RU2812610C1 - Способ получения 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов - Google Patents
Способ получения 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812610C1 RU2812610C1 RU2023117536A RU2023117536A RU2812610C1 RU 2812610 C1 RU2812610 C1 RU 2812610C1 RU 2023117536 A RU2023117536 A RU 2023117536A RU 2023117536 A RU2023117536 A RU 2023117536A RU 2812610 C1 RU2812610 C1 RU 2812610C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vol
- synthesis
- https
- pyridine
- doi
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- -1 5-methyl-2-furyl Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 55
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 27
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003139 biocide Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 60
- BRYKHZDQKQRTDN-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[5,4-b]pyridin-3-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NSC2=N1 BRYKHZDQKQRTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 description 26
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JWGLQVHQUBWDSP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CNC1=S JWGLQVHQUBWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 10
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 10
- VTIVYUBSVCXRPI-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2C=NSC2=N1 VTIVYUBSVCXRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- VKEKYGNDJZUZTL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical class S=C1NC=CC=C1C#N VKEKYGNDJZUZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTCVCBVCELZAPG-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,5-b]pyridine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)N=CC2=N1 KTCVCBVCELZAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- ISPJJFWCADOGLU-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(C)=O ISPJJFWCADOGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PQXJWVWZZGZNBE-VBKFSLOCSA-N (z)-2-anilino-4-phenylbut-2-enenitrile Chemical group C=1C=CC=CC=1C/C=C(/C#N)NC1=CC=CC=C1 PQXJWVWZZGZNBE-VBKFSLOCSA-N 0.000 description 3
- KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)N=CC2=C1 KANAPVJGZDNSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVSDDWHGDVMHPD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CCN1C1=CC=CC=C1 AVSDDWHGDVMHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXCCCCOECARKEZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-[1,2]thiazolo[5,4-b]pyridin-3-one Chemical class CC1=CC(C)=C2C(=O)NSC2=N1 LXCCCCOECARKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJMPFOXUBAJFFA-UHFFFAOYSA-N [1,2]thiazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CSN=C21 YJMPFOXUBAJFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYRDKSSFIWVSNM-UHFFFAOYSA-N acetoacetanilide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 DYRDKSSFIWVSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003846 cartilage breakdown Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- WBUBLAUPLDCCKU-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical class C=1C=CNC(=S)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WBUBLAUPLDCCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOBSIYIWKIGEMW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyano-4,6-diphenylpyridin-2-yl)disulfanyl]-4,6-diphenylpyridine-3-carbonitrile Chemical class N1=C(C=2C=CC=CC=2)C=C(C=2C=CC=CC=2)C(C#N)=C1SSC(C=1C#N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 IOBSIYIWKIGEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKKFQOPIRHHEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfinyl-2-methylpropane Chemical class CC(C)(C)S(=O)C(C)(C)C HKKFQOPIRHHEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CZRHEROEPICLRO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(=S)N1 CZRHEROEPICLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001027052 Homo sapiens Thymidylate kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)sulfanium Chemical class C[S+](C)Cl WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical class SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000012247 sodium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPRXWASZUUOKN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-carboxypyridin-2-yl)trisulfanyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1SSSC1=NC=CC=C1C(O)=O ISPRXWASZUUOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIXNMKSOWZUQA-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfinylpyridine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1S(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PDIXNMKSOWZUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNLSSZWWAAOHP-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(SCC=2C=CC=CC=2)=N1 GHNLSSZWWAAOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARRLWCXOAEPPX-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 DARRLWCXOAEPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQCFIHOWFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3H-pyridine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1C=CC=NC1=S WHQCFIHOWFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 3-(2-furanyl)-2-propenal Chemical group O=C\C=C/C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- KETIGMWIDWKNQJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-diphenyl-[1,2]thiazolo[5,4-b]pyridin-3-one Chemical compound C=12C(=O)NSC2=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 KETIGMWIDWKNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 238000006956 Pummerer reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XHZRPPNEHOAVLL-UHFFFAOYSA-N dichloro(dimethyl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)(Cl)Cl XHZRPPNEHOAVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MQBHSIJPOQETLE-UHFFFAOYSA-N dithiolo[3,4-b]pyridine-3-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)SSC2=N1 MQBHSIJPOQETLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- QAULJJIVEHNBCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-oxo-[1,2]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetate Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)OCC)SC2=N1 QAULJJIVEHNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области тонкого органического синтеза, конкретно к методу получения 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов общей формулы 1, где R представляет собой 2-тиенил, 2-фурил или 5-метил-2-фурил, представляющих интерес в качестве биоцидов и потенциальных противоопухолевых препаратов. Способ получения заключается в обработке 6-амино-4-гетарил-3-карбамоил-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов триэтиламмония в качестве исходных соединений, и характеризуется тем, что реакцию проводят в системе диметилсульфоксид – водная 37% соляная кислота при 25°С в течение 5-15 минут. Техническим результатом изобретения является получение ранее не описанных, частично насыщенных целевых продуктов, и обеспечение способа с использованием неароматических субстратов и проведением одновременной функционализации молекулы соединения 1 в ходе реакции окисления. 3 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов общей формулы 1,
где R = гетероароматический заместитель (2-тиенил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил), представляющих интерес как биоциды [Silva, V., Silva, C., Soares, P., Garrido, E. M., Borges, F., Garrido, J. Isothiazolinone biocides: chemistry, biological, and toxicity profiles // Molecules. 2020. Vol. 25. N 4. 991, https://doi.org/10.3390/molecules25040991] и потенциальные антираковые/ противоопухолевые препараты [Gorsuch, S., Bavetsias, V., Rowlands, M. G., Aherne, G. W., Workman, P., Jarman, M., McDonald, E. Synthesis of isothiazol-3-one derivatives as inhibitors of histone acetyltransferases (HATs) // Bioorg. Med. Chem. 2009. Vol. 17. N 2. P. 467-474. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2008.11.079].
