Claims (30)
1. Способ направления клеточного иммунного ответа у млекопитающего, причем указанный способ включает введение млекопитающему эффективного количества терапевтических клеток, которые экспрессируют по крайней мере два мембранно-связанных белковых химерных рецептора, причем один из указанных рецепторов, включает (а) внеклеточную часть, которая способна к специфическому распознаванию и связыванию указанной клетки-мишени или указанного инфекционного агента мишени и (b) внутриклеточную или трансмембранную часть, которая способна к передаче сигнала для указанной терапевтической клетки для разрушения связанной с рецептором клетки-мишени или связанного с рецептором инфекционного агента мишени, и второй из указанных рецепторов, включает (а) внеклеточную часть, которая способна к специфическому распознаванию и связыванию указанной клетки мишени или указанного инфекционного агента-мишени и (b) внутриклеточную часть, которая произведена от CD28.1. A method for directing a cellular immune response in a mammal, said method comprising administering to the mammal an effective amount of therapeutic cells that express at least two membrane-bound protein chimeric receptors, one of which receptors comprises (a) an extracellular portion that is capable of specific recognition and binding of said target cell or said target infectious agent; and (b) an intracellular or transmembrane portion that is capable of transmission the signal for the specified therapeutic cell to destroy the target cell associated with the receptor or the receptor associated with the target infectious agent, and the second of these receptors includes (a) the extracellular part, which is capable of specific recognition and binding of the specified target cell or the specified infectious target agent and (b) the intracellular portion that is derived from CD28.
2. Способ по п. 1, где указанная клетка-мишень является хозяйской клеткой, инфицированной инфекционным агентом, опухолевой или канцерогенной клеткой, или аутоиммуногенерированной клеткой. 2. The method of claim 1, wherein said target cell is a host cell infected with an infectious agent, a tumor or carcinogenic cell, or an autoimmune-generated cell.
3. Способ по п. 1, где указанный клеточный ответ является независимым от МНС. 3. The method of claim 1, wherein said cellular response is independent of MHC.
4. Способ по п. 1, где указанная внутриклеточная или трансмембранная часть является сигнал-передающей частью рецепторного белка Т-клетки, рецепторного белка В-клетки или рецепторного белка Fс, или ее функциональное производное. 4. The method of claim 1, wherein said intracellular or transmembrane portion is a signal-transmitting portion of a T cell receptor protein, a B cell receptor protein, or an Fc receptor protein, or a functional derivative thereof.
5. Способ по п. 1, где после связывания указанной внеклеточной части с указанным агентом или указанной клеткой, трансмембранная часть олигомеризуется с цитолитическим сигнал-передающим белком указанной терапевтической клетки, приводя к разрушению рецептор-связанной клетки или агента. 5. The method of claim 1, wherein, after binding of said extracellular portion to said agent or said cell, the transmembrane portion oligomerizes with a cytolytic signal-transmitting protein of said therapeutic cell, leading to the destruction of the receptor-linked cell or agent.
6. Способ по п. 4, где указанный внутриклеточный или трансмембранный домен произведен от Т-клеточного рецептора ζ, η, дельта CD3 или гамма Т3 белка, γ белка Fc рецептора, или белка mb1 или В29 рецептора В клетки. 6. The method of claim 4, wherein said intracellular or transmembrane domain is derived from a T-cell receptor ζ, η, CD3 delta or gamma T3 protein, Fc receptor γ protein, or B cell receptor mb1 or B29 protein.
