RU2826103C2 - Фармацевтическая композиция, регулирующая иммунный ответ живого организма - Google Patents
Фармацевтическая композиция, регулирующая иммунный ответ живого организма Download PDFInfo
- Publication number
- RU2826103C2 RU2826103C2 RU2021131784A RU2021131784A RU2826103C2 RU 2826103 C2 RU2826103 C2 RU 2826103C2 RU 2021131784 A RU2021131784 A RU 2021131784A RU 2021131784 A RU2021131784 A RU 2021131784A RU 2826103 C2 RU2826103 C2 RU 2826103C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- fullerenol
- immune response
- living body
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 claims abstract description 9
- -1 nitrogenous heterocyclic compound Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 5
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 7
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 7
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical compound C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLAPHZHNODDMDD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=NC=C1C#N XLAPHZHNODDMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004395 organic heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical class C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- HJWLJNBZVZDLAQ-HAQNSBGRSA-N chembl2103874 Chemical compound C1C[C@@H](CS(=O)(=O)NC)CC[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 HJWLJNBZVZDLAQ-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к фармацевтической композиции, регулирующей иммунный ответ живого организма, представляющей собой смесь азотистого гетероциклического соединения и фуллеренола, где в качестве азотистого гетероциклического соединения использован барицитиниб, а в качестве фуллеренола применен фуллеренол С60. Технический результат заключается в снижении уровня провоспалительных цитокинов в живом организме. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 2 пр.
Description
Заявляемое изобретение относится к медицинской отрасли, а именно к фармацевтике, в том числе к фармацевтическим композициям на основе полициклических углеродных соединений. Заявляемое изобретение предназначается для лечения и профилактики заболеваний, связанных с паталогическими проявлениями иммунной системы. Фармацевтическая композиция является активной в отношении позвоночных млекопитающих, в том числе человека.
Из уровня техники известны производные пирролопиридина (WO 2004099205 - Azaindole compounds as kinase inhibitors, опубликовано 18.11.2004). Производные имидазопиридина (WO 2004099204 - Imidazo and thiazolopyridines as jak3 kinase inhibitors, опубликовано 18.11.2004). Производные пирролопиримидина (WO 1999065908 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS, опубликовано 23.12.1999; WO 1999065909 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS, опубликовано 23.12.1999; WO 2001042246 -PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS, опубликовано 14.06.2001; WO 2002000661 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS, опубликовано 03.01.2002). Известные соединения используют для подавления иммунных реакций, в том числе гиперпродукции цитокинов. Нарушения внутриклеточных сигнальных путей, в частности, осуществляемых через систему протеинкиназ (янус-киназы 1,2,3, тирозинкиназа 2), имеющих следствие дисбаланс продукции цитокинов, лежат в основе множества заболеваний и патологических состояний.
Так, например, одна из протеинкиназ, Янус-киназа 3 играет важную роль в передаче сигналов от интерлейкинов: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и 1L-21 (J.J. O'shea et al, Cell, Vol. 109 (suppl.), S121, 2002; K. Ozaki et al, Science, Vol. 298, p. 1630, 2002), что ведет к нарушению созревания Т- и В-клеток. Следовательно, заболевания, включающие пролиферативную аномалию Т-клеток, такую как отторжение трансплантата, и аутоиммунные заболевания, могут быть подвергнуты лечению путем контроля иммунного ответа через этот механизм.
Такой же принцип касается и других протеинкиназ (Янус-киназы 1, 2, тирозинкиназа 2).
Основное внимание современных исследователей в плане вышеуказанных патологических процессов, направлено на подавление функций данных киназ и, таким образом, получения искомого клинического эффекта.
Кроме того, с этой целью используются азаиндолы (RU 2403252 -АЗАИНДОЛЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK И ДРУГИХ ПРОТЕИНКИНАЗ, опубликовано 10.11.2010). Азаиндолы (пирролопиридины, диазаинданы) - ряд органических гетероциклических соединений с общей химической формулой C7H6N2. Различают 4-, 5-, 6-, 7-Азаиндолы.
