RU2813889C2 - Терапевтическое средство для заболевания хряща - Google Patents
Терапевтическое средство для заболевания хряща Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813889C2 RU2813889C2 RU2021114359A RU2021114359A RU2813889C2 RU 2813889 C2 RU2813889 C2 RU 2813889C2 RU 2021114359 A RU2021114359 A RU 2021114359A RU 2021114359 A RU2021114359 A RU 2021114359A RU 2813889 C2 RU2813889 C2 RU 2813889C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cartilage
- amino acid
- acid sequence
- seq
- set forth
- Prior art date
Links
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 88
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 86
- 210000003035 hyaline cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 55
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 51
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 29
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 22
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 6
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 abstract description 3
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract 1
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 description 45
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 45
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 43
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 43
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 19
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 19
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 15
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 206010061762 Chondropathy Diseases 0.000 description 5
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 5
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 5
- GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 3
- JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N Ala-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 2
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N Cys-Arg-Glu Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Glu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N Glu-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N Gly-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JACAKCWAOHKQBV-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JACAKCWAOHKQBV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000007534 Patellar Dislocation Diseases 0.000 description 2
- DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N Val-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N Ala-Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGOFRWOTSXVPAU-SDDRHHMPSA-N Glu-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O VGOFRWOTSXVPAU-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SOEPMWQCTJITPZ-SRVKXCTJSA-N Glu-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N SOEPMWQCTJITPZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 101710185235 High mobility group protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ATNKHRAIZCMCCN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Tyr-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CIDICGYKRUTYLE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WYNIRYZIFZGWQD-BPUTZDHNSA-N Met-Trp-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N WYNIRYZIFZGWQD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N Ser-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N Trp-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- CRWOSTCODDFEKZ-HRCADAONSA-N Tyr-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O CRWOSTCODDFEKZ-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- XQYHLZNPOTXRMQ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XQYHLZNPOTXRMQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 210000000968 fibrocartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000002478 hand joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 102000053637 human HMGB1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003458 metachromatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и раскрывает полипептид, содержащей фрагмент белка 1 высокомобильной группы (HMGB1). Изобретение демонстрирует эффект восстановления/регенерации хрящевой ткани, что может быть применимо в медицине при лечении заболеваний гиалинового хряща или их профилактике. 8 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящая заявка относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания хряща, содержащей фрагмент пептида белка 1 высокомобильной группы (HMGB1). По настоящей заявке испрашивается приоритет японской патентной заявки № 2018-200866, поданной 25 октября 2018 года, полное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.
Предшествующий уровень техники
[0002]
Хрящевая ткань, такая как суставной хрящ, меньше поддается восстановлению, и для нее почти невозможно естественным образом регенерировать после повреждения. Например, методы лечения травматического дефекта суставного хряща представляют собой, в основном, симптоматическую терапию, такую как пероральное введение анальгетиков и внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты, а лечебная терапия травматического дефекта суставного хряща еще не разработана. Кроме того, существуют способы хирургического лечения, такие как аутологичная трансплантация костно-хрящевого столба при травматическом дефекте суставного хряща, но у них есть проблемы, такие как невозможность справиться с большими дефектами из-за необходимости сбора нормальной ткани пациента. Таким образом, желательно разработать более эффективное и менее инвазивное терапевтическое средство для лечения заболевания хряща.
Список цитирования
Патентная литература
[0003]
Патентная литература 1: WO2012/147470
Патентная литература 2: WO2014/065347
Патентная литература 3: WO2014/065348
Патентная литература 4: WO2018/139562
Патентная литература 5: WO2018/186480
Сущность изобретения
Техническая задача
[0004]
Целью настоящей заявки является создание нового лекарственного средства, эффективного при заболевании хряща.
Решение задачи
[0005]
Авторы настоящего изобретения провели поиск вещества, эффективного для лечения заболевания хряща, и таким образом обнаружили, что фрагмент пептида HMGB1, имеющий определенную аминокислотную последовательность, имеет эффект регенерации нормальной хрящевой ткани, включая гиалиновый хрящ, у модели на животных с дефектом суставного хряща. На основании этого открытия настоящая заявка относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания хряща, содержащей конкретный фрагмент пептида HMGB1.
[0006]
То есть, настоящая заявка относится к следующему:
[1] Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболевания хряща, содержащая любое одно вещество из пунктов (a)-(c) (также в настоящем документе, обозначаемое как вещество A):
(а) фрагмент пептида HMGB1, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, с одной или несколькими замененными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами; и
(c) пептид, содержащий аминокислотную последовательность с идентичностью последовательности приблизительно 80% или больше с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1.
