RU2751488C1 - Способ лечения коронавирусной инфекции - Google Patents

Способ лечения коронавирусной инфекции Download PDF

Info

Publication number
RU2751488C1
RU2751488C1 RU2021106530A RU2021106530A RU2751488C1 RU 2751488 C1 RU2751488 C1 RU 2751488C1 RU 2021106530 A RU2021106530 A RU 2021106530A RU 2021106530 A RU2021106530 A RU 2021106530A RU 2751488 C1 RU2751488 C1 RU 2751488C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diindolylmethane
days
day
treatment
covid
Prior art date
Application number
RU2021106530A
Other languages
English (en)
Inventor
Всеволод Иванович Киселёв
Original Assignee
Всеволод Иванович Киселёв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Всеволод Иванович Киселёв filed Critical Всеволод Иванович Киселёв
Priority to RU2021106530A priority Critical patent/RU2751488C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2751488C1 publication Critical patent/RU2751488C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано при лечении коронавирусной инфекции легкой и средней степени тяжести. Способ лечения заключается в применении лекарственного средства, содержащего 3,3'-дииндолилметан, рыбий жир типа A и полисорбат 80 при соотношении масс. компонентов 15:2:58. Средство вводят в дозах 3,3'-дииндолилметана от 1200 до 2400 мг/сут в первые 2-3 дня, далее 600-900 мг/сут в течение 4-10 дней. Средство вводят в виде монотерапии или в комбинации с противовирусным препаратом на основе фавипировира. Использование изобретения позволяет достичь более быстрой позитивной динамики в клинической картине и лабораторных показателях, предупредить развитие острого респираторного дистресс-синдрома за счет стабилизации показателей концентрации интерлейкина-6 при введении 3,3'-дииндолилметана. 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении коронавирусной инфекции легкой и средней степени тяжести.
COVID-19 (от англ. Coronavirus disease 2019) — новое эпидемическое инфекционное заболевание, характеризующееся сравнительно высокой контагиозностью и вероятностью развития жизнеугрожающих осложнений в виде острого респираторного дистресс-синдрома, острой дыхательной и полиорганной недостаточности. Возбудитель заболевания — оболочечный зоонозный РНК-вирус SARS-CoV-2 — относится к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus, как и известные ранее вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, которые вызывают тяжелый острый респираторный синдром и ближневосточный респираторный синдром соответственно.
Клинические проявления COVID-19 варьируют от легкой и среднетяжелой (пневмония без нарушения сатурации O2; суммарно — 81% всех случаев) до тяжелой (14% случаев; сатурация O2 89–93%) и крайне тяжелой (5% случаев; сатурация ≤88%, острая дыхательная недостаточность, полиорганная недостаточность, шок) степени. Клиническая картина острой респираторной вирусной инфекции с сильной лихорадкой, сухим кашлем, нарушениями дыхания, на фоне лимфо- и тромбоцитопении, нормального прокальцитонина, повышенных показателей ферритина, цитокинов и С-реактивного белка в крови с признаками билатеральной, полисегментарной пневмонии и очагами «матового стекла» и участками консолидации на компьютерной томографии даже при отсутствии неблагоприятного эпидемиологического анамнеза позволяет с высокой долей вероятности поставить диагноз COVID-19 и госпитализировать пациента в инфекционный изолятор, не дожидаясь результатов ПЦР-диагностики.