7. Способ по п. 6, где указанный химерный рецептор включает или (а) аминокислоты 421-532 ПОСЛ. 6 или ее функциональное цитолитическое передающее сигнал производное; (b) аминокислоты (а) 423-455; (b) 438-455; (с) 461-494 или (d) 494-528 ПОСЛ. 6; (с) аминокислоты 400-420 ПОСЛ. 6; (d) аминокислоты 421-575 ПОСЛ. 4 или ее функциональное цитолитическое передающее сигнал производное; (е) аминокислоты (а) 423-455; (b) 438-455; (с) 461-494 или (d) 494-528 ПОСЛ. 4; (f) аминокислоты 400-420 ПОСЛ. 4; (g) аминокислоты 421-462 ПОСЛ. 5 или ее функциональное цитолитическое передающее сигнал производное; (h) аминокислоты 402-419 ПОСЛ. 5; (i) аминокислоты Tyr282-Tyr298 включающие Фиг. 15А; (j) аминокислоты 132-171 Фиг. 16 (ПОСЛ. 24); (k) аминокислоты 140-182 Фиг. 17 (ПОСЛ. 25); (l) аминокислоты 162-220 Фиг. 18 (ПОСЛ. 26) или (m) аминокислоты 183-228 Фиг. 19 (ПОСЛ. 27). 7. The method according to p. 6, where the specified chimeric receptor includes or (a) amino acids 421-532 SEQ. 6 or its functional cytolytic signal transducing derivative; (b) amino acids (a) 423-455; (b) 438-455; (c) 461-494 or (d) 494-528 SEQ. 6; (c) amino acids 400-420 SEQ. 6; (d) amino acids 421-575 SEQ. 4 or its functional cytolytic signal transmitting derivative; (e) amino acids (a) 423-455; (b) 438-455; (c) 461-494 or (d) 494-528 SEQ. 4; (f) amino acids 400-420 SEQ. 4; (g) amino acids 421-462 SEQ. 5 or its functional cytolytic signal transducing derivative; (h) amino acids 402-419 of SEQ. 5; (i) amino acids Tyr282-Tyr298 including FIG. 15A; (j) amino acids 132-171 of FIG. 16 (POST 24); (k) amino acids 140-182 of FIG. 17 (POST 25); (l) amino acids 162-220 of FIG. 18 (AFTER 26) or (m) amino acids 183-228 of FIG. 19 (POST 27).
8. Способ по п. 4, где указанный белок рецептора Fc является FcγRIII человека, FCRIIγA человека или FCRIIγC человека. 8. The method of claim 4, wherein said Fc receptor protein is human FcγRIII, human FCRIIγA, or human FCRIIγC.
9. Способ по п. 4, где указанные терапевтические клетки выбираются из группы, состоящей из (а) Т лимфоцитов; (b) цитотоксических Т лимфоцитов; (с) природных киллерных клеток; (d) нейтрофилов; (е) гранулоцитов; (f) макрофагов; (g) тучных клеток; (h) клеток HeLa и (i) эмбриональных стволовых клеток (ES). 9. The method of claim 4, wherein said therapeutic cells are selected from the group consisting of (a) T lymphocytes; (b) cytotoxic T lymphocytes; (c) natural killer cells; (d) neutrophils; (e) granulocytes; (f) macrophages; (g) mast cells; (h) HeLa cells; and (i) embryonic stem cells (ES).
10. Способ по п. 4, где указанный инфекционный агент-мишень является вирусом иммунодефицита. 10. The method of claim 4, wherein said target infectious agent is an immunodeficiency virus.
11. Способ по п. 4, где указанная внеклеточная часть включает часть CD4, связывающую оболочку ВИЧ, или ее функциональное производное CD4, связывающее оболочку ВИЧ. 11. The method according to p. 4, where the specified extracellular part includes a part of the CD4 that binds the membrane of HIV, or its functional derivative CD4 that binds the membrane of HIV.
12. Способ по п. 4, где указанная часть CD4, связывающая оболочку ВИЧ, содержит пептид, кодируемый нуклеотидами 1-369 ПОСЛ. 1. 12. The method according to p. 4, where the specified part of the CD4 that binds the envelope of HIV, contains a peptide encoded by nucleotides 1-369 SEQ. 1.
13. Способ по п. 4, где указанные терапевтические клетки разрушают связанную с рецептором клетку-мишень или инфекционный агент-мишень путем цитолиза. 13. The method of claim 4, wherein said therapeutic cells destroy a target cell or target infectious agent bound to a receptor by cytolysis.