[2] Фармацевтическая композиция согласно [1], где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
[3] Фармацевтическая композиция для регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща, содержащая вещество А.
[4] Фармацевтическая композиция согласно [3], где заболеванием хряща является травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
[A1] Способ профилактики и/или лечения хряща, включающий введение индивидууму эффективного количества вещества A.
[A2] Способ согласно [A1], где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
[A3] Способ регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща, включающий введение индивидууму эффективного количества вещества A.
[A4] Способ согласно [A3], где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
[B1] Вещество A для профилактики и/или лечения заболевания хряща.
[B2] Вещество A согласно [B1], где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
[B3] Вещество А для применения в регенерирующем гиалиновом хряще у пациента с заболеванием хряща.
[B4] Вещество A согласно [B3], где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
[C1] Использование вещества А в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания хряща.
[C2] Применение согласно [C1], где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
[C3] Применение вещества А в производстве лекарственного средства для регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща.
[C4] Применение согласно [C3], где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
Краткое описание чертежей
[0007]
[Фигура 1] фигура 1 представляет собой фотографии, показывающие результаты микроскопических наблюдений в участках дефекта хряща коленных суставов и вокруг них через 2, 4, 8 и 12 недель после операции («Носитель» указывает на контрольную группу, а «1-44» указывает на группу с введением пептида HMGB1 (1-44), соответственно).
[Фигура 2] фигура 2 представляет собой график, показывающий оценки макроскопической картины по системе оценки Wayne для участков дефекта хряща коленных суставов через 2, 4, 8 и 12 недель после операции («Носитель» показывает контрольную группу и «1- 44» показывает группу с введением пептида HMGB1 (1-44), соответственно). Вертикальная ось показывает количество баллов, а горизонтальная ось показывает количество недель после образования дефекта хряща. *p<0,05 (двухсторонний непарный t-критерий), †p<0,05 (двухсторонний дисперсионный анализ с апостериорным критерием Тьюки).
[Фигура 3] фигура 3 представляет собой фотографии, показывающие результаты окрашивания сафранином O тканевых срезов хряща коленных суставов через 2, 4, 8 и 12 недель после операции («Носитель» указывает на контрольную группу, а «1-44» указывает на группу с введением пептида HMGB1 (1-44), соответственно).
[Фигура 4] фигура 4 представляет собой график, показывающий оценку по Wakitani для хрящевых тканей коленных суставов через 2, 4, 8 и 12 недель после операции («Носитель» указывает на контрольную группу, а «1-44» указывает на группу с введением пептида HMGB1 (1-44), соответственно). Вертикальная ось показывает количество баллов, а горизонтальная ось показывает количество недель после образования дефекта хряща. *p<0,05 (двухсторонний непарный t-критерий), †p<0,05 (двухсторонний дисперсионный анализ с апостериорным критерием Тьюки).
[Фигура 5] фигура 5 представляет собой фотографии, показывающие результаты индивидуального окрашивания сафранином O тканевых срезов хряща коленных суставов через 12 недель после операции («Носитель» указывает на контрольную группу, а «1-44» указывает на группу с введением пептида HMGB1 (1-44), соответственно).
[Фигура 6] фигура 6 представляет собой график, показывающий оценки по Wakitani хрящевых тканей коленных суставов через 12 недель после операции («Носитель» указывает на контрольную группу, а «1-44» указывает на группу с введением пептида HMGB1 (1-44), соответственно). Вертикальная ось показывает оценку, а горизонтальная ось показывает элементы, составляющие оценку по Wakitani. *p<0,05 (lвусторонний непарный t-критерий)
[Фигура 7] фигура 7 представляет собой фотографии, показывающие результаты окрашивания тканевых срезов хряща коленных суставов через 12 недель после операции у модели дефекта хряща мыши. Слева показан результат окрашивания сафранином О, справа показан результат иммуноокрашивания коллагена II типа.
[Фигура 8] фигура 8 представляет собой фотографии, показывающие результаты окрашивания тканевых срезов хряща коленных суставов здоровой мыши. Слева показан результат окрашивания сафранином О, а справа - результат иммуноокрашивания коллагена II типа.
Описание вариантов осуществления
[0008]
Настоящая заявка относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания хряща, содержащей фрагмент пептида HMGB1, включающий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1.
[0009]
Заболевание хряща относится к нарушению, включающему патологию хрящевой ткани. Примеры патологий хрящевой ткани включают повреждения, износ, дефекты и дегенерацию хрящевой ткани.