Одним из наиболее близких источников к описываемой композиции, является RU 2472496 - ПРИМЕНЕНИЕ ФУЛЛЕРЕНОЛОВ С60(ОН)18-24 И С60(ОН)30-38 В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ (опубликовано 20.01.2013), в отношении вирусов гриппа, герпеса, аденовируса, РС-вируса.
Известные фармацевтические композиции в основном обладают низкой биодоступностью.
Целью заявляемого изобретения является достижение следующего технического результата: повышение биодоступности компонентов фармацевтической композиции в процессе регулировки иммунного ответа в живом организме.
Поставленная цель достигается следующим образом:
Фармацевтическая композиция, регулирующая иммунный ответ живого организма, представляющая собой смесь азотистых гетеро-циклических соединений - азаиндолов, включающих пирролидин и/или пирроло-пиримидины, и/или пирроло-пиридины, и/или их производные, характеризующаяся тем, что ее состав базируется на полициклическом органическом соединении на основе фуллеренола.
Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве фуллеренола применен фуллеренол С60.
Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, содержится 0,05-99,95 мас. % азаиндолов и фуллеренол - остальное.
Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, содержится 0,05-99,95 мас. % фуллеренола и азаиндолы - остальное.
Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[2-b] пиримидиновые соединения.
Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[3-b] пиримидиновые соединения.
Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[2-d] пиримидиновые соединения.
Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[3-d] пиримидиновые соединения.
Фармацевтическая композиция, которая, в частности, дополнительно содержится в фармацевтическом растворителе.
Фармацевтическая композиция, которая, в частности, дополнительно содержит диазаинданы, и/или их производные.
Фармацевтическая композиция, которая, в частности, дополнительно содержит барицитиниб.
Фармацевтическая композиция, которая, в частности, дополнительно содержит руксолитиниб.
Фармацевтическая композиция, которая, в частности, дополнительно содержит природные антиоксиданты.
Фармацевтическая композиция, которая, в частности, дополнительно содержит витамин С и/или группы В.
На иллюстрирующем изображении представлено:
На Фиг. 1 схематично показано внедрение малой молекулы активного вещества внутрь полости молекулы фуллеренола.
Примеры осуществления заявляемой фармацевтической композиции и ее лечебное воздействие на живой организм.
Известно, что фуллеренол представляет собой молекулярное полигидроксилированное соединение, являющуюся комбинаций фуллерена с гидроксильными группами. В молекуле фуллерена атомы углерода соединяются между собой особым образом, образуя трехмерную «многоугольную» (в узлах находятся атомы углерода), в обобщенном приближении - сферическую фигуру (в частности, с шестьюдесятью атомами углерода - С60 в узлах). Фуллеренол на основе такого фуллерена в отдельных узлах этой фигуры содержит ряд функциональных групп ОН.
Известно также, что азаиндолы представляют собой органические гетероциклические соединения с общей химической формулой C7H6N2. Структурно представляются относительно плоскими 5-ти, 6-ти угольниками с функционально активными узлами NH. При использовании азаиндолов (пирроло-пиримидинов, в частности, барицитиниб, руксолитиниб и др.) происходит закономерное подавление синтеза провоспалительных цитокинов, в частности, интерлейкина 6. Указанные вещества, являющиеся ингибиторами JAKI-киназы, блокируют производство организмом цитокинов, снижая избыточный патогенный иммунный ответ, борясь при этом с аллергическими проявлениями (включая астматические), отторжениями органов при пересадке органов, аутоиммунными заболеваниями (красной волчанки, псориазов и др.), излишним опасным иммунным ответом («цитокиновым штормом»), в том числе, возникающим как следствие переносимых инфекций, в частности, коронавирусных, например COVID-19.
