RU2826069C1 - Многослойное комбинированное гемостатическое средство местного действия - Google Patents
Многослойное комбинированное гемостатическое средство местного действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2826069C1 RU2826069C1 RU2023129089A RU2023129089A RU2826069C1 RU 2826069 C1 RU2826069 C1 RU 2826069C1 RU 2023129089 A RU2023129089 A RU 2023129089A RU 2023129089 A RU2023129089 A RU 2023129089A RU 2826069 C1 RU2826069 C1 RU 2826069C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- biopolymer
- solution
- hemostatic
- layers
- Prior art date
Links
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 title abstract description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 88
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- -1 calcium cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 206010060964 Arterial haemorrhage Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 35
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 34
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 24
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000000352 supercritical drying Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 6
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 4
- JLKVZOMORMUTDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-one Chemical compound CC=1C=C(C)N(CCO)C(=O)N=1 JLKVZOMORMUTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004964 aerogel Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010065441 Venous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007777 multifunctional material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к многослойному комбинированному кровоостанавливающему изделию местного действия, выполненному из по меньшей мере двух слоев, где каждый слой включает нетканый материал, пропитанный раствором модифицированного хитозана с биополимером, выбранным из пектина или крахмала, и скрепляющим компонентом, выбранным из биосовместимого термоклея из синтетического каучука или альгиновой кислоты, при этом поверхностная плотность исходного нетканого материала составляет 60-180 г/м2, а содержание отдельных компонентов в готовом изделии составляет, мас.%: нетканый материал 30,0-40,0; модифицированный хитозан 40,0-50,0; биополимер 5,0-10,0; скрепляющий компонент остальное. Настоящее изобретение обеспечивает повышение эффективности остановки массивных артериальных кровотечений. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к местным гемостатическим средствам для контролируемой атравматичной остановки наружных кровотечений, в том числе массивных венозных и артериальных, и внутренних кровотечений, и может применяться для оказания скорой медицинской помощи в полевых и стационарных условиях при ранениях и травмах, включаться в состав аптечек и укладок различного назначения, а также при оказании специализированной медицинской помощи, в частности для остановки кровотечений из крупных и мелких сосудов и паренхиматозных органов при хирургических вмешательствах.
В настоящее время известно множество соединений различной природы, обладающих кровоостанавливающими свойствами. К их числу относятся полисахариды растительного происхождения (хитозан, окисленная регенерированная целлюлоза, крахмал, пектин, агароза, альгинат натрия), белки животного происхождения (коллаген, желатин), факторы свертывания крови и пептиды, ускоряющие свертывание (тромбин, фибриноген, соматомедин, ламеллин и др.), неорганические соединения (сульфат железа, хлорид кальция, соли цинка и магния), цеолиты, а также целый ряд других соединений. Кроме того, при разработки местных гемостатических средств, обладающих гемостатической активностью, нередко применяются дополнительные компоненты, не обладающие прямым кровоостанавливающим действием, но способствующие улучшению потребительских свойств готовых изделий (сшивающие агенты; пластификаторы; добавки, усиливающие адгезивные свойства; подложки и армирующие структуры, увеличивающие механическую прочность и др.; соединения, способствующие формированию развитой трехмерной структуры материала и увеличению его удельной поверхности и площади и др.). Разработка новых местных гемостатических средств предполагает как использование новых технологий производства готовых изделий, так и сочетание различных компонентов и технологий в составе одного изделия, что позволяет получать перспективные комбинированные многокомпонентные кровоостанавливающие материалы.
Известен способ получения материала в виде губки, обладающего гемостатическими свойствами (Патент № CN1485097, опубл. 31.03.2004), в состав которого входят несколько биополимеров (хитозан, коллаген, желатин) и дополнительных компонентов (поливиниловый спирт; глицерин или сорбит в качестве платификаторов; фибриноген, сополимер полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты, тромбин, соматомедин - для усиления гемостатического эффекта; PLGA/EDC, карбоксиметилцеллюлоза, сывороточный альбумин – для усиления адгезии), полученный методом неоднократной лиофильной сушки. Материал обладает хорошей биологической совместимостью, кровоостанавливающей активностью и способствует восстановлению тканей, а также характеризуется высокой адгезией, механической прочностью и антимикробными свойствами, и может использоваться для достижения гемостаза в хирургии (включая кровотечения из внутренних органов и кровеносных сосудов) и как многофункциональный материал для восстановления тканей.
