RU98105510A - Бензилокси-замещенные, анеллированные n-гетероциклические соединения, способ их получения и их применение в качестве антагонистов рецептора брадикинина - Google Patents
Бензилокси-замещенные, анеллированные n-гетероциклические соединения, способ их получения и их применение в качестве антагонистов рецептора брадикининаInfo
- Publication number
- RU98105510A RU98105510A RU98105510/04A RU98105510A RU98105510A RU 98105510 A RU98105510 A RU 98105510A RU 98105510/04 A RU98105510/04 A RU 98105510/04A RU 98105510 A RU98105510 A RU 98105510A RU 98105510 A RU98105510 A RU 98105510A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- residue
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 title 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 4
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N Beta(2-Thienyl)Alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N DL-alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 claims 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 claims 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N N-phenylglycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC=C1 NPKSPKHJBVJUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- -1 for example Chemical compound 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
Claims (9)
1. Соединения соответствуют формуле I:
где D означает остаток формулы II или III:
X1 означает N или C-R6;
X2 означает N или C-R7;
X3 означает N или C-R8;
В означает остаток формулы VIII:
R1, R2, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. галоген; 3. (С1-С3)-алкил;
R3, R4, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. галоген; 3. цианогруппу; 4. (С1-С3)-алкил; 5. O-(С1-С3)-алкил; 6. S-(С1-С3)-алкил, причем в указанных в пп. 4. - 6. остатках 1-5 атомов водорода могут быть замещены галогеном; 7. ОН; 8. тетразолил; 9. CONHR9; 10. COOR9;
R5 означает 1. нитрогруппу; 2. аминогруппу; 3. остаток формулы IV:
- N(R9)-A-Y-E-R10
4. Остаток формулы V:
R6, R8, R'" означают 1. водород; 2. галоген; 3. (С1-С4)-алкил; 4. (С1-С4)-алкоксил; 5. аминогруппу; 6. (С1-С4)-алкиламиногруппу; 7. гидроксил; 8. (С6-С12)-арил; 9. (С6-С12)-арил-(С1-С4)-алкил; 10. CO2R9;
R7, R', R" означают 1. водород; 2. (С1-С4)-алкил;
R9 означает 1. водород; 2. (С1-С4)-алкил; 3. (С2-С5)-алкенил; 4. (С6-С12)-арил-(С1-С3)-алкил;
А означает двухвалентный остаток аминокарбоновой кислоты, как, например, метионин, аланин, фенилаланин, тирозин, о-метилтирозин, β-(2-тиенил)-аланин, глицин, циклогексилаланин, лейцин, изолейцин, валин, норлейцин, фенилгли- цин, серин, цистеин, аминопропионовая кислота или аминомасляная кислота;
Y означает 1. -СО-; 2. -CS-; 3. -SO2-;
E означает 1. (С2-С5)-алкендиил; 2. (С1-С7)-алкандиил; 3. (С3-С10)-циклоалкандиил; 4. -(CH2)m-To-(CH2)n-, причем указанные в пп.1.-4. остатки при необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами, как, например, O-R12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SО3R12, SO2NR13R14 или CONR13R14;
T означает 1. кислород; 2. серу; 3. NR15;
m, n, одинаковые или разные, означают целое число от 0 до 6;
о означает целое число 0 или 1;
р означает целое число от 1 до 3;
R10 означает 1. водород; 2. (С1-С5)-алкил; 3. (С6-С10)-арил; 4. (С1-С3)-алкил-(С1-С3)-арил; 5. (С1-С9)-гетероарил, причем указанные в пп. 3. - 5. остатки при необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами, как, например, галоген, CN, NO2, (С1-С5)-алкилтиогруппа, NR13R14, NR13CO-R16, CO2R9, SО3R12, SO2NR13R14, OR12, (С1-С6) -алкил, (С6-С10)-арил,
(С2-С5)-алкенил, (С1-С5)-алкоксил, причем последние 4 остатка при необходимости частично или полностью могут быть замещены галогеном;
R11 означает 1. (С1-С5)-алкил, причем водород частично или полностью замещен фтором или хлором; 2. (С1-С5)-алкоксил, причем водород частично или полностью замещен фтором или хлором;