[0010]
Примеры заболевания хряща в настоящей заявке в качестве неограничивающих примеров включают, травматический дефект хряща, остеоартрит, рассекающий остеохондрит, повреждение мениска, травматический артрит, воспалительный артрит (например, ревматоидный артрит) и инфекционный артрит (например, гнойный артрит). Остеоартрит включает первичный остеоартрит, причина которого неясна, и вторичный остеоартрит, причина которого ясна. Примеры вторичного остеоартрит в качестве неограничивающих примеров включают остеоартрит, вызванный повреждением связок, повреждением хряща, повреждением мениска и т.п.
[0011]
В одном из предпочтительных аспектов заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит. В другом предпочтительном аспекте, заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой травматический дефект хряща или остеоартрит. В дополнительном аспекте, заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой травматический дефект хряща. В другом аспекте заболевание хряща, обработанное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой остеоартрит.
[0012]
Примеры типа (участка) хряща, леченного фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, в качестве неограничивающих примеров включают хрящ сустава. Примеры сустава в качестве неограничивающих примеров включают сустав конечности (плечевой сустав, локтевой сустав, сустав кисти, тазобедренный сустав, коленный сустав, голеностопный сустав), сустав челюсти и межпозвоночный сустав.
[0013]
В одном из аспектов заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой заболевание хряща сустава конечности. В другом аспекте заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой заболевание хряща локтевого или коленного сустава. В дополнительном аспекте, заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой заболевание хряща коленного сустава.
[0014]
Дополнительные примеры заболевания хряща, леченного фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, могут включать травматический дефект хряща сустава, травматический дефект хряща локтевого сустава, травматический дефект хряща коленного сустава, локтевой остеоартрит, коленный остеоартрит, рассекающий остеохондрит сустава, рассекающий остеохондрит локтевого сустава и рассекающий остеохондрит коленного сустава. В одном из аспектов, заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой травматический дефект хряща коленного сустава. В другом аспекте заболевание хряща, леченное фрагментом пептида HMGB1 по настоящей заявке, представляет собой коленный остеоартрит.
[0015]
В настоящей заявке, термин «фармацевтическая композиция» применяют взаимозаменяемо с термином «лекарственное средство», «средство» или «медицинская композиция».
[0016]
Настоящая заявка также предлагает фармацевтическую композицию для регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща, содержащую фрагмент пептида HMGB1, включающий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1. В одном из аспектов, фармацевтическая композиция по настоящей заявке предназначена для применения для регенерации гиалинового хряща у пациента с травматическим дефектом хряща, остеоартритом или рассекающим остеохондритом.
[0017]
В настоящей заявке фрагмент пептида HMGB1, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, означает пептид, состоящий из части белка HMGB1, где пептид содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1. Такой пептид можно получать путем включения ДНК, кодирующей пептид, в соответствующую экспрессирующую систему для получения рекомбинанта, или можно синтезировать искусственным путем.
[0018]
Примеры белка HMGB1 в настоящей заявке в качестве неограничивающих примеров включают белок, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 2, и белок, кодируемый ДНК, содержащей нуклеотидную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 3.
[0019]
Примеры фрагмента пептида HMGB1, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, в настоящей заявке в качестве неограничивающих примеров, включают фрагмент пептида HMGB1, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1.
[0020]
В фармацевтической композиции по настоящей заявке, альтернативно или дополнительно к фрагменту пептида HMGB1, содержащему аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, можно использовать пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, с одним или несколькими модифицированными аминокислотными остатками (замещенными, удаленными, вставленными или добавленными), где пептид функционально эквивалентен фрагменту пептида HMGB1, содержащему аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1. Примеры такого пептида в качестве неограничивающих примеров включают следующие:
i) пептид, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1, с одной или несколькими (например, от 1 до 10, от 1 до 9, от 1 до 8, от 1 до 7, от 1 до 6, от 1 до 5, от 1 до 4, 1 до 3, или от 1 до 2) замененными, удаленными, вставленным или добавленными аминокислотами;
ii) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или несколькими (например, от 1 до 10, от 1 до 9, от 1 до 8, от 1 до 7, от 1 до 6, от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3, или от 1 до 2) замененными, удаленными, вставленным или добавленными аминокислотами;
iii) пептид, содержащий аминокислотную последовательность с идентичностью последовательности приблизительно 80% или более, например, приблизительно 85% или более, приблизительно 90% или более, приблизительно 91% или более, приблизительно 92% или более, приблизительно 93% или более, приблизительно 94% или более, приблизительно 95% или более, приблизительно 96% или более, 97% или более, или приблизительно 98% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1;
iv) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности с идентичностью последовательности приблизительно 80% или более, например, приблизительно 85% или более, приблизительно 90% или более, приблизительно 91% или более, приблизительно 92% или более, приблизительно 93% или более, приблизительно 94% или более, приблизительно 95% или более, приблизительно 96% или более, 97% или более, или приблизительно 98% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1
[0021]
Эффективное количество пептида или фармацевтической композиции, содержащей его (далее в настоящем документе обозначаемого как пептид или т.п.) по настоящей заявке вводят индивидууму для лечения или предотвращение заболевания или симптома, описываемого в настоящем документе.
