benzamide \o
داس تم تقليب ( 777 مجم ؛ 14 ملى مول ) حمض ‎mE) =A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدركلوريد ‎8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-‏ ‎4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic acid hydrochloride‏ (المثال المرجعى ‎)١‏ و ( 197 مل ؛ 4 ملسى مول ء ¥ مكافئ ) تراى إيثيل أمين ‎«triethylamine‏ ( 19 مل + 14 ملى © مول) داى فينيل فوسفوريل أزيد ‎diphenylphosphoryl azide‏ فى ‎(Je V+)‏ تولوين ‎toluene‏ عند 65 لمدة ‎Ye‏ دقيقة . ترك الخليط التفاعل ليبرد إلى 22م وتمت إضافة ( ‎١46‏ مجم ‎DV‏ ‏ملى مول) حمض ؛ - مورفولين بتزونويك ‎4-morpholinobenzonoic acid‏ ¢ و (801 ‎Ja ٠.‏ ¢ لا ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ٠و‏ )© مل ) 011:07 وتم تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ‎١‏ ساعة . تم تركيز خليط التفاعل (إضغط ‎١ ٠‏ مم زثئبق) وتمت تجزئة المادة المتبقية بين محلول ‎IND‏ حمض ميثان سلفونيك وإتثير ‎methanesufonic acid‏ . تم جعل الطبقة الحمضية قلوية بواسطة 12000 صلبة وإستخلاص المنتج بواسطة ‎CHCl;‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ( ,11850 ) وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطى مادة صلبة صفراء تمت تنقيتها بواسطة الفصل الكروماتوجرافى بإستخدام ‎CHC‏ إلى 964 011يت© فى .01101 . أعطى تركيز القطفات المحتوية على المنتج ‎١١‏ مجم ‎Ve‏ منةه . ‎=LCMS-m/z‏ 491 . متشاكلات حمض ‎A‏ - ( 4 - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل - كرومان - ؟ - كربوكسيلى ( ؛- . ‏موروفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد‎
Enantiomers of 8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4- yl-phenyl)-amide.
م72 مثال ‎(Ve)‏ ‏اب ‎CLA‏ ‎TO‏ 0 ما \ حمض ‎A‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد راسمى
‎racemic-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- ©‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تم إذابة ( ‎٠04‏ ملى مول ) حمض ‎“A‏ (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل )- ‎HE‏ - كرومان - ؟ - كربوكسيلى هيدركلور يد راسمى ‎racemic-8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)-chroman-2-‏ ‎carboxylic acid hydrochloride‏ ( مثال ‎(Vo‏ فى (40 مل ) 1 - داى ميثيل فورماميد ‎@dy NN-dimethylformamide | ٠‏ إضافة ما يلى بالترتيب ‎cpa VW)‏ 1,14 ملى مول ) 184 « و ( 0.77 جم 6 ‎٠,4‏ ملى مول ) ‎TBTU‏ ثم )1+ مل » 4,7 ملى مول ) تراى ‎Ji‏ أمين ‎amg gtriethylamine‏ التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎١ Ao)‏ جم + ‎ee VIVE‏ مول) ؛ -( ؟- مورفولينيل) أنيلين ‎4-(4-morpholinyl)aniline‏
‏(المثال المرجعى ‎)٠١‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . ‎١‏ تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض ؛ وتمت تجزئة المتبقيات بين كلوروفورم / محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎chloroform / saturated sodium bicarbonate‏ ¢ وإتششخلاصها ‎٠‏
ده مرات بالكلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ وتجفيفها فوق ( ‎(MgSOs‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطى منتجاً خاماً . وتمت تنقية المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافى على 4000 ‎Waters Delta Prep‏ بإستخدام خرطوشة واحدة ‎Prep Pak‏ ( بوراسيل ‎TV‏ = 00 ميكرو متر 1786 ) ولتصفية التتابعية بواسطة ‎%Y,0‏ ميثانول فى كلوروفورم ‎methanol / chloroform‏ . تم جمع المنتج ليعطى ‎a)‏ ‏أصفر . تمت إضافة أسيتات الإيثيل ‎Ethyl acetate‏ إلى الزيت . تم التكثيف الإرجاعى للمحلول وتم تبريده وتم ترشيح المادة الصلبة الصفراء لتعطى 00 مجم ( ناتج 9617 ) من ‎aan‏ 8- ‎TE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى ‎=f)‏ مورفولين- 4 - يل - فينيل) - أميد راسمى -4( ‎racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide ٠‏ (درجة الإنصهار 715 - 216م ) . تم إستخدام السائل الأم المحتوى على 6لا مجم فى الفصل الكيرالى المذكور لاحقاً ‎LOMS (M+) m/z ٠‏ = لاع مثل ‎(ive)‏ ‏حمض ‎TA‏ (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد راسمى . ‎racemic-8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride yo‏ تم إذابة. ‎VE)‏ جم ‎TT ١‏ ملى مول ) إيثيل ‎١ - se) - A‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلات ‎Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chromen-2-carboxylate‏ (المثال المرجعى رقم ‎)١‏ فى ( ‎٠‏ مل) حمض خليك ‎ab‏ ‎glacial acetic acid‏ وتم إضافة ( ‎٠‏ مجم) ‎96٠0‏ بالاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ . ‎٠‏ تمت هدرجة الخليط فى جهاز بار ( ‎5٠0‏ رطل / ‎ag‏ ) عند 0م لمدة ¥ ساعات. ثم ‎Canal‏
‎Y ٠ 4 _-‏ _ حمض ‎HCL‏ مركز و ( ‎٠٠١‏ مجم ) ‎96٠0‏ بالاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ وتمت هدرجة الخليط مرة أخرى ‎or)‏ رطل ‎hag‏ ) عند 70 لمدة ‎١‏ ساعة . ترك خليط التفاعل يبرد ؛ وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتركيز المحلول تحت ضغط منخفض . تمت إضافة التولوين ‎Toluene‏ وتركيز المحلول ليعطى حمض +*- (؛- ميثيل - ‎١‏ - © ببرازين- ‎١‏ - يل) - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلى هيدر وكلوريد ‎racemic-8-(4-Methyl-1-‏ ‎piperazin-1 -yl)-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride‏ راسمى كرغوة تم إستخدامها بدون ‎dam‏ أخرى فى التفاعل ‎YVY = LOMS (M+) m/z . Jal‏ مثال ) ‎(V1‏ ‎N‏ ‎CL a‏ ‎N 0‏ ا ],( نا ‎N‏ ‏ ‎٠‏ حمض ‎mE) - 8 - (F)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كرومان - ؟ = كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎(+)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ ‏تم فصل ) 7 جم ء 1,14 ملى مول ( من متشاكلات حمض ‎=A‏ ) ؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ ‎١‏ - يل) - كرومان - ؟ - كربوكسيلى )= مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎8-(4-Methyl-‏ ‎piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ° ‎(Vv‏
‎Y ٠ 7 _‏ _ بواسطة إستخدام عمود كيرال ‎Chiral Pak AD)‏ ؛ 0 ‎٠٠١ X‏ سم ء ‎٠١‏ ميكرون) . تمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )+( الأسرع ( مثال 76 ) بواسطة 9645 أيزو بروبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ « وتمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )=( الأبطأ (مثال ‎(VY‏ ‏بواسطة 9675 أيزو بروبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ . ‎٠‏ تم الحصول على الأيزومر ‎isomer‏ )+( الأسرع ( مثال ‎(AY‏ كمادة صلبة بيضاء (750 مجم ؛ درجة الإنصهار ‎7٠١١‏ - 7م « ‎op‏ = + 97,11 فى داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . ‎LC/MS (M+1) m/z‏ = 5 . مثال ‎(VV)‏ ‎CL‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ ا ‎(J‏ ‏ذا ‏ ‎mE) - A= )-( mes Ae‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) = أميد ‎(-)-8-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-‏ ‎amide‏ ‏تم فصل ( ‎١,57‏ جم ؛ ‎٠,١9‏ ملى مول ) من متشاكلات حمض ‎—A‏ )8 = ميثيل - ببرازين - ‎١‏ ١-يل)‏ - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - ‎(Jib‏ - أميد -8-4 ‎Methyl-piperazin-1-yl)-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏
‎Y ٠ A —_‏ — (مثال ‎(Vo‏ بواسطة إستخدام عمود كيرال ‎٠0 X © ¢ Chiral Pak AD)‏ سم ¢ ‎٠١‏ ميكرون) . تمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )+( الأسرع ( مثال ‎(VT‏ بواسطة 96458 أيزو بروبانول / هكسان ‎«isopropanol / hexane‏ وتمت التصفية التتابعية للأيزومر ‎isomer‏ )=( الأبطأ (مثال ‎(VY‏ بواسطة 9675 أيزو بروبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ . ‎٠‏ ثم الحصول على الأيزومر ‎isomer‏ -) الأبطأ ‎Ji)‏ 7لا ) كمادة صلبة ذات لون أرجوانى فاتح ( 710 مجم ؛ درجة الإتنصهار ‎٠05,5‏ - 2207« وه < 41,08 فى داى كلوروميثان ‎dichloromethane‏ . متشاكلات ‏ حمض ‎mE) TA‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic = acid ~~ (4-morpholin-4-yl- ~~ ٠‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏مثال ‎(VA)‏ ‏0 ‎N‏ ‎So CL‏ ‎TO‏ 0 مما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎(Bm)‏ - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى ‎٠‏ (؛- مورفولين- ؛ -يل - فينيل) - أميد راسمى اكد