Недостатком материала является недостаточная абсорбирующая емкость при массивных наружных артериальных кровотечениях, сопровождающихся кровопотерей тяжелой и крайне тяжелой степени, которая может быть связана с применяемым методом сушки готового материала (сублимационная сушка, в том числе неоднократная), при использовании которого возможность формирования материалов с развитой трехмерной структурой ограничена; и недостаточная плотность кровоостанавливающего материала, которая снижает механическое воздействие на область кровотечения при осуществлении компрессии после размещения материала в ране.
Известна многослойная комбинированная повязка (Патент № RU 2240140, опубл. 20.11.2004 г.), включающая А) слой из биодеградируемого пленочного материала на основе полисахаридного комплекса альгината и хитозана, нанесенный на армирующую атравматичную сетку, с иммобилизованным, по крайней мере, одним лекарственным веществом, Б) слой из микроволокнистого материала с иммобилизованным порошкообразным сорбентом, обладающим избирательной сорбцией по отношению к радионуклидам и тяжелым металлам, В) по крайней мере, один слой абсорбционного нетканого холстопрошивного материала с иммобилизованными на нем биологически активными веществами, Г) наружный слой, обратный по отношению к слою, обращенному к ране, на основе нетканого кислородо- и паропроницаемого, гидрофобного, влагонепроницаемого материала; слои повязки могут меняться местами в зависимости от вида полученных раневых повреждений. Повязка обладает гемостатическим действием, поглотительной способностью до 32 г/г, обеспечивает антимикробное и местноанестезирующее действие, избирательную сорбцию радионуклидов и тяжелых металлов, обеспечивает хороший кислородо- и парообмен в ране, является влаго- и микробонепроницаемой, хорошо прилегает к раневой поверхности.
Недостатком данного изделия является ограничение поверхностной плотности исходного нетканого материала, используемого для изготовления гемостатического средства, не превышающей 130 г/м2, что снижает механические свойства готового изделия (прочность и плотность) и уменьшают компрессионное воздействие на источник кровотечения при размещении средства в ране. Кроме того, сложный состав материала, который требует самостоятельного комбинирования функциональных слоев перед применением, существенно затрудняет его применение для остановки кровотечений при оказании медицинской помощи по экстренным и неотложным показаниям.
Известна гемостатическая композиция с репаративными свойствами в виде губки, содержащая ксимедон (42,80-45,00 мас. %), биополимер (модифицированный хитозан 40,10-48,20 мас. %), глицерин (6,40-11,75 мас. %) и воду (остальное), дополнительно содержащая антисептик с мас. % от 1,20 до 1,75 (Патент на изобретение № RU 2720627), для которой достигается поглотительная способность - 50 г физиологического раствора на 1 г изделия. Для получения губки в термостатируемый реактор помещали воду, очищенную в количестве 95,6 г, при комнатной температуре и перемешивании добавляли 2 г кристаллического ксимедона и доводили до визуального растворения ксимедона. В полученный раствор вводили 0,15 г антисептического вещества - мирамистина, продолжая перемешивание. После полного растворения, температуру поднимали до 35 градусов Цельсия, подачей теплой воды в рубашку реактора. При этой температуре в раствор вводили 2,25 г модифицированного хитозана и перемешивали образующийся гель до полной однородности, после чего к нему прибавляли 1,0 г глицерина и вновь перемешивали до полной однородности. Полученную массу разливали тонким слоем в приготовленные формы и подвергали низкотемпературной сублимационной сушке в течении 24 часов при медленном подъеме температуру от -40°С до +26°С.