На основании клинической картины развития COVID-19 у пациентов с тяжелой формой заболевания можно сделать вывод, что наибольшую угрозу для жизни представляет не инфекция как таковая, а следующий за ней цитокиновый шторм [Tisoncik JR, Korth M, Simmons CP, et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012; 76(1):16–32, Zhang C, Wu Z, Li JW, et al. The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020:105954]. Этот феномен, представляющий собой выброс иммунокомпетентными клетками большого количества цитокинов (преимущественно провоспалительной направленности), наблюдается при ряде инфекционных заболеваний (птичий грипп, SARS, стрептококковая инфекция, хантавирусная инфекция) [Tisoncik JR, Korth M, Simmons CP, et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012; 76(1):16–32]. Полностью причины инициации цитокинового шторма и детальная картина его развития неясны, однако известно, что он характеризуется высокими концентрациями таких цитокинов, как IL-1β, IFNγ, IL6, TNFα и др. В качестве компенсаторного механизма повышается также и концентрация иммуносупрессивного цитокина IL10. Важным является вопрос о том, какой из цитокинов стоит выше в каскаде иммунологических реакций и запускает основные процессы цитокинового шторма. Блокада именно такого мастер-регулятора цитокинового шторма позволит эффективнее предотвращать или купировать это состояние [Wong et al., Insights into the immuno-pathogenesis of acute respiratory distress syndrome, Ann Transl Med 2019;7(19):504, Miriam Merad and Jerome C. Martin, Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages, Nat Rev Immunol (2020);20(6):355-362].
Лекарственную терапию COVID-19 можно разделить на этиотропную, с которой начинают лечение в попытке минимизировать количество инфицированных клеток и свободного вируса, а также терапию осложнений, прежде всего купирование так называемого цитокинового шторма. Средства терапии в зависимости от этапа заболевания должны в значительной степени отличаться: если стимуляция иммунной системы в начале терапии оправдана, то по мере развития цитокинового шторма она может быть вредной.
Этиотропная терапия
Среди потенциально этиотропных препаратов, применяемых в различных странах для лечения COVID-19, следует отметить лопинавир + ритонавир, хлорохин, гидроксихлорохин, препараты интерферонов, умифеновир, ремдесивир, фавипиравир [Временные методические рекомендации Минздрава России: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 5 (08.04.2020). — М.: Минздрав РФ, 2020. — 122 с.
В России в 2020 году зарегистрировано сразу несколько препаратов под различными торговыми наименования на основе одного действующего вещества фавипировира, который успешно применялся в Японии для лечения гриппа. Для лекарственного средства под названием Авифавир установлено, что оно эффективно угнетает вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19 при концентрации 9,72 мкг на мл в живом организме. Подробнее: https://medside.ru/avifavir.
Купирование цитокинового шторма
Как мы уже упоминали ранее, ключевой индуктор цитокинового шторма при COVID-19 пока не ясен, однако можно предполагать, что блокаторы основных провоспалительных цитокинов способны снижать тяжесть течения заболевания. Обсуждается возможность использования ингибиторов янус-киназ (janus-kinase, JAK), таких как барицитиниб, федратиниб и руксолитиниб [Treatment of Moderate to Severe Coronavirus Disease (COVID-19) in Hospitalized Patients. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04321993; Mehta Р, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020].
В качестве потенциального средства смягчения цитокинового шторма китайские исследователи указывают на мелатонин, ссылаясь на его противовоспалительные свойства [Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020 Mar 23:117583].
Таким образом, в настоящее время отсутствуют аргументированные стандарты лечения этого заболевания. Стоит напомнить, что патологические процессы, развивающиеся в организме инфицированного человека, условно можно разделить на три фазы. 1 фаза вирусной инфекции, при которой регистрируется активная репликация вируса при отсутствии клинической симптоматики или с симптомами легкой формы ОРЗ. На этой фазе могли бы помочь противовирусные или иммуномодулирующие лекарственные средства. Однако бессимптомное течение заболевания не дает повода для начала лечения вследствие чего эта фаза часто переходит фазу 2, так называемую легочную. На этой стадии наблюдаются более выраженные симптомы (кашель, одышка, повышение температуры тела) Развитие этой фазы процесса вероятнее всего уже не зависит от дозы и активности вируса, а, следовательно, назначение этиотопропных препаратов (даже при их наличии) может не оказывать существенный терапевтический эффект.