72.8 - ‎8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide‏ ‏تمت إذابة ( ‎٠04‏ ملى مول ) حمض ‎A‏ (©- - ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - 4- أوكسو - كرومان - ‎Y‏ - كربوكسيلى هيدروكلوريد راسمى ‎8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-oxo-‏ ‎chroman-2-carboxylic acid hydrochloride °‏ (امثال ‎NN ( Ja ٠ ) ( VA‏ - داى ميثيل فورماميد ‎NN-dimethylformamide‏ وتمت إضافة ما يلى بالترتيب ( ‎٠,14 can ١,197‏ ملى مول ) 1 و ( 777 جم 6 ‎١4‏ ملسى مول ) ‎STBTU‏ ( 1 مل 4.7 ملى مول ) تراى إيثيل أمين ‎triethylamine‏ وبعد التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ( 146 جم ؛ 1,14 ؛ ‎do‏ مول ) 4 = )= مورفولينيل) أنيلين -4).-4 ‎morpholinyl)aniline ٠١‏ (المثال المرجعى ‎)٠١‏ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة . تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض ؛ وتمت تجزئة المتبقيات بين كلوروفورم / محلول ‎chloroform / saturated‏ مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ء وإستخلاصها ¥ مرات بالكلوروفورم ‎chloroform‏ « وتجفيفها فوق ) ‎(MgSO0s‏ وتركيزها تحت ‎Vo‏ ضغط منخفض لتعطى منتجاً خاماً . وتمت تنقية المنتج الخام بالفصل الكروماتوجرافى على 4000 ‎Waters Delta Prep‏ بإستخدام خرطوشة واحدة ‎Prep Pak‏ ( بوراسيل ‎TV‏ = 00 ميكرو متر ‎٠706‏ م ) ولتصفية التتابعية بواسطة 967,5 ميثانول فى كلوروفورم ‎chloroform‏ . تم جمع المنتج ليعطى زيثئاً أصفر . تمت إضافة أسيتات الإيثيل ‎ethyl ethyl‏ إلى الزيت . تم التكثيف الإرجاعى للمحلول وتم تبريده وتم ‎٠‏ ترشيح المادة الصلبة الصفراء لتعطى 00 مجم ( ناتج 7617 ) من حمض ‎=A‏ (4- ميثيل - فكي
‎72١. —‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = ؛ - أوكسو - كرومان = ‎١‏ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد راسمى ‎racemic-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic‏ ‎acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ . ( درجة الإنصهار 6-5 1م . تم إستخدام السائل الأم المحتوى على 776 مجم فى الفصل الكيرالى المذكور ‎LOMC (M+) m/z ay‏ أل الل
‏مثال ‎(IVA)‏ ‏حمض ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلى
‏هيدروكلوريد ‎8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-oxo-chroman-2-carboxylic acid hydrochloride.‏ ‎racemic \‏ تمت إذابة ( ‎١77‏ جم ؛ ‎٠.64‏ ملى مول ) إيثيل - 8 - ( 4 - ميثيل - ‎١‏ ببرازينيل ) - 4 - أوكسو - كرومان = ؟ - كربوكسيلات ‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-chroman-‏ ‎2-carboxylate‏ ( مثال ‎(VA‏ فى ( ‎٠١‏ مل ) محلول + مولار ‎HCL‏ وتم تسخين المحلول إلى 0م لمدة 0,) ساعة . ترك خليط التفاعل ليبرد . تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتم ‎١‏ إضافة تولوين ‎toluene‏ لا مائى ؟ مرات وتم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتم إضافة تولوين لا مائى * مرات وتم تركيز المحلول مرة أخرى تحت ضغط منخفض ليعطى ( ‎٠,44‏ ‏جم ؛ ناتج كمى ) من حمض 8- ‎mE)‏ ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ كربوكسيلى هيدروكلوريد راسمى ‎8-(4-Methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-0x0-‏ ‎chroman-2-carboxylic acid hydrochloride‏ كرغوة صفراء تم إستخدامها كما هى فى التفاعل
‎YAY - 10/145 M-)m/z . ‏التالى‎ ٠
‎7١١ -‏ - مثال ) ‎A‏ لاب) إيثيل- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلات راسمى . ‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-ox0-chroman-2-carboxylate‏ ° تمت إذابة ) لا ‎٠‏ جم + ‎L,Y‏ ملى مول ( إيثيل-- ‎A‏ - ) ب" ميثيل - ‎١‏ ببرازين- - يل ( -ء - هيدروكسى- كرومان - ؟ - كربوكسيلات راسمى ‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-‏ ‎y1)-4-hydroxy-chroman-2-carboxylate‏ ) مثال 8/لاج ) فى ‎Vo)‏ مل ) داى كلورو ‎Jue‏ ‎dichloromethane‏ لا مائى ‎٠‏ وتمت إضافة ( ‎٠١7‏ جم ؛ ‎VT‏ ملى مول ) ثانى أكسيد المنجنيز . ثم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ ثم ترشيح خليط التفاعل خلال تراب دياتومى ‎diatomaceous earth‏ وتم التخلص من المذيب تحت ضغط منخفض ليعطى ( ‎TY‏ جم ؛ ناتج ‎AT‏ 96 ) إيثيل ‎—A‏ (؛- ميثيل - ‎١‏ ببرازين- ‎١‏ ‏- يل ) - ؛- أوكسو - كرومان - ‎١‏ - كربوكسيلات راسمى ‎racemic-Ethyl-8-(4-methyl-1-‏ ‎piperazin-1-yl)- 4-oxo-chroman-2-carboxylate‏ كمادة صلبة بيضاء تم إستخدامها كما هى فى التفاعل التالى . ‎GC/MS (EL M+) m/z‏ حم ‎A) JEa ٠١‏ اج ( إيثيل- + - (؛- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - هيدروكسى- كرومان - ‎CX‏ ‏كربوكسيلات راسمى . ‎racemic-Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-hydroxy-chroman-2-carboxylate‏
‎7١١ -‏ - تمت إذابة ‎EA)‏ جم + 1,0 ملى مول ) إيثيل- + - (©- ميثيل - ‎١‏ - ببرازين- ‎١‏ - يل) - ؛؟ - أوكسو - ‎HE‏ - كرومان - ؟ = كربوكسيلات ‎Ethyl 8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)-4-‏ ‎oxo-4H-chroman-2-carboxylate‏ (المثال المرجعى ‎)١‏ فى ( ‎٠٠‏ مل ) حمض خليك ثلجى وتم إضافة ( ‎٠٠١‏ مجم ) ‎90٠0‏ بالاديوم على كربون ‎palladium on carbon‏ . تم هدرجة الخليط فى ‎٠‏ جهاز بار ( 50 رطل / بوصة ) عند ‎Ve‏ م لمدة ؟ ساعات .
‏ترك خليط التفاعل ليبرد ؛ وتم ترشيح المحفز ‎catalyst‏ وتركيز المحلول تحت ضغط منخفض .
‏تم إضافة أسيتات ‎Ji‏ / محلول مشبع ‎Ethyl acetate / saturated‏ من بيكربونات الصوديوم
‎ethyl ‏لإيثيل‎ ١ ‏إلى المتبقيات وتم إستخلاص الخليط مرات بأسيتات‎ sodium bicarbonate
‎«acetate‏ وتجفيفه فوق ( 118507 ) وطرد المذيب ليعطى ( 0,47 جم ؛ ناتج 96960 ) إيثيل- ٠ل‏ - (؛- ميئيل - ‎١‏ - ببرازينيل - ‎١‏ - يل ) - ؛ - هيدروكسى- كرومان - ؟ -
‎Ethyl-8-(4-methyl-1-piperazin-1-yl)- 4-hydroxy-chroman-2-carboxylate ‏كربوكسيلات‎
‎YY. = 00/018 (EL MH) m/z ial <u
‎(v9) ‏مثل‎
‏0 ‏مب ‏0 أ 0 ما 0 ‎Sl SS = Y= plas S = pS = f= (dm) mn — ae —E) “A Lae No
‏(؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ( الأيزومر الأسرع ‎Ulead)‏ ).
‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide (faster running isomer)‏ ثم فصل ) ‎Yoo‏ مجم + ‎١‏ ملى مول ( من متشاكلات حمض ‎“AN‏ ) ¢- ميثيل - ببر ازين- ‎١‏ ‏- يل ) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ = كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد © الراسمية -4( ‎racemic-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(VA‏ بإستخدام عمود كيرال ‎x © ¢ Chiral Pak AD)‏ ‎YO aul‏ ميكرون ) . تمت التصفية التتابعية للأيزومر ات بواسطة تدريج ‎Yo‏ - 9678 أيزوبانول / همكسان ‎isopropanol / hexane‏ ¢ وتم الحصول على )0 مجم ؛ درجة الإنصهار « 6 1م مع التحلل) ‎oe ٠‏ الأيزومر الأسرع كمادة صلبة لونها أصفر فاتح . ‎LOMS (M+) m/z‏ = )0 ‎(Ae ) Ja‏ 0 ‎CLL,‏ ‎“TTL‏ ‏7 - 0 ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد (الأيزومر الأبطأ إنسياباً ) . ‎8-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl- ٠‏ ‎phenyl)-amide (slower running isomer)‏ ححا
‎7١٠ -‏ - تم فصل ( ‎٠٠١‏ مجم 6 ‎١77‏ ملى مول ) من متشاكلات حمض 8- (4- ميثيل - ببرازين- ‎-١‏ يل) - ؛ - أوكسو - كرومان - ؟ - كربوكسيلى (؟- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - ‎rd‏ الراسمية -4) ‎8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-chroman-2-carboxylic acid‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ( مثال ‎(VA‏ بإستخدام عمود كيرال ) ‎o ¢ Chiral Pak AD‏ ‎YO ؛مس#١ء X00‏ ميكرون ) . تمت التصفية التتابعية للأيزومرات 39 بواسطة تدريج ‎Yo‏ - 8 أيزوبانول / هكسان ‎isopropanol / hexane‏ . تم الحصول على ‎YY)‏ مجم ؛ درجة الإنصهار 215م مع التحلل ) ومن الأيزومر ‎isomer‏ الأبطأ كمادة صلبة لونها أبيض مال للصفرة . ‎LC/MS M+) m/z‏ = )$0 . : مثال ‎(AY)‏ ‏0 ‏5 ‏هباوب ‏بن - 0 وب 1 0 حمض 4- ‎-١((-4[‏ [>- فلورو ‎A=‏ - (©- ميثيل - ببرازين- ‎(Gm)‏ 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين = ¥ -- يل ] - ميثانويل ) - أمينو) - فينيل] - ببرازين.- ‎١‏ - كربوكسيلى إيثيل أميد . ‎4-[4-({1-[6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4H-chromen-2-yl]-methanoyl}-‏ ‎amino)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethylamide \o‏
‎Y \ Qo —‏ ب تم وضع ‎١‏ مجم ‎111١‏ ملى مول ( حمض 1= فلورو - ‎Jia —¢ ) - A‏ - ببر ازين-- ‎١‏ يل ) - 4 - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- ببرازين- ‎١‏ -يل - فينيل) - أميد ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4H-chromene-2-carboxylic‏ ‎(4-piperazin-1-yl-phenyl)-amide‏ 40 (مثال ‎(VY‏ فى قارورة سعة ‎٠‏ ملمع١٠مل‏ ‎CHCl °‏ . تمت معالجة المعلق بواسطة ( ‎0,١‏ مل ‎٠‏ ملى مول ‎٠,١١ ) se‏ ملء ‎YAY‏ مجم 6 ‎١,776‏ ملى مول ( ‎Jul‏ أيزوسيانات ‎ethylisocyanate‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة ‎٠‏ تم تركيز خليط التفاعل ( ضغط ‎١‏ مم زئبق ) وتنقية المحلول المركز بالفصل الكروماتوجرافى على سليكا مع ‎All) Abia Sl)‏ بواسطة 9617 ميثانول فى كلوروفورم ‎methanol in chloroform‏ ¢ ثم تركيزه تحت ( ضغط ‎١‏ مم زئبق ) . ‎٠١‏ ثم السحن مع } لإيثر ‎either‏ ليعطى مسحوق أصفر ¢ ثم تجفيفهة تحت تفريغ عالى لمدة ‎A‏ ساعة عند 50م ليعطى ‎VA)‏ مجم ) . ‎AP + 4‏ - 10148 . درجة الإنصهار = 7*7 - 238 . مثال ) ‎(AY‏ ‏0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‏بحص 0 ‎N‏ ‏ما ‎N‏