[0022]
Эффективное количество по настоящей заявке относится к количеству, достаточному для лечения или профилактики заболевания или симптома, описываемого в настоящем документе. Примеры лечения в настоящем заявке в качестве неограничивающих примеров включают облегчение, отсрочку, остановку, улучшение, ремиссию, излечение и полную ремиссию. Примеры профилактики в настоящей заявке в качестве неограничивающих примеров включают облегчение, задержку и остановку.
[0023]
Индивидуум в настоящей заявке конкретно не ограничен, и его примеры включают млекопитающее, птицу и рыбу. Примеры млекопитающего в качестве неограничивающих примеров включают человека и не являющееся человеком животное, например, человек, мышь, крыса, обезьяна, свинья, собака, кролик, хомяк, морская свинка, лошадь, овца, или кит. В настоящей заявке термин «индивидуум» применяют взаимозаменяемо с термин «пациент», «субъект» или «животное».
[0024]
Участок введения пептида или т.п. по настоящей заявке не ограничен, и пептид или т.п. по настоящей заявке может оказывать влияние на любой участок, в который его вводят, такой как участок, где появляется симптом заболевания хряща, или его окрестности, участок, отличный от этого (участок, иной, чем этот), участок, удаленный от участка, где появляется симптом заболевания хряща, участок, дистальнее участка, где появляется симптом заболевания хряща, или участок, дистальный и эктопический по отношению к участку, где появляется симптом заболевания хряща.
[0025]
Пептид или т.п. по настоящей заявке может также оказывать свое действие в зависимости от того, в какую ткань его вводят, такую как ткань, отличную от ткани, в которой проявляется симптом заболевания хряща (например, сустав), ткань, удаленную от ткани, в которой проявляется симптом заболевания хряща, ткань, дистальнее ткани, в которой появляется симптом заболевания хряща, или ткань, дистальную и эктопическую по отношению к ткани, где появляется симптом заболевания хряща.
[0026]
Примеры способа введения пептида или т.п. по настоящей заявке включают в себя пероральное введение и парентеральное введение, и примеры способа парентерального введения в качестве неограничивающих примеров включают внутрисосудистое введение (внутриартериальное введение, внутривенное введение и т.п.), внутримышечное введение, подкожное введение, интрадермальное введение, интраперитонеальное введение, трансназальное введение, транспульмональное введение, и трансдермальное введение. Пептид или т.п. по настоящей заявке также можно вводить системно или местно (например, подкожно, интрадермально, на поверхность кожи, в глазное яблоко или конъюнктиву века, назальную слизистую оболочку, интраперорально и в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вагинальную/внутриматочную слизистую оболочку, или участок повреждения) путем инъекции, например, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, интраперитонеальной инъекции или подкожной инъекции.
[0027]
Альтернативно по отношению к пептиду или т.п. по настоящей заявке можно использовать клетку, которая секретирует пептид по настоящей заявке, ДНК, кодирующую пептид, вектор, в который встроена ДНК, клетку, содержащую вектор, и фармацевтическую композицию, содержащую то же самое.
[0028]
Способ введения может быть соответствующим образом выбран в зависимости от возраста и симптомов пациента. Когда вводят пептид по настоящей заявке, введение количества можно выбирать количество для введения, например, в диапазоне приблизительно от 0,0000001 до приблизительно 1000 мг на кг массы тела на введение. Альтернативно, количество для введения можно выбирать, например, в диапазоне приблизительно от 0,00001 до приблизительно 100000 мг/тело на пациента. Когда вводят клетку, секретирующую пептид по настоящей заявке, или генотерапевтический вектор со вставленной ДНК, кодирующей пептид, клетку или вектор можно вводить таким образом, что количество пептида находится в указанном выше диапазоне. Однако фармацевтическая композиция по настоящей заявке не ограничена этими количествами для введения.
[0029]
Фармацевтическую композицию по настоящей заявке можно формулировать в соответствии с общепринятыми способами (например, Remington's Pharmaceutical Science, последнее издание, Mark Publishing Company, Easton, U.S.A), и она может содержать фармацевтически приемлемый носитель или добавку в дополнение к пептиду. Примеры носителя и добавки включают поверхностно-активное вещество, эксципиент, краситель, ароматизатор, консервант, стабилизатор, буфер, суспендирующее средство, средство придания изотоничности, связывающее средство, дезинтегрант, смазочное средство, средство, способствующее текучести и модификатор вкуса, но не ограничиваются ими, и в качестве подходящих носителей и добавок можно использовать другие общепринятые носители и добавки. Их конкретные примеры включают легкую безводную кремниевую кислоту, лактозу, кристаллическую целлюлозу, маннит, крахмал, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливинилпироксиролидон, желатин, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи, обработанное полиоксиэтиленом касторовое масло 60, белый сахар, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, неорганические соли, очищенную воду, физиологический раствор и глицерин.