Дело в том, что на этой стадии патологического процесса развиваются гиперреактивные реакции так называемый «цитокиновый шторм», который сопровождается неконтролируемым выбросом различного типа цитокинов. В результате развития этой фазы патологического процесса развивается фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, который в 8,5% случаев приводит к полиорганной недостаточности и наступает фаза 3, которая несет серьезную угрозу жизни и здоровью [Wagner Gouvea dos Santos, Natural history of COVID-19 and current knowledge on treatment therapeutic options, Biomedicine & Pharmacotherapy 129 (2020) 110493, Velazquez-Salinas et al., The Role of Interleukin 6 During Viral Infections, Frontiers in Microbiology (2019); 10:1057, Tang et al., Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies, Frontiers in Immunology (2020) Volume 11 | Article 1708].
При отсутствии эффективных этиотропных препаратов важнейшим направлением терапии является терапия цитокинового шторма. В настоящее время при терапии COVID-19 запущены клинические испытания блокаторов цитокинов или их рецепторов для IL6 (сарилумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб) [Evaluation of the Efficacy and Safety of Sarilumab in Hospitalized Patients With COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04315298; Treatment of Moderate to Severe Coronavirus Disease (COVID-19) in Hospitalized Patients. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04321993; Evaluation of the Efficacy and Safety of Sarilumab in Hospitalized Patients with COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04315298; Treatment of COVID-19 Patients with Anti-interleukin Drugs (COV-AID). ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04330638; A multicenter, randomized controlled trial for the efficacy and safety of tocilizumab in the treatment of new coronavirus pneumonia (COVID-19). Chinese Clinical trial registry: ChiCTR2000029765. ChiCTR; 2020], IL-1β (анакинра) [Treatment of COVID-19 Patients With Anti-interleukin Drugs (COV-AID). ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04330638, Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients with COVID-19 Infection. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04324021], IFN γ (эмапалумаб) [Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients with COVID-19 Infection. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04324021], TNF α (адалимумаб) [A clinical study for the efficacy and safety of Adalimumab Injection in the treatment of patients with severe novel coronavirus pneumonia (COVID-19)].
Недостатком этих препаратов (а все они разработаны на основе гуманизированных моноклональных антител) является их дороговизна. Кроме того, являясь препаратами таргетного действия, каждый из них способен блокировать только один из цитокинов, тогда как при цитокиновом шторме наблюдается выброс широкого спектра провоспалительных молекул. Более перспективным подходом является использование препаратов блокирующих внутриклеточные сигнальные пути, которые запускают синтез широкого спектра цитокинов [Moses M. Kasembeli et al, Contribution of STAT3 to Inflammatory and Fibrotic Diseases and Prospects for its Targeting for Treatment, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2299:X, Wei Luo et al., Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19, Trends Pharmacol Sci (2020);41(8):531-543]. Сегодня хорошо известно, что одним из основных пусковых механизмов синтеза цитокинов является Янус-киназа и факторы транскрипции семейства Stat и NFkB [Wei Luo et al., Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19, Trends Pharmacol Sci (2020);41(8):531-543, Roca Suarez AA, Van Renne N, Baumert TF, Lupberger J (2018) Viral manipulation of STAT3: Evade, exploit, and injure. PLoS Pathog 14 (3): e1006839]. Поэтому одновременное ингибирование этих факторов могло бы дать более выраженный терапевтический эффект. Важнейшим фактором развития легочной недостаточности является фиброз, который запускается провоспалительными цитокинами через активацию эпителиально-мезинхимального перехода [Ademola S. Ojo,. Pulmonary Fibrosis in COVID-19 Survivors: Predictive Factors and Risk Reduction Strategies, Hindawi Pulmonary Medicine (2020), Article ID 6175964]. Эпителиальные клетки легочных альвеол приобретают признаки мезенхимальных клеток, которые легко превращаются в фибробласты. Другим важным индуктором активации эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) является фактор, индуцируемый гипоксией (HIF1). Поэтому лечение этой фазы патологических процессов требует подавления как HIF, так эпителиально-мезенхимального перехода для предотвращения фиброзным изменений в легочной ткани [Uddalak Bharadwaj et al., Targeting Janus Kinases and Signal Transducer and Activator of Transcription 3 To Treat Inflammation, Fibrosis, and Cancer: Rationale, Progress, and Caution, Pharmacol Rev (2020) 72:486–526].