‎7١7 -‏ - حمض ‎١‏ - ميثوكسى- 8 - (؛- ميثيل - ‎١1‏ ؛ 4 ] ديازيبان - ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ( ؛ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - آميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎٠‏ فى قارورة مستديرة القاع سعة ‎٠٠١‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ وقلاب مغنطيسى تمت إضافة ‎YTV‏ مجم ( 84 ‎de‏ مول ‎٠‏ مكافئ ) ملح ‎1١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ - (4- ميثيل - ‎١[‏ » 4 ] ديازيبان - ‎١‏ -يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-‏ ‎carboxylic acid hydrochloride salt‏ ( المثال المرجعى 77 ) . تمت إذابة هذه المادة فى ‎Yo‏ ‎Je ٠‏ 014 ثم أضيف ‎VAS‏ مجم ( ‎٠,07‏ ملى مول ؛ ‎١,7‏ مكافئ ) ؛ - مورفولينوأنيلين -4 ‎٠ morpholinoaniline‏ تم بسرعة إضافة ‎0A‏ مجم ( 19/97 ملى مول ؛ ‎٠,٠‏ مكافئ ) [118711؛ و ‎YY‏ مجم ‎V YY)‏ ملى مول + ‎٠.0‏ مكافئ ) ‎HOBT‏ إلى المحلول الجارى تقليبه . عند ذلك تمت إضافة /51؛ مجم ؛ ‎OVY‏ ميكرو لتر ( 7 ملى مول + ‎4,٠‏ مكافئ ) عن طريق حقنه على مدى © دقائق . تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة ؛ وتم تركيزه فى ‎Ve‏ مبخر دوار تحت تفريغ عالى لإزالة ال ‎DMF‏ . تم سحن المادة المتبقية مع ميثانول ‎methanol‏ ‏وتم الحصول على المواد الصلبة الخام بالترشيح . بعد ذلك تمت تنقية المتبقيات بواسطة كروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من * - ‎96٠0‏ ميثانول فى كلور يد ميثيلين ‎methylene chloride‏ كسائل للتصفية التتابعية . م تركيز المادة المستخلصة التى تم الحصول عليها من الفصل الكروماتوجرافى ؛ وتجفيفها تحت تفريغ عالى ؛ وعمل معلق منها مع كلور يد
‎methylene chloride (live)‏ ؛ وتجفيفها فوق ,15:00 ؛ وتركيزها ؛ وبلورتها من الميشائول ‎methanol‏ لتعطى 8 مجم ) 4 ‎%V‏ ( كقاعدة حرة من المنتج ‎all‏ كمادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z ] CopHFNOs+H]‏ نظرى = ‎FAY‏ ؛ ول« مقاسة - ‎Pay‏ ‏مثال )9 ‎(A‏ ‏0 ‎N‏ 0 ‎N 0 TL‏ ا 0 ذا ‎N‏ ‏: حمض ‎-١‏ إيثوكسى- 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين © 7 - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ ‎dim‏ فينيل) - أميد . ‎6-FEthoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‎Ve‏ فى قارورة سعة ‎٠٠١‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ وقلاب مغنطيس تم وضع ‎VTY‏ مجم ‎YEA)‏ ,+ ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) 4 - مورفولينو أنيلين ‎4-morpholinoaniline‏ « ثم أذيب فى ‎Yo‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . إلى هذا الخليط تمت إضافة 190 مجم ؛ ‎TV‏ ميكرو لتر ‎TYE)‏ ملى مول ؛ “,© مكافئ ) من إيثيل داى أيزوبروبيل أمين ‎ethyldiisopropyl amine‏ ؛ ثم أضيف محلول من ‎YOu‏ مجم ( ‎١18‏ ملى مول ‎٠.١‏ مكافئ ) ‎١ ٠‏ - إيثوكسى- + - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - 114 - كرومين - ؟ يح
‎١ -‏ - - كربونيل كلور يد ‎6-ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carbonyl‏ ‏06 ( المثال المرجعى ‎(YY‏ فى ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ . تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات ؛ وبعد ذلك لم يلاحظ تكون إضافى للمنتج كما لوحظ بواسطة
‏تحليل ‎LC/MS‏ . ° ثم تركيز المادة الخام فى مبخر دوار ¢ ثم سحنها مع ‎٠‏ مل ميثانول . ثم جمع المواد الصلبة الخام بالترشيح ؛ وتمت تنقيتها بواسطة كروماتوجر اف الوميض بإستخدام تدريج من ؟ - ‎%Y‏ ‏ميثانول فى كلوريد ميثيلين ‎methanol in methylene chloride‏ . أعطت إعادة البلورة من كلوريد ميثيلين وهكسانات ‎methylene chloride and hexanes‏ ©© مجم ( 90176 ) من المنتج الخام كمادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى المقدر ل 0:111[7,لاريلابن ] ‎m/z‏ نظرى = 17 ؛ ‎٠١‏ 7 مقاسة = ‎LAY‏ ‏مثال ‎(AE)‏ ‏0 ‎COL,‏ 7 ‎N‏ ‎“TTL‏ ‎N 0‏ 9 ‎N‏ ‎N hd‏ 0 حمض ‎١‏ = إيتوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ يل ) - 4 - أوكسو - ‎“HE‏ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى ‎TE‏ (4- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - أميد . ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-ox0-4 H-chromene-2-carboxylic acid ~~ [4-(4- 9‏ ‎propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide‏
‎V4 -‏ - تم تحضير هذا المركب من ‎YOu‏ مجم ) 14 ملى مول ء ‎٠,١7‏ مكافئ من ‎١‏ - إيثوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربونيل كلوريد ‎6-Ethoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-4-0x0-4 H-chromene-2-carbonyl chloride‏ (المثال المرجعى ‎YY‏ ( و ‎YVO‏ مجم ) 4لا ملى مول ؛ ‎٠,١‏ مكافئ ( من ‎-١‏ ؛ - ) ¢-— ‎٠‏ أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل ) = بروبان = ‎١‏ - أون ‎1-[4-(d-Amino-phenyl)-‏ ‎piperazin-1-yl]-propan-1-one‏ بواسطة إجراء مشابه لما أستخدم فى تحضير مشتق ¢— مورفولينو أنيلين ‎4-morpholino‏ ؛ ليعطى £0 مجم ( 07 ) من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء . المقدر ل ‎m/z [ C3oH37N5Os+H]"‏ نظرى ‎m/z ¢ © ¢ A=‏ مقاسة ‎A=‏ ¢ © . مثال ‎(ho)‏ ‏0 ‎N‏ 0 ‎N 7‏ ل" 9 ‎N \‏ حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ؛ - أوكسو - 8 ببرازين- ‎١‏ - يل - ‎HE‏ - كرومين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎mE)‏ مورفولين- ؛ -يل - فيئيل) - آميد . ‎6-Methoxy-4-0xo-8-piperazin-1-yl-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide‏ ‎\o‏ فى قارورة مستديرة القاع سعة ‎٠‏ مل مزودة بمكثف إرجاعى ¢ ومدخل للنيتروجين ٠؛‏ وقلاب مغنطيسى ثم وضع 0 مجم ) ‎ARE‏ ملى مول ؛ أ را مكافئ ( حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎A‏ -
- .لل (؟- ميثيل - ببرازين- ‎(dm)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - ؟ - كربوكسيلى ‎C6)‏ ‏مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ (مثال ‎(VY‏ و١٠‏ مل ١ء‏ ¥ داى كلورو إيثان ‎dichloroethane‏ . ثم أضيف إلى هذا المحلول عن طريق حقنة £9 مجم ؛ 0 7؟ ميكرو لتر ( 748 ملى مول ؛ ‎Vor‏ مكافئ ) من ‎-١‏ كلورو إيثيل كلور وفورمات -1 ‎chloroethyl chloroformate‏ . تكون راسب مما يبين تكون مركب وسيط . تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ؟ أيام حيث أوضح تحليل جزء منه بواسطة تكون ‎JE‏ فقط من المنتج . عند ذلك تمت إضافة ‎OF‏ مجم ( ‎١748‏ ملى مول 2 7,2 مكافئ ) من يوديد الصوديوم ‎sodium iodide‏ إلى خليط التفاعل الذى يجرى تكثيفه إرجاعياً . ‎٠‏ أوضحت تحاليل ‎LOMS‏ أثناء سير التفاعل تكون منتج تم نزع مجموعة الميثيل ‎methyl‏ منه على مدى © أيام أخرى . بعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل وتركيزه فى مبخر دوار ؛ ثم تجفيفه فوق ‎KoCO3‏ كمعلق فى كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ يحتوى على الميثانول ‎«methanol‏ ‏أعطى التخلص من المواد الصلبة بالترشيح ؛ ثم ‎An‏ المحلول بكروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من 0 - 9670 ميثانول فى كلوريد ‎methanol in methylene chloride (tine‏ ‎YE ١‏ مجم (71664) من المنتج النقى كمادة صلبة مائلة للحمرة . الطيف الكتلى : المقدر ل 11[7+:0بلريت1يرن ] له نظرى = £70 ؛ 2/و مقاسه = 46 . مثال ‎(AY)‏ 0 0 ‎TL‏ ض 0 ‎N 0‏ ب ‎(J‏ ‏: ما
‎77١ -‏ - حمض ‎١‏ - هيدروكسى- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎Hf‏ - كرومين ‎Y=‏ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Hydroxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid )4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏© فى قارورة مستديرة القاع سعة 00 مل مزودة بمكثف إرجاعى؛ ومدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ « وقلاب مغناطيسى تم وضع 90 مجم ( 2116 ملى مول + ‎٠.١‏ مكافئ ) من حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ‎=f) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎(dim)‏ - 4 - أوكسو - ‎HE‏ - كرومين - 7 - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد (مثال ‎١‏ ) فى ‎٠١‏ مل كلوريد ميثيلين ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4 H-chromene-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide | ٠‏ . إلى هذا المحلول تمت إضافة ‎١‏ مل من محلول 2 ثالث بروميد البورون فى كلوريد ميثلين ‎in methylene chloride‏ 10<07106. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 يوم والتى عندها تم إكتمال التفاعل كما أوضح تحليل ‎LC/MS‏ تم تركيز خليط التفاعل فى مبخر دوا ثم أضيف الميثانول ‎methanol‏ . تم تركيز الميثانول ‎methanol‏ وأضيف © مرات أخرى حتى تم التخلص من ‎BBry‏ ك ‎HBr‏ وتراى ميثيل ‎Vo‏ بورات ‎trimethyl borate‏ . كانت نقاوة المادة المتبقية من ملح الهيدروبروميد ‎hydrobromide‏ ‎salt‏ الصلب > 96/80 كما أوضح تحليل 10/048 . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z ] CosHagNeOs+H]"‏ نظرى = £10 ؛ ‎C70 = aul Sam/z‏