[0030]
Следует отметить, что вся литература известного уровня техники, цитируемая в настоящем документе, включена в настоящий документ в виде ссылок.
[0031]
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими Примерами, но настоящее изобретение ими не ограничено.
Примеры
[0032]
Пример 1
Оценка эффективности фрагмента пептида HMGB1 на дефекте суставного хряща
[0033]
(1) Материалы и Способы
i) Получение средства
Пептид, состоящий из аминокислотных остатков 1-44 (SEQ ID NO: 1) человеческого белка HMGB1, был химически синтезирован твердофазным способом. Далее в настоящем документе фрагмент пептида HMGB1 обозначен как пептид HMGB1 (1-44), а на чертежах, соответствующих Примерам, пептид просто обозначен как «1-44».
[0034]
ii) Создание мышиной модели дефекта хряща
Мыши C57BL/6J (в возрасте 6-7 недель, самцы дикого типа) были приобретены у CLEA Japan, Inc., а затем акклиматизировались в помещениях для животных до достижения ими возраста 8 недель (с массой тела примерно 25 г в возрасте 8 недель). В то время как мыши находились под ингаляционной анестезией изофлураном 1,5-2,0% (об./об.), проводили сбривание сбоку на нижней конечности для создания дефекта хряща, и делали ножницами продольный разрез кожи приблизительно 1 см до середины коленного сустава. Проводили рассечение сустава приблизительно 1 см под микроскопом с острым лезвием (№ 11) в парапателлярном медиальном доступе для бокового вывиха надколенника. Фиксировали бедренный капсуло-связочный комплекс, и создавали дефект хряща 0,5×0,5×0,5 мм в центре комплекса с помощью ручного токарного сверла диаметром 0,5 мм (производства MEISINGER USA, L.L.C.). Внутри сустав отмывали физиологическим раствором, затем суставную капсулу без разрывов зашивали викрилом 8-0 для предотвращения вывиха надколенника, а кожу зашивали нейлоновой нитью 5-0.
[0035]
iii) Введение пептида
Мышей с моделью дефекта хряща, созданных, как описано выше, разделяли на группу с введением пептида HMGB1 (1-44) (n=16) и контрольную группу (n=16). Группе с введением пептида HMGB1 (1-44) вводили раствор пептида HMGB1 (1-44), скорректированный до концентрации 1 мкл/мкл при помощи физиологического раствора в качестве растворителя, в хвостовую вену в количестве 100 мкл/мышь (4 мг/кг как доза пептида) сразу после образования дефекта хряща, и после этого ту же дозу вводили дважды в неделю в течение 4 недель после образования дефекта хряща (далее в настоящем документе также упоминается просто как «после операции»). Контрольной группе вводили физиологический раствор в хвостовую вену в количестве 100 мкл на каждую мышь по тому же графику, что и группе с введением пептида HMGB1 (1-44).
[0036]
iv) Оценка эффектов при введении пептид
Как в группе с введением пептида HMGB1 (1-44), так и в контрольной группе, мышей умерщвляли в каждый момент времени на 2, 4, 8 и 12 недели после операции, и участки образования дефектов хряща в коленных суставах удаляли для микроскопического наблюдения и окрашивания тканей. Для микроскопического исследования состояние хрящевой ткани оценивали путем оценки общего внешнего вида в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1 ниже, с использованием системы оценки Wayne. Кроме того, были созданы срезы ткани хряща для гистологической оценки и подвергнуты окрашиванию сафранином О, и состояние ткани хряща оценивали путем расчета оценки по Wakitani по изображениям ткани в соответствии с критериями, приведенными в таблице 2 ниже.