В заявляемой фармацевтической композиции фуллеренол играет роль вектора для адресной доставки препарата с различными видами азаиндолов, позволяющего транспортировать это лекарственное средство непосредственно в зону его максимального действия: в зараженные вирусом клетки, в лимфоузлы, ткани вблизи пересаженного органа и в другие места активного производства цитокинов. При этом фуллеренол захватывает с собой с помощью физико-химической связи, используя функциональные выступы гидроксильных групп, молекулы активных лекарственных препаратов (в частности, азаиндолов). Дополнительно таким же образом фуллеренолов могут быть захвачены молекулы природных антигистаминных средств, в качестве которых все чаще применяют натуральные антиоксиданты, например такие как бромелаин, кварцетин (в частности, применяемый в борьбе против астмы), снижающие выработку белка гистамина. Можно отметить, что и свободные от гидроксильных групп атомы углерода в узлах базового фуллерена в молекуле фуллеренола сами являются активными антиоксидантами.
Кроме того, полость углеродной сферы фуллерена, лежащая в основе соответствующего фуллеренола, оказывается достаточно вместительной, для проникновения внутрь ее атомов или молекул другого вещества, не превышающего диаметр этой внутренней полости. Такими могут быть, в частности, молекула аскорбиновой кислоты или витамины группы В (которые также являются достаточно сильными антиоксидантами). Захватывая внутрь себя частицы другого вещества, фуллеренол способен транспортировать их до необходимой конечной точки применения. Таким путем, в том числе, может быть осуществлен транзит необходимых соединений, минуя естественную защитную систему организма, в том числе: расщепляющие ферменты, макрофаги, лимфоциты и т.д. На Фиг. 1 схематично показано внедрение малой молекулы активного вещества внутрь полости молекулы фуллеренола.
Для большего лечебного воздействия заявляемой композиции, оба способа транспортировки (соединения с гидроксильными группами и внутри полости базового фуллерена) могут применяться комплексно.
Очевидно, что заявляемый фармацевтический комплекс на основе фуллеренола улучшает биодоступность активных лечебных препаратов, путем обеспечения их «адресной» доставки к органам и клеткам живого организма. Проникая таким образом в запланированную лечебную зону организма, заявляемая композиция учувствуют в требуемой регуляции иммунного ответа.
Одновременно, за счет повышения биодоступности составляющих заявляемой композиции веществ, для фармацевтического воздействия на организм требуются меньшие дозы веществ. Меньшие дозы веществ могут оказывать меньшие нежелательные влияния на организм (например, снижение побочных действий препарата), а также могут снижать нагрузку на живой организм, особенно в случаях и без того тяжелого состояния пациента вследствие, например, переносимого им «цитокинового шторма».
Примеры осуществления заявляемой фармацевтической композиции
Как известно, воспалительная реакция является неотьемлемой частью иммуногенеза. Избыточность или недостаточность воспаления играют значимую роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе и тех, которые обусловлены вирусной инфекцией. ФНО-альфа и ИЛ-6 -цитокины, в значительной степени определяющие степень воспаления и основные маркеры «цитокинового шторма». Проведено исследование влияния на выработку этих цитокинов комплекса фуллеренол-ингибитор янус киназы.
Пример 1.
Исследование in vitro.
Исследование производили в культуре мононуклеарных клеток периферической крови (МНК) здоровых доноров. Фракция МНК получена путем выделения на градиенте плотности фиколла (Панэко, Россия) с р=1,077 по стандартной методике. После второй отмывки осадок клеток каждого донора был ресуспендирован в 1 мл среды RPMI-1640 (Панэко, Россия) с 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Biosera, Франция) и антибиотиками - пенициллином 50 Ед и стрептомицином 50 мкг (далее - полная среда), производили подсчет количества и жизнеспособности клеток в камере Горяева, с окраской 1% трипановым синим. Выделенные клетки каждого донора развели полной средой до концентрации 2×106 в 1 мл и внесли по 200×105 в лунки A1:F6 96-луночного планшета (Nunc, Дания). В качестве индуктора экспрессии Янус киназ и продукции цитокинов использовали фитогемагглютинин (ФГА) в конечной концентрации 10 мкг/мл полной среды.