مثال ‎(AY)‏ ( الطريقة الأولى ) 0 ‎Pe‏ ‎COL!‏ ‎TCL‏ ‏ما أ أن بن ‎MN‏ ‏حمض +- ميثوكسى- ‎A‏ - (©- ميثيل - ‎[ON]‏ ديازيبان - ‎١‏ -يل ) ‎ -‏ - أوكسو ‎Vm‏ ‏؛ - داى هيدرو - كينولين - 7 - كربوكسيلى ‎mf)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic °‏ ‎acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ إلى محلول من ( ‎7,٠١‏ ملى مول ) حمض +- ميثوكسى- 8 = (؛- ميثيل = ]600[ ديازيبان - ‎١‏ - يل ) - ؛ - أوكسو - ‎١‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى -6 ‎methoxy-8-(4-methyl-{1,4]diazepan-1-yl)-4-oxo0-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎٠‏ (المثال المرجعى ‎AV da ٠,4 ( (RTO‏ ملى مول ) داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethyl amine‏ فى ‎VE‏ مل داى ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ تم إضافة ‎VE)‏ جم ¢ 5,77 ملى مول ) ‎TBTU‏ و ‎+,0AA)‏ جم £70 ملى مول ) 11031 ثم أضيف ) 7,؛ جم 7,10 ملى مول ) ‎—t‏ مورفولينو أنيلين ‎4-morpholinoaniline‏ . تم تقليب المحلول البنى القاتم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة تحت النتروجين ‎nitrogen‏ . ‎٠‏ تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم وضع المنتج الخام الناتج فى كلوروميثيلين / ميثانول ‎methylene chloride/methanol‏ . أعطى ترشيح الخليط الناتج بعضاً من المنتج كمادة
‏ومحلول‎ methylene chloride ‏صلبة صفراء . تم تركيز الرشيح وتجزئته بين كلوريد ميثيلين‎ ‏تم غسل الطبقة العضوية بمحلول‎ . sodium bicarbonate ‏مشبع من بيكربونات الصوديوم‎ Slo « ( MgSOq4 ) ‏وتجفيفها فوق‎ «sodium bicarbonate ‏ماثى مشبع من بيكربونات الصوديوم‎ ‏وتركيزها تحت التفريغ لتعطى مادة صلبة بنية اللون . تم عمل معلق منها فى ميشائول‎ . ‏الا جم ء؛ 96169 ) من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء‎ E ( ‏وترشيحها لتعطى‎ methanol ©
LH NMR (300 MHz, DMSO, 4679.97 (bs, 1 H, NH), 7.67 (d, 2 H, ‏حمل‎ 5.8 Hz, AtH2’&
H6%), 7.47 (bs, 1 H, ArHS), 7.00 (s, 1 H, C=CH), 6.99 (d, 2 H, Jo= 8.8 Hz, ArH3'&
HS". 6.71 (bs, 1 H, ArH7), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, J= 4.6 Hz, OCH2CH2N), 3.70 (bs, 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2 H, A-INCH2CH2NCH3), 3.09 (t, 4
H, J= 4.6 Hz, OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2 H, ANCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2 H, 0 ٠
AINCH2 CH2CH2NCH3), 2.36 ‏م‎ 3 H, NCH3), 207 (bs, 2H
ArNCH2CH2CH2NCH3); Mass Spec.: calc. For [C27H33N504+H]+ Theor. m/z = 492;
Obs. 492. ) ‏الطريقة الثانية‎ ( (AY) ‏مثال‎ ‎Vm ‏أوكسو‎ - 4 (Bm) - ‏ديازيبان‎ ] © © ١1 = ‏ميثيل‎ -4( - A ‏ميثوكسى-‎ aaa ٠ . ‏مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد‎ mE) ‏كربوكسيلى‎ - ١ - ‏؛؟ - داى هيدرو - كينولين‎ 0 1
Tre
SE
0 ‏ما‎ ‎/ ‎١ ‏يح‎
تم صب محلول من ( 984 جم ؛ 10% مل ) حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ = (4- ميثيل - ‎١[‏ ؛ ؟ ] ديازيبان - ‎١‏ - يل ) -(7- ميثيل سيلائيل - إيتوكسى ميثوكسى- كينولين - 3 - كربوكسيلى ( ؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-methoxy-8-(4-methyl-‏ ‎[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎١ (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide ٠‏ ) المثال المرجعى ‎(YY‏ فى ‎Yo‏ مل ميثانول ‎methanol‏ ‏فى ‎Vor‏ مل محلول ‎١,05‏ ع حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ . أصبح المحلول الرائق ذى اللون الأصفر الغامق غائماً فى ظرف 0 دقائق . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة وتم عندئذ ضبط الأس الهيدروجينى ‎pH]‏ ] عند ‎V‏ بواسطة محلول ‎96٠١‏ ‏هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ . تم فصل الراسب الأصفر الناتج بالترشيح ؛ وغسله ‎٠‏ بالماء » وتجفيفه تحت تفريغ عالى ليعطى ‎TYE)‏ جم ؛ 96850 ) من المنتج المطلوب كمادة . ‏صلبة صفراء‎ 80%). TH NMR (300 MHz, DMSO, d6 9.97 (bs, 1 H,C(O)NH), 7.67 (d, 2 H, ‏حمل‎ 8.8 Hz,
ArH2’& H6%), 7.47 (bs, 1 H, ArHS), 7.00 (s, 1 H, C=CH), 6.99 (d, 2 H, ‏حمل‎ 8.8 Hz, ArH3’&
H5%), 6.71 (bs, 1 H, ArH7), 3.85 (s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, ‏كل‎ 4.6 Hz, OCH2CH2N), 0 (bs, 2 H, AINCH2CH2CH2NCH3), 3.55 (bs, 2 H, AINCH2CH2NCH3), 3.09 ) 4 H, ‏كل‎ 4.6 Hz, \o
OCH2CH2N), 2.95 (bs, 2 H, ArtNCH2CH2NCH3), 2.73 (bs, 2 H, ArNCH2 CH2CH2NCH3), 2.36 (s, 3 H, NCH3), 2.07 (bs, 2 H ArNCH2CH2CH2NCH3); Mass Spec. : calc. For [C27H33N504+H]+ Theor. m/z = 492; Obs. = 492. Analysis for 0271133 N504.1.0eqHCL. 0.3eqH20: Calculated C 60.79 H 6.54 N 13.13. Found C 60.82 H 6.53 N 13.17.
‎Y Y o —‏ __ مثال ‎(AN)‏ ‏0 ‏© ‎of‏ ‎CTCL‏ ‎N H 0‏ ب ‎J‏ ‏ما ‎N‏ ‏ ‏حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلي ( ؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid ٠‏ ‎(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - ‎XY)‏ ‏تراى ‎CHa‏ سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) _ كينولين - ‎VY‏ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎٠‏ ( المثال المرجعى ‎YE‏ ج ) وفقاً للإجراء المذكور فى المثال المرجعى ‎TY‏ والمثال ‎AY‏ ‏(الطريقة الأولى ) . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل التتتء0يلاريتا [ ‎m/z‏ نظرى = ‎EVA‏ ¢ د/و مقاسه = ‎CEVA‏ ‏مثال (84) 0 ‎o‏ ‏~~ ‎N‏ ‎N N‏ ‎N H 0‏
حمض ‎-١‏ ميتوكسى- ‎mE) - A‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ + 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى [4-(4- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - فينيل] - أميد . ‎6-Methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎[4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl] -amide °‏ تم تحضير المركب من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - (7- تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-‏ ‎(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ (المثال المرجعى ‎YE‏ ج) ‎ly‏ للإحراء المذكور فى المثال ‎an all‏ ؟أ والمثال ‎AY‏ (الطريقة ‎٠‏ الأولى) ؛ فيما عدا أن الأميد تم تكوينه من ‎-١‏ [؛- (©- أمينو- فينيل) - ببرازين- ‎١‏ - يل] - بروبان - ‎١‏ - أون ‎a. 1-[4-(4-amino-phenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-one‏ الحصول على مادة صلبة صفراء .الطيف الكتلى :المقدر ل ‎CoHagNeOgtH]‏ ] 0/2 نظرى = 00 ؛ 7 مقساسة = ‎LooY‏ ‏مثال )+3( 0 ‎N‏ ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎(J 8‏ ش] ‎Vo‏ ‎YMvAa‏
حمض +>- فلورو ‎A=‏ - (4- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎mE)‏ مورفولين- 4 - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid (4-‏ ‎morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ ‏5 تم تحضير المركب المذكور من ملح حمض ‎١‏ - فلورو - 8 - ‎mE)‏ ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو - ‎١‏ ؛ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى هيدرو كلوريد -6 ‎Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-carboxylic acid‏ ‎hydrochloride salt‏ ) المثال المرجعى 76 ) بإستخدام الإجراء المذكور فى مثال ‎AY‏ (الطريقة الأولى ) . بعد الفصل الكروماتوجرافى ؛ تمت البلورة من الميثانول ‎methanol‏ لتعطى ‎Vo.‏ ‎yo.‏ مجم ) 00 % ( من المنتج النقى كمادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [11+:113:0 ‎m/z [Costas‏ نظرى = 4176 ¢ 0/2 مقاسه = ‎CENT‏ ‏مثال ‎(4Y)‏ ‏0 ‎TLL‏ ‎N‏ ‎N‏ ‎"TCL‏ ‎(J 0‏ ‎N _ N NER‏ 0 حمض ‎-١‏ ميثوكسى- ‎A‏ = (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - 4 - أوكسو = 4 - داى ‎١‏ هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى [؛- ( ؛- بروبيونيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) فينيل) - أميد .
