CN111514306A - 一种增强抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种富勒烯纳米颗粒在制备用于肿瘤免疫治疗的药物中的应用，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物，所述药物能够激活免疫细胞，极化肿瘤相关巨噬细胞和/或提高肿瘤部位T淋巴细胞浸润，增强抗肿瘤免疫药物PD‑L1抑制剂的治疗效果。

Description

一种增强抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒
技术领域
本公开涉及生物医药领域，特别涉及一种具有调控肿瘤相关巨噬细胞表型、增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，实现抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒。
背景技术
癌症，又称为恶性肿瘤，是机体在各种致癌因素的刺激下，局部组织的细胞失去了正常的基因调控而导致的细胞异常性增殖和转移。当前针对癌症的有效诊断和治疗 已成为当代医学中亟需解决的重大问题之一。目前常规的癌症治疗主要有化疗和放 疗，但都面临着诸多的挑战，如化疗通过注射、口服等方式将化疗药物导入癌症患者 体内，由于化疗药物的选择性差，除了肿瘤部位，正常组织中也多有分布，这也造成 了很大的毒副作用，比如脱发、骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性和肝脏毒性等；此外， 化疗过程中产生的药物耐药性，往往导致化疗的最终失败。寻求新的癌症治疗方法以 克服常规癌症治疗存在的缺点和不足，以期达到治愈和消除癌症、减少毒副作用迫在 眉睫。
根据免疫学原理而利用物理、化学和生物学的手段，人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到治疗疾病目的的措施称为免疫治疗。随着人类社会不断发展与进步，许 多疾病都得到了正确的治疗，然而恶性肿瘤始终是人类健康最大的敌人。相比于传统 放疗、化疗治疗的无选择性和全身毒副作用，免疫治疗靶向免疫系统，更安全并且副 作用小。为此，肿瘤免疫治疗已经被越来越多的科学家所认可。最近几年来随着各种 学科的进步，肿瘤免疫学也在不断提高，为肿瘤免疫治疗的发展奠定了坚实基础。靶 向免疫检查点是新兴的免疫治疗方法，取得了肿瘤治疗的巨大突破。免疫检查点抑制 剂如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂已被应用于临床治疗。但是，治愈率低和副作用成 为其最主要的不足。
在肿瘤部位，肿瘤相关巨噬细胞是含量最多的免疫细胞之一，分为功能相反的 M1和M2两种亚型，并且具有极强的可塑性。M1型巨噬细胞具有抑制肿瘤生长的 作用；相反，M2型则能促进肿瘤生长。肿瘤部位的弱酸和缺氧的环境，使得肿瘤部 位绝大部分为M2型巨噬细胞，有利于肿瘤的生长和转移。将促肿瘤生长的M2型巨 噬细胞调控成抑瘤作用的M1型是抑制肿瘤生长的有效方式。常规的小分子药物如LPS也有调控肿瘤相关巨噬细胞的功能，但是由于其长时间的使用会引起细胞毒性而 被限制使用。
近年来，纳米技术突飞猛进的发展为开辟癌症治疗新途径带来了新的希望和可能。纳米技术在生物医学领域的研究主要包括：纳米医学成像和诊断、光热治疗、基 因治疗、药物递送等。1985年Kroto等人发现C60，并提出了球型中空分子的模型， 将其命名为富勒烯。近年来，富勒烯工业生产的迅速发展以及基于富勒烯材料的纳米 技术大量涌现，人们对于富勒烯及其衍生物效应给予了极大的关注。富勒烯和内嵌金 属富勒烯由于其独特的结构和化学物理性质，在生物医学领域有非常广泛的应用。在 肿瘤免疫治疗方面，大量研究结果发现不同修饰的金属富勒烯具有一定的抑瘤效果， 在很低的剂量下就能产生较强的抑瘤效果。金属富勒烯可以激活T淋巴细胞，促进多 种抗肿瘤免疫因子的分泌，增强机体抗肿瘤免疫作用，而且其本身没有毒副作用、安 全可代谢。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的问题，本公开的目的在于提供一种新的肿瘤免疫疗法及其颗粒，该颗粒是一种具有调控肿瘤相关巨噬细胞表型、增强免疫检查点抑制 剂例如PD-L1抑制剂的治疗效果的富勒烯纳米颗粒，其利用富勒烯激活免疫细胞和 增强机体免疫的特点，使得在抗肿瘤免疫治疗时，能够激活免疫细胞、促进淋巴细胞 在肿瘤部位的浸润、增强免疫检查点抑制剂例如PD-L1抑制剂的治疗效果、显著的 抗肿瘤作用、增强机体免疫力、生物相容性好以及毒副作用小。