R12, R13, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. (С1-С5)-алкил; 3. (С2-С5)-алкенил; 4. (С6-С12)-арил; 5. (C6-С12)-арил-(С1-С5)-алкил; 6. (С3-С10)-циклоалкил; 7. (С3-С10)-циклоалкил-(С1-С2)-алкил; 8. С(O)-O-(С1-С5)-алкил; 9. С(О)-NH-(С1-С5) -алкил;
R14 означает 1. водород; 2. С(О)-О-(С1-С3)-алкил; 3. С(О)-O-(С1-С3)-алкил-(С6-С10)-арил;
R15 означает 1. водород; 2. С(О)-(С1-С3)-алкил; 3. (С1-С3)-алкил;
R16 означает 1. (С1-С3)-алкил; 2. (С6-С12)-арил; 3. (С1-С9)-гетероарил, причем эти остатки при необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами, как, например, галоген, CN, NO2, NR13R14, СО2R9,
а также их физиологически приемлемые соли;
при условии, что в случае соединений формулы I, в которых D означает остаток формулы II, R3 и R4 одновременно не означают галоген, (С1-С3)-алкил и/или О-(С1-С3)-алкил или водород в сочетании с галогеном, (С1-С3)-алкилом или О-(С1-С3)-алкилом; за исключением следующих соединений:
α.) соединения формулы I, в которых D означает остаток формулы II и R5 означает остаток формулы IV, причем R10 означает (С1-С9)-гетероарил или остаток формулы VI:
для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что, когда R10 соответствует формуле (VI), R3 и R4 не одинаковые или отличаются от водорода и галогена; и
β.) соединения формулы (I), в которых D означает остаток формулы (II) и R5 означает остаток формулы (V), для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что R3 и R4 не означают галоген.
где D означает остаток формулы II или III:
X1 означает N или C-R6;
X2 означает N или C-R7;
X3 означает N или C-R8;
В означает остаток формулы VIII:
R1, R2, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. галоген; 3. (С1-С3)-алкил;
R3, R4, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. галоген; 3. цианогруппу; 4. (С1-С3)-алкил; 5. O-(С1-С3)-алкил; 6. S-(С1-С3)-алкил, причем в указанных в пп. 4. - 6. остатках 1-5 атомов водорода могут быть замещены галогеном; 7. ОН; 8. тетразолил; 9. CONHR9; 10. COOR9;
R5 означает 1. нитрогруппу; 2. аминогруппу; 3. остаток формулы IV:
- N(R9)-A-Y-E-R10
4. Остаток формулы V:
R6, R8, R'" означают 1. водород; 2. галоген; 3. (С1-С4)-алкил; 4. (С1-С4)-алкоксил; 5. аминогруппу; 6. (С1-С4)-алкиламиногруппу; 7. гидроксил; 8. (С6-С12)-арил; 9. (С6-С12)-арил-(С1-С4)-алкил; 10. CO2R9;
R7, R', R" означают 1. водород; 2. (С1-С4)-алкил;
R9 означает 1. водород; 2. (С1-С4)-алкил; 3. (С2-С5)-алкенил; 4. (С6-С12)-арил-(С1-С3)-алкил;
А означает двухвалентный остаток аминокарбоновой кислоты, как, например, метионин, аланин, фенилаланин, тирозин, о-метилтирозин, β-(2-тиенил)-аланин, глицин, циклогексилаланин, лейцин, изолейцин, валин, норлейцин, фенилгли- цин, серин, цистеин, аминопропионовая кислота или аминомасляная кислота;
Y означает 1. -СО-; 2. -CS-; 3. -SO2-;
E означает 1. (С2-С5)-алкендиил; 2. (С1-С7)-алкандиил; 3. (С3-С10)-циклоалкандиил; 4. -(CH2)m-To-(CH2)n-, причем указанные в пп.1.-4. остатки при необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами, как, например, O-R12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SО3R12, SO2NR13R14 или CONR13R14;
T означает 1. кислород; 2. серу; 3. NR15;
m, n, одинаковые или разные, означают целое число от 0 до 6;
о означает целое число 0 или 1;
р означает целое число от 1 до 3;
R10 означает 1. водород; 2. (С1-С5)-алкил; 3. (С6-С10)-арил; 4. (С1-С3)-алкил-(С1-С3)-арил; 5. (С1-С9)-гетероарил, причем указанные в пп. 3. - 5. остатки при необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами, как, например, галоген, CN, NO2, (С1-С5)-алкилтиогруппа, NR13R14, NR13CO-R16, CO2R9, SО3R12, SO2NR13R14, OR12, (С1-С6) -алкил, (С6-С10)-арил,