Еще один фактор патогенеза при поражении легких во время вирусной инфекции это повышенное тромбообразование и нарушение микроциркуляции в легких [Jie Wang et al., Dysfunctional Coagulation in COVID-19: From Cell to Bedside, Adv Ther (2020) 37(7):3033-3039].
Известен способ лечения, подавления или предотвращения выброса цитокинов или липидов у субъекта или лечения, подавления или предотвращения заболевания, или состояния, вызванного выбросом цитокинов или липидов, вызванного, в том числе, коронавирусом человека, причем способ включает введение субъекту двойного ингибитора циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2) и растворимой эпоксидгидролазы (сЭГ), или ингибитора ЦОГ-2 и ингибитора сЭГ (WO 2020/146770 A1, 16.07.2020). Данный способ принят за прототип. Авторы исследуют возможность лекарственной коррекции гиперсекреции цитокинов при различных состояниях, включая бактериальные и вирусные инфекции, злокачественные новообразования различной локализации и проблемы гиперсекреции цитокинов при их химиотерапии, цитокиновый шторм, индуцированный алкоголем, также является предметом их интереса. Можно согласиться, что все эти состояния имеют общие механизмы развития, однако не настолько, чтобы одновременное ингибированние циклооксигеназы и растворимой эпоксигидролазы могли бы оказать выраженный терапевтический эффект. Авторы приводят экспериментальные доказательства in vitro своей концепции терапии цитокинового шторма. Однако большинство из них традиционны и отличаются только использованием других ингибиторов. Подобные исследования были проведены многократно с применением самых разных ингибиторов как химической, так и биологической природы, однако до настоящего времени не привели к созданию эффективных протоколов лечения этого синдрома в клинической практике.
Технической проблемой, решаемой настоящим изобретением, явилось расширение арсенала средств лечения коронавирусной инфекции, а именно разработка способа лечения коронавирусной инфекции с использованием лекарственного средства на основе 3,3-дииндолилметана с высокой биодоступностью.
Техническая проблема решается способом лечения коронавирусной инфекции легкой и средней степени тяжести, заключающимся в применении лекарственного средства, содержащего 3,3'-дииндолилметан, рыбий жир типа A и полисорбат 80 при соотношении масс компонентов 15:2:58, при этом средство вводят в дозах 3,3'-дииндолилметана от 1200 мг/сут. до 2400 мг/сут. в первые 2-3 дня, далее 600-900 мг/сут в течение 4-10 дней.
При этом указанное средство можно вводить в виде монотерапии либо в комбинации с противовирусным препаратом на основе фавипировира.
Ранее нами была разработана лекарственная форма на основе дииндолилметана (ДИМ) для лечения гриппа и ОРЗ, содержащее 3,3-дииндолилметан, рыбий жир типа A и полисорбат 80 при соотношении компонентов, мас.%: 3,3-дииндолилметан 9-20, рыбий жир типа A 1-10, полисорбат 80 остальное [RU 2537025 C1, опуб. 27.12.2014].