14. Клетка, которая экспрессирует по крайней мере два белковых мембрано-связанных химерных рецептора, причем один из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать клетку-мишень или инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную или трансмембранную часть, произведенную от рецептора Т клетки, рецептора В клетки или Fc рецептора, которая способна передавать сигнал указанной клетке для разрушения связанной с рецептором клетки-мишени или связанного с рецептором инфекционного агента-мишени, и второй из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать указанную клетку-мишень или указанный инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную часть, которая произведена от CD28. 14. A cell that expresses at least two protein membrane-bound chimeric receptors, wherein one of these receptors contains (a) an extracellular portion that is capable of specifically recognizing and binding a target cell or target infectious agent, and (b) an intracellular or a transmembrane portion derived from a T cell receptor, B cell receptor, or Fc receptor that is capable of signaling to a specified cell to destroy a target cell or receptor-related infectious agent the nta target, and the second of these receptors, contains (a) an extracellular part that is capable of specifically recognizing and binding the specified target cell or the specified infectious target agent, and (b) the intracellular part, which is derived from CD28.
15. Клетка по п. 14, где указанная клетка-мишень является клеткой-хозяином, инфицированной инфекционным агентом, раковой или канцерогенной клеткой или аутоиммунногенерированной клеткой. 15. The cell of claim 14, wherein said target cell is a host cell infected with an infectious agent, a cancer or carcinogenic cell, or an autoimmune-generated cell.
16. Клетка по п. 14, где указанное связывание является независимым от МНС. 16. The cell of claim 14, wherein said binding is independent of MHC.
17. Клетка по п. 14, где указанный внутриклеточный или трансмембранный домен произведен от или ζ, η, CD3 дельта Т-клеточного рецептора или гамма Т3 белка; γ белка Fc рецептора, или mbl или В29 белка рецептора В клетки. 17. The cell of claim 14, wherein said intracellular or transmembrane domain is derived from either ζ, η, CD3 delta T cell receptor or gamma T3 protein; γ protein of the Fc receptor, or mbl or B29 protein of the receptor In cells.
18. Клетка по п. 17, где указанный химерный рецептор включает или (а) аминокислоты 421-532 ПОСЛ. 6 или ее функциональное цитолитическое передающее сигнал производное; (b) аминокислоты (а) 423-455; (b) 438-455; (с) 461-494 или (d) 494-528 ПОСЛ. 6; (с) аминокислоты 400-420 ПОСЛ. 6; (d) аминокислоты 421-575 ПОСЛ. 4 или ее функциональное цитолитическое передающее сигнал производное; (е) аминокислоты (а) 423-455; (b) 438-455; (с) 461-494 или (d) 494-528 ПОСЛ. 4; (f) аминокислоты 400-420 ПОСЛ. 4; (g) аминокислоты 421-462 ПОСЛ. 5 или ее функциональное цитолитическое передающее сигнал производное; (h) аминокислоты 402-419 ПОСЛ. 5; (i) аминокислоты Tyr282-Tyr298 включающие Фиг. 15А; (j) аминокислоты 132-171 Фиг. 16 (ПОСЛ. 24); (k) аминокислоты 140-182 Фиг. 17 (ПОСЛ. 25); (l) аминокислоты 162-220 Фиг. 18 (ПОСЛ. 26) или (m) аминокислоты 183-228 Фиг. 19 (ПОСЛ. 27). 18. A cell according to claim 17, wherein said chimeric receptor comprises either (a) amino acids 421-532 of SEQ. 6 or its functional cytolytic signal transducing derivative; (b) amino acids (a) 423-455; (b) 438-455; (c) 461-494 or (d) 494-528 SEQ. 6; (c) amino acids 400-420 SEQ. 6; (d) amino acids 421-575 SEQ. 4 or its functional cytolytic signal transmitting derivative; (e) amino acids (a) 423-455; (b) 438-455; (c) 461-494 or (d) 494-528 SEQ. 4; (f) amino acids 400-420 SEQ. 4; (g) amino acids 421-462 SEQ. 5 or its functional cytolytic signal transducing derivative; (h) amino acids 402-419 of SEQ. 5; (i) amino acids Tyr282-Tyr298 including FIG. 15A; (j) amino acids 132-171 of FIG. 16 (POST 24); (k) amino acids 140-182 of FIG. 17 (POST 25); (l) amino acids 162-220 of FIG. 18 (AFTER 26) or (m) amino acids 183-228 of FIG. 19 (POST 27).