具体地，本公开提供了一种富勒烯纳米颗粒在制备用于肿瘤免疫治疗的药物中的应用，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物。
优选地，所述富勒烯水溶性修饰物的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇， 优选地，所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、 M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中，M 和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3。
优选地，所述富勒烯水溶性修饰物选自水溶性羟基化富勒烯、水溶性氨基化富勒烯、水溶性羧基化富勒烯中的一种或多种。
优选地，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门氨酸 中的一种或多种。
前述任一种应用，其中，所述富勒烯水溶性修饰物包括钆金属富勒烯水溶性修饰物，优选选自水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性羧基 化钆金属富勒烯中的一种或多种，例如Gd@C82(OH)n、Gd@C82(NH3)n、 Gd@C82(COOH)n等；
优选地，所述氨基酸为丙氨酸；
更优选地，所述富勒烯纳米颗粒包括丙氨酸修饰的水溶性羟基化钆金属富勒烯。
前述任一种应用，其中，所述富勒烯纳米颗粒的粒径为1-1000nm，优选小于800nm，或小于600nm，或小于400nm，或小于200nm，或小于100nm，优选20-500nm， 或30-450nm，或40-300nm，或50-250nm，或60-200nm，或70-140nm。
前述任一种应用，其中，所述药物能够激活免疫细胞，优选地，所述免疫细胞包 括巨噬细胞、DC细胞、T淋巴细胞中的一种或多种。
前述任一种应用，其中，所述药物能够极化肿瘤相关巨噬细胞和/或提高肿瘤部位杀伤性T淋巴细胞浸润，所述极化肿瘤相关巨噬细胞是指从将促肿瘤生长的M2 型巨噬细胞为抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞；优选地，所述M2型巨噬细胞由IL-4 诱导得到，优选地，所述杀伤性T淋巴细胞包括CD8+T淋巴细胞。
前述任一种应用，其中，所述富勒烯纳米颗粒能够增强抗肿瘤免疫药物的治疗效果，优选地，所述抗肿瘤免疫药物为免疫点检查抑制剂，优选为PD-L1抑制剂，最 优选为PD-L1抗体。
前述任一种应用，其中，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、 骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、胆管癌、 宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤或肉瘤中的一种或多种。
前述任一种应用，其中，所述药物包括所述富勒烯纳米颗粒，以及药学上可接受的载体。
前述任一种应用，其中，所述药物的制剂形式选自溶液剂、注射剂、乳状剂、混 悬液剂中的一种或多种，优选注射剂；所述药物中富勒烯纳米颗粒的浓度为1-100 mg/mL，优选1-80mg/mL或1-50mg/mL，所述富勒烯纳米颗粒的使用剂量为 1-100mg/kg，优选1-80mg/kg或1-50mg/kg；所述富勒烯纳米颗粒对M2型巨噬细胞 作用时间为1-120h，优选12-96h，或24-72h，或36-48h。
前述任一种应用，其中，所述肿瘤免疫治疗还包括应用一种或多种其他抗肿瘤免疫药物，优选地，所述抗肿瘤免疫药物包括免疫检查点抑制剂，优选PD-L1抑制剂， 最优选PD-L1抗体，优选地，所述抗肿瘤免疫药物的使用剂量为1-50mg/kg，优选1-20 mg/kg或1-10mg/kg。
前述任一种应用，其中，所述富勒烯纳米颗粒的制备方法，通过羟基和水溶性氨基酸修饰富勒烯或金属富勒烯得到的所述氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物。
前述任一种应用，其中，所述富勒烯纳米颗粒的制备方法，将富勒烯固体粉末与水溶性氨基酸在碱性溶液下反应，或者将富勒烯的有机溶液与水溶性氨基酸的碱溶液 在相转移催化剂下进行反应。