Недостатками данного изделия является низкая эффективность при массивных наружных артериальных и венозных кровотечениях, отсутствие в составе губки других компонентов, кроме хитозана, обладающих кровоостанавливающими свойствами, а также отсутствие в составе губки подложки, выполненной из нетканого или тканого материала, повышающей механическую прочность изделия. Судя по примерам и приведенным свойствам, гемостатический эффект губки основан на единственном эффекте – поглощении жидкой части плазмы, что в случае массивных артериальных кровотечений является недостаточным.
Известен многослойный гемостатический материал, который в зависимости от исполнения может применяться при кровотечениях различной локализации и эффективности (Патент № US 10828389, опубл. 29.10.2015). Материал состоит из:
- несущего слоя, не контактирующего с раной и содержащего нетканый материал, тканую марлю, пленку, пену или листовой гель;
- слоя материала, контактирующего с раной, прикрепленного к поверхности несущего слоя, содержащего по крайней мере один кровоостанавливающий материал; причем указанный материал, контактирующий с раной, содержит соль хитозана; клей, содержащий связующее вещество, представляющее собой термоплавкий материал. К гемостатическому материалу дополнительно может быть добавлен инертный материал, включающий любой небыстро гелеобразующий кровоостанавливающий препарат;
- дополнительный слой, содержащий растворимый, диспергируемый или удаляемый удерживающий материал.
Скрепление слоев между собой происходит посредством нагревания и термообработки или давления.
Гемостатический материал эффективен при различных кровотечениях, например при массивных кровотечениях из артерий конечностей, при незначительных кровотечениях (носовое кровотечение, мелкие раны), а также для герметизации артерии после операций для обеспечения сосудистого доступа.
К недостаткам указанного гемостатического материала относится недостаточная эффективность каждого отдельного варианта исполнения на заявленных моделях кровотечений; наличие несущего слоя, который не пропитывается гемостатиками, не контактирует с раной и при определенных условиях имеет лишь балластное значение; использование для соединения отдельных слоев изделия исключительно методом термоскрепления, что препятствует формированию развитой трехмерной структуры материала, ограничивает включение в его состав термолабильных компонентов, а также может ухудшать потребительские свойства готового изделия.
Наиболее близким техническим решением является «Гемостатическое средство на основе хитозанового аэрогеля» (Патент на изобретение № RU 2743425, опубл. 18.02.2021 г.), которое представляет собой комплексное медицинское изделие, а именно нетканый материал, модифицированный за счет нанесения хитозанового аэрогеля. Такое средство может быть выполнено в виде бинта, салфетки или повязки. Модификация осуществляется за счет способа пропитки исходного материала гелем хитозана с последующим применением технологии сверхкритической сушки. Указанное изделие отличается тем, что для его получения используют нетканый материал с поверхностной плотностью от 20 г/м2 до 105 г/м2, пропитанный аэрогелем хитозана, и относится к способу получения гемостатического средства на основе хитозана, который заключается в подготовке раствора хитозана с последующим проведением сверхкритической сушки, отличающемуся тем, что готовым раствором хитозана концентрацией от 1 до 4 моль/л заливают носитель из нетканого материала для формирования геля хитозана в течение не менее 6 часов, после чего проводят отмывку средства до нейтрального рН и замену растворителя с пошаговым увеличением концентрации растворителя 10-50-70-90-100-100-100 мас. % и последующим высушиванием гемостатического средства с применением процесса сверхкритической сушки.