= YYA - ثم تحضير المركب المذكور من ) ‎Yoo‏ مجم « 04 ملى مول من ملح حمض “- فلورو - 1 - ‏داى هيدرو - كينولين‎ - fo) - ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ - ١ ‏(؛- ميثيل - ببرازين-‎ - A 6-Fluoro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro- ‏كربوكسيلى هيدر وكلوريد‎ - ‏(المثال‎ quinoline-2-carboxylic acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide . 9671 ‏الطريقة الأولى ) ناتج‎ ( AY ‏بإستخدام إجراء مثال‎ (YT ‏المرجعى‎ ٠ . © Y \ = ‏مقاسه‎ m/z ¢ 0 Y ١ = ‏نظرى‎ m/z ‏الطيف الكتلى : المقدر ل [تتدم0م71 ححتتميى]‎ : (47) ‏مثال‎ ‎0 ‎_0 ‎ ‎TCL ‎NO H © ‏1و‎ 0: NT
SN 0 حمض ‎A‏ [(7- داى ميثيل أمينو- إيثيل) - ميثيل - أمينو] - 6 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - . ‏داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد‎ - 46٠ ٠ 8-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-6-methoxy-4-o0xo-1,4-dihydro-quinoline-2- carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - 1 - ميثوكسى- ؛ - ‎“Y)‏ ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسي) - كينولين = ‎١‏ = كربوكسيلى ‎B-bromo-6-‏ methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester ٠١
( المثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎TY‏ ؛ والمثال ‎AY‏ ‏( الطريقة الثانية ) » بإستخدام ل 17 - تراى ميثيل إيثيل ين داى أمين ‎N,N,N’-trimethy]‏ ‎ethylenediamine‏ للإقتران المحفز 1ل بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . 0 الطيف الكتلى : المقدر ل 027111 :لربتاي | 2ل« تظرى = ‎EA‏ ؛ ع/م مقاسة جح ي8 . مثال (7) ٍ 0 0_ ‎١‏ ‎TCL‏ ‎N H‏ 0 2 ‎N gh‏ حمض *8- [(7”- داى ميثيل أمينو- بروبيل ) - ميثيل - أمينو] - 6 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو
‎٠ -‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (4- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد
‎8-[(3-Dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-6-methoxy-4-0xo- 1,4-dihydro-quinoline-2- ٠
‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide
‏تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - 6 - ميثوكسى- 4 - (؟-
‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ‎(aS sae‏ - كينولين = 7 - كربوكسيلى -8-0:0010-6
‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester
‎AY ‏والمثال‎ TY ‏(المثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى‎ ٠
‎yr. -‏ - (الطريقة الثانية) ؛ بإستخدام 77 ؛ ‎N‏ ؛ 17 = تراى ميثيل ‎Y=‏ ؛ ‏ = بروبان داى أمين ‎NNN-‏ ‎trimethyl-1,3-propanediamine‏ للأقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفرا . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [ Cp7H3sNsO4 +H]‏ نظرى = 494 ؛ 0/2 مقاسه + ‎CEE‏ ‏مثال ) ‎q¢‏ ‏0 ‏0_ ‎H‏ ‏ ‎١!‏ ‎N H 0‏ 3 0 نا ‎—N‏ ‏\ ‏حمض ‎(RY)) “A‏ - (+) - * - داى ميثيل أمينو - بيروليدين- ‎(dm)‏ - 6 - ميثوكسى ؛ - أوكسو - ‎١‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ -يل - فينيل) - أميد . ‎8-((3R)~(+)-3-Dimethylamino-pyrrolidin -1-yl)-6-methoxy-4-0xo0-1,4-dihydro-quinoline- ٠‏ ‎2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - ‎١‏ - ميثوكسى- 4 - ‎mY)‏ ‏تراى ميثيل سيلائيل - ‎oor SA)‏ ميثوكسي) - كينولين = ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl‏ ‎١‏ (لمثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎Ye‏ ¢ والمثال ‎AV‏
‎ry -‏ - (الطريقة الثانية ) ؛ بإستخدام ‎(RY)‏ - (+) - © = ( داى ميثيل أميتو) بيروليدين ‎GRY‏ ‎(dimethylamino)pyrrolidine‏ للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [2:04111:ي711ي0 ] ‎m/z‏ نظرى = 447 ؛ ع/ مقاسة = 17 . - مثل )10( 0 0 _ ‎١‏ ‎TCL‏ ‎N H 0‏ ب ‎J‏ ‏بن ا ‎—N‏ ‏\ ‏حمض ‎(SY) - A‏ - )7( ؟ - داى ميثيل أمينو- بيروليدين- ‎١‏ - يل ) - + - ميثوكسى - ؛- أوكسو - ‎١‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - 7 - كربوكسيلى ‎=f)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎8-((3S)-(-)-3-Dimethylamino-pyrrolidin -1-yl)-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- ~~ | ٠‏ ‎2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- ؛ - ‎“Y)‏ ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيتوكسى ميثوكسى) - كينولين - ¥ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎Vo‏ (المثال المرجعى ‎—aY¢‏ ( وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎AY Jal Ive‏
(الطريقة ‎(Ant‏ » بإستخدام ‎(SY)‏ - )-( - ؟ - ‎sla)‏ ميثيل أمينو) بيروليدين ‎(3S)-(-)-3-‏ ‎(dimethylamino)pyrrolidine‏ للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفرا ع الطيف الكتلى : المقدر ل [11+,0:711:31:0 ] ‎m/z‏ نظرى = 4957 ؛ 2/« مقاسه = 497 . ‎٠‏ مثال ) 5 0 0_ ‎١‏ | ض ‎١! CL‏ ‎N 0 N ™N‏ _ ل - ‎N‏ ‏\ ‏حمض = ميثوكسى- ‎A‏ - [ميثيل - ‎-١(‏ ميثيل - بيروليدين- ؟ = يل ) - أمينو] -؛ - أوكسو - ‎٠‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (4 - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد . ‎6-Methoxy-8-[methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-amino]-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2- \‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ - برومو - 6 - ميثوكسى- ؛ - ‎TY)‏ ‏تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسى) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎JB) ١‏ المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى *؟أ ؛ والمثال ‎AV‏
(الطريقة الثانية ) ¢ بإستخدام أ - داى ميثيل = 9 = أمينو بيروليدين ‎N,N’-dimethyl-3-‏ ‎aminopyrrolidine‏ للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [0,711 :11د ] 0/2 نظرى = 497 ؛ 2/« مقاسه - 97؛ . ‎٠‏ مثال ) ‎av‏ ( 0 0_ ‎١‏ ‎TCL‏ ‎H 0‏ ‎N ><‏ ا َ ما 1 حمض “- [إيثيل - ‎-١(‏ إيثيل- بيروليدين- ؟ - يل ) - أمينو] - 6 - ميثوكسى- ؛ - أوكسو - ١ء‏ 4 - داى هيدرو - كينولين - ؟ - كربوكسيلى )= مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎8-[Ethyl-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yl)-amino]-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-2-‏ ‎carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide \.‏ تم تحضير المركب المذكور من إستر ميثيل لحمض ‎A‏ برومو - 6 - ميثوكسى- ؛ - )= تراى ميثيل سيلانيل - إيثوكسى ميثوكسي) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-‏ ‎methoxy-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-quinoline-2-carboxylic acid methyl ester‏ ( المثال المرجعى ؛ 7ج ) وفقاً للإجراءات المذكورة فى المثال المرجعى ‎YO‏ ؛ والمثال ‎AV‏
(الطريقة الثانية) ل بإستخدام * - داى إيثيل أمينو بيروليدين ‎3-diethylaminopyrrolidine‏ ‏للإقتران المحفز ‎catalyst‏ بالبالاديوم ‎palladium‏ . تم الحصول على مادة صلبة صفراء . الطيف الكتلى : المقدر ل [0,7+11:ل<:يلآون ] 0/2 نظرى = ‎OY‏ ؛ علو مقاسه - ‎81٠‏ . مثال ‎q A)‏ ( أو ‎N‏ ~ 0 ~~ 1 = ‎N N TL‏ ‎N 0‏ ض ا ‎(J‏ ‎N _ 0‏ : حمض ؛- داى ميثيل أمينو- + - ميثوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ -يل ) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ ‎(Gm‏ - أميد . ‎4-DIMETHYLAMINO-6-METHOXY-8-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-‏ ‎QUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE‏ ‎yo.‏ إلى معلق من ) 4, 74 مجم الى ملى مول ( حمض ‎=A‏ برومو — ا داى ميثيل أمينو- ‎١‏ - ميثوكسى- كينولين - ‎١‏ - كربوكسيلى ‎=f)‏ مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد -8 ‎bromo-4-dimethylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-‏ ‎phenyl)-amide (‏ (المثال المرجعى ‎A‏ "ب ( 6و ) ‎AN‏ ميكرو لتر ‎¢Y‏ و٠‏ ملى مول ( ‎N‏ — ميثيل ببرازين ‎N-methylpiperazine‏ ومناخل جزيئية ‎A‏ فى ‎١59‏ مل تولوين ‎toluene‏ لا ‎\o‏ مائى ¢ ثمت إضافة ) ‎١٠١‏ مجم ارخا ملى مول ( ‎Pd,(dba),‏ و ) مركي مجم ‎Ye)‏
- ه77 ملى مول ) ‎BINAP‏ و ( ‎nt ٠١‏ جم + ‎٠,745‏ ملى مول ) كربونات سيزيوم ساف ‎carbonate‏ .5 تسخين الخليط الناتج الذى له لون النبيذ إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى تحت النيتروجين ‎Nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ ساعة . تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه . تمت تنقية الخليط الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض على سليكا جل بإستخدام © تدريج من ‎٠ : ٠٠١‏ إلى ‎ode‏ كلوريد ميثيلين : ميثائنول ‎methylene chloride:methanol‏ ليعطى ( 1 مجم 9677 ) من المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء . ‎yellow solid (96.9 mg, 67%). 111 NMR (300 MHz, DMSO, d6) 10.06 (s, 1 H, C(O)NH),‏ ‎(d, 2 H, Jo= 9.0 Hz, ArH2’& H6"), 7.58 (s, 1 H, ArH3), 7.58 (d, 2 H, Jo=9.0 Hz,‏ 7.69 ‎Hz, ArH7), 3.90‏ 2.7 حمل ‎ArH3’& H5), 6.95 (d, 1 H, Jm=2.7 Hz, ArH5), 6.76 (d, 1 H,‏ ‎(s, 3 H, OCH3), 3.75 (t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.37 (bs, 4 H, AINCH2CH2N), ٠‏ ‎(t, 4 H, J= 4.8 Hz, OCH2CH2N), 3.01 (s, 6 H, N(CH3) 2), 2.71 (bs, 4 H,‏ 3.10 ‎ANCH2CH2N), 2.35 (s, 3 H, R2NCH3 ); Mass Spec. calc. for [C28H36N60O3+H]+‏ ‎Theor. m/z = 505: Obs. = 505.5.‏ مثال )44( م ‎Ho‏ ‏0 ‎“CLL‏ ‎NNN‏ ‎N 0 TL‏ ‎a‏ ‎(J Uh‏ ‎‘oe‏