前述任一种应用，其中，所述富勒烯纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
1)配制水溶性氨基酸的碱溶液；
2)将步骤1)的碱溶液加入到盛有富勒烯固体的容器中搅拌反应。
优选地，所述碱溶液中碱的质量分数为15-60％；进一步优选为28-40％；
优选地，所述水溶性氨基酸与碱的摩尔比为1:1-5；进一步优选为1:1.15-3；
优选地，所述水溶性氨基酸与富勒烯的摩尔比为10-1000:1；优选为20-500：1； 更优选为50-100:1；
在一个具体实施例中，所述制备方法进一步包括后处理步骤；优选地，所述后处理步骤为，在反应结束后，过滤除去少量未反应的固体粉末，透析除去小分子杂质， 过滤，得到所述氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物。优选地，所述透析的分子量范围 为3000-4000，优选3200-3800，或3400-3600，最优选分子量为3500；优选地，所述 过滤为过220nm微孔滤膜。
本公开的技术方案具有以下优点：
与常规的生物小分子相比，本发明调控肿瘤相关巨噬细胞表型而几乎没有细胞毒性，并且安全可代谢；不仅能极化肿瘤相关巨噬细胞为M1型，激活机体免疫，增加 CD8+T细胞在肿瘤部位的浸润，还能增强免疫检查点抑制剂例如PD-L1抑制剂的治 疗效果；在使用时，小剂量给药治疗就能达到高抑瘤率，有显著的抗肿瘤效果。
附图说明
图1示出了水溶性氨基酸化金属富勒烯(GF-Ala)动态光散射得到的粒径分布曲线；
图2示出了ELISA检测RAW264.7细胞的细胞上清中细胞因子含量柱状图；
图3示出了经不同水溶性富勒烯培养后，RAW264.7细胞的上清中细胞因子对 A549细胞的抑制作用；
图4示出了小鼠乳腺癌4T1模型中，各组肿瘤照片；
图5示出了小鼠乳腺癌4T1模型中，各组肿瘤体积增长曲线；
图6示出了小鼠乳腺癌4T1模型中，各肿肿瘤组织的HE染色图；
图7示出了小鼠乳腺癌4T1模型中，各组心、肝、脾、肺、肾组织的HE染色图；
图8示出了小鼠乳腺癌4T1模型中，各组肿瘤部位CD8+T细胞免疫组化图；
图9示出了小鼠乳腺癌4T1模型中，富勒烯联合PD-L1抑制剂治疗的肿瘤照片；
图10示出了小鼠乳腺癌4T1模型中，富勒烯联合PD-L1抑制剂治疗的肿瘤体积 增长曲线。
具体实施方式
根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
I.定义
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其 变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未 排除其它元件或其它组成部分。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它 问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的 一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术 人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞 中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治 疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的 剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫 系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些 对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用 之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施 用一种药物的效果进行比较。
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关 的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨 在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含富勒烯以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋 形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味 剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、 助悬剂等。