19. Клетка по п. 14, где указанный белок рецептора Fc является FeγRIII человека, FCRIIγA человека или FCRIIγC человека. 19. The cell of claim 14, wherein said Fc receptor protein is human FeγRIII, human FCRIIγA, or human FCRIIγC.
20. Клетка по п. 14, где указанная внеклеточная часть содержит лиганд-связывающую часть рецептора, рецептор связывающую часть лиганда, антиген-связывающую часть антитела или их функциональное производное. 20. The cell of claim 14, wherein said extracellular portion comprises a ligand-binding portion of a receptor, a receptor-binding portion of a ligand, an antigen-binding portion of an antibody, or a functional derivative thereof.
21. Клетка по п. 20, где указанный инфекционный агент-мишень является вирусом иммунодефицита или указанная клетка мишень является клеткой-хозяином, инфицированной вирусом иммунодефицита. 21. The cell of claim 20, wherein said target infectious agent is an immunodeficiency virus or said target cell is a host cell infected with an immunodeficiency virus.
22. Клетка по п. 21, где указанная внеклеточная часть включает часть CD4, связывающую оболочку ВИЧ, или ее функциональное производное. 22. The cell of claim 21, wherein said extracellular portion comprises a portion of the CD4 binding membrane of HIV, or a functional derivative thereof.
23. Клетка по п. 22, где указанная часть CD4, связывающая оболочку ВИЧ, включает пептид, кодируемый нуклеотидами 1-369 ПОСЛ. 1. 23. The cell of claim 22, wherein said HIV envelope portion of the CD4 comprises a peptide encoded by nucleotides 1-369 SEQ. 1.
24. Клетка по п. 14, где указанная клетка разрушает связанную с рецептором клетку-мишень или инфекционный агент-мишень путем цитолиза. 24. The cell of claim 14, wherein said cell destroys a target cell or target infectious agent bound to a receptor by cytolysis.
25. Клетка, которая экспрессирует по крайней мере два белковых мембрано-связанных химерных рецептора, причем один из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать клетку-мишень или инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную или трансмембранную часть, произведенную от CD3 рецептора Т клетки, "зета" или "эта" полипептида, рецептора В клетки или Fc рецептора, и второй из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать указанную клетку-мишень или указанный инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную часть, которая произведена от CD28. 25. A cell that expresses at least two protein membrane-bound chimeric receptors, wherein one of these receptors contains (a) an extracellular portion that is capable of specifically recognizing and binding a target cell or target infectious agent, and (b) an intracellular or the transmembrane portion produced from the CD3 receptor of a T cell, “zeta” or “this” polypeptide, B cell receptor, or Fc receptor, and the second of these receptors, contains (a) an extracellular part that is capable of specifically recognizing and binding said target cell or said target infectious agent; and (b) an intracellular portion that is derived from CD28.
26. Клетка по п. 14 или 25, где указанный химерный рецептор включает или (а) внеклеточную часть CD16, CD7 или CD5; (b) трансмембранную часть CD5 или СD7, или (с) внутриклеточную часть CD5. 26. The cell of claim 14 or 25, wherein said chimeric receptor comprises or (a) the extracellular portion of CD16, CD7, or CD5; (b) the transmembrane portion of CD5 or CD7, or (c) the intracellular portion of CD5.