К недостаткам прототипа можно отнести:
- ограничение количества хитозана, которое может включаться в состав одного изделия, что не позволяет добиться оптимальной гемостатической активности. Например, в МГС, изготовленном в соответствии с изобретением-прототипом, количество хитозана не превышает 15-20 мас. %. Указанный недостаток снижает гемостатическую активность МГС, которая определяется содержанием хитозана в изделии;
- отсутствие в составе гемостатического средства на основе хитозана, полученного с применением метода сверхкритической сушки (в соответствии с патентом на изобретение № RU 2743425), других биополимеров, позволяющих повысить кровоостанавливающий эффект за счет сочетания различных механизмов действия;
- ограничение поверхностной плотности исходного нетканого материала, используемого для изготовления гемостатического средства, не превышающей 105 г/м2 и толщины исходного нетканого материала, которая напрямую связана с поверхностной плотностью и не превышает 1 мм. Указанные ограничения снижают механические свойства готового изделия (прочность и плотность) и уменьшают компрессионное воздействие на источник кровотечения при размещении средства в ране;
при этом, в целом, недостатками известных технических решений являются:
- отсутствие в технологии изготовления многослойных комбинированных гемостатических материалов метода сверхкритической сушки, который позволяет увеличить площадь внутренней поверхности материала, увеличить площадь контакта материала с кровью и повысить его абсорбционные свойства;
- низкие показатели адсорбции местных гемостатических средств на основе хитозана, что снижает гемостатическую активность за счет недостаточного эффекта гемоконцентрации, связанного с впитыванием жидкой части плазмы;
- использование в процессе гелеобразования раствора хитозана гидроксида натрия, который относится к вредным веществам 2-го класса опасности (ГОСТ 12.1.005-76). Кроме того, использование гидроксида натрия как сшивающего агента не позволяет получать материал с контролируемой внутренней структурой, что впоследствии снижает гемостатический эффект конечного изделия;
- трудоемкий и низко производительный процесс пропитки исходного нетканого материала, заключающийся в прямой заливке раствора хитозана в специальных емкостях, в результате чего для пропитки каждого изделия необходимо отдельно заливать его раствором исходных веществ в пределах одной емкости на срок не менее 6 ч, после чего в этих же емкостях проводить процесс гелеобразования. Указанный процесс практически не подходит для промышленного производства изделий на основе нетканого материала, пропитанного хитозаном;
- недостаточная эффективность по показателю первичного гемостаза после применения гемостатического средства на модели массивного кровотечения у крупных животных;
- неравномерное распределение хитозана по поверхности и в толще нетканого материала, что крайне негативно сказывается на качестве конечного изделия и появлении брака (появление областей с недостаточным или, наоборот, излишнем количеством кровоостанавливающего агента; заломы полотна; высокий процент осыпаемости с зон избыточного содержания кровоостанавливающего агента и пр.).
Технической проблемой является необходимость разработки многослойного комбинированного гемостатического средства местного действия, лишенного вышеприведенных недостатков.
Технический результат состоит в повышении эффективности остановки массивных артериальных кровотечений.
Технический результат достигается тем, что в многослойном комбинированном кровоостанавливающем средстве местного действия, включающем нетканый материал, сшитый хитозан, биополимер и дополнительные компоненты, обеспечивающие скрепление отдельных слоев, полученном с применением метода сверхкритической сушки, согласно изобретению содержится по меньше мере два слоя и не менее двух биополимеров, при этом поверхностная плотность исходного нетканого материала составляет 60-180 г/м2, а содержание отдельных компонентов в готовом изделии составляет, мас. %:
| нетканый материал | 30,0-40,0 |
| модифицированный хитозан | 40,0-50,0 |
| биополимер | 5,0-10,0 |
| дополнительные скрепляющие компоненты | остальное |
В наиболее предпочтительном варианте реализации изобретения в качестве биополимеров используются хитозан, желатин и альгинат натрия. Также в наиболее предпочтительном варианте реализации изобретения включает по меньшей мере два слоя, для изготовления которых используют нетканый материал на основе целлюлозы, который пропитывают растворами биополимеров, или отдельные слои наносятся путем распыления и опудривания. Также в наиболее предпочтительном варианте для соединения отдельных слоев применяются дополнительные биосовместимые компоненты с клеящими свойствами или термоскрепление.