术语“金属富勒烯”、“内嵌富勒烯”是指在富勒烯的碳笼结构内包入各种不同 的金属或金属原子簇，形成一类具有特殊结构和性质的化合物，此类化合物通常被称 为内嵌富勒烯，一般用M@C2n形式表示，其中M代表金属元素。
术语“水溶性富勒烯”、“富勒烯水溶性修饰物”是指对空心富勒烯、金属富勒烯 颗粒等富勒烯颗粒进行水溶化修饰。修饰后的富勒烯颗粒外部修饰了多个水溶性官能 团。这些化学官能团含有一种或多种羟基、羧基、巯基或氨基等亲水性基团或其组合， 使富勒烯颗粒可溶于水，或直接用亲水性生物小分子如氨基酸、肽链等修饰金属富勒 烯或其衍生物，也可以借助具有生物相容性的载体材料负载富勒烯或其衍生物，如脂 质体、细胞膜载体等包覆，亦可以通过自组装形成水溶性超分子体系等。上述修饰方 法均可按照现有技术公开的方法进行修饰。
术语“免疫检查点”包括但不限于：PD1/PDL1、PD1/PDL2、CD28/B7-1(CD80)、 CD28/B7-2(CD86)、CTLA4/B7-1(CD80)、CILA4/B7-2(CD86)、4-1BB(CD137) /4-1BBL(CD137L)、ICOS/B7RP1、CD40/CD40L、疱疹病毒进入调控因子(Herpesvirus entry mediator,HVEM)/B-及T-淋巴细胞衰减因子(B-and T-lymphocyteattenuator, BTLA)；OX40/OX40L、CD27/CD70、GITR/GITRL、KIR/MHC、淋巴细胞活化基因 3(LAG3或CD223)/MHC、A型肝炎病毒细胞受体2(Hepatitis A virus cellular receptor 2,HAVCR2，也称为T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子-3(TIM3)/TIM3配体的 黏蛋白结构域、带有Ig与ITIM结构域(TIGIT)/CD96的T细胞免疫受体，以及 TIGIT/CD226。免疫细胞信息途径也可由一或多种以下示例性的细胞激素/化学激活素 及其同源细胞表面受体调节：白介素2(IL-2)/CD122、腺苷/腺苷A2A受体(adenosine A2A receptor,A2AR)、白介素6(IL-6)/IL6R(CD126)、白介素10(IL-10)/IL-10R、 白介素15(IL-15)/IL-15R、转化生长因子β(TGFβ)/TGFβR，以及巨噬细胞群落 刺激因子1(CSF-1)/CSF-1R。其他免疫分子包括，但不限于，KIR2DL、VISTA、 HLLA2、TLIA、DNAM-1、CEACAM1、CD155，以及吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)，如 IDO1。
术语“免疫检查点抑制剂”指可以减少、减缓、停止，及/或阻止由该检查点分 子调节的活性。“抑制剂”一词在本公开中以最广泛的含义使用，并且包括部分或完 全阻断、抑制，或中和由一或多种免疫检查点分子调节的信息途径的任何分子，包括 由如本公开所述的分子调节的调节途径。合适的抑制分子具体包括天然多肽、肽、反 义寡核苷酸、小的有机分子、重组蛋白或肽等的拮抗剂抗体或抗体片段、片段或胺基 酸序列变体。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本公开的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本公开上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本公开上 述内容所实现的技术均属于本公开的范围。
II.具体实施方式
本公开的一个方面，涉及一种调控肿瘤相关巨噬细胞表型的富勒烯纳米颗粒。
在一个实施例中，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物。
在一个实施例中，所述富勒烯水溶性修饰物的富勒烯选自空心富勒烯、内嵌富勒烯的一种或多种；所述内嵌富勒烯为在富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子 簇，以例如“M@C2n”的形式表示，优选地，所述内嵌富勒烯选自C2n、M@C2n、 M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种。其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60， 0≤x≤3。由此，可以进一步提高该药物的使用效果。