(С2-С5)-алкенил, (С1-С5)-алкоксил, причем последние 4 остатка при необходимости частично или полностью могут быть замещены галогеном;
R11 означает 1. (С1-С5)-алкил, причем водород частично или полностью замещен фтором или хлором; 2. (С1-С5)-алкоксил, причем водород частично или полностью замещен фтором или хлором;
R12, R13, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. (С1-С5)-алкил; 3. (С2-С5)-алкенил; 4. (С6-С12)-арил; 5. (C6-С12)-арил-(С1-С5)-алкил; 6. (С3-С10)-циклоалкил; 7. (С3-С10)-циклоалкил-(С1-С2)-алкил; 8. С(O)-O-(С1-С5)-алкил; 9. С(О)-NH-(С1-С5) -алкил;
R14 означает 1. водород; 2. С(О)-О-(С1-С3)-алкил; 3. С(О)-O-(С1-С3)-алкил-(С6-С10)-арил;
R15 означает 1. водород; 2. С(О)-(С1-С3)-алкил; 3. (С1-С3)-алкил;
R16 означает 1. (С1-С3)-алкил; 2. (С6-С12)-арил; 3. (С1-С9)-гетероарил, причем эти остатки при необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами, как, например, галоген, CN, NO2, NR13R14, СО2R9,
а также их физиологически приемлемые соли;
при условии, что в случае соединений формулы I, в которых D означает остаток формулы II, R3 и R4 одновременно не означают галоген, (С1-С3)-алкил и/или О-(С1-С3)-алкил или водород в сочетании с галогеном, (С1-С3)-алкилом или О-(С1-С3)-алкилом; за исключением следующих соединений:
α.) соединения формулы I, в которых D означает остаток формулы II и R5 означает остаток формулы IV, причем R10 означает (С1-С9)-гетероарил или остаток формулы VI:
для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что, когда R10 соответствует формуле (VI), R3 и R4 не одинаковые или отличаются от водорода и галогена; и
β.) соединения формулы (I), в которых D означает остаток формулы (II) и R5 означает остаток формулы (V), для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что R3 и R4 не означают галоген.
2. Соединение формулы I по п. 1, в которой символы имеют следующее значение:
Х1 означает C-R6; Х2 означает C-R7; Х3 означает C-R8;
R1, R2, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. метил, этил;
R', R'", R6, R7, R8, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. (C1-C4)-алкил;
R" означает водород;
А означает двухвалентный остаток аминокислоты, как глицин или аланин;
Y означает -СО-;
Е означает 1. (C2-C5)-алкендиил; 2. (C1-C7)-алкандиил; 3. -(СН2)m-То-(СН2)n-,
причем указанные в пп.1.-3. остатки могут быть незамещены или замещены группой из ряда: OR12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14 или CONR13R14;
T означает 1. кислород; 2. NH;
m, n, одинаковые или разные, означают целое число 0-3;
р означает целое число 1 или 2;
R11 означает 1. СF3; 2. ОСF3;
R12, R13, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. (C1-C5)-алкил; 3. (C6-C12)-арил; 4. (C1-C3)-алкил-(C6-C12)-арил;
R15 означает 1. водород; 2. метил, этил;
и остальные остатки, переменные и условия имеют вышеуказанное значение.
Х1 означает C-R6; Х2 означает C-R7; Х3 означает C-R8;
R1, R2, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. метил, этил;
R', R'", R6, R7, R8, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. (C1-C4)-алкил;
R" означает водород;
А означает двухвалентный остаток аминокислоты, как глицин или аланин;
Y означает -СО-;
Е означает 1. (C2-C5)-алкендиил; 2. (C1-C7)-алкандиил; 3. -(СН2)m-То-(СН2)n-,
причем указанные в пп.1.-3. остатки могут быть незамещены или замещены группой из ряда: OR12, NO2, CN, CO2R9, NR13R14, SO3R12, SO2NR13R14 или CONR13R14;
T означает 1. кислород; 2. NH;
m, n, одинаковые или разные, означают целое число 0-3;
р означает целое число 1 или 2;
R11 означает 1. СF3; 2. ОСF3;
R12, R13, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. (C1-C5)-алкил; 3. (C6-C12)-арил; 4. (C1-C3)-алкил-(C6-C12)-арил;
R15 означает 1. водород; 2. метил, этил;
и остальные остатки, переменные и условия имеют вышеуказанное значение.