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией замещенных 2-меркаптоникотинамидов с горячей концентрированной серной кислотой, выступающей одновременно в роли окислителя и растворителя, с последующим растворением продукта в водном растворе аммиака, отделением нерастворимых примесей фильтрованием и подкислением уксусной кислотой [Furdas, S. D., Shekfeh, S., Bissinger, E. M., Wagner, J. M., Schlimme, S., Valkov, V., Hendzel, M., Jung, M., & Sippl, W. Synthesis and biological testing of novel pyridoisothiazolones as histone acetyltransferase inhibitors // Bioorganic & medicinal chemistry, 2011, Vol. 19, N 12, P. 3678-3689. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.01.063; T. Zawisza, W. Malinka. Synthesis and properties of some derivatives of 2H-4,6-dimethylpyrido[3,2-d]isothiazolin-3-one // Farmaco, 1985, vol. 40, N 2, p. 124-132; Патент CN109942505 (2019);
https://patents.google.com/patent/CN109942505A/en?oq=+CN109942505]:
Недостатком данного метода являются необходимость работать агрессивным реагентом - горячей концентрированной серной кислотой, длительность процесса, жесткие условия синтеза, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией 3-карбамоилпиридин-2(1Н)-тионов с концентрированной серной кислотой при 100°С [Krauze, A. A., Bomika, Z. A., Pelcher, Y. E., Mazheika, I. B., Dubur, G. Y. Synthesis of 3-oxoisothiazolo[5,4-b] pyridines // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1982, Vol. 18, N 4, P. 385-390 https://link.springer.com/article/10.1007/BF00503559, (Химия гетероциклических соединений, 1982, Т. 18, № 4, С. 508-512; Krause, A. A., Rumler, A., Hagen, F., Jansch, H. J., Shturm, I. G., Dubur, G. Y. Synthesis of 3-(N-R) carbamoyl-5-(pyrid-4′-yl) pyridine-2 (1H)-thiones and their derivatives // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1992, Vol. 28, P. 67-70. https://link.springer.com/article/10.1007/BF00529482; (Химия гетероциклических соединений, 1992, № 1, С. 75-79]:
Недостатком данного метода являются необходимость работать агрессивным реагентом - горячей концентрированной серной кислотой, жесткие условия синтеза, длительность процесса, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов с концентрированной серной кислотой при 100°С [Krauze, A. A., Bomika, Z. A., Pelcher, Y. E., Mazheika, I. B., Dubur, G. Y. Synthesis of 3-oxoisothiazolo[5,4-b] pyridines // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1982, Vol. 18, N 4, P. 385-390 https://link.springer.com/article/10.1007/BF00503559, (Химия гетероцикли-ческих соединений, 1982, Т. 18, № 4, С. 508-512; T. Zawisza, W. Malinka. Synthesis and properties of some derivatives of 2H-4,6-dimethylpyrido[3,2-d]isothiazolin-3-one // Farmaco, Ed. Sci. 1985, vol. 40, N 2, p. 124-132; Патент WO2012072019A1 2012-06-07, https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/046171205/publication/WO2012072019A1?q=pn%3DWO2012072019A1, Chen, Y. H., Hsu, H. Y., Yeh, M. T., Chen, C. C., Huang, C. Y., Chung, Y. H., Chang, Z. F., Kuo, W. C., Chan, N. L., Weng, J. H., Chung, B. C., Chen, Y. J., Jian, C. B., Shen, C. C., Tai, H. C., Sheu, S. Y., Fang, J. M. Chemical Inhibition of human thymidylate kinase and structural insights into the phosphate binding loop and ligand-induced degradation // Journal of Medicinal Chemistry, 2016, Vol. 59, N 21, P. 9906-9918. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01280; Ahmed, Gamal A. Some reactions of 3-cyano-4,6-dimethyl-2(1H) pyridinethione. Part-2// J. Ind. Chem. Soc. 1996, vol. 73, N 2-3, pp. 141-143; Deeb, A., Essawy, A., El-Gendy, A. M., Shaban, A. Heterocyclic synthesis with 3-cyano-2(1H) pyridinethione: Synthesis of 3-oxo-2,3-dihydroisothiazolo[5,4-b]pyridine and related compounds // Monatsh. Chem. 1990. Vol. 121, pp. 281-287. https://link.springer.com/article/10.1007/BF00808929]:
Недостатком данного метода являются необходимость работать агрессивным реагентом - горячей концентрированной серной кислотой, длительность процесса, жесткие условия синтеза, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов окислительной циклизацией 2-меркаптоникотинамидов под действием кислорода в присутствии катализатора CuI в ДМФА при нагревании [Stockwell B. R., Zask A., Kaplan A. Neuroprotective pdi modulating small molecules and methods of use thereof. Заявка WO2020113222A1. https://worldwide.espacenet.com/patent/search?q=pn%3DWO2020113222]:
Недостатком данного метода являются необходимость использования катализатора, жесткие условия синтеза, необходимость работать в атмосфере кислорода, длительность процесса.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов окислительной циклизацией 4,6-дизамещенных 2-меркаптоникотинамидов под действием йода в бензоле при кипячении в течение 5 ч [Deeb, A., Essawy, A., El-Gendy, A. M., Shaban, A. Heterocyclic synthesis with 3-cyano-2(1H) pyridinethione: Synthesis of 3-oxo-2,3-dihydroisothiazolo[5,4-b]pyridine and related compounds // Monatsh. Chem. 1990. Vol. 121, pp. 281-287. https://link.springer.com/article/10.1007/BF00808929; Ahmed, Gamal A. Some Reactions of 3-Cyano-4,6-dimethyl-2(1H) pyridinethione. Part-2// J. Ind. Chem. Soc. 1996, vol. 73, N 2-3, pp. 141-143]:
Недостатком данного метода являются необходимость использования стехиометрического количества относительно дорогого йода, длительность процесса, относительно жесткие условия синтеза, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией N-замещенных 3-карбамоилпиридин-2(1Н)-тионов с йодом в присутствии триэтиламина [Gorsuch, S., Bavetsias, V., Rowlands, M. G., Aherne, G. W., Workman, P., Jarman, M., McDonald, E. Synthesis of isothiazol-3-one derivatives as inhibitors of histone acetyltransferases (HATs) // Bioorg. Med. Chem. 2009. Vol. 17. N 2. P. 467-474.