在一个实施例中，所述富勒烯水溶性修饰物选自羟基化富勒烯修饰物、氨基化富勒烯以及羧基化富勒烯中的一种或多种。由此，可以进一步提高该颗粒的效果。
在一个实施例中，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、 天门氨酸中的一种或多种。由此，可以进一步提高该颗粒的效果。
在一个实施例中，所述富勒烯水溶性修饰物包括钆金属富勒烯水溶性修饰物，优选选自水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性羧基化钆金 属富勒烯中的一种或多种，例如Gd@C82(OH)n、Gd@C82(NH3)n、Gd@C82(COOH)n等。
在一个具体实施例中，所述氨基酸为丙氨酸，例如在一个具体实施例中，所述富勒烯为丙氨酸修饰的水溶性羟基化钆金属富勒烯。
需要说明的是，形成富勒烯水溶性修饰物的具体方法不受特别限制，本领域技术人员可以根据富勒烯的具体组成以及药物的具体要求，选择适当的方法合成富勒烯水 溶性修饰物。例如，根据本发明的实施例，可以通过共价作用，将非水溶性的上述富 勒烯进行水溶性修饰。例如，根据本发明的具体实施例，可以在碱性条件下，通过固 液反应制备富勒烯水溶性修饰物。具体地，可以将富勒烯或金属富勒烯固体粉末与 H2O2在碱性下反应，制备富勒烯的羟基水溶性修饰物；通过将富勒烯或金属富勒烯 固体粉末与H2O2和氨反应，可制备富勒烯的氨基水溶性修饰物。由此，可以改善富 勒烯表面的亲疏水性能，达到水溶性修饰的目的。根据本发明的实施例，富勒烯衍生 物为水溶性衍生物。
根据本发明的实施例，所述富勒烯水溶性修饰物可以为水溶性羟基化钆金属富勒烯，例如Gd@C82(OH)n等，水溶性氨基化钆金属富勒烯，例如Gd@C82(NH3)n等， 水溶性羧基化钆金属富勒烯，例如Gd@C82(COOH)n等，其中，上述富勒烯还可以是 水溶性羟基化C60、水溶性羟基化C70、水溶性氨基化C60、水溶性氨基化C70、水溶 性羧基化C60、水溶性羧基化C70等。上述富勒烯水溶性修饰物生物兼容性好，保持 了富勒烯分子的高效清除自由基、保护及修复损伤组织、激活免疫细胞、增强机体免 疫等特点。
上述富勒烯水溶性修饰物生物兼容性好，保持了富勒烯分子的高效清除自由基、保护及修复损伤组织、激活免疫细胞、增强机体免疫等特点。
在一个实施例中，所述富勒烯纳米颗粒的粒径为1-1000nm，优选小于800nm， 或小于600nm，或小于400nm，或小于200nm，或小于100nm，优选20-500nm，或 30-450nm，或40-300nm，或50-250nm，或60-200nm，或70-140nm等，粒径在此范 围内的富勒烯，生物兼容性好，易均匀分散于常用辅料，制备简单。
在一个实施例中，所述富勒烯纳米颗粒的使用剂量为1-100mg/kg，优选1-80mg/kg，更优选1-50mg/kg。
在一个实施例中，所述药物能够激活免疫细胞。优选地，所述免疫细胞包括巨噬细胞、DC细胞、T淋巴细胞中的一种或多种。
在一个实施例中，所述药物能够极化肿瘤相关巨噬细胞和/或提高肿瘤部位T淋巴细胞浸润，所述极化肿瘤相关巨噬细胞是指从将促肿瘤生长的M2型巨噬细胞为抑 制肿瘤生长的M1型巨噬细胞。在本公开的一个具体实施例中，M2型巨噬细胞由IL-4 诱导得到，例如由RAW264.7细胞用IL-4诱导24h得到。优选地，所述T淋巴细胞 包括CD8+T淋巴细胞
在本公开的一个具体实施例中，所述富勒烯纳米颗粒与IL-4诱导的M2巨噬细 胞孵育，将M2型巨噬细胞诱导成M1型。
在本公开的一个具体实施例中，所述富勒烯纳米颗粒对M2型巨噬细胞作用时间为1-120h，优选12-96h，或24-72h，或36-48h等。
在一个实施例中，所述的富勒烯颗粒能够增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，优选地，所述抗肿瘤免疫药物为免疫点检查抑制剂，优选为PD-L1抑制剂，最优选为 PD-L1抗体。
在一个实施例中，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、胆管癌、宫颈癌、 子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤或肉瘤中的一种或多种。
本公开的另一个方面，涉及药物，所述药物包括所述富勒烯纳米颗粒，以及药学上可接受的载体。