[0037]
[Таблица 1]
| Оценка по Wayne | |
| Общий вид | Степень |
| Покрытие | |
| >75% заполнено | 4 |
| 50-75% заполнено | 3 |
| 25-50% заполнено | 2 |
| <25% заполнено | 1 |
| Без заполнения | 0 |
| Цвет нового хряща | |
| Нормальный | 4 |
| 25% желто-коричневый | 3 |
| 50% желто-коричневый | 2 |
| 75% желто-коричневый | 1 |
| 100% желто-коричневый | 0 |
| Края дефекта | |
| Не видны | 4 |
| 25% видимой окружности | 3 |
| 50% видимой окружности | 2 |
| 75% видимой окружности | 1 |
| Полностью видимая окружность | 0 |
| Поверхность | |
| Гладкая, на уровне с нормальной | 4 |
| Гладкая, но приподнятая | 3 |
| Неоднородная 25-50% | 2 |
| Неоднородная 50-75% | 1 |
| Неоднородная 75% | 0 |
[0038]
[Таблица 2]
| Оценка по Wakitani | |
| Категория | Оценка |
| Клеточная морфология | |
| Гиалиновый хрящ | 0 |
| В основном гиалиновый хрящ | 1 |
| В основном фиброзный хрящ | 2 |
| В основном не хрящевая ткань | 1 |
| Только не хрящевая ткань | 0 |
| Окрашивание матрикса(метохромазия) | |
| Нормальное (по сравнению с прилежащим хрящом) | 0 |
| Слегка сниженное | 1 |
| Заметно сниженное | 2 |
| Нет метахроматического окрашивания | 3 |
| Однородность поверхности† | |
| Гладкая (>3/4) | 0 |
| Умеренная (>1/2-3/4) | 1 |
| Неоднородная (1/4-1/2) | 2 |
| Сильно неоднородная (<1/4) | 3 |
| Толщина хряща | |
| >2/3 | 0 |
| 1/3-2/3 | 1 |
| <1/3 | 2 |
| Интеграция донора с прилежащим хрящом | |
| Обе грани интегрированы | 0 |
| Одна грань интегрирована | 1 |
| Ни одна грань не интегрирована | 2 |
| Общий максимум | 14 |
† Общая гладкая область регенерированного хряща по сравнению со всей областью дефекта хряща
[0039]
(2) Результаты
i) Микроскопическое наблюдение (общий вид)
На фигуре 1 представлены результаты микроскопических наблюдений участков дефекта хряща коленных суставов и вокруг них на 2, 4, 8 и 12 неделе после операции. Было отмечено, что участки дефекта хряща в группе с введением пептида HMGB1 (1-44) были восстановлены до состояния, более близкого к нормальному, чем в контрольной группе. Также по оценкам по Wayne группа с введением пептида HMGB1 (1-44) была выше, чем контрольная группа (фигура 2).
[0040]
ii) Гистологическая оценка
В результате окрашивания сафранином O тканевых срезов хряща, области, сильно окрашенные красным (считается гиалиновым хрящом), наблюдали на всем протяжении участков образования дефектов хряща в группе с введением пептида HMGB1 (1-44), что подтверждает, что дефектная хрящевая ткань полностью регенерирована (фигуры 3 и 5). Оценка по шкале Wakitani также показала, что оценка группы с введением пептида HMGB1 (1-44) была значительно ниже по сравнению с контрольной группой, что демонстрирует терапевтический эффект пептида HMGB1 на дефекты хряща суставов (фигуры 4 и 6).
[0041]
Пример 2
Окраска ткани суставного хряща
[0042]
Способы
Модель дефекта хряща мыши создавали таким же образом, как в примере 1, и подращивали. Ткани, содержащие участки образования дефектов хряща в коленных суставах, удаляли у мышей через 12 недель после операции для создания парафиновых срезов, и срезы подвергали иммуноокрашиванию с окрашиванием антителами против коллагена типа II и окрашиванию сафранином О. Кроме того, хрящевые ткани коленных суставов удаляли у нормальных мышей того же штамма для создания парафиновых срезов, и срезы подвергали иммуноокрашиванию по коллагену типа II и окрашиванию сафранином О таким же образом.
[0043]
Результаты
Ткани участков образования дефектов хряща коленных суставов через 12 недель после операции в модели дефектов хряща мыши (т.е. ткани, оставшиеся для естественного восстановления после образования дефектов хряща) показали слабый положительный ответ как при окрашивании сафранином О, так и при иммуноокрашивании по коллагену типа II, таким образом подтверждая, что они не были гиалиновым хрящом (фигура 7).
Напротив, хрящевые ткани коленных суставов нормальной мыши (известные как гиалиновый хрящ) показали значительно более сильный положительный ответ как при окрашивании сафранином О, так и при иммуноокрашивании по коллагену типа II по сравнению с участками образования дефекта хряща через 12 недель после операции у мышиной модели, описанной выше (фигура 8). Также было подтверждено, что положительные области при окрашивании сафранином О и положительные области при иммуноокрашивании по коллагену типа II хорошо соответствовали.