27. Пара белковых мембрано-связанных химерных рецепторов, причем один из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать клетку-мишень или инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную или трансмембранную часть, произведенную от рецептора Т клетки, рецептора В клетки или белка Fc рецептора, который способен передавать сигнал указанной клетке для разрушения рецептор-связанной клетки-мишени или рецептор-связанного инфекционного агента-мишени, и второй из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать указанную клетку-мишень или указанный инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную часть, которая произведена от CD28. 27. A pair of protein membrane-bound chimeric receptors, one of these receptors, contains (a) an extracellular portion that is capable of specifically recognizing and binding a target cell or target infectious agent, and (b) an intracellular or transmembrane portion derived from T receptor a cell, a B receptor cell, or an Fc receptor protein that is capable of transmitting a signal to said cell to destroy a receptor-bound target cell or a receptor-bound infectious target agent, and a second of said receptors, win (a) an extracellular portion which is capable of specifically recognizing and binding said target cell or said target infective agent and (b) an intracellular portion, which is produced by CD28.
28. Пара белковых мембрано-связанных химерных рецепторов, причем один из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать клетку-мишень или инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную или трансмембранную часть, произведенную от CD3 рецептора Т клетки, "зета" или "эта" полипептида, рецептора В клетки или Fc рецептора, и второй из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать указанную клетку-мишень или указанный инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную часть, которая произведена от CD28. 28. A pair of protein membrane-bound chimeric receptors, one of these receptors, contains (a) an extracellular portion that is capable of specifically recognizing and binding a target cell or target infectious agent, and (b) an intracellular or transmembrane portion derived from a CD3 receptor T cells, "zeta" or "this" polypeptide, B cell receptor or Fc receptor, and the second of these receptors, contains (a) an extracellular portion that is capable of specifically recognizing and binding to the specified target cell or the specified infection a targeting agent; and (b) the intracellular portion that is derived from CD28.
29. Пара молекул ДНК, каждая из которых кодирует белковый мембрано-связанный химерный рецептор, причем один из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать клетку-мишень или инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную или трансмембранную часть, произведенную от рецептора Т клетки, рецептора В клетки или белка Fc рецептора, который способен передавать сигнал указанной клетке для разрушения рецептор-связанной клетки-мишени или рецептор-связанного инфекционного агента-мишени, и второй из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать указанную клетку-мишень или указанный инфекционным агент-мишень и (b) внутриклеточную часть, которая произведена от CD28. 29. A pair of DNA molecules, each of which encodes a protein membrane-bound chimeric receptor, one of these receptors, contains (a) an extracellular part that is capable of specifically recognizing and binding a target cell or target infectious agent, and (b) an intracellular or a transmembrane portion derived from a T cell receptor, B cell receptor, or Fc receptor protein that is capable of signaling to said cell to destroy a receptor-linked target cell or a receptor-bound infectious agent-miche neither, and the second of these receptors, contains (a) an extracellular part that is capable of specifically recognizing and binding the specified target cell or the specified infectious target agent, and (b) the intracellular part, which is derived from CD28.
30. Пара молекул ДНК, каждая из которых кодирует белковый мембрано-связанный химерный рецептор, причем один из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать клетку-мишень или инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную или трансмембранную часть, произведенную от CD3 рецептора Т клетки, "зета" или "эта" полипептида, рецептора В клетки или Fc рецептора, и второй из указанных рецепторов, содержит (а) внеклеточную часть, которая способна специфически распознавать и связывать указанную клетку-мишень или указанный инфекционный агент-мишень и (b) внутриклеточную часть, которая произведена от CD28. 30. A pair of DNA molecules, each of which encodes a protein membrane-bound chimeric receptor, one of these receptors, contains (a) an extracellular part that is capable of specifically recognizing and binding a target cell or target infectious agent, and (b) an intracellular or the transmembrane portion produced from the CD3 receptor of a T cell, “zeta” or “this” polypeptide, B cell receptor, or Fc receptor, and the second of these receptors, contains (a) an extracellular part that is capable of specifically recognizing and binding specified a target cell or a specified infectious target agent; and (b) an intracellular portion that is derived from CD28.