在一个实施例中，所述药物组合物的制剂形式包括但不限于溶液剂、注射剂、乳状剂、混悬液剂。
在一个具体的实施例中，所述富勒烯纳米颗粒的浓度为1-100mg/mL，优选 1-80mg/mL或1-50mg/mL。
在一个具体的实施例中，所述富勒烯纳米颗粒的使用剂量为1-100mg/kg，优选 1-80mg/kg或1-50mg/kg。
在一个具体的实施例中，所述富勒烯纳米颗粒为的应用方式选自口服、注射中的一种或多种，所述注射选自静脉注射、肌肉注射、腹腔注射等。
在一个实施例中，所述肿瘤免疫治疗还包括应用一种或多种其他抗肿瘤免疫药物，优选地，所述抗肿瘤免疫药物包括免疫检查点抑制剂，优选PD-L1抑制剂，最 优选PD-L1抗体。
在一个具体实施例中，所述抗肿瘤免疫药物的使用剂量为1-50mg/kg，优选1-20mg/kg或1-10mg/kg。
本公开还涉及所述富勒烯纳米颗粒的制备方法，通过羟基和水溶性氨基酸修饰富勒烯或金属富勒烯得到的所述氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物。
在一个具体实施例中，将富勒烯固体粉末与水溶性氨基酸在碱性溶液下反应，或者将富勒烯的有机溶液与水溶性氨基酸的碱溶液在相转移催化剂下进行反应。
在一个具体实施例中，所述制备方法包括如下步骤：
1)配制水溶性氨基酸的碱溶液；
2)将步骤1)的碱溶液加入到盛有富勒烯固体的容器中搅拌反应。
优选地，所述碱溶液中碱的质量分数为15-60％；进一步优选为28-40％；
优选地，所述水溶性氨基酸与碱的摩尔比为1:1-5；进一步优选为1:1.15-3；
优选地，所述水溶性氨基酸与富勒烯的摩尔比为10-1000:1；优选为20-500：1； 更优选为50-100:1；
在一个具体实施例中，所述制备方法进一步包括后处理步骤；优选地，所述后处理步骤为，在反应结束后，过滤除去少量未反应的固体粉末，透析除去小分子杂质， 过滤，得到所述氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物。优选地，所述透析的分子量范围 为3000-4000，优选3200-3800，或3400-3600，最优选分子量为3500；优选地，所述 过滤为过220nm微孔滤膜。
本公开的另一个方面，涉及了所述富勒烯纳米颗粒在肿瘤免疫治疗中的应用。
本公开的另一个方面，涉及了所述富勒烯纳米颗粒在调控肿瘤相关巨噬细胞表型中的应用。优选地，所述调控肿瘤相关巨噬细胞表型包括极化巨噬细胞，使所述巨噬 细胞从促肿瘤生长的M2型到抑制肿瘤生长的M1型。
本公开的另一个方面，涉及了富勒烯纳米颗粒在联合免疫检查点抑制剂中的应用。
本公开还涉及所述富勒烯纳米颗粒在制备肿瘤免疫治疗的药物中的应用。
本公开还涉及所述富勒烯纳米颗粒在制备在调控肿瘤相关巨噬细胞表型的药物中的应用。
本公开还涉及所述富勒烯纳米颗粒在制备增强免疫检查点抑制剂治疗效果的药物中的应用。
本公开还涉及所述富勒烯纳米颗粒在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本公开的富勒烯纳米颗粒，在抗肿瘤治疗的具体实施例中，设置了低剂量组和高剂量组两个浓度梯度，并设有空白对照组，注射等体积的生理盐水；每天将一定剂量 颗粒注射到荷瘤鼠体内，连续数天治疗，保证每天给药时间一致，第4、6、8、11、 13天测量肿瘤体积，当空白组肿瘤超过10mm，停止给药，取肿瘤称重，计算肿瘤抑 制效率，结果表明，本发明的抑瘤率明显高于空白对照组，并呈现出浓度梯度。
本公开的富勒烯纳米颗粒，在联合PD-L1抑制剂治疗的具体实施例中，设置了 富勒烯组、PD-L1抑制剂组和富勒烯联合PD-L1抑制剂组三个治疗组，并设有空白 对照组，注射等体积的生理盐水；每天将一定剂量富勒烯颗粒注射到荷瘤鼠体内， PD-L1抑制剂每隔1天注射，连续数天治疗，保证每天给药时间一致，第3、5、8、 10、12天测量肿瘤体积，当空白组肿瘤超过10mm，停止给药，取肿瘤称重，计算肿 瘤抑制效率，结果表明，富勒烯和PD-L1抑制剂联合治疗组的抑瘤率明显高于其他 各组，富勒烯可以增强PD-L1抑制剂免疫检查点的治疗效果。
III.实施例
下面参照实施例进一步阐释本发明。对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显 然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择 和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员 能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：制备水溶性氨基酸化金属富勒烯