Способ получения многослойного комбинированного кровоостанавливающего средства местного действия
Заявляемое кровоостанавливающее средство получают в несколько стадий:
(1) растворение сухой субстанции хитозана. В рамках данной стадии сухой порошок хитозана растворяют в водном растворе кислоты. Для приготовления указанного водного раствора кислоты могут быть использованы слабые органические кислоты, например, уксусная, молочная, щавелевая и др. Водный раствор кислоты готовят так, чтобы обеспечить pH раствора в пределах от 2 до 5 единиц, именно в указанных пределах возможно растворение хитозана. Важно отметить, что pH водного раствора кислоты выбирают в зависимости от молекулярной массы хитозана. Чем выше молекулярная масса, тем ниже необходимый pH водного раствора кислоты. Таким образом, в водный раствор кислоты заданного состава вносят необходимое количество порошка хитозана, который растворяется при интенсивном перемешивании на протяжении не менее 6 часов. После этого, при наличии в растворе твердого осадка, его отфильтровывают;
(2) в полученный раствор хитозана дополнительно могут вноситься пектин, крахмал (для изготовления материала могут использоваться один или оба биополимера) в виде порошка, после чего раствор тщательно перемешивается до полного растворения биополимеров. После растворения биополимеров в раствор могут вноситься вещества (скрепляющие компоненты), обеспечивающие прилипание отдельных слоев друг к другу при формировании многослойного материала на последующих стадиях. Альтернативно растворы биополимеров готовятся отдельно и не смешиваются между собой;
(3) приготовление гелирующего (сшивающего) агента, в качестве которого могут использоваться трифосфат натрия, хлорид кальция или сульфат железа;
(4) пропитка нетканого материала раствором хитозана. На данной стадии реализован непрерывный процесс пропитки, который проводится на специальной установке. Установка включает в себя ванну, систему подачи нетканого материала, устройство для отделения лишнего раствора. Ванна заполнена раствором хитозана или раствором, включающим несколько биополимеров. Нетканый материал подается непосредственно в ванну с помощью системы вальцов и пропитывается в ней раствором хитозана. Далее пропитанный материал проходит через устройство для отделения лишнего раствора, чтобы сформировать необходимую толщину материала. Альтернативно нетканый материал последовательно пропускается через несколько ванн, заполненных различными биополимерами;
(5) гелеобразование. Нетканый материал, пропитанный раствором хитозана или нескольких биополимеров, после отделения лишнего раствора поступает на установку для гелеобразования. Она состоит из ванны и узла намотки. Ванна заполнена раствором гелирующего агента, узел намотки также погружен в соответствующий раствор. Пропитанный материал проходит через ванну с гелирующим агентом, где материал по всей своей толщине превращается в твердый гель. Далее он скручивается в рулон с помощью узла намотки;
(6) в альтернативном варианте для изготовления отдельных слоев раствор хитозана или нескольких биополимеров заливается в специальную форму, исключающую прилипание материала к стенкам, после чего в форму вносится гелирующий раствор, обеспечивая формирование пористого материала, размеры и толщина которого зависят от размеров формы и толщины слоя биополимера, которым заполняется форма;
(7) для формирования многослойного материала отдельные слои после пропитывания растворами биополимеров накладываются друг на друга, после чего материал дополнительно проходит через вальцы, обеспечивающие скрепление материала при сдавливании слоев за счет скрепляющих компонентов добавок, внесенных в раствор на стадии (2);
(8) полученный материал далее проходит стадию отмывки от непрореагировавших соединений;
(9) после отмывки на влажный материал могут наноситься дополнительные слои биополимеров путем их механического распыления с помощью специальных форсунок с одной или с двух сторон;
(10) далее проводят замену водного растворителя на изопропиловый спирт. Для успешного проведения замены растворителя концентрацию спирта увеличивают пошагово: 10-50-70-90-100-100-100 мас. %. Такая пошаговая замена позволяет получить удовлетворительную усадку геля в ходе замены, то есть сохранить заданные структурные характеристики материала и увеличить эффективность конечного продукта;
(11) экстракция жидким диоксидом углерода под избыточным давлением. Полученный в ходе выполнения предыдущих стадий материал, пропитанный модифицированным гелем хитозана, далее подвергают экстракции жидким диоксидом углерода под избыточным давлением в проточном режиме. Расход диоксида углерода выбирают в зависимости от объема аппарата так, чтобы обеспечить продолжительность экстракции не более 6 часов;
(12) после сверхкритической сушки изделия может проводиться термоскрепление отдельных слоев материала. Для этого между слоями наносится слой термоклеевой композиции, затем отдельные слои накладываются друг на друга и пропускаются через вальцы, нагретые до температуры плавления термоклеевой композиции.