حمض ‎١‏ - ميثوكسى- ؛ - ميثيل أمينو- ‎A‏ = (©- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - " - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-METHOXY-4-METHYLAMINO-8-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-QUINOLINE-‏ ‎2-CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE‏ ‎o‏ ثم تحضير المركب المذكور من حمض ‎A‏ — برومو - 1 - ميثوكسى- ¢ _ أوكسو - ‎YY‏ - داى هيدرو — كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎8-bromo-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-‏ ‎quinoline-2-carboxylic acid‏ (المثال المرجعى ‎la ) @YV‏ للإجراء المذكور فى مثال 18 كينولين - ¥ - كربوكسيلى ( ؛ - مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎8-bromo-4-‏ ‎methylamino-6-methoxy-quinoline-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide ٠‏ - تم الحصول على ماد صلبة زجاجية برتقالية اللون . الطيف الكتلى : المقدر ل ‎m/z [Cpr HNGOs +H]‏ نظرى = ‎495١‏ ؛ دل مقاسه = 491,5 . مثال ‎٠‏ ( ص0 ‎TLL‏ ‎N‏ 7 ‎“TCL‏ ‎N 0‏ ‎N 7‏ ما ‎(J‏ ‎N‏
‎-YYv -‏ حمض ‎١‏ - فلورو - ؛ - ميثوكسى- 8 - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ؟ - كربوكسيلى ‎=F)‏ مورفولين- ؛ - يل فينيل) - أميد ‎6-FLUORO-4-METHOXY-8-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-QUINOLINE-2- ‎CARBOXYLIC ACID (4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-AMIDE ‏5 .فى قارورة مستديرة القاع سعة ‎YOu‏ مل مزودة بمدخل للنيتروجين ‎Nitrogen‏ وقلاب مغنطيسى تم إضافة ‎7,0٠‏ جم ( 1,7 ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) ملح حمض +-فلورو - ؛- ميتوكسى- ‎A‏ - (؛- ميثيل - ببرازين- ‎١‏ - يل ) - كينولين - ؟ -كربوكسيلى هيدروكلوريد ‎6-Fluoro-4-methoxy-8-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-quinoline-2-carboxylic acid
V,01) ‏جم‎ YAO ‏؛ ثم أضيف‎ DMF ‏مل‎ ٠١ ‏تم إذابة هذه المادة فى‎ . hydrochloride salt ‎Ve‏ ملى مول ء ‎١,١‏ مكافئ ) ؛ - مورفولينو أنيلين ‎4-morpholinoaniline‏ . إلى المحلول الجارى تقليبه . تم بسرعة إضافة 4.05 جم ( 75 ملى مول ء ‎٠.٠‏ مكافئ ( ‎TBTU‏ ( 7- (111- بنزوترايازول = ‎١‏ - يل ) ‎TF ء١٠ ١ ١-‏ - تتراميثيل يورينيوم تترافلوروبورات ) -2-0111) ‎benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluoroborate)‏ »و ‎٠‏ جم ‎٠١1‏ ملى مول 6 ‎5,٠‏ مكافئ ( ‎١ ( HOBT‏ > هيدروكسى ‎hydroxy‏ بنزو تريول هيدرات ) . عند ذلك ‎٠‏ تمت إضافة 58 جم ء ‎4,1١‏ مل ( 78,7 ملى مول ‎٠‏ مكافئ ) عن طريق حقنه على مدى © دقائق . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela YA‏ ثم تركيزه ‏فى مبخر دوار تحت تفريغ عالى لكى نتخلص من ال ‎DMF‏ . تم سحن المادة المتبقية مع ميثانول ‎methanol‏ وتم الحصول على المواد الصلبة الخام بالترشيح . بعد ذلك تمت إذابة المادة ‏فى كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ وإستخلاصها بواسطة محلول ‎90٠١‏ بيكربونات ‎Yo‏ صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ثم تركيزها . بعد ذلك تمت تنقية
هذه المتبقيات بواسطة كروماتوجراف الوميض بإستخدام تدريج من 0 = ‎90٠‏ ميثانول فى كلوريد ميثيلين ‎methanol in methylene chloride‏ كسائل للتصفية التتابعية. بعد ذلك تمت بلورة المادة التى تم الحصول عليها من الفصل الكروماتوجرافى من الميثانول ‎YAY Jhxilmethanol‏ جم ) ‎%AaY‏ ( من المنتج النقى كمادة صلبة صفراء . ‎oo‏ الطيف الكتلى : المقدر ل ‎[CoH FN;O, +H]‏ 2 نظرى = ‎EA‏ 2/ص مقاسة - ‎CEA‏
مثال ‎(Voy)‏ ‏حمض ‎١‏ - فلورو - 4 - أوكسو - 8 - ببرازين- ‎١‏ - يل - 134 - كرومين - ؟ - كربوكسيلى (؛- مورفولين- ؛ - يل - فينيل) - أميد ‎6-Fluoro-4-oxo-8-piperazin-1-yl-4H-‏ ‎chromene-2-carboxylic acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide‏ : تم إنتاجه ‎Ls,‏ للطريقة
. Howarth et al.
Tetrahedron , 1998, 54, 10899 — 10914 ‏العامة بواسطة‎ ٠ - ١ ‏فلورو - 8 - (؟- ميثيل - ببرازين-‎ - ١ ‏ملى مول ) حمض‎ 1,9 pa) ( ‏تم إضافة‎ ١ ‏كرومين - ؟ - كربوكسيلى [؛- (4- بروبيونيل - ببرازين-‎ - HE - ‏يل ) - ؛ - أوكسو‎ 6-flouro-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2- ‏فينيل] = ميد‎ - ( J = ‏مل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ (VY ‏(مثال‎ carboxylic acid [4-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amide
‎7.١٠ ١‏ - داى كلورو إيثان ‎12-dichloroethane‏ مجفف بشدة فى قارورة تحث جو من النتروجين ‎nitrogen‏ =& التقليب بقلاب مغنطيسى ‎٠‏ ثم تبريد الخليط إلى 0 وتمت إضافة ) ‎To.‏ ‏ميكرو لتر ؛ ‎AOA‏ مجم ؛ + ملى مول ‎Ve‏ مكافئ) ‎١‏ - كلورو إيثيل كلوروفورمات -1 ‎chloroethyl chloroformate‏ مقطر حديثاً قطرة قطرة . بعد ذلك تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة 0 ساعات حيث أظهر تحليل 10/0458 الإستهلاك التام
للمواد البادئة . تم إضافة ( ‎١‏ جم ؛ ‎١‏ مكافئ ) ‎Nal‏ وأستمر التسخين ليومين أخرين . ترك خليط التفاعل ليبرد وتم ترشيحه وتبخيره حتى الجفاف تحت ضغط منخفض . تم إضافة ‎٠٠١(‏ ‏مل ) ‎MeOH‏ مع التسخين إلى درجة التكثيف الإرجاعى لمدة ؛ ساعات ؛ وترشيح الخليط على الساخن ؛ وتبخيره حتى الجفاف . تم فصل المنتج بواسطة الفصل الكروماتوجرافى بإستخدام © سليكا جل و ‎BLS MeOH 965 / CHCl;‏ للتصفية التتابعية . أعطى هذا ‎7٠١١‏ مجم من ملح
. 508 =LCMS - ‏المنتج كمادة صلبة صفراء . دلت‎ HCI

Claims (1)

  1. — .ملا ل عناصر الحماية ‎١ ١‏ - مركب ‎ABS‏ الصيغة (1 ) : ‎R®‏ ‏1 ‎R #١‏ 1 ‎Y 7‏ 0 ‎Y‏ ‎R2‏ ‎Pas v‏ ؛ لج ؛ عند كل موضع ؛ ‎Bd‏ كل على حده بهيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Jif‏ به إستبدال إختيارى أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy 1‏ أى ‎)A §-NA, 5 —NHA‏ ه =( ©1011 - أو ‎sud‏ كربونيل ‎aminocarbonyl ١‏ أو ‎—C(=0)NHA‏ أو ‎C(=0)NHA;‏ - أو هالوجين ‎halogen‏ 0 ‎A‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎0A‏ - أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ ‎A 4‏ تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 إستبدال إختيارى أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى أو ‎٠‏ ألكينيل ‎alkenyl‏ به إستبدال إختيارى أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به إستبدال إختيارى . ‎١١‏ 82 يتم تمثيلها ب (1 ) أو ‎(dv) of (ii) of (ii)‏ أدناه : ‎N‏ ‎N‏ 1 ‎N ON 2‏ ‎VY‏ ما # ‎P‏ © © | «© ‎J 1‏ ‎R‏ خخ نج ‎\e R R‏ ‎R‏ ‎(iit) iv)‏ 0 )0 4ح
    ‎741١ -‏ - ‎vv‏ لج ‎odd‏ بصورة مستقلة عند كل موضع بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 0-6 ألكيل ‎alkyl ٠4‏ 40 إستبدال إختيارى أو » - :© ألكينيل ‎alkenyl‏ به إستبدال إختيارى ‎ff‏ - 02 ألكاينيل ‎alkynyl Vo‏ به إستبدال إختيارى ‎Cig of‏ ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى أو ‎AOH‏ ؛ « تكون ‎cf JY JY‏ ‎VY‏ © تكون مركب ‎Ala‏ غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ ¢ ‎VA‏ 8# تكون 11 - أو ميثيل ؛ 13 7 عبارة عن ‎§¢-C(=0)NH)‏ متدجدم > 0 أ بهال ده - )0 - أر ‎-NHC(=0) ٠‏ ا ‎§«-C(=S)NH‏ تست تج أ - يله (20) و - ‎7١‏ أ (0-) يتن - « أو(0 )6 - بيبرازين + أو - (0ح) 116 - + أو ‎CHoNA J « — C(=S)N(A) YY‏ « أ ‎NACH,‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic‏ ‎VY‏ عدن به © مجموعات . ‎RT YE‏ تكون مركب عطرى أحادى الحلقة أو ثنائى الحلقة أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring YO‏ به إستبدال إختيارى بإستبدال واحد أو أكثر يتم إختياره من 187-18 و ‎«RYO ١‏ حيث أن ‎RT‏ توصل مع ا برابطة فردية أو بإندماج حلقى ؛ ‎R® YV‏ عبارة عن ‎CH,‏ عار ‎d¢=C(=0)‏ فق تج أ ‎C(=0) §¢SONH‏ ‎Jc—NH YA‏ 0 -؛ أو 58 -؛ أو (0 )8 - ؛ أو رابطة أحادية فى نطاق من ‎R® sR”‏ ‎YA‏ أو مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ من © أعضاء متصل مع ‎rR’‏ بإتدماج حلقى © أو رابطة أحادية كنطاق ؛ ‎RF)‏ عبارة عن مركب حلقى غير متجانس ‎heterocyclic ring‏ مستبدل إختيارياً بمجموعة "© أرايل 1ه به إستبدال إختيارى أو ببرازينيل ‎RY piperazinyl‏ به إستبدال إختيارى أو ‎FF‏ مورفولينيل ‎RM - morpholinyl‏ به إستبدال إختيارى أو ثيو مورفولينيل ‎thiomorpholinyl‏ ‎Ye‏ به إستبدال إختيارى أو ‎C(=0)A‏ - .