3. Соединение формулы I по п.1 или 2, в которой символы имеют следующее значение:
D означает остаток формулы II или III,
В означает остаток формулы IX:
Х1 означает С-СН3; Х2 означает С-Н; Х3 означает С-Н;
R' означает метил; R" означает водород; R"' означает метил;
R1, R2 означают водород;
R3, R4, одинаковые или разные, означают 1. хлор; 2. циано-группу; 3. метил; 4. О-метил; 5. S-метил; 6. ОН; 7. тетразолил; 8. CONH2;
R5 означает 1. нитрогруппу; 2. аминогруппу; 3. остаток формулы X:
4. Остаток формулы V:
R9 означает 1. водород; 2. метил, этил, н- и изо-пропил и н- и изо-бутил; 3. бензил;
Е означает 1. (C2-C5)-алкендиил; 2. (C1-C7)-алкандиил; 3. -(СН2)m-То-(CH2)n-,
причем указанные в пп.1.-3. остатки незамещены или замещены группой из ряда: OR12, CO2R9, NR13R14 или CONR13R14;
T означает 1. кислород; 2. NH;
m, n, одинаковые или разные, означают число 0-3;
о означает целое число 0 или 1;
R10 означает 1. водород; 2. (C1-C5)-алкил; 3. фенил; 4. бензил; 5. (C4-C7)-гетероарил, предпочтительно, фурил или пиридил,
причем указанные в пп.3. - 5. остатки при необходимости могут быть замещены одной или двумя группами из ряда: (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкоксил, СF3, ОСF3, NR13R14, NR13COR16, CO2R9;
R11 означает 1. СF3; 2. ОСF3;
R12, R13, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. метил, этил; 3. фенил; 4. бензил;
R14 означает 1. водород; 2. С(O)-O-(СН3)3; 3. C(O)-O-CH2-фенил;
R16 означает 1. метил, этил; 2. фенил; 3. (C4-C7)-гетероарил, причем эти остатки при необходимости могут быть замещены одной или двумя группами из ряда: NR13R14 или CO2R9;
а также их физиологически приемлемые соли;
при условии, что в случае соединений формулы I, в которых D означает остаток формулы II, R3 и R4 одновременно не означают хлор, метил и/или О-метил; за исключением следующих соединений:
α соединения формулы I, в которых D означает остаток формулы II и R5 означает остаток формулы Х, где R10 означает (C4-C7)-гетероарил или остаток формулы VII:
для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что в случае соединений формулы I, в которых остаток R10 соответствует формуле VII, R3 и R4 не означают хлор;
β) соединения формулы I, в которых D означает остаток формулы II и R5 означает остаток формулы V, для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что R3 и R4 не означают хлор.
D означает остаток формулы II или III,
В означает остаток формулы IX:
Х1 означает С-СН3; Х2 означает С-Н; Х3 означает С-Н;
R' означает метил; R" означает водород; R"' означает метил;
R1, R2 означают водород;
R3, R4, одинаковые или разные, означают 1. хлор; 2. циано-группу; 3. метил; 4. О-метил; 5. S-метил; 6. ОН; 7. тетразолил; 8. CONH2;
R5 означает 1. нитрогруппу; 2. аминогруппу; 3. остаток формулы X:
4. Остаток формулы V:
R9 означает 1. водород; 2. метил, этил, н- и изо-пропил и н- и изо-бутил; 3. бензил;
Е означает 1. (C2-C5)-алкендиил; 2. (C1-C7)-алкандиил; 3. -(СН2)m-То-(CH2)n-,
причем указанные в пп.1.-3. остатки незамещены или замещены группой из ряда: OR12, CO2R9, NR13R14 или CONR13R14;
T означает 1. кислород; 2. NH;
m, n, одинаковые или разные, означают число 0-3;
о означает целое число 0 или 1;
R10 означает 1. водород; 2. (C1-C5)-алкил; 3. фенил; 4. бензил; 5. (C4-C7)-гетероарил, предпочтительно, фурил или пиридил,
причем указанные в пп.3. - 5. остатки при необходимости могут быть замещены одной или двумя группами из ряда: (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкоксил, СF3, ОСF3, NR13R14, NR13COR16, CO2R9;
R11 означает 1. СF3; 2. ОСF3;
R12, R13, одинаковые или разные, означают 1. водород; 2. метил, этил; 3. фенил; 4. бензил;
R14 означает 1. водород; 2. С(O)-O-(СН3)3; 3. C(O)-O-CH2-фенил;
R16 означает 1. метил, этил; 2. фенил; 3. (C4-C7)-гетероарил, причем эти остатки при необходимости могут быть замещены одной или двумя группами из ряда: NR13R14 или CO2R9;
а также их физиологически приемлемые соли;
при условии, что в случае соединений формулы I, в которых D означает остаток формулы II, R3 и R4 одновременно не означают хлор, метил и/или О-метил; за исключением следующих соединений:
α соединения формулы I, в которых D означает остаток формулы II и R5 означает остаток формулы Х, где R10 означает (C4-C7)-гетероарил или остаток формулы VII:
для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что в случае соединений формулы I, в которых остаток R10 соответствует формуле VII, R3 и R4 не означают хлор;
β) соединения формулы I, в которых D означает остаток формулы II и R5 означает остаток формулы V, для которых, со своей стороны, имеет значение условие, что R3 и R4 не означают хлор.