https://doi.org/10.1016/j.bmc.2008.11.079]:
Недостатком данного метода являются необходимость использования стехиометрического количества относительно дорогого йода, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией 2-меркаптоникотинамидов с йодом в присутствии NaHCO3 или NaOH в этаноле [Pagani, G., Pregnolato, M., Ubiali, D., Terreni, M., Piersimoni, C., Scaglione, F., Fraschini, F., Gascón, A. R., Pedraz Muñoz, J. L. Synthesis and in vitro anti-mycobacterium activity of N-alkyl-1,2-dihydro-2-thioxo-3-pyridinecarbothioamides. Preliminary toxicity and pharmacokinetic evaluation // J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, N 2, P. 199-204. https://doi.org/10.1021/jm991044p; Pregnolato, M., Terreni, M., Ubiali, D., Pagani, G., Borgna, P., Pastoni, F., & Zampollo, F. (2000). 3H-[1,2]Dithiolo[3,4-b]pyridine-3-thione and its derivatives synthesis and antimicrobial activity // Farmaco, 2000, Vol. 55, N 11-12, P. 669-679. https://doi.org/10.1016/s0014-827x(00)00084-7; Schaper, W. Heterocyclen-Synthesen mit Monothiomalonsäure-Amiden: Synthese von 3-Oxo-2,3-dihydroisothiazolo[5,4-b]pyridinen und 3-Oxo-2,3-dihydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidinen // Synthesis, 1985, Vol. 1985, N 09, S. 861-867. DOI: 10.1055/s-1985-31365; Baggaley, K. H., Jennings, L. J. A., & Tyrrell, A. W. R. Synthesis of 2-substituted isothiazolopyridin-3-ones // Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982, Vol. 19, N 6, P. 1393-1396. https://doi.org/10.1002/jhet.5570190628]:
Недостатком данного метода являются необходимость использования стехиометрического количества относительно дорогого йода, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенного 5-аминоизотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-она окислительной циклизацией замещенного 5-амино-2-тиоксо-1,2-дигидроникотинамида под действием брома в ССl4 [Martinez-Merino, V., Gil, M. J., Gonzalez, A., Zabalza, J. M., Navarro, J., Manu, M. A. New 5-substituted derivatives of ethyl 2,3-dihydro-3-oxoisothiazolo[5,4-b]pyridine-2-acetate // Heterocycles, 1994, Vol. 38, N 2, P. 333-344]:
Недостатком данного метода являются необходимость использования агрессивного реагента - брома, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенного изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-она окислительной циклизацией замещенного 2-меркапто-N-фенил-никотинамида под действием брома в кипящем пиридине [Sherif, M., Assy, M., Yousif, N., Galahom, M. Studies on heterocyclization of acetoacetanilide // Journal of the Iranian Chemical Society, 2013, Vol. 10, pp. 85-91; https://link.springer.com/article/10.1007/s13738-012-0128-x]:
Недостатком данного метода являются необходимость использования агрессивного реагента - брома, труднодоступность исходного 2-меркаптоникотинамида, жесткие условия синтеза и длительность процесса, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенного изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-она окислительной циклизацией замещенного 2-меркапто-N-фенил-никотинамида под действием хлора в уксусной кислоте [Sherif, M., Assy, M., Yousif, N., Galahom, M. Studies on heterocyclization of acetoacetanilide // Journal of the Iranian Chemical Society, 2013, Vol. 10, pp. 85-91; https://link.springer.com/article/10.1007/s13738-012-0128-x]:
Недостатком данного метода являются необходимость использования агрессивного газообразного реагента - хлора, длительность процесса, труднодоступность исходного 2-меркаптоникотинамида, применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов, а также протекание побочного процесса окисления по атому серы.
Известен способ получения замещенного изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-она обработкой замещенного 2-меркапто-N-фенилникотинамида раствором гипохлорита натрия в присутствии аммиака в воде [Sherif, M., Assy, M., Yousif, N., Galahom, M. Studies on heterocyclization of acetoacetanilide // Journal of the Iranian Chemical Society, 2013, Vol. 10, pp. 85-91; https://link.springer.com/article/10.1007/s13738-012-0128-x]:
Недостатком данного метода является труднодоступность исходного 2-меркаптоникотинамида, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения функционально замещенных изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов окислительной циклизацией 2-меркаптоникотинамидов под действием красной кровяной соли в присутствии NaOH в воде [Ahmed, Gamal A. // J. Ind. Chem. Soc. 1996, vol. 73, N 2-3, pp. 141-143; Hussain S. M., Sherif S. M., Youssef M. M. New Synthesis of Polyfunctionally Substituted 2-Mercaptopyridines and Fused Pyridines // Gazzetta Chimica Italiana, 1994, vol. 124, N 2, p. 97-102; Deeb, A., Essawy, A., El-Gendy, A. M., Shaban, A. Heterocyclic synthesis with 3-cyano-2(1H) pyridinethione: Synthesis of 3-oxo-2,3-dihydroisothiazolo[5,4-b]pyridine and related compounds // Monatsh. Chem. 1990. Vol. 121, pp. 281-287. https://link.springer.com/article/10.1007/BF00808929]:
Недостатком данного метода являются необходимость очистки продуктов от неорганических примесей (желтой кровяной соли), а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения функционально замещенных изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов окислительной циклизацией 3-карбамоилпиридин-2(1Н)-тионов под действием красной кровяной соли в присутствии NaOH в воде [Schaper, W. Heterocyclen-Synthesen mit Monothiomalonsäure-Amiden: Synthese von 3-Oxo-2, 3-dihydroisothiazolo[5,4-b]pyridinen und 3-Oxo-2,3-dihydroisothiazolo[5,4-d]pyrimidinen // Synthesis, 1985, Vol. 1985, N 9, S. 861-867. DOI: 10.1055/s-1985-31365]:
Недостатком данного метода являются необходимость очистки продуктов от неорганических примесей (желтой кровяной соли), а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией N-замещенных 3-карбамоилпиридин-2(1Н)-тионов с тионилхлоридом и пиридином в хлористом метилене [Monge, A., Martinez-Merino, V., Fernandez-Alvarez, E. Synthesis of 2-substituted 3-oxoisothiazolo[5,4-b]pyridines // J. Heterocycl. Chem. 1985, Vol. 22, N 5. P. 1353-1356. https://doi.org/10.1002/jhet.5570220543]:
Недостатком данного метода являются необходимость работы с агрессивным реагентом - тионилхлоридом, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенного изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-она 4 реакцией 2-(бензилтио)-4,6-диметилникотинамида или 2-(бензилтио)-4,6-диметилникотинонитрила с горячей концентрированной серной кислотой [T. Zawisza, W. Malinka. Synthesis and properties of some derivatives of 2H-4,6-dimethylpyrido[3,2-d]isothiazolin-3-one // Farmaco, 1985, vol. 40, N 2, p. 124-132]:
Недостатком данного метода являются необходимость работать агрессивным реагентом - горячей концентрированной серной кислотой, необходимость предварительного получения исходных S-бензильных производных, низкая атом-экономность процесса, жесткие условия синтеза, длительность процесса, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенных изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов окислением 2-(бензилтио)никотинамидов сульфурилхлоридом при нагревании [Wright, S. W., Petraitis, J. J., Abelman, M. M., Batt, D. G., Bostrom, L. L., Corbett, R. L., Decicco, C. P., Di Meo, S. V., Freimark, B., Giannaras, J. V. Heteroaryl-fused 2-phenylisothiazolone inhibitors of cartilage breakdown // Journal of Medicinal Chemistry, 1994, Vol. 37, N 19, pp 3071-3078. https://doi.org/10.1021/jm00045a012; Furdas, S. D., Shekfeh, S., Bissinger, E. M., Wagner, J. M., Schlimme, S., Valkov, V., Hendzel, M., Jung, M., Sippl, W. Synthesis and biological testing of novel pyridoisothiazolones as histone acetyltransferase inhibitors // Bioorganic & medicinal chemistry, 2011, Vol. 19, N 12, P. 3678-3689. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.01.063]:
Недостатком данного метода являются необходимость работать агрессивным реагентом - сульфурилхлоридом, необходимость предварительного получения исходных S-бензильных производных, низкая атом-экономность процесса, относительно жесткие условия синтеза, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенных изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов взаимодействием 2-(бензилтио)никотинамид-S-оксидов с ангидридом трихлоруксусной кислоты по модифицированной реакции Пуммерера [Wright, S. W., Petraitis, J. J., Abelman, M. M., Batt, D. G., Bostrom, L. L., Corbett, R. L., Decicco, C. P., Di Meo, S. V., Freimark, B., Giannaras, J. V. Heteroaryl-fused 2-phenylisothiazolone inhibitors of cartilage breakdown // Journal of medicinal chemistry, 1994, 37(19), pp 3071-3078. https://doi.org/10.1021/jm00045a012; Wright, S. W., Abelman, M. M., Bostrom, L. L., Corbett, R. L. Benzyl and t-butyl sulfoxides as sulfenyl halide equivalents: a convenient preparation of benzisothiazolones // Tetrahedron letters, 1992, Vol. 33, N 2, P. 153-156. https://doi.org/10.1016/0040-4039(92)88037-6; Furdas, S. D., Shekfeh, S., Bissinger, E. M., Wagner, J. M., Schlimme, S., Valkov, V., Hendzel, M., Jung, M., Sippl, W. Synthesis and biological testing of novel pyridoisothiazolones as histone acetyltransferase inhibitors // Bioorganic & medicinal chemistry, 2011, Vol. 19, N 12, P. 3678-3689. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.01.063]:
Недостатком данного метода являются необходимость работать агрессивным реагентом - ангидридом трихлоруксусной кислоты, необходимость предварительного получения исходных бензил-S-оксидов, низкая атом-экономность процесса, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенного изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-она окислением N-изопропил-2-(трет-бутилтио)никотинамида метахлорпербензойной кислотой (mCPBA) с последующей обработкой пиридином в кипящем толуоле [Gangireddy, P., Patro, V., Lam, L., Morimoto, M., Liebeskind, L. S. Mechanism of Acylative Oxidation-Reduction-Condensation Reactions Using Benzoisothiazolones as Oxidant and Triethylphosphite as Stoichiometric Reductant // J. Org. Chem., 2017, Vol. 82, N 7, P. 3513-3529. https://doi.org/10.1021/acs.joc.7b00020]:
Недостатком данного метода являются многостадийность процесса, необходимость предварительного получения исходного N-изопропил-2-(трет-бутилтио)никотинамида, жесткие условия синтеза на последней стадии, длительность процесса, низкая атом-экономность процесса, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенных изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией 2-(трет-бутилтио)никотинамид-S-оксидов с пиридином в кипящем толуоле [Wright, S. W., Abelman, M. M., Bostrom, L. L., Corbett, R. L. Benzyl and t-butyl sulfoxides as sulfenyl halide equivalents: a convenient preparation of benzisothiazolones // Tetrahedron letters, 1992, Vol. 33, N 2, P. 153-156. https://doi.org/10.1016/0040-4039(92)88037-6; Liebeskind, L. S., Gangireddy, P., Lindale, M. G. Benzoisothiazolone Organo/Copper-Cocatalyzed Redox Dehydrative Construction of Amides and Peptides from Carboxylic Acids using (EtO)3P as the Reductant and O2 in Air as the Terminal Oxidant // J. Am. Chem. Soc., 2016, Vol. 138, N 21, P. 6715-6718. https://doi.org/10.1021/jacs.6b031684; Wright, S. W., Petraitis, J. J., Abelman, M. M., Batt, D. G., Bostrom, L. L., Corbett, R. L., Decicco, C. P., Di Meo, S. V., Freimark, B., Giannaras, J. V. Heteroaryl-fused 2-phenylisothiazolone inhibitors of cartilage breakdown // Journal of medicinal chemistry, 1994, 37(19), pp 3071-3078. https://doi.org/10.1021/jm00045a012]:
Недостатком данного метода являются необходимость предварительного получения исходных сульфоксидов, жесткие условия синтеза, низкая атом-экономность процесса, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией замещенных бис(3-карбамоилпирид-2-ил)дисульфидов с тионилхлоридом и пиридином в хлороформе [Monge, A., Martinez-Merino, V., Fernandez-Alvarez, E. Synthesis of 2-substituted 3-oxoisothiazolo[5,4-b]pyridines // J. Heterocycl. Chem. 1985, Vol. 22, N 5. P. 1353-1356. https://doi.org/10.1002/jhet.5570220543]:
Недостатком данного метода являются необходимость работы с агрессивным реагентом - тионилхлоридом, многостадийность синтеза в связи с необходимостью получения исходных бис(3-карбамоилпирид-2-ил)дисульфидов, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией замещенных бис(3-карбамоилпирид-2-ил)дисульфидов с триэтиламином в дихлорметане [Monge A., Martinez-Merino V., Fernández-Alvarez E. Synthesis of 2,2′-dithiobis- and 2,2′-trithiobis-3-pyridinecarboxylic acid derivatives as new potential radiosensitizers/ radioprotectors // J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25. № 1. P. 23-28. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jhet.5570250103]:
Недостатком данного метода являются многостадийность синтеза в связи с необходимостью получения исходных бис(3-карбамоилпирид-2-ил)дисульфидов, низкие выходы целевых продуктов, образование побочных продуктов и связанная с этим фактом необходимость очистки/выделения целевого изотиазолопиридина, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения 4,6-дифенилизотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-она реакцией замещенного бис(4,6-дифенил-3-цианопирид-2-ил)дисульфида с концентрированной серной кислотой при 100°С [Krauze, A. A., Bomika, Z. A., Pelcher, Y. E., Mazheika, I. B., Dubur, G. Y. Synthesis of 3-oxoisothiazolo[5,4-b] pyridines // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1982, Vol. 18, N 4, P. 385-390 https://link.springer.com/article/10.1007/BF00503559, (Химия гетероциклических соединений, 1982, Т. 18, № 4, С. 508-512]:
Недостатком данного метода являются необходимость работать агрессивным реагентом - горячей концентрированной серной кислотой, многостадийность синтеза в связи с необходимостью получения исходного бис(4,6-дифенил-3-цианопирид-2-ил)дисульфида, длительность процесса, жесткие условия синтеза, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Известен способ получения замещенных изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов реакцией 2-(бензгидрилсульфинил)никотинамидов действием HCl в метаноле [Terauchi, H., Tanitame, A., Tada, K., & Nishikawa, Y. A Convenient Synthesis of N-Substituted 2,3-Dihydro-3-oxoisothiazolo(5,4-b) pyridines in Acidic Conditions // Heterocycles, 1996, Vol. 43, N 8, P. 1719-1734. DOI: 10.3987/COM-96-7505]:
Недостатком данного метода являются необходимость предварительного получения исходных сульфоксидов, низкая атом-экономность процесса, а также применимость вышеуказанного подхода к ограниченному кругу гетероароматических субстратов.
Наиболее близким аналогом (прототипом) к предлагаемому техническому решению является способ получения изотиазоло[5,4-b]пиридинов 2 реакцией N-арил-2-тиоксоникотинамидов 3 в диметилсульфоксиде (ДМСО) в присутствии водной соляной кислоты при кратковременном кипячении в течение 1 минуты [Доценко В. В., Кривоколыско С. Г. Окисление тиоамидов системой ДМСО-HCl: удобный и эффективный метод синтеза 1,2,4-тиадиазолов, изотиазоло[5,4-b]пиридинов и гетероциклических дисульфидов // Химия гетероциклических соединений. 2013. № 4. С. 682-690; http://hgs.osi.lv/index.php/hgs/article/view/561; V. V. Dotsenko and S. G. Krivokolysko. Оxidation of thioamides with the DMSO-HCl system: a convenient and efficient method for the synthesis of 1,2,4-thiadiazoles, isothiazolo[5,4-b]pyridines, and heterocyclic disulfides // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2013. Vol. 49. № 4. P. 636-644. https://link.springer.com/article/10.1007/s10593-013-1291-4]:
Преимуществами метода являются высокие (81-89%) выходы целевых продуктов, высокая атом-экономность синтеза, высокая скорость протекания процесса, отсутствие необходимости использования агрессивных реагентов, доступность исходных реагентов, одностадийность процесса окисления. Также преимуществом процесса являются мягкие условия реакции при высокой эффективности окисления - система ДМСО+активный электрофил (HCl, SOCl2, I2 и др.) широко используется в органическом синтезе для проведения мягкого окисления широкого круга субстратов [Mancuso A. J., Swern D. Activated dimethyl sulfoxide: useful reagents for synthesis // Synthesis. 1981. Vol. 1981. № 3. P. 165-185. DOI: 10.1055/s-1981-29377; Epstein W. W., Sweat F. W. Dimethyl sulfoxide oxidations // Chem. Rev. 1967. Vol. 67. № 3. P. 247-260. https://doi.org/10.1021/cr60247a001; Tojo G., Fernández M. Activated Dimethyl Sulfoxide. In: Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice. Springer, 2006. P. 97-179. https://link.springer.com/chapter/10.1007/0-387-25725-X_2; Monga A., Bagchi S., Sharma A. Iodine/DMSO oxidations: a contemporary paradigm in C-N bond chemistry // New Journal of Chemistry. 2018. Vol. 42. № 3. P. 1551-1576. DOI https://doi.org/10.1039/C7NJ04513A].
Однако недостатком прототипа является применимость данного процесса только к синтезу ароматических субстратов, а также невозможность значительной модификации молекулы за счет появления в ходе реакции новых функциональных групп.
Задачей изобретения является расширение арсенала способов получения изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-онов с использованием неароматических субстратов и проведение одновременной функционализации молекулы в ходе реакции окисления.
Техническим результатом предлагаемого способа является получение ранее не описанных частично насыщенных 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов 1.
Для достижения технического результата предлагается проводить обработку доступных [Родиновская Л.А., Шестопалов А.М., Нестеров В.Н. // ХГС. 1996. № 10. С. 1376; Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Nesterov V.N. // Chem. Heterocycl. Compds. 1996. Vol. 32. N 10. P. 1182. doi: 10.1007/BF01169231] 6-амино-4-гетарил-3-карбамоил-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов триэтиламмония 4 системой ДМСО-водная соляная кислота при 25°С в течение непродолжительного времени (5-15 минут):
где R = гетероароматический заместитель (2-тиенил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил).
В прототипе N-арил-2-тиоксоникотинамиды 3 подвергаются мягкому окислению под действием ДМСО в присутствии водной соляной кислоты при кратковременном нагревании, что приводит к образованию изотиазоло[5,4-b]пиридинов 2, содержащих ароматический пиридиновый цикл.