[0044]
Обсуждение
Хрящевые ткани коленных суставов (фигуры 3 и 5) через 12 недель после операции в группе с введением пептида HMGB1 (1-44), описанной в примере 1, демонстрируют сильную положительную реакцию, аналогичную хрящевой ткани коленных суставов нормальной мыши (фигура 8, слева) при окрашивании сафранином О. Таким образом, ткань хряща, регенерированная введением пептида HMGB1 (1-44), считается тканевым эквивалентом нормальной ткани суставного хряща, состоящей из гиалинового хряща.
Промышленная применимость
[0045]
Поскольку фармацевтическая композиция, содержащая пептид по настоящей заявке, может регенерировать полную форму суставного хряща, который не может быть регенерирован естественным путем, ожидается, что фармацевтическая композиция обеспечит значительные преимущества для пациентов с заболеваниями хряща, на которые существующие терапевтические средства не оказывают достаточных воздействий.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Osaka University
<120> Средство для лечения заболевания хряща
<130> 675238
<150> JP 2018-200866
<151> 2018-10-25
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Искусственно синтезированная пептидная последовательность
<400> 1
Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro
20 25 30
Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys
35 40
<210> 2
<211> 215
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gly Lys Gly Asp Pro Lys Lys Pro Arg Gly Lys Met Ser Ser Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Phe Val Gln Thr Cys Arg Glu Glu His Lys Lys Lys His Pro
20 25 30
Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser Lys Lys Cys Ser Glu Arg
35 40 45
Trp Lys Thr Met Ser Ala Lys Glu Lys Gly Lys Phe Glu Asp Met Ala
50 55 60
Lys Ala Asp Lys Ala Arg Tyr Glu Arg Glu Met Lys Thr Tyr Ile Pro
65 70 75 80
Pro Lys Gly Glu Thr Lys Lys Lys Phe Lys Asp Pro Asn Ala Pro Lys
85 90 95
Arg Pro Pro Ser Ala Phe Phe Leu Phe Cys Ser Glu Tyr Arg Pro Lys
100 105 110
Ile Lys Gly Glu His Pro Gly Leu Ser Ile Gly Asp Val Ala Lys Lys
115 120 125
Leu Gly Glu Met Trp Asn Asn Thr Ala Ala Asp Asp Lys Gln Pro Tyr
130 135 140
Glu Lys Lys Ala Ala Lys Leu Lys Glu Lys Tyr Glu Lys Asp Ile Ala
145 150 155 160
Ala Tyr Arg Ala Lys Gly Lys Pro Asp Ala Ala Lys Lys Gly Val Val
165 170 175
Lys Ala Glu Lys Ser Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu
180 185 190
Asp Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Asp Glu Asp Glu
195 200 205
Glu Glu Asp Asp Asp Asp Glu
210 215
<210> 3
<211> 648
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 3
atgggcaaag gagatcctaa gaagccgaga ggcaaaatgt catcatatgc attttttgtg
60
caaacttgtc gggaggagca taagaagaag cacccagatg cttcagtcaa cttctcagag
120
ttttctaaga agtgctcaga gaggtggaag accatgtctg ctaaagagaa aggaaaattt
180
gaagatatgg caaaagcgga caaggcccgt tatgaaagag aaatgaaaac ctatatccct
240
cccaaagggg agacaaaaaa gaagttcaag gatcccaatg cacccaagag gcctccttcg
300
gccttcttcc tcttctgctc tgagtatcgc ccaaaaatca aaggagaaca tcctggcctg
360
tccattggtg atgttgcgaa gaaactggga gagatgtgga ataacactgc tgcagatgac
420
aagcagcctt atgaaaagaa ggctgcgaag ctgaaggaaa aatacgaaaa ggatattgct
480
gcatatcgag ctaaaggaaa gcctgatgca gcaaaaaagg gagttgtcaa ggctgaaaaa
540
agcaagaaaa agaaggaaga ggaggaagat gaggaagatg aagaggatga ggaggaggag
600
gaagatgaag aagatgaaga tgaagaagaa gatgatgatg atgaataa
648
<---
Claims (42)
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания хряща, содержащая эффективное количество любого из веществ от (a) до (c) и фармацевтически приемлемый носитель или добавку:
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани, и
(c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1 и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вещество представляет собой пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1.
4. Фармацевтическая композиция для регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща, содержащая эффективное количество любого из веществ от (a) до (c) и фармацевтически приемлемый носитель или добавку:
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и оказывающий эффект регенерации гиалинового хряща, и
c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1 и оказывающий эффект регенерации гиалинового хряща.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где вещество представляет собой пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1.
7. Способ лечения заболевания хряща, включающий введение субъекту эффективного количества любого вещества от (a) до (c):
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани; и
(c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1, и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани.
8. Способ по п. 7, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
9. Способ регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща, включающий введение субъекту эффективного количества любого вещества от (a) до (c):
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и обладающий эффектом регенерации гиалинового хряща; и
(c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1, и обладающий эффектом регенерации гиалинового хряща.