Основанием для использования ДИМ в качестве фармакологически активного вещества послужил тот факт, что ДИМ ингибирует широкий спектр молекул, участвующих в развитии воспалительных реакций при респираторных вирусных инфекциях верхних дыхательных путей и легких. В частности, ДИМ ингибирует активность Янус киназы и препятствует активации фактора Stat3 [Prabodh K. Kandala, Sanjay K. Srivastava, Regulation of Janus-activated kinase-2 (JAK2) by diindolylmethane in ovarian cancer in vitro and in vivo, Drug Discoveries & Therapeutics 2012; 6(2):94-101]. Для ДИМ описана способность блокировать транслокацию ядерного фактора транскрипции в клеточное ядро [V. L. Maruthanila et al., Attenuation of Carcinogenesis and the Mechanism Underlying by the Influence of Indole-3-carbinol and Its Metabolite 3,3′-Diindolylmethane: A Therapeutic Marvel, Advances in Pharmacological Sciences (2014) 4:832161]. ДИМ способен подавлять воспалительные реакции на системном уровне при использовании разных экспериментальных моделей [Song et al., Dietary diindolylmethane suppresses inflammation-driven lung squamous cell carcinoma in mice, Cancer Prev Res (Phila). 2015; 8(1): 77–85]. Важным механизмом действия ДИМ является его способность ингибировать эпителиально-мезенхимальную транзицию и препятствовать образованию фиброза [Joomin Lee (2019) 3,3′-Diindolylmethane Inhibits TNF-α- and TGF-β-Induced Epithelial–Mesenchymal Transition in Breast Cancer Cells, Nutrition and Cancer, 71:6, 992-1006]. Гипоксия индуцируемый фактор также является мишенью для действия ДИМ [Riby et al., 3,3′-Diindolylmethane reduces levels of HIF-1α and HIF-1 activity in hypoxic cultured human cancer cells, Biochem Pharmacol. (2008) 1; 75(9): 1858–1867]. Кроме того, ДИМ ингибирует избыточную активность фосфотидин-3-инозитольного сигнального пути, который вовлечен в репликацию коронавирусов [A.H. de Wilde et al., Host Factors in Coronavirus Replication, Current Topics in Microbiology and Immunology (2018) 419:1–42; Bouhaddou et al., The Global Phosphorylation Landscape of SARSCoV-2 Infection, Cell (2020) 182, 685–712].
ДИМ также ингибирует тромбообразование, нормализуя микроциркуляцию в легочной ткани [Ahmad et al., Targeted Regulation of PI3K/Akt/mTOR/NF-κB Signaling by Indole Compounds and their Derivatives: Mechanistic Details and Biological Implications for Cancer Therapy, Anticancer Agents Med Chem. (2013) 13(7): 1002–1013, Ampofo et al., Targeting the Microcirculation by Indole-3-carbinol and Its Main Derivate 3,3’-diindolylmethane: Effects on Angiogenesis, Thrombosis and Inflammation, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2018, Vol. 18, No.].
Нельзя не упомянуть и о выраженной антиоксидантной активности ДИМа, что немаловажно при лечении воспалительных процессов в легочной ткани [Li et al., Antioxidant Function of Isoflavone and 3,3ў-Diindolylmethane: Are They Important for Cancer Prevention and Therapy?, Antioxid Redox Signal 2013,19(2):139-50]. Таким образом ДИМ является вероятно единственной молекулой, обладающей таким широким спектром терапевтической активности. Несмотря на это в мире отсутствуют лекарственные средства на его основе. Что вероятно, обусловлено его крайне низкой биодоступностью. Ранее нами была разработана лекарственная форма ДИМ с очень высокой биодоступностью, позволяющей достигать терапевтических концентраций вещества в тканях-мишенях при пероральном применении [Paltsev et al., Comparative preclinical pharmacokinetics study of 3,3′-diindolylmethane formulations: is personalized treatment and targeted chemoprevention in the horizon? The EPMA Journal (2013), 4:25]. При этом именно в легких удается добиться концентраций, способных контролировать многие патологические процессы [Cynthia A. Thomson, et al., Chemopreventive properties of Chemopreventive properties of 3,3´-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies, Nutrition Reviews VR (2016) Vol. 74(7):432–443].
На фиг. 1-4 приведены графики, иллюстрирующие динамику концентраций Интерлейкина-6 (ИЛ-6) в периферической крови пациентов с диагнозом коронавирусная инфекция легкой и средней тяжести на фоне монотерапии Цезароксом по примеру 4.
Пока нет четких руководств, утверждающих, что имеется в виду под легкой, средней или тяжелой степенью тяжести COVID-19. Появилось руководство по классификации болезни в исследовательских работах и эпидемиологических отчетах, но нельзя назвать его конкретным.
Симптомы при легкой степени тяжести коронавирусной болезни COVID-19:
• Повышение температуры до 37,8 °C.
• Утрата обоняния.
• Усталость, мышечные боли или головная боль.
• В некоторых случаях боль в горле или насморк.
• Нет выраженной одышки.