Для получения гемостатического средства используется хитозан с молекулярной массой от 60 до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70 до 99 %. Носителем хитозана в рамках изобретения является нетканый материал, ,поверхностная плотность которого должна находиться в пределах от 60 до 180 г/м2.
Заявляемое гемостатическое средство используют следующим образом
При обнаружении кровотечения накладывают кровоостанавливающий жгут или турникет выше кровоточащей раны или, при невозможности этого, останавливают кровотечение пальцевым прижатием. Затем очищают рану от кровяных сгустков и инородных тел стерильным бинтом. Далее вскрывают упаковку с заявляемым гемостатическим средством и накладывают его, вводя в глубину раны как можно ближе к источнику кровотечения. Поверх раны накладывают пакет перевязочный медицинский (по ГОСТ 1179-93) и обеспечивают ручную или иной вид компрессии раны в течение 1-3 мин. Затем поверх раны накладывают давящую повязку марлевым или другим бинтом. На этапе оказания специализированной медицинской помощи заявляемое гемостатическое средство полностью удаляют из раны. В большинстве случаев это происходит атравматично без болевых ощущений и травматизации подлежащих тканей. При этом после извлечения гемостатического средства рана остается чистой, поскольку частицы действующего состава не осыпаются в рану, а сгустки крови адсорбируются на поверхности гемостатического средства; цвет подлежащих тканей после извлечения гемостатического средства не изменен. Рецидива кровотечения после извлечения гемостатического средства, связанного с несостоятельностью или отрывом тромба в месте повреждения сосуда, не наблюдается. При удалении прилипшего к ране средства рекомендуется ее увлажнение для меньшей травматизации тканей раны и устранения болевых эффектов у пациентов.
Средство в виде бинта удобно использовать для остановки массивных кровотечений. Средство в варианте салфетки или повязки удобно использовать при наложении на рану с легким или средним кровотечением. При этом после снятия салфетки рана остается чистой, поскольку частицы действующего состава остаются на поверхности салфетки и не попадают в рану. При использовании салфетки необходимо прикладывать ее к ране и держать до полной остановки кровотечения.
Заявляемое изобретение поясняется примерами
Пример 1
Экспериментальные исследования с целью подбора оптимальных характеристик наиболее эффективной совокупности существенных признаков изобретения.
Для проведения исследования была изготовлена серия образцов с различными характеристиками (таблица 1) в форме Z-образно сложенных бинтов размерами 8 см*150 см. В эксперименте изготавливали образцы из двух слоев, один слой выполнен с хитозаном, другой – с другим биополимером. Эффективность образцов оценивали на модели наружного артериального кровотечения при краевом ранении общей бедренной артерии барана. Испытуемые образцы гемостатического средства использовались для тампонирования раны, при этом тампонирование во всех случаях осуществляли прицельно к зоне повреждения артерии. При возобновлении кровотечения рану перетампонировали вторым образцом гемостатического средства с полным удалением из раны предыдущего тампона. После тампонады раны исследуемым образцом осуществляли ручную компрессию на область раны в течение 3 минут. Для восполнения кровопотери осуществляли инфузию физиологического раствора. Наблюдение продолжали в течение 3 часов, отмечая подтекание крови из раны и регистрируя показатели основных витальных функций. Далее выполняли тест на определение устойчивости гемостаза с помощью 5-ти кратного разгибания и сгибания поврежденной конечности в тазобедренном суставе («маршевая проба»).
В ходе эксперимента у животных оценивали следующие показатели: первичный временный гемостаз, вторичный временный гемостаз, выживаемость через 3 часа, «окончательный» временный гемостаз, отсутствие/возобновление кровотечения после маршевой пробы. Результаты исследования заносили в протокол испытания, рассчитывая итоговую оценку эффективности образца в % по результатам не менее четырех наблюдений. В качестве образца сравнения использовали МГС, выпущенное в соответствии с патентом № RU 2743425. В зависимости от итоговой эффективности полученные результаты оценивали следующим образом:
- эффективность <65 % - неудовлетворительно;
- эффективность ≥65 % и <85 % - удовлетворительно;
- эффективность ≥85 % - хорошо.
В результате проведенных испытаний наилучшим образом показали себя образцы 4-9, удовлетворительные результаты получены по образцам 10-14, а образцы 2-3 и 15-20 показали неудовлетворительные результаты. Образец сравнения показал удовлетворительные результаты. Подробные результаты представлены в таблице 2.
Пример 2
Для получения средства сухую субстанцию хитозана растворяли в водном растворе кислоты. Для приготовления водного раствора кислоту использовали уксусную кислоту с pH 2. В полученный раствор внесли порошок хитозана и перемешивали 6 часов.
В полученный раствор хитозана вносили пектин в виде порошка и перемешивали до полного растворения биополимеров. Также добавили биосовместимый термоклей из синтетического каучука.
Далее готовили гелирующий агент, в качестве которого использовали трифосфат натрия.
После осуществляли пропитку нетканого материала раствором хитозана, при этом используют нетканый материал с плотностью 60 г/м2.
Пропитанный раствором хитозана с пектином нетканый материал был проведен через ванну с гелирующим агентом, после чего полученный материал был скручен с помощью узла намотки.
Далее был изготовлен еще один слой материала аналогичным образом и слои были наложены один на другой и проведены через вальцы, обеспечивающие скрепление слоев за счет ранее добавленного биосовместимого термоклея из синтетического каучука.
Далее осуществили отмывку материала от непрореагировавших соединений.
После провели замену водного растворителя на изопропиловый спирт.
Далее проведена экстракция жидким диоксидом углерода под избыточным давлением в течение 5 часов.
Содержание отдельных компонентов в готовом изделии составило, мас. %:
| нетканый материал | 40,0 |
| модифицированный хитозан | 40,0 |
| пектин | 10,0 |
| биосовместимый термоклей из синтетического каучука | 10,0 |
Пример 3
Для получения средства сухую субстанцию хитозана растворяли в водном растворе кислоты. Для приготовления водного раствора кислоту использовали уксусную кислоту с pH 5. В полученный раствор внесли порошок хитозана и перемешивали 7 часов.
В полученный раствор хитозана вносили крахмал в виде порошка и перемешивали до полного растворения биополимеров. Также добавили альгиновую кислоту.
Далее готовили гелирующий агент, в качестве которого использовали трифосфат натрия.
После осуществляли пропитку нетканого материала раствором хитозана, при этом используют нетканый материал с плотностью 180 г/м2.
Пропитанный раствором хитозана с крахмалом нетканый материал был проведен через ванну с гелирующим агентом, после чего полученный материал был скручен с помощью узла намотки.
Далее был изготовлен еще один слой материала аналогичным образом и слои были наложены один на другой и проведены через вальцы, обеспечивающие скрепление слоев за счет ранее добавленного биосовместимого термоклея из синтетического каучука.
Далее осуществили отмывку материала от непрореагировавших соединений.
После провели замену водного растворителя на изопропиловый спирт.
Далее проведена экстракция жидким диоксидом углерода под избыточным давлением в течение 6 часов.
Содержание отдельных компонентов в готовом изделии составило, мас. %:
| нетканый материал | 30,0 |
| модифицированный хитозан | 50,0 |
| крахмал | 10,0 |
| альгиновая кислота | 10,0 |
Claims (5)
1. Многослойное комбинированное кровоостанавливающее изделие местного действия, выполненное из по меньшей мере двух слоев, где каждый слой включает нетканый материал, пропитанный раствором модифицированного хитозана с биополимером, выбранным из пектина или крахмала, и скрепляющим компонентом, выбранным из биосовместимого термоклея из синтетического каучука или альгиновой кислоты, при этом поверхностная плотность исходного нетканого материала составляет 60-180 г/м2, а содержание отдельных компонентов в готовом изделии составляет, мас.%:
2. Кровоостанавливающее изделие по п. 1, отличающееся тем, что в его состав входит три слоя, а для изготовления отдельных слоев может использоваться один или разные биополимеры.
3. Кровоостанавливающее изделие по п. 1, отличающееся тем, что отдельные слои могут изготавливаться путем пропитывания нетканого материала раствором биополимера, а также путем термоприклеивания порошка биополимера или распыления биополимера.
4. Кровоостанавливающее изделие по п. 1, отличающееся тем, что в качестве скрепляющего компонента включает альгиновую кислоту, сшитую катионами кальция.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2826069C1 true RU2826069C1 (ru) | 2024-09-03 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009130485A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Medtrade Products Limited | Haemostatic material |
| RU2743425C1 (ru) * | 2020-03-27 | 2021-02-18 | Общество с ограниченной ответственностью "ГЕМОТЕКС" | Гемостатическое средство на основе хитозанового аэрогеля |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009130485A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Medtrade Products Limited | Haemostatic material |
| RU2743425C1 (ru) * | 2020-03-27 | 2021-02-18 | Общество с ограниченной ответственностью "ГЕМОТЕКС" | Гемостатическое средство на основе хитозанового аэрогеля |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Weishi Zheng et al. Layer-by-layer coating of carboxymethyl chitosan-gelatin-alginate on cotton gauze for hemostasis and wound healing, 2021, vol. 406, pp.1-11. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3111091C (en) | Composite dressings, manufacturing methods and applications thereof | |
| US10653810B2 (en) | Ready to use biodegradable and biocompatible device and a method of preparation thereof | |
| US2772999A (en) | Hemostatic surgical compositions and dressings | |
| CA2971195C (en) | Haemostatic material for reducing or stopping bleeding | |
| KR102189877B1 (ko) | 지혈 장치 | |
| RU2627426C2 (ru) | Гемостатическое биологически абсорбируемое устройство с полиэтиленгликолем в качестве связующего вещества | |
| US8202532B2 (en) | Clay-based hemostatic agents and devices for the delivery thereof | |
| JP2003525083A (ja) | 創傷治療用作用体 | |
| CN107454851A (zh) | 止血组合物和止血装置（变体） | |
| JPH03176064A (ja) | 創面被覆材 | |
| JP2007144154A (ja) | 凝血塊を形成するための分子篩材料の送出デバイス | |
| CZ20032198A3 (cs) | Způsob přípravy kolagenové houby, zařízení pro oddělení části kolagenové pěny a podlouhlá kolagenová houba | |
| CN105521520B (zh) | 一种家蚕丝素止血材料的制备方法 | |
| CN108785732B (zh) | 止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品 | |
| JP6716841B2 (ja) | 止血材 | |
| RU135921U1 (ru) | Гемостатическое медицинское изделие | |
| JP2022550247A (ja) | 酸化セルロースから構成される膨張性止血剤 | |
| CN108367093A (zh) | 用于止血、组织屏障、创伤愈合和美容的生物相容性羧甲基纤维素基质(bcm) | |
| TWI263501B (en) | Sponge wound dressing made from chitin and alginate and method for forming the same | |
| RU2826069C1 (ru) | Многослойное комбинированное гемостатическое средство местного действия | |
| CN109731128A (zh) | 一种可吸收降解的生物相容性止血材料及其制备方法 | |
| RU2806364C1 (ru) | Способ получения гемостатического средства на основе хитозана | |
| RU2448738C2 (ru) | Способ получения аппликации атравматической одноразовой | |
| JPS61187866A (ja) | 新規な医療用被覆材 | |
| RU2807862C1 (ru) | Гемостатическое средство на основе хитозана |