    ‎Yo‏ "لي تكون ‎alkyl JS‏ 4 إستبدال إختيارى أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به إستبدال إختيارى ؛ ‎١‏ أو هيدروكسى ‎hydroxy‏ « أو أريل ‎aryl‏ + أو سيانو ‎«cyano‏ أو هالوجين ‎halogen‏ ؛ أو - ‎YV‏ يتل (0 )© - ؛ أو ميقيل فير ‎J « methylthio‏ متت § ‎NA?‏ -« أى ‎NHC‏ ‎YA‏ ذر0ج) =« متتل روج ار يمتددوح) ف أر دن - . 4 ألمي تكون 1 -ءأو ألكيل ‎alkyl‏ ¢ أو ‎AOH‏ ؛ أو ‎SOA‏ « أ ‎SONH,‏ - ؛ أو ‎C(=0)R He SO,NHAR® § « — SO,NA; 5 SONHA ٠‏ = أو لكيل ‎alkyl‏ ‎C(=0)NH, sl « ~C(=0)A JR)‏ أو ‎C(=0)NA; 4 « C(=0)NHA‏ « ‎ex‏ أو ‎C(=0) 0A‏ - ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً للمركب المذكور . ‎١‏ 7- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ يستخدم فى علاج الصداع النصفى ‎migraine‏ ‎Y‏ لدى البشر أو فى الحيوانات التى تحتاج لذلك العلاج . ‎١‏ * - طريقة لعلاج البشر أو الحيوان الذى يعانى من الصداع النصفى ‎migraine‏ بإعطاء هذا الحيوان كمية فعالة من مركب الصيغة (1 ) أو ملح مقبول صيدلانياً للمركب المذكور . ‎١‏ 4 _ إستخدام المركب المذكور فى عنصر الحماية رقم ) ‎١‏ ( فى تحضير دواء لعلاج الصداع ؟ النتصفى ‎migraine‏ . ‎١‏ * - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ملحه المقبول ‎١‏ صيد لانياً ومادة حاملة مقبولة صيد لانياً .
    ‎Yer -‏ - ‎١ ١‏ - مركب من الصيغة (©71) : 0 > | 1 ‎R i | Y‏ 08 احاح ‎R? 0‏ ‎Vie‏ ‏“0 حيث : ؛ 18,0 تمثل عند كل موضع وبشكل مستقل بهيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال © اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHA‏ ‏1 - أو ‎NA;‏ - أو ‎NHC(=0)A‏ - أو أمينو كربونيل ‎aminocarbonyl‏ أو ميتوكسى ‎methoxy‏ ‎—~C(=0)NA; J —~C(=0)NHA § Vv‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو - ‎OA A‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ 4 م تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎Als alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎٠‏ ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري ؛ ‎١١‏ يتم تمثيل ‎RP‏ بواسطة الصيغ (:) أو ‎(di)‏ أو ( ننذ ) أو ‎(iv)‏ التالية : ‎wha wn who‏ , ا اام / 2 ‎oe OL fe‏ ‎N N‏ ‎VY‏ ل ‎R‏ صن \ ‎R‏ ‎R‏ ‎(i) (id) 0‏ 0
    ‎Yee —‏ - ‎ads 7‏ تمثيل كر بو اسطة 0 أو 5 أو ‎N‏ أو ملح مقبول ‎Lua‏ لانياً منها . ‎١‏ ل - مركب للصيغة ‎VIf)‏ ) : ‎X‏ ‎I Y‏ 1 ‎X OH‏ ‎R? 0‏ ‎HCI‏ ‏711 ‏¥ حيث يتم بصورة مستقلة تمثيل ‎RY‏ ؛ عند كل موضع ؛ بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ؛ ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ميثوكسى ‎methoxy ©‏ أو ثيوميتوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHA‏ — أو ‎NA,‏ أو 1110-0 - أو أمينو 1 كربوتيل ‎aminocarbonyl‏ أى ‎C(=0) NHA‏ — أو ‎C(=0) NA,‏ — أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎V‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو 08 - أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎caryl‏ ‏+ لم تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو 4 ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري ؛ يتم تمثيل ‎RP‏ بواسطة الصيغ )( أو ( نذ ) أو ( ننذ ) أو ‎(dv)‏ التالية : 1 ‎T +‏ ‎N NG‏ ‎QT‏ “+ ‎N N 1‏ ‎BOR R Ne ١١‏ بأ 3ج ‎(iii) (iv)‏ 0 0
    — Y ¢ o —
    . ‏أو ملح مقبول صيد لانياً منها‎ N ‏أو‎ S ‏بو اسطة 0 أو‎ X ‏ويتم تمثيل‎ YY : ) 7:81 ( ‏مركب من الصيغة‎ - + ١ "> ‏باج‎ ‎Pa X L Y R? 0 HCI Vig1 : Cua 7 حيث يتم بصورة مستقلة تمثيل !8 ؛ عند كل موضع ؛ بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو © ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ميثتوكسى ‎methoxy | ١‏ أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHC(=0)A § NA, J — NHA‏ - أو أمينو كربوثيل ‎C(=0) NHA 0 aminocarbonyl‏ - أو يفاح ‎C(=0)‏ - 0 هالوجين ‎halogen‏ أو 4 هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎OA‏ — أر سيان ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ 4 م تكون ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو ألكيل ‎ala alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎٠‏ ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ألكاينيل ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري ؛ ‎١‏ ]1 تمثل مجموعة تاركة ‎: ‏التالية‎ (iv) ‏أو‎ (di) ‏يتم تمثيل 12 بواسطة الصيغ )( أو ( نذ ) أو‎ ١"
    ‎Yel -‏ - ‎N‏ ‎N AN ١ 2‏ ‎Cpe BN‏ ‎N N‏ ‎oN J Ne‏ \ ‎Rr‏ ‎R‏ ‎(ii) 00‏ 0 0 ‎VY‏ ويتم تمثيل 1 بواسطة 0 أو 5 أو ‎IN‏ ملح مقبول صيدلانياً منها . ‎١ ١‏ - مركب من الصيغة ( 715 ): 2 ‎H‏ بناج ‎N‏ = ‎R2 0 Y‏ ‎Vih1‏ ‏© حيث يتم بصورة مستقلة تمثيل !18 ؛ عند كل موضع ؛ بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ؛ ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ميثوكسى ‎methoxy ©‏ أو ثيوميثوكسى ‎thiomethoxy‏ أو ‎NHA‏ - أو ‎NA,‏ أو ‎NHC(=0)A‏ - أو ‎sud‏ ‎ %‏ كربونيل ‎aminocarbonyl‏ أى ‎C(=0) NHA‏ — أو ‎C(=0) NA;‏ — أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎١‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ‎-0A‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو أريل ‎aryl‏ ¢ ‎A +‏ تكون ألكيل ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو 4 الكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري ؛ ‎٠‏ يتم تمثيل ‎RP‏ بواسطة الصيغ )1( أو ( نذ ) أو ‎(di)‏ أو ‎(dv)‏ التالية :
    - ام - ‎hn AA‏ ‎Cook Tx‏ و ‎QS‏ “+ ‎N‏ ‎Np RB Ne‏ \ ‎R‏ ‎R ١‏ ‎(i) 0 ١‏ 0 0 ‎١‏ ويتم تمثيل ‎X‏ بواسطة 0 أو 5 أو ‎SN‏ ملح مقبول صيدلانيا منها . ‎٠١ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ( 718 ) ؛ طبقاً لعنصر الحماية )1( ؛ تتضمن تفاعل مركب الصيغة ( 718 ) . 0 > ‎y‏ به ‎R"‏ 0 ‎Z x‏ ‎Halogen 0‏ ‎Vid‏ ‏؛ ‏ مع ‎HR?‏ في وجود محفز ‎catalyst‏ وقاعدة . ‎١ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ) ‎Vifl‏ ( ‘ طبقاً ‎ain]‏ الحماية 071( + تتضمن ‎Y‏ تسخين مركب الصيغة ) ‎Vie‏ ( مثلما هو مبين في عنصر الحماية ) 1 ( في وجود حمصض ‎olay ¥‏ ولتكوين مخلوط حيث يتم هدرجة المخلوط بإستخدام محفز ‎catalyst‏ .