Симптомы при средней степени тяжести коронавирусной болезни COVID-19:
• Может быть более сильный кашель.
• Температура, скорее всего, достигнет или превысит 37,8 °C.
• Одышка от физической нагрузки, даже при подъеме по лестнице. В неподвижном состоянии одышки нет.
• Незначительная боль при длительном кашле, но отсутствует постоянная боль.
• Может быть понос (диарея).
• Может быть головная боль.
• Могут появиться ранние признаки воспаления легких – одышка, более сильная чем в легкой степени (проявляется только при физической нагрузке).
• Ощущение усталости, но есть возможность обслуживать себя.
• В течение нескольких дней уставшее состояние, нежелание покидать постель.
• Ухудшение психологического состояния.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.
В таблице 1 представлен состав лекарственного средства Цезарокс.
Таблица 1
Состав на одну капсулу
Дииндолилметан
ЛРС-008334/10-180810		 150 мг
Рыбий жир типа А (Омега-3)
ФС-42-2772-99, ЕР 2007		 20 мг
Вспомогательные вещества
Полисорбат 80
(ЕР 2007)		 580 мг
Масса содержимого капсулы 750 мг
Капсулы твердые желатиновые № 00 119 мг
Желатин фармацевтический
(ЕР 2007)		 7 мг
Краситель Е141 (К875 Медный хлорофиллин ) 1,5 мг
Масса капсулы с содержимым 862 мг
Пример 2.
Клиническая апробация схем лечения коронавирусной инфекции
Исследование проводилось на 4 группах пациентов легкой и средней степени тяжести течения коронавирусной инфекции. Критерии включения пациентов в группы исследования:
• Мужчины и женщины старше 18 лет, госпитализированные в стационар для лечения;
• Инфекция, вызванная SARS-nCoV-2, по данным ПЦР мазка из носоглотки (допустимо использовать данные, полученные не более 3 дней до подписания согласия);
• Наличие пневмонии по данным КТ (допустимо использовать данные ранее проведенного обследования, полученные не более 3 дней до подписания согласия);
• С-реактивный белок в плазме крови выше 10 мг/л;
• Наличие подписанного пациентом информированного согласия на участие в исследовании.
Пациенты были разделены на 4 группы по 10 человек в каждой.
1-ая группа получала стандартную терапию: гидроксихлорохин – по 400 мг 2 раза в сутки в течение 1-го дня, затем по 200 мг 2 раза в день 6 дней (курс 7 дней); антибиотик азитромицин по 0,5 г (1 раз в день) - 7 дней.
2-ая группа – цезарокс (800 мг/сут дииндолилметана на протяжении 3-х суток, затем 400 мг/сут дииндолилметана в течение 7 суток); и стандартная терапия.
3-я группа – цезарокс (1200 мг/сут дииндолилметана на протяжении 3-х суток, затем 600 мг/сут дииндолилметана в течение 4 суток); и авифовир в дозировке 1,6 грамма, дважды в течение первого дня болезни, по 600 мг два раза в день со 2 по 10 день лечения.
4-ая группа: монотерапия цезароксом (2400 мг/сут дииндолилметана на протяжении 2-х суток, затем 900 мг/сут дииндолилметана в течение 10 суток.
Во всех группах проводился ежедневный мониторинг клинических параметров, функции дыхания, лабораторных анализов и на 7 сутки делалась контрольная компьютерная томография легких (КТ). Результаты исследования показали, что в группах пациентов 3 и 4 наблюдалась более быстрая позитивная динамика как в клинической картине, так и в лабораторных показателях. В этих группах ни одному из пациентов не понадобилось подключение к аппарату искусственной вентиляции легких ИВЛ. Тогда как в группе 1 и 2 по 2 пациента были подключены к ИВЛ. Результаты КТ в 3 и 4 группах показали или стабилизацию процессов, или регрессию очагов поражения 4 и 5 пациентов соответственно.
Пример 3.
В таблице 2 показано изменение основных параметров заболевания при стандартной терапии и терапии Цезароксом.