10. Способ по п. 9, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
11. Применение вещества для лечения заболевания хряща, при этом вещество представляет собой любое вещество от (a) до (c):
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани; и
(c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1, и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани.
12. Применение по п. 11, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
13. Применение вещества для регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща, при этом вещество представляет собой любое вещество от (a) до (c):
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и обладающий эффектом регенерации гиалинового хряща; и
(c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1, и обладающий эффектом регенерации гиалинового хряща.
14. Применение по п. 13, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
15. Применение любого вещества от (а) до (с) при получении лекарственного средства для лечения заболевания хряща:
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани; и
(c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1, и оказывающий эффект регенерации хрящевой ткани.
16. Применение по п. 15, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
17. Применение любого вещества от (а) до (с) при получении лекарственного средства для регенерации гиалинового хряща у пациента с заболеванием хряща:
(a) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1;
(b) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, изложенной в SEQ ID NO: 1, с одной или двумя замещенными, удаленными, вставленными или добавленными аминокислотами и обладающий эффектом регенерации гиалинового хряща; и
(c) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, с идентичностью последовательности приблизительно 95% или более с аминокислотной последовательностью, изложенной в SEQ ID NO: 1, и обладающий эффектом регенерации гиалинового хряща.
18. Применение по п. 17, где заболевание хряща представляет собой травматический дефект хряща, остеоартрит или рассекающий остеохондрит.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018-200866 | 2018-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021114359A RU2021114359A (ru) | 2022-11-25 |
| RU2813889C2 true RU2813889C2 (ru) | 2024-02-19 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2703487A1 (en) * | 2011-04-26 | 2014-03-05 | Genomix Co., Ltd. | Peptide for inducing regeneration of tissue and use thereof |
| WO2014065347A1 (ja) * | 2012-10-25 | 2014-05-01 | 株式会社ジェノミックス | Hmgb1断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 |
| RU2519714C2 (ru) * | 2008-04-30 | 2014-06-20 | Дженомикс Ко., Лтд. | Средство для вовлечения происходящей из костного мозга плюрипотентной стволовой клетки в периферический кровоток |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519714C2 (ru) * | 2008-04-30 | 2014-06-20 | Дженомикс Ко., Лтд. | Средство для вовлечения происходящей из костного мозга плюрипотентной стволовой клетки в периферический кровоток |
| EP2703487A1 (en) * | 2011-04-26 | 2014-03-05 | Genomix Co., Ltd. | Peptide for inducing regeneration of tissue and use thereof |
| WO2014065347A1 (ja) * | 2012-10-25 | 2014-05-01 | 株式会社ジェノミックス | Hmgb1断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YANG H. et al., The many faces of HMGB1: molecular structure-functional activity in inflammation, apoptosis, and chemotaxis. J Leukoc Biol. 2013. Vol. 93. No. 6. Pp. 865-873. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007287510B2 (en) | Treatment of cartilage disorders with FGF-18 | |
| US8987205B2 (en) | Polynucleotides encoding recombinant lubricin molecules and uses thereof | |
| JP6228977B2 (ja) | 筋肉若しくは腱再生又は動脈形成を促進するためのｐｅｄｆ由来のポリペプチドの使用 | |
| JP2013513657A (ja) | 新規ペプチドおよびその用途 | |
| ES2392883T3 (es) | Tratamiento de trastornos de cartílagos con FGF-18 | |
| CN110621331A (zh) | 纤维化疾病的治疗药物 | |
| KR101736280B1 (ko) | 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| RU2813889C2 (ru) | Терапевтическое средство для заболевания хряща | |
| JP7448126B2 (ja) | 軟骨疾患の治療薬 | |
| US10160791B2 (en) | Protamine in treatment of neuronal injuries | |
| TWI491616B (zh) | 色素上皮衍生因子衍生之多胜肽於促進肌肉或肌腱再生或動脈血管生成之用途 | |
| JP2001519356A (ja) | 免疫起源の神経学上の疾患を処置するための、ニューロン及びリンパ球カリウムチャンネル阻害剤の使用 | |
| WO2024005133A1 (ja) | 半月板の治療薬 | |
| KR20180035911A (ko) | Fgf-18 화합물을 포함하는 조합 조성물 | |
| KR20240034761A (ko) | Glp-1r 효능제를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPWO2008078588A1 (ja) | 関節軟骨の変性を治療又は予防するための医薬及び方法 | |
| US20050256039A1 (en) | Novel fibroblast growth factors and methods of use thereof | |
| AU2004238332A1 (en) | Novel fibroblast growth factors and methods of use thereof |