1)将100mg Gd@C82固体粉末(购买于厦门福纳新材料科技有限公司)加入100ml 的单口瓶中，分别加入β-丙氨酸7.2g、14％的氢氧化钠水溶液100mL，油浴加热到 80℃，反应4-7小时。
2)反应后使用M.W.＝3500透析袋除去小分子，使用电导率仪监测电导率直到透析完成，浓缩得到的产物即可得到丙氨酸修饰的钆金属富勒烯羟基化修饰物 (GF-Ala)，经动态光散射(DLS)测定其在水溶液中的平均粒径为144nm(图1)， 粒径分布均一。
实施例2：水溶性氨基酸化金属富勒烯的肿瘤免疫治疗作用
1)、水溶性氨基酸化金属富勒烯对于巨噬细胞极化的诱导作用
细胞：RAW264.7细胞系
分组：空白对照组、诱导组(IL-4)、单独给药组(GF-Ala)和诱导给药组 (IL-4+GF-Ala)
(1)RAW264.7细胞系体外培养状态稳定后，按分组进行IL-4诱导，24h后将 上清吸出，用PBS清洗，按分组加入GF-Ala(50μM)或PBS，继续培养24h，取上 清液，酶联免疫试剂盒(ELISA)检测TNF-α、IL-6、IL-12(M1相关细胞因子)和 IL-10(M2相关细胞因子)等细胞因子的含量。
(2)ELISA检测结果显示(图2)，富勒烯治疗组能显著增加TNF-α、IL-6、IL-12 等M1相关细胞因子的含量，同时，显著降低IL-10(M2相关细胞因子)的表达量。
2)、水溶性氨基酸化金属富勒烯(GF-Ala)、水溶性羟基化金属富勒烯(GF-OH) 通过体外诱导巨噬细胞极化从而抑制肿瘤细胞活性
细胞：RAW264.7细胞系、A549细胞系
RAW264.7细胞系体外培养状态稳定后，将上清吸出，用PBS清洗，按分组加入 GF-Ala(50μM)、GF-OH(50μM)或等量培养基，继续培养24h，取上清液，将上 清液加入A549细胞继续培养后，测定A549的相对细胞活性(图3)。
结果表明，GF-OH与GF-Ala对肿瘤细胞没有直接毒性，但二者与巨噬细胞RAW264.7共孵育，所得上清液对A549人肺癌细胞具有显著杀伤作用，且GF-Ala 组对肿瘤细胞的抑制作用强于GF-OH组，说明GF-Ala组的巨噬细胞上清液中含有更 多的肿瘤杀伤性因子。
实施例3：GF-Ala对小鼠异体移植肿瘤模型的治疗作用
动物品系：Balb/c雌鼠，5周，体重在16-20g之间。
肿瘤模型：小鼠乳腺癌4T1瘤株
实验分组：实验组：GF-Ala低剂量组(GF-Ala(L))、GF-Ala高剂量组(GF-Ala (H))；对照组：生理盐水
给药方式：腹腔注射
给药剂量：GF-Ala低剂量组浓度为20mg/kg，GF-Ala高剂量组浓度为40mg/kg， 注射0.2ml。
实验方法：皮下接种150μL浓度为2×107/ml的4T1乳腺癌细胞，接种一天后， 腹腔注射GF-Ala低剂量、高剂量各200μL，对照组腹腔注射等剂量的生理盐水，连 续给药数天，第4、6、8、11、13天测量肿瘤大小，观察治疗组对肿瘤的抑制情况。 当空白组肿瘤超过10mm，停止给药治疗，解剖小鼠，取心、肝、脾、肺、肾等主要 脏器及肿瘤，用4％的多聚甲醛固定液固定。
实验结果：对比治疗组和对照组能明显发现，GF-Ala治疗后肿瘤重量及体积明 显小于对照组(图4和图5)，说明GF-Ala肿瘤抑制效果显著，并且呈现出浓度依赖 性，高剂量组抑瘤率高于低剂量组。
从HE染色切片(图6)可知，治疗后，GF-Ala组肿瘤细胞大量坏死凋零，而对 照组肿瘤细胞则呈现旺盛生长的趋势，其中，高剂量组坏死面积大于低剂量组。而且 从GF-Ala对小鼠各器官未造成明显的损伤(图7)。说明本发明GF-Ala对4T1乳腺 癌肿瘤有显著的抑制效果且毒副作用小。
从肿瘤CD8+T的免疫组化(图8)可以看出，治疗后，富勒烯显著增加了CD8+ T细胞在肿瘤部位的浸润，增强了有效的抗肿瘤免疫治疗。
实施例4：GF-Ala联合PD-L1抑制剂(PD-L1抗体)对小鼠异体移植肿瘤模型的治 疗作用
动物品系：Balb/c雌鼠，5周，体重在16-20g之间。
肿瘤模型：小鼠乳腺癌4T1瘤株
实验分组：实验组：GF-Ala组、PD-L1抑制剂组、GF-Ala联合PD-L1抑制剂组 (GF-Ala+PD-L1抑制剂)；对照组：生理盐水
给药方式：腹腔注射
给药剂量：GF-Ala浓度为40mg/kg，PD-L1抑制剂浓度为3mg/kg，注射0.2ml。