4. Соединение формулы (I) по пп.1, 2 или 3, в которой D имеет указанное для формулы II значение и остальные остатки, переменные и условия имеют вышеуказанное значение.
5. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что
а) соединение формулы XI :
где R1, R2 и D имеют вышеуказанное значение, в присутствии гидридов металлов или карбонатов щелочных металлов, в инертном растворителе, при температурах 0 - 60°С, вводят во взаимодействие с соединением формулы ХII:
где R3 и R4 имеют указанное для формулы I значение, с получением соединения формулы ХIII:
где R1, R2, R3, R4 и D имеют вышеуказанное значение;
б). соединение формулы XIII с помощью галогенидов переходных металлов восстанавливают до соединения формулы XIV:
где R1, R2, R3, R4 и D имеют вышеуказанное значение;
в). соединение формулы XIV вводят во взаимодействие с активированными, пригодным образом защищенными производными аминокарбоновых кислот А(=A-Prot), в инертных растворителях и в присутствии основания, и таким образом получают соединение формулы XV:
где A, R1, R2, R3, R4 и D имеют вышеуказанное значение и Prot означает защитную для аминной функции группу;
г). соединение формулы XV после осуществленного воздействия гидридов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов или алкоголятов в инертных растворителях подвергают обработке с помощью R9X, причем R9 имеет вышеуказанное значение и Х означает удаляемую группу, причем получают соединение формулы XVI:
где R1, R2, R3, R4, R9, D и А имеют указанное значение и Prot имеет указанное для формулы XV значение;
д). соединение формулы XVI путем гидразинолиза в этаноле в случае фталоильной группы в качестве защитной группы Prot при температуре от 20°С вплоть до температуры кипения переводят в соединение формулы XVII:
где R1, R2, R3, R4, R9 и D имеют вышеуказанное значение и А' означает остаток аминокарбоновой кислоты;
e1). соединение формулы XVII путем введения во взаимодействие с активированными производными карбоновой кислоты и сульфокислоты R10-E-Y-OH, где R10, Е и Y имеют вышеуказанное значение, в обычных органических растворителях, в присутствии неорганического или органического основания, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, превращают в соединение формулы I, где R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, Е имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы VIII и R5 означает остаток формулы IV; или
е2). соединение формулы XVII путем введения во взаимодействие с амином или спиртом формулы R10-E-NH2, соответственно, R10-E-OH, в инертных растворителях, превращают в соединение формулы I, где R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, Е имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы (VIII) и R5 означает остаток формулы IV, причем сначала, однако, соединения формулы XVII или амин, или спирт можно вводить во взаимодействие с дважды активированным карбонильным соединением, или
е3). соединение формулы XVII путем введения во взаимодействие с соответствующим изоцианатом или изотиоцианатом, в инертных растворителях, превращают в соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы VIII и R5 означает остаток формулы IV и
ж). полученные соединения формулы (I) при необходимости согласно известным способам переводят в их физиологически приемлемые соли или
β. а). соединение формулы XI:
где R1, R2 и D имеют вышеуказанное значение, в присутствии гидридов металлов или карбонатов щелочных металлов, в инертном растворителе, при температурах 0 - 60°С, вводят во взаимодействие с соединением формулы XVIII:
где R3 и R4 имеют указанное выше в случае формулы I значение;
б). полученное из этого соединения соединение формулы XIX:
где R1, R2, R3, R4 и D имеют указанное выше в случае формулы I значение, в присутствии гидридов металлов, в инертных растворителях, при температуре 0 - 40°С, вводят во взаимодействие с алкил- или арилгалогенидами R9-Гал, причем R9 означает алкил и арил, как указано выше;
в). полученное соединение формулы (XX):
где R1, R2, R3, R4, R9 и D имеют указанное выше в формуле I значение, сначала обрабатывают избытком кислоты в присутствии улавливателя катионов в течение 4-24 ч, при температуре 20-60°С, в инертном растворителе и полученное соединение затем в присутствии неорганического или органического основания вводят во взаимодействие с галогенидами формулы Гал-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение за исключением водорода, с получением соединений формулы (I), где R1, R2, D, R3, R4, R9 и R10 имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы VIII и R5 означает остаток формулы V;
г). таким образом полученные соединения формулы I при необходимости переводят в их физиологически приемлемую соль.