    ‎YEA -‏ - ‎١“ ١‏ - العملية طبقاً لعنصر الحماية ‎(VV)‏ حيث يكون المحفز ‎catalyst‏ بالاديوم . ‎١“ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ) 7181 ) ؛ طبقاً لعخصر الحماية ‎(A)‏ ؛ تتضمن 7 استبدال مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ لشق كربوكسيلات ‎carboxyl ate‏ الصيغة ‎(Vig)‏ ‏بمجموعة تاركة . ‎١١ ١‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ( 710:1 ) ؛ طبقاً لعخصر الحماية )4( تتضمن ‎Y‏ تفاعل مركب الصيغة ( 7181 ) مثلما هو مبين بعنصر الحماية ‎(VY)‏ مع 11:87 حيث ‎R‏ ‏تكون حلقة عطرية أحادية أو ثنائية أو حلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري بمستبدل ؛ واحد أو أكثر يتم انتقائه من 89-185 و "ل8 : حيث يتم توصيل 187 مع ‎Y‏ إما برابطة ‎oo‏ أحادية أو باندماج حلقي ؛ 1 87 تكون - ‎CH,‏ - أو - (0ح © - أو - ,4-80 90:17 - أو ‎~C(=0)NH-‏ ‎v‏ أو - 0 -أو -8-أو - ‎S=0)‏ - أو مجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocycle‏ ‎include A‏ من © أعضاء موصلة مع 7 بواسطة إندماج حلقة أو رابطة مفردة كرباط ؛ و ‎R 1‏ تكون مورفولين ‎morpholine‏ به استبدال اختياري بمستبدل واحد على الأقل يتم انتقائه ‎Ve‏ من ‎A‏ أو ثيو مورفولين ‎morpholine‏ أو بيبرازين ‎RY - piperazin‏ أو أريل رةه به ‎١١‏ استبدال اختياري أو مجموعة حلقية بها استبدال اختياري أو 6 (0 )6 - ؛ ‎٠‏ "اج تكون ألكيل ‎alkyl‏ 44 استبدال اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقى به استبدال اختياري أو ‎VY‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو أريل ‎aryl‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎~C(=0)‏ ‎SNH, ٠4‏ ميثيل تيو ‎J methylthio‏ متتل أر ‎C(=0) SJNHC(=0)A J -NA;,‏ ‎JC(=0)NA;, J - NHA Vo‏ ذه - ‎RM‏ تكون 1 - ‎J‏ ألكيل ‎alkyl‏ أر ‎SO,NH, J —S0,A J AOH‏ - أرى ‎SO;NHA‏ -
    ‎—cC(=0)R® J - SO,NHAR® J - SONA, 4 ٠١‏ أى ‎C( JR alkyl SI‏ ‎—C(=0)0A 5 C(=0)NA, § C(=0)NHA J C(=O)NH; J =0)A A‏ . ‎V0)‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ) 7101 ) ؛ طبقاً لعخصر الحماية )3( تتضمن 7 تفاعل مركب الصيغة ‎(VIF)‏ مثلما هو مبين بعنصر الحماية (7) مع 11:87 ؛ حيث ‎RT‏ ‏تكون حلقة عطرية أحادية أو ثنائية أو حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ بها ؛ ‏ استبدال اختياري بمستبدل واحد أو أكثر يتم انتقائه من 8 - 187و ‎RY‏ : حيث يتم توصيل 0 87 مع لآ إما برابطة أحادية أو باندماج حلقي ؛ 1 85 تكون - ‎CH,‏ -أ - رمح - ار حيو - ‎SO,NH J‏ - أى تت روح أو - ‎Vv‏ © - أو - 8 - أو - (0 )8 - أو مجموعة حلقة غير متجانسة ‎heterocycle include‏ ‎A‏ خماسية متصلة مع 87 باندماج ‎ils‏ أو رابطة أحادية كنطاق ؛ ‎RY 1‏ تكون مورفولين ‎morpholine‏ به استبدال اختياري بمستبدل واحد على الأقل يتم انتقائه ‎٠‏ من أو ‎si‏ مورفولين ‎thiomorpholine‏ أو بيبرازين ‎RY - piperazin‏ أو أريل ونه به ‎١١‏ استبدال اختياري أو مجموعة حلقية بها استبدال اختياري أو © (0 )6 - ؛ ‎VY‏ "لج تكون ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو ألكيل ‎Gila alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎VY‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أو أريل ‎aryl‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو هالوجين ‎J halogen‏ (0-)0- ‎NH, ٠4‏ § ميقيل ‎methylthio s3‏ أى ‎C(=0) JNHC(=0)A of ~NA; §~NHA‏ ‎0A J C(=0)NA, § - NHA Yo‏ - الع تكون يز - ‎J‏ ألكيل ‎alkyl‏ أر ‎SOA J AOH‏ 1 -أرى ‎SONA, § — SO,NHA 4 — SONH,‏ -اى ‎C( J — SO,NHAR®‏ ‎C(=0)NHA J C(=ONH, J C(=0)A JR’ alkyl Ji § —=0R? ١‏ أر ‎C(=0)NA, A‏ أر ‎~C(=0)0A‏ ‎ya‏
SA02220709A 2001-01-16 2002-03-11 مركبات كرومان chroman علاجية SA02220709B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26210801P 2001-01-16 2001-01-16
SE0103646A SE0103646D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Therapeutic chroman compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02220709B1 true SA02220709B1 (ar) 2007-01-23

Family

ID=26655581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02220709A SA02220709B1 (ar) 2001-01-16 2002-03-11 مركبات كرومان chroman علاجية

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1353915A2 (ar)
JP (1) JP4280068B2 (ar)
KR (1) KR20030070917A (ar)
CN (1) CN100384833C (ar)
AR (1) AR036327A1 (ar)
AU (1) AU2002225551B8 (ar)
BR (1) BR0206514A (ar)
CA (1) CA2434015A1 (ar)
IL (3) IL156601A0 (ar)
MX (1) MXPA03006261A (ar)
MY (1) MY138263A (ar)
NO (1) NO20033205L (ar)
NZ (1) NZ526699A (ar)
SA (1) SA02220709B1 (ar)
WO (1) WO2002055014A2 (ar)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1275341C (zh) 1996-08-08 2006-09-13 日立化成工业株式会社 生产用于锂二次电池的负极的方法
SE0103649D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
TWI357901B (en) * 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati
EP1807085B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
AU2006322094A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
AR059356A1 (es) * 2006-02-14 2008-03-26 Astrazeneca Ab Nuevos radioligandos
WO2007097697A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds that are 5ht1b modulators
US7812206B2 (en) 2006-03-21 2010-10-12 Bp Corporation North America Inc. Apparatus and process for the separation of solids and liquids
US8530716B2 (en) 2008-08-14 2013-09-10 Bp Corporation North America Inc. Melt-crystallization separation and purification process
HUP0900281A2 (hu) * 2009-05-05 2011-01-28 Univ Szegedi Kinurénsav-származékok, eljárás a vegyületek elõállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk fejfájás kezelésére
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
CN104262249A (zh) * 2014-10-20 2015-01-07 云南民族大学 一种喹诺酮化合物的绿色高效制备方法
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
DK3571193T3 (da) 2017-01-23 2022-01-17 Cadent Therapeutics Inc Potassium Channel Modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5112856A (en) * 1986-08-15 1992-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of intestinal inflammation by administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
FR2782515B1 (fr) * 1998-08-21 2000-09-22 Adir NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002225551B8 (en) 2008-05-29
NO20033205L (no) 2003-09-02
IL156601A (en) 2009-06-15
NO20033205D0 (no) 2003-07-15
CN100384833C (zh) 2008-04-30
AU2002225551B2 (en) 2008-04-03
NZ526699A (en) 2005-03-24
MXPA03006261A (es) 2003-09-22
CA2434015A1 (en) 2002-07-18
KR20030070917A (ko) 2003-09-02
JP2004517130A (ja) 2004-06-10
CN1524077A (zh) 2004-08-25
JP4280068B2 (ja) 2009-06-17
AR036327A1 (es) 2004-09-01
WO2002055014A2 (en) 2002-07-18
BR0206514A (pt) 2004-01-06
WO2002055014A3 (en) 2002-11-14
IL183183A0 (en) 2007-08-19
MY138263A (en) 2009-05-29
IL156601A0 (en) 2004-01-04
EP1353915A2 (en) 2003-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02220709B1 (ar) مركبات كرومان chroman علاجية
JP4280067B2 (ja) 治療用ヘテロ環式化合物
CN108349981B (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
KR100618074B1 (ko) 벤즈아미드 유도체 및 이것의 사이토킨 억제제로서 용도
US7026314B2 (en) Therapeutic chromone compounds
US20050096312A1 (en) Therapeutic quinolone compounds with 5-ht-antagonistic properties
JP2005511568A (ja) ５−ｈｔ−アンタゴニスト特性を有する治療用キノロン化合物
BG108325A (bg) Нови 4-анилинохинолин-3-карбоксамиди
AU2001239331A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
JP4545000B2 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体及びｆｓｈ受容体モジュレーターとしてのその使用
AU2002225551A1 (en) Therapeutic chroman compounds
DK162220B (da) Tricykliske pyridazinderivater, som er agonister af cholinerge receptorer, fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne, og laegemidler, hvori de er til stede
Yang et al. Development of a tetrahydroindazolone-based HDAC6 inhibitor with in-vivo anti-arthritic activity
RU2782469C2 (ru) Апоптоз-индуцирующие агенты
US20040110745A1 (en) Therapeutic chroman compounds
CN1821236B (zh) 治疗性杂环化合物
CN100460402C (zh) 用作中间体的苯并吡喃酮化合物
CN100386318C (zh) 四氢喹啉衍生物及其作为fsh受体调节剂的用途
US20040082591A1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
US20060019947A1 (en) Therapeutic chromone compounds
SA515360750B1 (ar) مركبات (ثينو]2، 3-1b][، 5 بنزوكسازبين-4-يل) بيبيرازين-1-يل في صورة مساعدات ايتش1 عكسية/مضادات ايتش تي 2 أي-5 ذات نشاط مزدوج