Критерий Основная группа (монотерапия Цезароксом, пример 2, 4-ая группа) Контрольная группа
(Стандартная терапия, пример 2, 1-ая группа)		 Значимость отличий (n=49)
Длительность лихорадки свыше 37,9 градусов (дни) 7,0±2,6 9,3±3,1 0,0001
Сатурация крови кислородом, средний уровень в группе на 14 день терапии (%) 96±4 92±5 0,0014
Снижение уровня С-реактивного белка (день снижения до 1 г/л) 4,2±2,3 5,1±1,9 0,0373
Факт перевода на НИВЛ/ИВЛ (доля в группе) 0,020 0,122 0,0493
Пример 4.
Исследование динамики концентраций Интерлейкина-6 (ИЛ-6) в периферической крови пациентов с диагнозом коронавирусная инфекция легкой и средней степени тяжести на фоне монотерапии Цезароксом.
Исследование проводилось на 4 группах пациентов. Критерии включения пациентов в группы исследования:
• Мужчины в возрасте 50-65 лет, госпитализированные в стационар для лечения;
• Инфекция, вызванная SARS-nCoV-2, по данным ПЦР мазка из носоглотки (допустимо использовать данные, полученные не более 3 дней до подписания согласия);
• Наличие пневмонии по данным КТ (допустимо использовать данные ранее проведенного обследования, полученные не более 3 дней до подписания согласия);
• С-реактивный белок в плазме крови выше 10 мг/л;
• ИЛ-6 выше 8 пг/мл.
Пациенты были разделены на 4 группы по 10 человек в каждой.
Терапия назначалась в первый день после постановки диагноза.
1-ая группа получала стандартную терапию: гидроксихлорохин – по 400 мг 2 раза в сутки в течение 1-го дня, затем по 200 мг 2 раза в день 6 дней (курс 7 дней); антибиотик азитромицин по 0,5 г (1 раз в день) - 10 дней;
2-ая группа: цезарокс (1200 мг/сут дииндолилметана на протяжении 3-х суток, затем 600 мг/сут дииндолилметана в течение 10 суток);
3-я группа: цезарокс (1800 мг/сут дииндолилметана на протяжении 3-х суток, затем 700 мг/сут дииндолилметана в течение 10 суток;
4-ая группа: цезарокс (2400 мг/сут дииндолилметана на протяжении 2-х суток, затем 900 мг/сут дииндолилметана в течение 10 суток.
Во всех группах проводился ежедневный мониторинг клинических параметров, функции дыхания, лабораторных анализов и на 14 сутки делалась контрольная компьютерная томография легких (КТ). Результаты исследования показали, что в группах пациентов 2, 3 и 4 наблюдалась более быстрая позитивная динамика как в клинической картине, так и в лабораторных показателях. Важно отметить, что в этих группах пациентов наблюдалась стабилизация показателей концентрации ИЛ-6 с последующим снижением (фиг. 1-4). ИЛ-6 является важнейшим фактором развития цитокинового шторма и вирусного поражения легких. Лекарственная коррекция этого параметра позволяет предупредить развитие острого респираторного дистресс-синдрома, несущего серьезную угрозу для жизни пациентов.

Claims (3)

1. Способ лечения коронавирусной инфекции легкой и средней степени тяжести, заключающийся в применении лекарственного средства, содержащего 3,3'-дииндолилметан, рыбий жир типа A и полисорбат 80 при соотношении масс. компонентов 15:2:58, при этом средство вводят в дозах 3,3'-дииндолилметана от 1200 до 2400 мг в сутки в первые 2-3 дня, далее 600-900 мг в сутки в течение 4-10 дней.
2. Способ по п. 1, в котором указанное средство вводят в виде монотерапии.
3. Способ по п. 1, в котором указанное средство вводят в комбинации с противовирусным препаратом на основе фавипировира.