где R1, R2 и D имеют вышеуказанное значение, в присутствии гидридов металлов или карбонатов щелочных металлов, в инертном растворителе, при температурах 0 - 60°С, вводят во взаимодействие с соединением формулы ХII:
где R3 и R4 имеют указанное для формулы I значение, с получением соединения формулы ХIII:
где R1, R2, R3, R4 и D имеют вышеуказанное значение;
б). соединение формулы XIII с помощью галогенидов переходных металлов восстанавливают до соединения формулы XIV:
где R1, R2, R3, R4 и D имеют вышеуказанное значение;
в). соединение формулы XIV вводят во взаимодействие с активированными, пригодным образом защищенными производными аминокарбоновых кислот А(=A-Prot), в инертных растворителях и в присутствии основания, и таким образом получают соединение формулы XV:
где A, R1, R2, R3, R4 и D имеют вышеуказанное значение и Prot означает защитную для аминной функции группу;
г). соединение формулы XV после осуществленного воздействия гидридов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов или алкоголятов в инертных растворителях подвергают обработке с помощью R9X, причем R9 имеет вышеуказанное значение и Х означает удаляемую группу, причем получают соединение формулы XVI:
где R1, R2, R3, R4, R9, D и А имеют указанное значение и Prot имеет указанное для формулы XV значение;
д). соединение формулы XVI путем гидразинолиза в этаноле в случае фталоильной группы в качестве защитной группы Prot при температуре от 20°С вплоть до температуры кипения переводят в соединение формулы XVII:
где R1, R2, R3, R4, R9 и D имеют вышеуказанное значение и А' означает остаток аминокарбоновой кислоты;
e1). соединение формулы XVII путем введения во взаимодействие с активированными производными карбоновой кислоты и сульфокислоты R10-E-Y-OH, где R10, Е и Y имеют вышеуказанное значение, в обычных органических растворителях, в присутствии неорганического или органического основания, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, превращают в соединение формулы I, где R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, Е имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы VIII и R5 означает остаток формулы IV; или
е2). соединение формулы XVII путем введения во взаимодействие с амином или спиртом формулы R10-E-NH2, соответственно, R10-E-OH, в инертных растворителях, превращают в соединение формулы I, где R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, Е имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы (VIII) и R5 означает остаток формулы IV, причем сначала, однако, соединения формулы XVII или амин, или спирт можно вводить во взаимодействие с дважды активированным карбонильным соединением, или
е3). соединение формулы XVII путем введения во взаимодействие с соответствующим изоцианатом или изотиоцианатом, в инертных растворителях, превращают в соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R9, R10, A, D, E имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы VIII и R5 означает остаток формулы IV и
ж). полученные соединения формулы (I) при необходимости согласно известным способам переводят в их физиологически приемлемые соли или
β. а). соединение формулы XI:
где R1, R2 и D имеют вышеуказанное значение, в присутствии гидридов металлов или карбонатов щелочных металлов, в инертном растворителе, при температурах 0 - 60°С, вводят во взаимодействие с соединением формулы XVIII:
где R3 и R4 имеют указанное выше в случае формулы I значение;
б). полученное из этого соединения соединение формулы XIX:
где R1, R2, R3, R4 и D имеют указанное выше в случае формулы I значение, в присутствии гидридов металлов, в инертных растворителях, при температуре 0 - 40°С, вводят во взаимодействие с алкил- или арилгалогенидами R9-Гал, причем R9 означает алкил и арил, как указано выше;
в). полученное соединение формулы (XX):
где R1, R2, R3, R4, R9 и D имеют указанное выше в формуле I значение, сначала обрабатывают избытком кислоты в присутствии улавливателя катионов в течение 4-24 ч, при температуре 20-60°С, в инертном растворителе и полученное соединение затем в присутствии неорганического или органического основания вводят во взаимодействие с галогенидами формулы Гал-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение за исключением водорода, с получением соединений формулы (I), где R1, R2, D, R3, R4, R9 и R10 имеют вышеуказанное значение, В означает остаток формулы VIII и R5 означает остаток формулы V;
г). таким образом полученные соединения формулы I при необходимости переводят в их физиологически приемлемую соль.