实验方法：皮下接种150μL浓度为2×107/ml的4T1乳腺癌细胞，接种一天后， 腹腔注射GF-Ala、PD-L1抑制剂各200μL，对照组腹腔注射等剂量的生理盐水，富 勒烯连续给药数天，PD-L1抑制剂每隔1天给药数天，第3、5、8、10、12天测量肿 瘤大小，观察治疗组对肿瘤的抑制情况。当空白组肿瘤超过10mm，停止给药治疗， 解剖小鼠，取肿瘤，计算各组抑瘤率。
实验结果：对比治疗组和对照组能明显发现，富勒烯和PD-L1抑制剂联合治疗 组的抑瘤率明显高于其他各组(图9和图10)，富勒烯可以增强PD-L1抑制剂免疫检 查点的治疗效果。

Claims (10)

1.富勒烯纳米颗粒在制备用于肿瘤免疫治疗的药物中的应用，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物，
优选地，所述富勒烯水溶性修饰物的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇，优选地，所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3；
优选地，所述富勒烯水溶性修饰物选自水溶性羟基化富勒烯、水溶性氨基化富勒烯、水溶性羧基化富勒烯中的一种或多种；
优选地，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门氨酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1的应用，所述富勒烯水溶性修饰物包括钆金属富勒烯水溶性修饰物，优选选自水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性羧基化钆金属富勒烯中的一种或多种，例如Gd@C82(OH)n、Gd@C82(NH3)n、Gd@C82(COOH)n等；
优选地，所述氨基酸为丙氨酸；
更优选地，所述富勒烯纳米颗粒包括丙氨酸修饰的水溶性羟基化钆金属富勒烯。
3.根据权利要求1或2的应用，所述富勒烯纳米颗粒的粒径为1-1000nm，优选小于800nm，或小于600nm，或小于400nm，或小于200nm，或小于100nm，优选20-500nm，或30-450nm，或40-300nm，或50-250nm，或60-200nm，或70-140nm。
4.根据权利要求1-3任一项的应用，所述药物能够激活免疫细胞，优选地，所述免疫细胞包括巨噬细胞、DC细胞、T淋巴细胞中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一项的应用，所述药物能够极化肿瘤相关巨噬细胞和/或提高肿瘤部位T淋巴细胞浸润，所述极化肿瘤相关巨噬细胞是指从将促肿瘤生长的M2型巨噬细胞为抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞；优选地，所述M2型巨噬细胞由IL-4诱导得到，优选地，所述T淋巴细胞包括CD8+T淋巴细胞。
6.根据权利要求1-5任一项的应用，所述富勒烯纳米颗粒能够增强抗肿瘤免疫药物的治疗效果，优选地，所述抗肿瘤免疫药物为免疫点检查抑制剂，优选为PD-L1抑制剂，最优选为PD-L1抗体。
7.根据权利要求1-6任一项的应用，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、胆管癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤或肉瘤中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项的应用，所述药物包括所述富勒烯纳米颗粒，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-8任一项的应用，所述药物的制剂形式选自溶液剂、注射剂、乳状剂、混悬液剂中的一种或多种，优选注射剂；所述药物中富勒烯纳米颗粒的浓度为1-100mg/mL，优选1-80mg/mL或1-50mg/mL，所述富勒烯纳米颗粒的使用剂量为1-100mg/kg，优选1-80mg/kg或1-50mg/kg；所述富勒烯纳米颗粒对M2型巨噬细胞作用时间为1-120h，优选12-96h，或24-72h，或36-48h。
10.根据权利要求1-9任一项的应用，所述肿瘤免疫治疗还包括应用一种或多种其他抗肿瘤免疫药物，优选地，所述抗肿瘤免疫药物包括免疫检查点抑制剂，优选PD-L1抑制剂，最优选PD-L1抗体，优选地，所述抗肿瘤免疫药物的使用剂量为1-50mg/kg，优选1-20mg/kg或1-10mg/kg。
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