В предлагаемом изобретении в реакцию с ДМСО и HCl при комнатной температуре вводятся 6-амино-4-гетарил-3-карбамоил-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолаты триэтиламмония 4, содержащие 1,4-дигидропиридиновый цикл. При этом, в отличие от прототипа, в ходе реакции окисления достигается новая функционализация, так как в кислой среде наряду с окислением происходит одновременный гидролиз енаминонитрильного фрагмента NH2-C=C-C≡N с образованием фрагмента NC-CH-C(O)-, что в итоге приводит к появлению в конечном продукте тетрагидропиридинового фрагмента. Следует указать, что частично насыщенные по пиридиновому фрагменту изотиазоло[5,4-b]пиридин-3(2H)-оны ранее описаны не были. Вероятный механизм процесса образования соединений 1 представлен на схеме ниже. Механизм предполагает первоначальное образование 2-тиоксоникотинамидов 5 в кислой среде, и дальнейшее окисление последних системой ДМСО-HCl. Известно, что ДМСО способен реагировать с HCl с образованием солей оксисульфония и хлордиметилсульфония [Madesclaire M. // Tetrahedron. 1988. Vol. 44. N 21. P. 6537. doi: 10.1016/S0040-4020(01)90096-1]. Соль хлордиметилсульфония может существовать в равновесии с хлором и диметилсульфидом. Промежуточно образующийся 3-карбамоил-2-тиоксопиридин 5 подвергается окислению либо хлором Cl2, либо хлоридом хлордиметилсульфония [Me2S-Cl]+ Cl-, при этом формируется изотиазол-3(2Н)-оновый цикл. Образовавшиеся изотиазолопиридиновые интермедиаты 6 могут существовать либо в форме 6-амино-таутомера (6-А), либо 6-иминотаутомера (6-Б). Вероятно, далее протонированная форма иминотаутомера (структура 7) претерпевает быстрый гидролиз в кислой среде с образованием 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов 1. Поскольку в молекуле появляется еще один хиральный центр (атом С-5), продукты 1 представляют собой смеси цис- и транс-диастереомеров с близкими физико-химическими характеристиками, затрудняющими разделение. Соотношение цис/транс-изомеров установлено на основании данных ЯМР спектроскопии и предопределяется строением исходного субстрата 4. Доминирование транс-диастереомеров в смеси задается, вероятно, на стадии гидролиза, и обуславливается фактором большей пространственной затрудненности цис-формы и термодинамическими соображениями.
Общими признаками предлагаемого способа и прототипа являются:
- использование системы ДМСО - водная HCl в качестве растворителя и реагента-окислителя;
- образование производных изотиазоло[5,4-b]пиридина в качестве конечных продуктов;
- одностадийность процесса окисления.
Отличительными признаками являются:
- проведение реакции в более мягких условиях (25°С против нагревания в прототипе);
- протекание параллельного окислению процесса гидролиза енаминонитрильного фрагмента, который приводит к новой функционализации и появлению в продукте структурного фрагмента N≡C-CH-C(O)-;
- возникновение нового хирального центра в продукте;
- использование 6-амино-4-гетарил-3-карбамоил-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов триэтиламмония, содержащих частично насыщенный 1,4-дигидропиридиновый фрагмент, в качестве исходных реагентов.
Пример 1. Получение 3,6-диоксо-4-(2-тиенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрила
К раствору 6-амино-3-карбамоил-4-(2-тиенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолата триэтиламмония 4а (0,8 ммоль) в 1,0 мл ДМСО по каплям при перемешивании добавляют избыток (0,3 мл) 37%-ной соляной кислоты (наблюдается выделение газа и образование осадка). Смесь перемешивают 10 минут при 25°С (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат : гексан = 2 : 1), разбавляют 7 мл 96%-ного этанола и оставляют на 24 ч. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают при 60°С. Светло-желтый мелкокристаллический порошок, выход 63%. ИК-спектр, ν, см-1: 3639 ср, 3481 cр (N-H), 2260 сл (С≡N), 1695 с, ш (C=O). По данным ЯМР-спектроскопии, соединение существует в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении ~1 : 9. Сигналы транс-изомерных форм, спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 4.79 д (1H, H4, 3J = 6.6 Гц), 5.12 д (1H, H5, 3J = 6.6 Гц), 6.96-7.01 м (2Н, 2-тиенил), 7.42-7.43 м (1Н, 2-тиенил), 11.40 с (1Н, N7H), 11.59 уш. с (1Н, N2H). Наблюдаемые сигналы минорных цис-форм, спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 4.54 д (1H, H4, 3J = 6.0 Гц), 4.85 д (1H, H5, 3J = 6.0 Гц), 11.49 с (1Н, N7H). Сигналы транс-изомерных форм, спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 33.9 (C4), 41.9 (C5), 105.4 (C3a), 115.8 (C≡N), 125.9 (C5 тиенил), 126.1 (C3 тиенил), 127.3 (C4 тиенил), 140.5 (C2 тиенил), 156.7 (С7а), 161.6 (С6=О), 163.8 (С2=О). Наблюдаемые сигналы минорных цис-форм, спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 35.6 (C4), 40.4 (C5), 103.7 (C3a), 116.3 (C≡N), 125.7 (C5 тиенил), 126.1 (C3 тиенил), 127.2 (C4 тиенил), 141.2 (C2 тиенил), 156.7 (С7а), 160.9 (С6=О), 164.7 (С2=О). HRMS (ESI-TOF): 278.0061 [M+H]+, 299.9882 [M+Na]+.
Пример 2. Получение 4-(5-метил-2-фурил)-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрила
К раствору 6-амино-3-карбамоил-4-(5-метил-2-фурил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолата триэтиламмония 4б (0,8 ммоль) в 1,0 мл ДМСО по каплям при перемешивании добавляют избыток (0,3 мл) 37%-ной соляной кислоты (наблюдается выделение газа и образование осадка). Смесь перемешивают 5 минут при 25°С (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат : гексан = 2 : 1), разбавляют 7 мл 96%-ного этанола и оставляют на 24 ч. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают при 60°С. Светло-желтый мелкокристаллический порошок, выход 71%. ИК-спектр, ν, см-1: 3558 ш, ср, 3456 ш, cр (N-H), 2260 сл (С≡N), 1699 с (C=O). По данным ЯМР-спектроскопии, соединение существует в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении ~15 : 85. Сигналы транс-изомерных форм, спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 2.15 с (3Н, Ме), 4.50 д (1H, H4, 3J = 7.0 Гц), 5.02 д (1H, H5, 3J = 7.0 Гц), 5.97-5.98 м (1Н, H Ar), 6.10-6.11 м (1Н, H Ar), 11.28 с (1Н, N7H), 11.51 уш. с (1Н, N2H). Наблюдаемые сигналы минорных цис-форм, спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 4.59 АВ-кв (2H, H4, Н5 3J = 8.1 Гц), 11.37 с (1Н, N7H). Сигналы транс-изомерных форм, спектр ЯМР 13С DEPTQ (ДМСО-d6), δ, м. д.: 13.38* (Me), 32.7* (C4), 39.6* (C5), 102.6 (C3a), 106.7* (CН Ar), 108.5* (CН Ar), 115.7 (C≡N), 148.9 (С Ar), 151.8 (С Ar), 157.2 (С7а), 161.8 (С6=О), 163.9 (С2=О). *Здесь и далее: сигналы в противофазе. Наблюдаемые сигналы минорных цис-форм, спектр ЯМР 13С DEPTQ (ДМСО-d6), δ, м. д.: 13.42* (Me), 34.5* (C4), 39.0* (C5), 108.8* (CН Ar), 116.4 (C≡N), 148.3 (С Ar), 151.5 (С Ar), 161.2 (С6=О), 164.3 (С2=О). HRMS (ESI-TOF): 276.0442 [M+H]+, 298.0263 [M+Na]+.