В эксперименте использовали Барицитиниб в концентрации 1 мкг/мл (контроль 2), смесь Барицитиниб-Фуллеренол (в соотношении 50/50%) в конечной концентрации 1 мкг/мл (опыт). В качестве контроля 1 использовали культуру клеток без добавления препаратов.
Препараты вносили в соответствующие лунки планшета по 10 мкл. Конечный объем среды во всех лунках - 250 мкл. Планшет помещали в условия влажной атмосферы с 5%CO2 при 37°С на 48 часов. После культивирования планшеты с клетками центрифугировали и в супернатанте определяли концентрацию фактора некроза опухолей альфа (TNFq) и интерлейкина 6 (IL-6). Анализ проведен методом цитометрических бус Bio-Plex ProTM Human Cytokine Grp I Panel 8-plex (Bio-RAD) по протоколу производителя. Результаты исследования представлены в таблицах 1 и 2.
Таким образом, добавление фуллеренола значительно усиливало эффект ингибитора янус киназ Барицитиниба в отношении выработки провоспалительных цитокинов.
Пример 2.
Исследование in vivo.
Как известно, клинические проявления пироплазмоза у собак во многом связаны с «цитокиновым штормом», когда высокий уровень провоспалительных цитокинов зачастую приводит к гибели животного.
Исследование проведено на 26 беспородных собаках, заболевших пироплазмозом в тяжелой форме. Всех животных разделили на 3 группы. Группа 1 (контроль 1, 6 собак) получали общепринятое при данной патологии лечение.
Группа 2 (контроль 2, 10 собак) получали дополнительно Барицитиниб из расчета 50 мкг/ кг веса.
Группа 3 (опыт, 10 собак) получали дополнительно смесь Барицитиниб - Фуллеренол (в соотношении 50/50%) из расчета 50 мкг/ кг веса.
При поступлении и через 3 дня после начала терапии у всех животных определяли уровень сывороточных ФНО альфа и Интерлейкина 6 (IL-6) с помощью иммуноферментных наборов MILLIPLEX MAP Canine Cytokine/Chemokine по регламенту производителя.
Результаты исследований представлены в таблицах 3 и 4.
Как видно из таблиц, использование препаратов - ингибиторов янус киназ при пироплазмозе у собак оказалось весьма эффективным, уровень провоспалительных цитокинов -ФНО альфа и IL-6 был достовернониже чем в контроле 1 и контроле 2. Это коррелировало с данными клинической картины. Животные быстрее поправлялись, начинали активнее двигаться, есть, нормализовалась температура.
В группе опыта (Барицитиниб+Фуллеренол) эти положительные изменения были особенно выражены, что подтверждается приведенными выше данными лабораторного анализа.
Из примеров видно, что использование в качестве основы лечебного процесса заявляемой фармацевтической композиции позволяет регулировать иммунный ответ организма путем ограничения его избыточного паталогического проявления.
Немаловажно и то, что применение заявляемой композиции в фармацевтической промышленности, может быть снижена нагрузка и на производственные мощности фармацевтических предприятий, в частности при массовом производстве сложных высокотехнологичных дорогостоящих лекарственных препаратов, например удовлетворяя повышенный спрос в вовремя эпидемий и пандемий.
Таким образом, заявляемая фармацевтическая композиция, регулирующая иммунный ответ живого организма, представляющая собой смесь азотистых гереро-циклических соединений - азаиндолов, на основе фуллеренола, обеспечивает повышение биодоступности активных компонентов в процессе регулировки иммунного ответа в живом организме.
Claims (4)
1. Фармацевтическая композиция, регулирующая иммунный ответ живого организма, представляющая собой смесь азотистого гетероциклического соединения и фуллеренола, где в качестве азотистого гетероциклического соединения использован барицитиниб, а в качестве фуллеренола применен фуллеренол С60.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит природные антиоксиданты.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин С и/или витамины группы В.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержится в фармацевтическом растворителе.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021131784A RU2021131784A (ru) | 2023-05-02 |
| RU2826103C2 true RU2826103C2 (ru) | 2024-09-03 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001042246A2 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| WO2014056953A1 (en) * | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Janssen R&D Ireland | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| CN111514306A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-08-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种增强抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001042246A2 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| WO2014056953A1 (en) * | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Janssen R&D Ireland | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| CN111514306A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-08-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种增强抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MILES D. H. et al. Discovery of potent and selective 7-azaindole isoindolinone-based PI3Kγ inhibitors // ACS medicinal chemistry letters. - 2020. - Vol. 11. - No. 11. - P. 2244-2252. DJORDJEVIC A. et al. Review of synthesis and antioxidant potential of fullerenol nanoparticles // Journal of Nanomaterials. - 2015. - Article ID 567073 - 15 p. CHAUDHURI P. et al. Fullerenol − cytotoxic conjugates for cancer chemotherapy // Acs Nano. - 2009. - Vol. 3. - No. 9. - P. 2505-2514. THOTAKURA N. et al. Aspartic acid derivatized hydroxylated fullerenes as drug delivery vehicles for docetaxel: An explorative study // Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology. - 2018. - Vol. 46. - No. 8. - P. 1763-1772. MOTATI D. R. et al. Azaindole therapeutic agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 28. - No. 24. - Art. 115830. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Akbari et al. | Potential therapeutic application of mesenchymal stem cell-derived exosomes in SARS-CoV-2 pneumonia | |
| Balendran et al. | Targeting transcription factors for therapeutic benefit in rheumatoid arthritis | |
| EP0196415B1 (en) | Trichostatins a and c as antitumour drugs | |
| JP6072347B2 (ja) | 調節性ｔ細胞への分化を誘導し、及び増殖を促進することにより免疫反応を抑制するための医薬組成物 | |
| JP2009520697A (ja) | サイトカイン調節性を有する化合物 | |
| KR20200100770A (ko) | 염증성 질환의 치료 | |
| WO2018210224A1 (zh) | 雷公藤甲素及其衍生物在制备治疗和/或预防肺损伤疾病的药物中的应用 | |
| Zhao et al. | Withaferin A attenuates ovalbumin induced airway inflammation. | |
| Fan et al. | Mesenchymal stromal cell (MSC)-derived combination of CXCL5 and anti-CCL24 is synergistic and superior to MSC and cyclosporine for the treatment of graft-versus-host disease | |
| RU2826103C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, регулирующая иммунный ответ живого организма | |
| Premer et al. | Mesenchymal stem/stromal cells as a therapeutic for sepsis: a review on where do we stand? | |
| CN109803681B (zh) | 用于治疗免疫病症的免疫抑制组合物 | |
| WO2023097764A1 (zh) | 青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用 | |
| Treseler et al. | Biological activity of interleukin-2 bound to Candida albicans | |
| CN102247350A (zh) | 毛萼乙素在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用 | |
| CN117159525B (zh) | Cert抑制剂在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用 | |
| MXPA02007683A (es) | Metodo para tratar o inhibir la lesion celular o muerte celular. | |
| Mosalev et al. | The immunomodulatory activity of the betulonic acid based compound | |
| Li et al. | Curcumin exerts protective effect on PC12 cells against lidocaine-induced cytotoxicity by suppressing the formation of NLRP3 inflammasome. | |
| RU2821633C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, стимулирующая иммунный ответ живого организма | |
| ES2385940T3 (es) | Combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios. | |
| JPH11503434A (ja) | 免疫調節薬によって影響を受ける症候群の治療に用いるトラピジル | |
| US6407081B1 (en) | Method for inhibiting cytokine production by cells | |
| Civelek et al. | Investigation the role of nitric oxide pathway in TNF-α induced HUVEC cells | |
| RU2751488C1 (ru) | Способ лечения коронавирусной инфекции |