RU2021106530A 2021-03-13 2021-03-13 Способ лечения коронавирусной инфекции RU2751488C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021106530A RU2751488C1 (ru) 2021-03-13 2021-03-13 Способ лечения коронавирусной инфекции

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021106530A RU2751488C1 (ru) 2021-03-13 2021-03-13 Способ лечения коронавирусной инфекции

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2751488C1 true RU2751488C1 (ru) 2021-07-14

Family

ID=77019607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021106530A RU2751488C1 (ru) 2021-03-13 2021-03-13 Способ лечения коронавирусной инфекции

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2751488C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537025C1 (ru) * 2013-05-28 2014-12-27 Всеволод Иванович Киселев Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций
WO2020146770A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for the prevention or treatment of cytokine storm, and for preventing diseases or conditions caused by cytokine storm
RU2728821C1 (ru) * 2020-05-13 2020-07-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537025C1 (ru) * 2013-05-28 2014-12-27 Всеволод Иванович Киселев Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций
WO2020146770A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for the prevention or treatment of cytokine storm, and for preventing diseases or conditions caused by cytokine storm
RU2728821C1 (ru) * 2020-05-13 2020-07-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WONG et al. Insights into the immuno-pathogenesis of acute respiratory distress syndrome, Ann Transl Med 2019; 7(19):504, . *
ZHANG R. et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020 Mar 23:117583, . *
ZHANG R. et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020 Mar 23:117583, реферат. WONG et al. Insights into the immuno-pathogenesis of acute respiratory distress syndrome, Ann Transl Med 2019; 7(19):504, реферат. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chu et al. Paeoniflorin attenuates schistosomiasis japonica-associated liver fibrosis through inhibiting alternative activation of macrophages
Maneechotesuwan et al. Role of autophagy in regulating interleukin‐10 and the responses to corticosteroids and statins in asthma
JP2013529627A (ja) ヒドロキシクロロキンまたはヒドロキシクロロキンおよび抗ウイルス剤の組合せを使用するｃ型肝炎ウイルス関連疾患の処置
WO2021191592A1 (en) New use of angiotensin ii type 2 receptor agonist
Akhtar et al. Neutrophil chemokines and their role in IL-18-mediated increase in neutrophil O2− production and intestinal edema following alcohol intoxication and burn injury
RU2751488C1 (ru) Способ лечения коронавирусной инфекции
EA041800B1 (ru) Способ лечения коронавирусной инфекции
Alamili et al. Effect of melatonin on human nighttime endotoxaemia: randomized, double-blinded, cross-over study
Lin et al. Targeting of G-protein coupled receptor 40 alleviates airway hyperresponsiveness through RhoA/ROCK1 signaling pathway in obese asthmatic mice
Al-Nasser et al. The potential effects of Indigofera coerulea extract on THP-1 human cell line
EP2595627B1 (en) Use of uleine for the prevention and/or the treatment of aids
US20220339233A1 (en) Compositions and methods for preventing recurrence of cancer
EP4259100A1 (en) Materials and methods for treating viral and other medicinal conditions
TW202203934A (zh) 治療涉及全身過度發炎性反應的病症的受體相互作用蛋白激酶抑制劑
EP4125870A1 (en) Methods for the treatment of inflammation associated with infection
CA3185943C (en) Methods and compositions for treating sars-cov-2 infection using carboxyamidotriazole orotate
US20210317454A1 (en) Use of a tlr9 agonist in methods for treating covid-19
US11471448B2 (en) Sphingosine kinase 2 inhibitor for treating coronavirus infection in moderately severe patients with pneumonia
US11318118B1 (en) Methods and compositions for treating SARS-CoV-2 infection using carboxyamidotriazole orotate
US20230084839A1 (en) Active agents against coronavirus infections and diseases caused thereby
US20220241306A1 (en) Chitin analogs for the treatment of kidney diseases
Joshi et al. Role of Vitamin-C, Vitamin-D and Zinc in Covid-19 Pandemic
GB2608865A (en) Therapeutic
Ramezaninejad et al. The Efficacy and Safety of Adding Chlorpromazine to Atazanavir/Ritonavir Regimen in the Treatment of Moderate COVID-19 Patients, a Randomized Double-blind Clinical Trial
WO2023286104A1 (en) Therapeutic