Пример 3. Получение 3,6-диоксо-4-(2-фурил)-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрила
К раствору 6-амино-3-карбамоил-4-(2-фурил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолата триэтиламмония 4в (0,8 ммоль) в 1,0 мл ДМСО по каплям при перемешивании добавляют избыток (0,3 мл) 37%-ной соляной кислоты (наблюдается выделение газа и образование осадка). Смесь перемешивают 15 минут при 25°С (контроль по результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Сорбфил-А, элюент - этилацетат : гексан = 2 : 1), разбавляют 7 мл 96%-ного этанола и оставляют на 24 ч. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают при 60°С. Светло-желтый мелкокристаллический порошок, выход 41%. ИК-спектр, ν, см-1: 3647 ср, 3483 ш, cр (N-H), 2262 сл (С≡N), 1699 с (C=O). По данным ЯМР-спектроскопии, соединение существует в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении ~1 : 9. Сигналы транс-изомерных форм, спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 4.60 д (1H, H4, 3J = 7.1 Гц), 5.06 д (1H, H5, 3J = 7.1 Гц), 6.27-6.28 м (1Н, H3 2-фурил), 6.38-6.39 м (1Н, H4 2-фурил), 7.58-7.59 м (1Н, H5 2-фурил), 11.29 с (1Н, N7H), 11.53 уш. с (1Н, N2H). Наблюдаемые сигналы минорных цис-форм, спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 4.48 АВ-кв (2H, H4, Н5 3J = 8.4 Гц), 7.60-7.61 м (1Н, H5 2-фурил), 11.37 с (1Н, N7H). Сигналы транс-изомерных форм, спектр ЯМР 13С DEPTQ (ДМСО-d6), δ, м. д.: 32.6* (C4), 39.4* (C5), 102.3 (C3a), 107.8* (C3Н 2-фурил), 110.6* (C4Н 2-фурил), 115.6 (C≡N), 143.4* (C5Н 2-фурил), 150.7 (C2 2-фурил), 157.2 (С7а), 161.8 (С6=О), 163.9 (С2=О). Наблюдаемые сигналы минорных цис-форм, спектр ЯМР 13С DEPTQ (ДМСО-d6), δ, м. д.: 34.5* (C4), 108.0* (CН 2-фурил), 116.3 (C≡N), 143.0* (C5Н 2-фурил), 161.2 (С6=О). HRMS (ESI-TOF): 262.0294 [M+H]+, 284.0113 [M+Na]+.
Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, использование 6-амино-4-гетарил-3-карбамоил-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов триэтиламмония вместо ароматических 2-меркаптоникотинамидов в качестве исходных реагентов в реакции с ДМСО-HCl при 25°С приводит к качественно новому результату - образованию 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов. При проведении реакции протекает параллельный процесс гидролиза енаминонитрильного фрагмента NH2-C=C-C≡N, приводящий к появлению в продуктах реакции нового хирального центра в составе нового структурного фрагмента N≡C-CH-C(O)-.
На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает изобретательским уровнем, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.
Полученные соединения ряда изотиазоло[5,4-b]пиридина представляют интерес как потенциальные средства для борьбы с онкологическими заболеваниями [Zee-Fen Chang, Chun-mei Hu, Jim-Min Fang, Ming-Tyng Yeh, Targeting human thymidylate kinase induces dna repair toxicity in malignant tumor cells. Pat. WO2012072019A1 (2012) https://patents.google.com/patent/WO2012072019A1/en; Gorsuch, S., Bavetsias, V., Rowlands, M. G., Aherne, G. W., Workman, P., Jarman, M., McDonald, E. Synthesis of isothiazol-3-one derivatives as inhibitors of histone acetyltransferases (HATs) // Bioorg. Med. Chem. 2009. Vol. 17. N 2. P. 467-474. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2008.11.079; Furdas, S. D., Shekfeh, S., Bissinger, E. M., Wagner, J. M., Schlimme, S., Valkov, V., Hendzel, M., Jung, M., & Sippl, W. (2011). Synthesis and biological testing of novel pyridoisothiazolones as histone acetyltransferase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 19(12), 3678-3689. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.01.063; Swiatek, P., Malinka, W. (2004). Anticancer activity of some isothiazolo[5,4-b]pyridine derivatives. Acta poloniae pharmaceutica, 61 Suppl, 98-100].
Изотиазоло[5,4-b]пиридины близкого строения обнаруживают антибактериальное действие [Świątek P., Strzelecka M. // Adv. Clin. Exp. Med. 2019. Vol. 28. N 7. P. 967. doi: 10.17219/acem/99310], противотуберкулезную/антимикобактериальную активность [Malinka W., Świątek P., Śliwińska M., Szponar B., Gamian A., Karczmarzyk Z., Fruziński A. // Bioorg. Med. Chem. 2013. Vol. 21. N 17. P. 5282. doi: 10.1016/j.bmc.2013.06.027; Malinka, W., Ryng, S., Sieklucka-Dziuba, M., Rajtar, G., Głowniak, A., Kleinrok, Z. (1998). 2-Substituted-3-oxoisothiazolo[5,4-b]pyridines as potential central nervous system and antimycobacterial agents // Il Farmaco, 53(7), 504-512. https://doi.org/10.1016/s0014-827x(98)00056-1], а также являются ингибиторами циклооксигеназы ЦОГ-1 и обладают анальгетическим эффектом [Świątek P., Strzelecka M., Urniaz R., Gębczak K., Gębarowski T., Gąsiorowski K., Malinka W. // Bioorg. Med. Chem. 2017. Vol. 25. N 1. P. 316. doi: 10.1016/j.bmc.2016.10.036; Malinka W., Świątek P., Filipek B., Sapa J., Jezierska A., Koll A. // Il Farmaco. 2005. Vol. 60. N 11-12. P. 961. doi: 10.1016/j.farmac.2005.08.005].