6. Применение соединений формулы I по пп.1-4 в качестве лекарственного средства.
7. Применение соединений формулы (I) по пп.1-4, а также исключенных в п. β соединений формулы (I) для лечения и/или профилактики цирроза печени.
8. Применение соединений формулы (I) по пп.1-4, а также исключенных в п. β соединений формулы (I) для лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера.
9. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество соединения формулы (I) по пп.1-4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712960.9 | 1997-03-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98105510A true RU98105510A (ru) | 1999-12-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bowman et al. | A Facile Method for the N-alkylation of α-Amino Esters | |
| KR910011891A (ko) | 펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| PT89961B (pt) | Processo para a preparacao de n-carboxianidridos de aminoacidos protegidos por uretano | |
| ATE27273T1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazolderivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. | |
| HU201032B (en) | Process for production of izoxasoles hindering transglumatinase and medical compositions containing them | |
| AU720618B2 (en) | Thiazole derivatives | |
| DK0959906T3 (da) | Delta 1,6 bicyclo[4,4,0] funktionelle farver til kontrastforøgelse ved optisk afbildning | |
| Meinzer et al. | Properties and Reactions of Substituted 1, 2‐Thiazetidine 1, 1‐Dioxides: Chiral Mono‐and Bicyclic 1, 2‐Thiazetidine 1, 1‐Dioxides from α‐Amino Acids | |
| KR880007451A (ko) | 신규한 화합물 | |
| EP0611774A1 (de) | Racemisierungsfreie Herstellung von Amiden und Peptiden in Gegenwart katalytischer Mengen einer N-Hydroxy-Verbindung | |
| Obrecht et al. | A novel synthesis of (R)-and (S)-α-alkylated aspartic and glutamic acids: α-alkylated aspartic succinimides as new type of β-turn type II and II′ mimetics | |
| JPS6136297A (ja) | カルボキシアルキルジペプチドを製造する方法 | |
| KR840007571A (ko) | 락탐 펩티드의 제조방법 | |
| DE3884145T2 (de) | 4h-3,1-benzoxazin-4-on-verbindungen und serin protease-inhibierende arzneimittel. | |
| RU98105510A (ru) | Бензилокси-замещенные, анеллированные n-гетероциклические соединения, способ их получения и их применение в качестве антагонистов рецептора брадикинина | |
| US3711458A (en) | Substituted and unsubstituted vinyloxycarbonyl groups as amino protecting groups in the syntheses of peptides | |
| US3592836A (en) | Aryloxycarbonyl fluorides and amino acids and their production | |
| US3035041A (en) | Method of preparing amides | |
| US4460501A (en) | Process for the synthesis of peptides utilizing thioxanthylmethyloxycarbonyl dioxides | |
| KR920701180A (ko) | 4h-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 그의 엘라스타아제 저해용 약학조성물 | |
| KR970074781A (ko) | 황 함유 헤테로사이클릭 브라디키닌 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| CA2020650A1 (en) | Technique for rapid peptide coupling | |
| DE602004011235T2 (de) | Verfahren zur gewinnung von urethangeschützten n-carboxyanhydriden von alpha-aminosäuren | |
| US3445447A (en) | Tert-amyloxycarbonyl derivatives of amino acids | |
| US3704246A (en) | Amino acid derivatives |