Полученные соединения также перспективны как потенциальные биоциды [Silva, V., Silva, C., Soares, P., Garrido, E. M., Borges, F., Garrido, J. Isothiazolinone biocides: chemistry, biological, and toxicity profiles // Molecules. 2020. V. 25. N 4. 991, https://doi.org/10.3390/molecules25040991; Świątek, P., Strzelecka, M. (2019). Isothiazolopyridine Mannich bases and their antibacterial effect // Adv. Clin. Exp. Med., 28(7), 967-972. https://doi.org/10.17219/acem/99310; ].
По данным работы [Stephen W. Wright, Joseph J. Petraitis, Matthew M. Abelman, Douglas G. Batt, Lori L. Bostrom, Ronald L. Corbett, Carl P. Decicco, Susan V. Di Meo, Bruce Freimark, John V. Giannaras, Alicia M. Green, James W. Jetter, David J. Nelson, Michael J. Orwat, Donald J. Pinto, Michael A. Pratta, Susan R. Sherk, Jean M. Williams, Ronald L. Magolda, and Elizabeth C. Arner, Heteroaryl-Fused 2-Phenylisothiazolone Inhibitors of Cartilage Breakdown // J. Med. Chem. 1994, 37, 3071-3078, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm00045a012], 3-оксоизотиазоло[5,4-b]пиридины обнаруживают сильное дозозависимое ингибирование IL-1β-индуцированного разрушения протеогликана в хрящевой культуре, связанное с ингибированием активации матриксных металлопротеиназ, и потенциально представляют собой простые непептидные агенты для лечения артритных заболеваний.
Claims (3)
- Способ получения 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов общей формулы 1:
-
- где R = 2-тиенил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, основанный на обработке 6-амино-4-гетарил-3-карбамоил-5-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов триэтиламмония в качестве исходных соединений, и отличающийся тем, что реакцию проводят в системе диметилсульфоксид – водная 37% соляная кислота при 25°С в течение 5-15 минут.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2812610C1 true RU2812610C1 (ru) | 2024-01-30 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Окисление тиоамидов системой ДМСО-HCl: удобный и эффективный метод синтеза 1,2,4-тиадиазолов, изотиазоло[5,4-b]пиридинов и гетероциклических дисульфидов // Химия гетероциклических соединений, 2013, с. 682-690. Terauchi, H. et al. A Convenient Synthesis of N-Substituted 2,3-Dihydro-3-oxoisothiazolo(5,4-b) pyridines in Acidic Conditions // Heterocycles, 1996, vol. 43, N 8, P. 1719-1734. Furdas, S.D. et al. Synthesis and biological testing of novel pyridoisothiazolones as histone acetyltransferase inhibitors // Bioorganic & medicinal chemistry, 2011, vol. 19, N 12, P. 3678-3689. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2561355T3 (es) | Procedimiento para la oxidación de ciertas sulfiliminas substituidas a sulfoximinas insecticidas | |
AU2007282148B2 (en) | Process for the preparation of 2-substituted-5-(1-alkylthio)alkylpyridines | |
JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
IL138584A (en) | Dihydropyrimidine compounds, processes for their preparation and use in the manufacture of medicines | |
Muzalevskiy et al. | Diastereoselective synthesis of CF 3-oxazinoquinolines in water | |
Liu et al. | Concise synthesis of 2, 4-disubstituted thiazoles from β-azido disulfides and carboxylic acids or anhydrides: asymmetric synthesis of cystothiazole C | |
CA2825257C (en) | A thionation process and a thionating agent | |
KR20050061490A (ko) | 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체 | |
Maurya et al. | A carbanion induced synthesis of highly congested pyrazole and imidazole containing heterocycles | |
Lantos et al. | Synthetic and mechanistic studies on the preparation of pyridyl-substituted imidazothiazoles | |
RU2812610C1 (ru) | Способ получения 4-гетарил-3,6-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбонитрилов | |
KR20050061503A (ko) | 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체 | |
Asthana et al. | I2-catalyzed base-free cyclization of 3-homoallylquinoline-2-thiones: facile synthesis of tetracyclic, furothiopyrano [2, 3-b] quinolines | |
El‐Desoky et al. | Synthesis and reactions of 4H‐3, 1‐benzothiazines | |
Tumkevicius et al. | Synthesis of 4, 6-disubstituted thieno [2, 3-d] pyrimidines from 4, 6-dichloro-2-methylthiopyrimidine-5-carbaldehyde | |
Dotsenko et al. | Reaction of diketene with cyanothioacetamide: A convenient and regioselective method for the preparation of new 4 (1H)-pyridone derivatives | |
KR20230023566A (ko) | 1,3-치환된 인돌리진의 원팟 합성 방법 | |
Moustafa et al. | New fused quinoxalines: Synthesis and reactions of pyrimidothienoquinoxaline and oxadizolylthienoquinoxalines | |
Ramesh et al. | Synthesis of novel naphtho [2, 1-b] furo [3, 2-b] pyridine derivatives as potential antimicrobial agents | |
Dimitrijević et al. | Rapid access to pyrrolo [3, 4-c] quinoline-1, 3-diones: An improved synthetic protocol using a precursor prepared by Pfitzinger reaction | |
Bawazir | Synthesis of Some New Thioethers and 4-Thiazolidinones Bearing 3-(Pyridine-4'-yl)-1, 2, 4-Triazino [5, 6-b] Indole Moiety as Antifungal Agents | |
Klásek et al. | Conversion of 3‐hydroxy‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinoline‐2, 4‐diones to 2, 3a, 4, 5‐tetrahydrofuro [2, 3‐c] quinoline‐2, 4‐diones via an intramolecular wittig reaction | |
IE903385A1 (en) | New process for the synthesis of oxazolopyridine derivatives | |
Balalas et al. | Efficient synthesis of 2-substituted 1-phenylchromen [3, 4-d] imidazol-4 (1H)-ones with possible anti-inflammatory activity | |
RU2802515C1 (ru) | Способ получения амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты |