RU2811866C2 - Фармацевтическая композиция в виде жевательной таблетки диосмина или флавоноидной фракции - Google Patents
Фармацевтическая композиция в виде жевательной таблетки диосмина или флавоноидной фракции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811866C2 RU2811866C2 RU2021103531A RU2021103531A RU2811866C2 RU 2811866 C2 RU2811866 C2 RU 2811866C2 RU 2021103531 A RU2021103531 A RU 2021103531A RU 2021103531 A RU2021103531 A RU 2021103531A RU 2811866 C2 RU2811866 C2 RU 2811866C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- micronized
- diosmin
- chewable tablet
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 39
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 title description 29
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 title description 29
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 title description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 2
- YFVGIJBUXMQFOF-PJOVQGMDSA-N 5-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 YFVGIJBUXMQFOF-PJOVQGMDSA-N 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N Diosmetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVGIJBUXMQFOF-SAXLCNSLSA-N Linarin Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4ccc(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YFVGIJBUXMQFOF-SAXLCNSLSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241001093501 Rutaceae Species 0.000 description 2
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 2
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 description 2
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N diosmetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001876 diosmetin Drugs 0.000 description 2
- 235000015428 diosmetin Nutrition 0.000 description 2
- -1 diosmin Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 description 2
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010007191 Capillary fragility Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- PALPTWOXTUVPKA-UHFFFAOYSA-M potassium;n-cyclohexylsulfamate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 PALPTWOXTUVPKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001643 venotonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно, к фармацевтической композиции и в виде жевательной таблетки для лечения венозной недостаточности или геморроидального криза и способу её получения. Фармацевтическая композиция в виде жевательной таблетки для лечения венозной недостаточности или геморроидального криза содержит 1000 мг микронизированного диосмина в качестве действующего вещества, причем: d50 микронизированного диосмина составляет менее 5 мкм; композиция содержит по меньшей мере один полиол, композиция содержит от 30 мас.% до 60 мас.% микронизированного диосмина от общей массы композиции. Способ изготовления фармацевтической композиции представляет собой способ влажной грануляции, сухой грануляции или прямого прессования. Вышеописанная группа изобретений позволяет получить фармацевтическую композицию, содержащую высокую дозу микронизированного действующего вещества, с механическими свойствами, позволяющими избежать явлений расщепления и хрупкости, и при этом обладающей достаточной для возможности ее производства сыпучестью. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде жевательной таблетки с высокой дозой микронизированного диосмина.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в виде жевательной таблетки с высокой дозой очищенной и микронизированной флавоноидной фракции (MPFF).
Флавоноидную фракцию получают из экстракта рутовых. Используемая в изобретении очищенная и микронизированная флавоноидная фракция содержит одновременно от 87% до 93% диосмина и других флавоноидов. Эти другие флавоноиды в количестве примерно 10% содержат от 2,5% до 5,0% гесперидина, от 0,9% до 2,8% изорхоифолина, от 0,9% до 2,8% линарина и менее 1% диосметина.
В соответствии с изобретением диосмин и флавоноидная фракция микронизированы. Микронизация действующего вещества значительно увеличивает его биодоступность. Микронизация флавоноидов, включая диосмин, является особенно ценной для улучшения пищеварительной абсорбции этих веществ, которые плохо растворимы в воде и поэтому плохо всасываются слизистой оболочкой пищеварительного тракта. Следовательно, предпочтительно разрабатывать галеновые формы, содержащие микронизированный диосмин или микронизированную флавоноидную фракцию, чтобы улучшить биодоступность.
Кроме того, флавоноидную фракцию в соответствии с изобретением вводят в суточных дозах от 1000 до 3000 мг для лечения проявлений хронической венозной недостаточности нижних конечностей. При лечении основных терапевтических показаний из-за увеличения суточных дозировок флавоноидной фракции и диосмина эти действующие вещества должны иметь высокую дозировку при каждом их введении. Помимо этого, лечение, основанное на флавоноидной фракции, представляет собой долгосрочное лечение, требующее легкого приема, чтобы способствовать соблюдению пациентом режима лечения. Соответственно, предпочтительно разрабатывать лекарственные формы, которые позволяют легко принимать их пожилым людям и без добавления воды пациентам, потребляющим их вне дома.
Терапевтическое применение флавоноидной фракции, экстрагированной из рутовых согласно изобретению, описано в патенте ЕР 0711560. В этом патенте описана композиция шипучих гранул с высокой дозой флавоноидной фракции в 1000 мг. Перед употреблением эти шипучие гранулы следует развести в воде.
Фармацевтические формы жевательных, рассасываемых таблеток или таблеток для жевания, содержащих диосмин, описаны в международной заявке на патент WO 2004/032942. Фармацевтические формы согласно заявке WO 2004/032942 не содержат высоких доз диосмина и не используют действующее вещество в микронизированной форме.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям в виде жевательной таблетки с высокой дозой микронизированного диосмина или очищенной и микронизованной флавоноидной фракции (MPFF).
Фармацевтическая композиция жевательной таблетки в соответствии с изобретением должна обладать определенными функциональными свойствами, чтобы соответствовать технологическим трудностям, связанным с жевательными таблетками с высокой дозой микронизированного действующего вещества.
Действительно, необходимо, чтобы фармацевтическая композиция была достаточно спрессовываемой, избегая явлений расщепления и хрупкости. Очень высокое содержание действующего вещества и низкая доля содержания наполнителей, чтобы не увеличивать конечную массу жевательной таблетки, отрицательно влияют на желаемые механические свойства жевательной таблетки.
Кроме того, микронизация порошков действующих веществ приводит к снижению свойств сыпучести указанных порошков, учитывая увеличение сил между частицами. Размер частиц является важным фактором сыпучести порошков, на которую равным образом могут влиять форма частиц и/или влажность.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде жевательной таблетки с высокой дозой очищенной и микронизированной флавоноидной фракцией, содержащей диосмин, гесперидин, изорхоифолин, линарин и диосметин.
Под «жевательной таблеткой» в соответствии с изобретением подразумевают фармацевтическую форму, известную в англо-саксонской терминологии под термином «chewable tablet». «Жевательная таблетка» или таблетка «для жевания» в данном контексте означают эквивалентные фармацевтические формы.
Жевательные лекарственные формы очень хорошо воспринимаются пациентами и улучшают соблюдение режима лечения, несмотря на то что эти жевательные формы представляют собой большие таблетки с единичной массой не менее 3000 мг.
В фармацевтических композициях согласно изобретению диосмин и флавоноидная фракция являются микронизированными. Микронизация представляет собой способ, позволяющий уменьшить размер частиц порошка. Микронизацию действующего вещества, такого как диосмин или флавоноидная фракция, можно осуществлять с помощью различных систем микронизации. Эти системы микронизации могут представлять собой мельницу, воздушно-струйный микронайзер или шаровой микронайзер, где давление воздушной струи или скорость подачи порошка варьируются в зависимости от ожидаемого размера частиц микронизированного действующего вещества.
Размер зерен является особенно важной характеристикой порошкообразных материалов, таких как порошки. Размер частицы определяется по ее диаметру или диаметру эквивалентных сфер, если частица имеет неправильную форму. Диаметр зерен, определенный с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц, позволяет охарактеризовать гранулометрический состав или размер частиц d50, d90 (распределение по размерам частиц).
В настоящем изобретении «d50 менее X мкм» означает, что по меньшей мере 50% частиц микронизата имеют размер менее X мкм. В настоящем изобретении «d90 менее X мкм» означает, что по меньшей мере 90% частиц микронизата имеют размер менее X мкм.
В одном варианте осуществления d90 микронизированного действующего вещества составляет менее 5 мкм. Значение d90 менее 5 мкм включает в себя d50 менее 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1,8 мкм, 1,6 мкм, 1,5 мкм.
В одном варианте осуществления d50 микронизированного действующего вещества составляет менее 5 мкм. Значение d50 менее 5 мкм включает в себя d50 менее 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1,8 мкм, 1,6 мкм, 1,5 мкм.
В некоторых вариантах осуществления микронизированный диосмин или очищенная и микронизированная флавоноидная фракция характеризуются следующей гранулометрией:
- d50 менее 2 мкм, предпочтительно менее 1,6 мкм и/или
- d90 менее 5 мкм, предпочтительно менее 2 мкм, более предпочтительно менее 1,6 мкм.
Средний диаметр частиц микронизированного действующего вещества в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением составляет строго менее 5 мкм, предпочтительно строго менее 1,6 мкм.
Процент содержания микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции в фармацевтической композиции составляет от 20% до 80% от общей массы композиции. Предпочтительно процент содержания микронизированного действующего вещества составляет от 30% до 60% от общей массы композиции. Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции обеспечивают пероральное введение большого количества флавоноидов для каждой стандартной дозы. Под «высокодозированными» фармацевтическими композициями понимают композиции, содержащие по меньшей мере 20% действующего вещества. Количество диосмина или флавоноидной фракции в фармацевтической композиции составляет от 1000 мг до 3000 мг, включая 2000 мг, 1500 мг, 2500 мг.
Фармацевтические композиции в форме жевательных таблеток с высокой дозой содержат от 30% до 60% по весу микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции от общей массы композиции и от 40% до 70% по весу полиолов от общей массы композиции.
Чтобы удовлетворить промышленные ограничения, присущие производству жевательной таблетки, содержащей микронизированное и высокодозированное действующее вещество, необходимо выбрать вспомогательные вещества, которые помогают преодолеть указанные промышленные ограничения. Под вспомогательным веществом следует понимать любое соединение, входящее в состав препарата, которое должно действовать как простой носитель, то есть не должно иметь биологической активности.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением содержат по меньшей мере один полиол, выполняющий функцию разбавителя.
Разбавитель служит для получения для получения объема порошка, достаточного для изготовления таблетки желаемого размера, физические характеристики которой совместимы с производственными процессами, например, путем прямого прессования. В качестве разбавителя используют один или несколько полиолов. Предпочтительно используемый полиол представляет собой сорбит. Преимущественно можно использовать два разных полиола и предпочтительно смесь маннита и сорбита. Преимущество полиолов в качестве разбавителей состоит в том, что они обеспечивают сладкий аромат и обладают превосходными свойствами связывания и сжимаемости. Маннит или сорбит можно заменить другим полиолом, в частности ксилитом или мальтитом.
В фармацевтической композиции в соответствии с изобретением соотношение массы полиола или полиолов к массе действующего вещества составляет строго менее 2, предпочтительно соотношение меньше 1,6.
Помимо микронизированного действующего вещества и полиола или полиолов фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Например, объектом изобретения может быть фармацевтическая композиция, содержащая микронизированное действующее вещество, полиол(ы) и связующее вещество или же фармацевтическая композиция, содержащая микронизированное действующее вещество, полиол(ы), связующее вещество и смазывающее вещество.
Связующие вещества или вяжущие вещества представляют собой средства, роль которых заключается в связывании различных частиц фармацевтической композиции. Среди связующих веществ можно упомянуть мальтодекстрин и повидон. Смазывающие вещества предназначены для предотвращения явлений схватывания, адгезии и когезии во время различных производственных процессов. Смазывающее вещество, среди прочего, выбирают из стеариновой кислоты, стеарата магния или талька.
К фармацевтической композиции в соответствии с изобретением могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как ароматизаторы или подсластители.
В качестве примера вспомогательных веществ можно упомянуть:
Ароматизирующие вещества или ароматизаторы, цель которых состоит в том, чтобы замаскировать неприятный вкус и смягчить землистую консистенцию: апельсиновый ароматизатор, лимонный ароматизатор, ароматизатор мягкой карамели, ароматизатор ванили/лимона;
Подсластители, усиливающие сладкий вкус композиции: аспартам, ацесульфам калия, сахарин натрия, цикламат калия; и
Средства, повышающие сыпучесть, такие как коллоидный безводный диоксид кремния.
Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой фармацевтическую композицию с немедленным, пролонгированным или отсроченным высвобождением. Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением представляет собой композицию с немедленным высвобождением.
Изобретение относится к способу получения путем влажной грануляции описанной выше жевательной таблетки, включающему в себя по меньшей мере, следующие стадии:
а) смешивание микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции, полиолов, связующих веществ, ароматизаторов и подсластителей;
б) после смешивания осуществляют смачивание. Полученную таким образом влажную массу затем гранулируют, сушат и затем калибруют;
в) смазывание гранул, полученных на стадии б) с помощью коллоидного диоксида кремния и стеарата магния;
г) прессование смазанной смеси.
В предпочтительном варианте осуществления жевательную таблетку в соответствии с изобретением получают в соответствии со способом прямого прессования, включающего в себя по меньшей мере следующие стадии:
а) смешивание микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции, полиолов, связующих веществ, ароматизаторов и подсластителей;
б) смазывание полученной на стадии а) смеси с помощью коллоидного диоксида кремния и стеарата магния;
в) прямое прессование смазанной смеси.
В столь же предпочтительном варианте осуществления жевательную таблетку в соответствии с изобретением получают в соответствии со способом грануляции уплотнением или сухой грануляции, включающим в себя по меньшей мере следующие стадии:
а) смешивание микронизированного диосмина или очищенной и микронизированной флавоноидной фракции, полиолов, связующих веществ, ароматизаторов и подсластителей;
б) после смешивания осуществляют уплотнение в гранулы;
в) смазывание полученных на стадии б) гранул с помощью коллоидного диоксида кремния и стеарата магния;
г) прессование смазанной смеси.
Предпочтительно в конце способа получают жевательные таблетки, твердость которых, измеренная путем диаметрального раздавливания, составляет от 180 до 220 Н (Н = ньютоны). Предпочтительно жевательные таблетки имеют твердость от 180 до 200 Н.
Равным образом настоящее изобретение относится к применению предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций в лечении заболеваний вен, в частности венозной недостаточности, такой как тяжесть в ногах, боли, синдром беспокойных ног, ломкость капилляров и лечение геморроидального криза. Эти фармацевтические композиции используют в качестве венотонизирующего средства и протектора сосудов.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1: Фармацевтические композиции жевательных таблеток
Производство жевательных таблеток из Примера 1:
Микронизированный диосмин или очищенную и микронизированную флавоноидную фракцию осторожно смешивают со вспомогательными веществами внутренней фазы, т.е. с маннитом, сорбитом, мальтодекстрином, апельсиновым ароматизатором, ацесульфамом калия. Смесь смачивают очищенной водой в сосуде под давлением, а затем гранулируют.
Гранулы сушат, чтобы получить остаточную влажность в соответствии со спецификациями, то есть около 2% остаточной влажности. Затем гранулы калибруют, гомогенизируют и смазывают стеаратом магния. Наконец, гранулы просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм и затем прессуют с помощью штампов.
Жевательные таблетки микронизированного диосмина и очищенной и микронизированной флавоноидной фракции согласно Примеру 1 соответственно имеют твердость от 196 до 192 Н (Н = ньютон).
Пример 2: Свойства сыпучести фармацевтических композиций в соответствии с изобретением
Сыпучесть порошка является его способностью свободно сыпаться, равномерно и постоянно в виде отдельных частиц. Таким образом, сыпучесть порошков обуславливает производительность и правильное функционирование производственных процессов и имеет значение для качества конечного продукта. Таким образом, порошок с хорошей сыпучестью сыпется без посторонней помощи. Напротив, когезионный порошок имеет слабую сыпучесть и для облегчения его перемещения необходимо обеспечить механическое (перемешивание, вибрация) или химическое (покрытие) устройство.
Сыпучесть порошков и гранул высокодозированной микронизированного диосмина и очищенной микронизированной флавоноидной высокодозированной фракции в соответствии с изобретением, измеренная различными методами (индекс Карра, коэффициент Хауснера и функция сыпучести Шульце), показывает, что фармацевтические композиции в соответствии с изобретением очень эффективны в способах производства жевательных таблеток. Несмотря на факторы, которые очень неблагоприятны для продуктивности производственных процессов, таких как микронизация действующего вещества и/или высокая доза действующего вещества, сыпучесть фармацевтических композиций в соответствии с изобретением соответствует промышленным и нормативным требованиям.
Индекс Карра (Ic) характеризует сыпучесть порошкового слоя как функцию плотности. Это определяется уравнением ниже:
Ic=(ρнасыпная-ρvобъемная)/ρнасыпная
где ρ представляет собой плотность, а Ic безразмерную физическую величину. Значения индекса Карра интерпретируют следующим образом:
Ic<0,15 хорошая сыпучесть
0,15<Ic<0,25 умеренная сыпучесть
Ic>0,25 плохая сыпучесть
Коэффициент Хауснера (Hr) определяет сжимаемость и сыпучесть порошка на основе измерений плотности (ρ). Ее рассчитывают как отношение насыпной плотности (ρнасыпная) к объемной плотности (ρобъемная) в соответствии с уравнением:
Hr=ρнасыпная/ρобъемная
Hr представляет собой безразмерную физическую величину. Если Hr составляет от 1,0 до 1,2, то порошок имеет малую способность к сжиманию, является мало когезионным и хорошую сыпучесть; если Hr составляет от 1,2 до 1,4, то порошок является сжимаемым, когезионным и проявляет плохую сыпучесть.
Наконец, аппарат Шульце представляет собой ячейку сдвига для измерения функции сыпучести (FFC). Легкая сыпучесть характеризуется FFC в пределах от 4 до 10, а свободная сыпучесть характеризуется FFC более 10.
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция в виде жевательной таблетки для лечения венозной недостаточности или геморроидального криза, содержащая 1000 мг микронизированного диосмина в качестве действующего вещества, причем:
- d50 микронизированного диосмина составляет менее 5 мкм,
- композиция содержит по меньшей мере один полиол,
- композиция содержит от 30 мас.% до 60 мас.% микронизированного диосмина от общей массы композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит от 40 мас.% до 70 мас% полиолов от общей массы композиции.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что соотношение массы полиола или полиолов к массе действующего вещества составляет менее 2.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, в которой полиол представляет собой сорбит.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая полиол и связующее вещество.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, содержащая полиол и связующее вещество и смазывающее вещество.
7. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что он представляет собой способ влажной грануляции, сухой грануляции или прямого прессования.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR18/56769 | 2018-07-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021103531A RU2021103531A (ru) | 2022-08-22 |
| RU2811866C2 true RU2811866C2 (ru) | 2024-01-18 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0541874A1 (fr) * | 1990-05-11 | 1993-05-19 | Jérôme CORBIERE | Compositions à base de diosmine |
| EP0711560A1 (fr) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | Adir Et Compagnie | Composition pharmaceutique pour l'administration orale de flavonoides |
| FR2845597A1 (fr) * | 2002-10-11 | 2004-04-16 | Innothera Lab Sa | Formulation orale seche contenant de la diosmine sous forme pharmaceutique de comprime a croquer |
| RU2314812C2 (ru) * | 2005-11-22 | 2008-01-20 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Твердая лекарственная форма диосмина |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0541874A1 (fr) * | 1990-05-11 | 1993-05-19 | Jérôme CORBIERE | Compositions à base de diosmine |
| EP0711560A1 (fr) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | Adir Et Compagnie | Composition pharmaceutique pour l'administration orale de flavonoides |
| FR2845597A1 (fr) * | 2002-10-11 | 2004-04-16 | Innothera Lab Sa | Formulation orale seche contenant de la diosmine sous forme pharmaceutique de comprime a croquer |
| RU2314812C2 (ru) * | 2005-11-22 | 2008-01-20 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Твердая лекарственная форма диосмина |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТАЛИБОВ О.Б., Фармакология препаратов, применяющихся при хронических заболеваниях вен // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2019, N 2, с. 106-109, https://doi.org/10.17116/hirurgia2019021106. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2000078292A1 (fr) | Preparations solides a desintegration rapide | |
| JP2001058944A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| KR20130030306A (ko) | 약학 조성물 | |
| JP2983973B1 (ja) | 口腔内速崩壊性固形製剤 | |
| JPH01313420A (ja) | 医薬咀しゃく錠組成物 | |
| JP2006070046A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| Bera et al. | A detailed study of mouth dissolving drug delivery system | |
| Nagar et al. | Cinnarizine orodispersible tablets: a chitosan based fast mouth dissolving technology | |
| JP2003034655A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| WO2010105822A2 (de) | Trockenverarbeitung von retigabin | |
| KR101302293B1 (ko) | 실로스타졸 및 만니톨을 포함하는 구강내 붕해 산제 | |
| RU2811866C2 (ru) | Фармацевтическая композиция в виде жевательной таблетки диосмина или флавоноидной фракции | |
| JP2007224021A (ja) | イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤 | |
| TWI831808B (zh) | 呈香葉木苷 (diosmin) 或類黃酮組份 (flavonoid fraction) 咀嚼錠形式之醫藥組合物 | |
| KR100752417B1 (ko) | 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US20130072578A1 (en) | Orodispersible tablets of erythritol and isomalt | |
| CN105555316B (zh) | 通过二阶段的湿式制粒工序制备的崩解性颗粒组合物及含有该组合物的口腔内崩解片剂 | |
| JP3796848B2 (ja) | 生薬類配合固形組成物 | |
| Sahoo et al. | Designing of orodispersible tablet of metformin hydrochloride for the treatment of type II diabetes mellitus | |
| JP2016117652A (ja) | 小児への投与に適した速崩壊錠とその簡便な製造方法 | |
| JP6004882B2 (ja) | 圧縮成形に用いるためのマンニトール賦形剤及びこれを含有する錠剤 | |
| VARSHNEY et al. | Fast dissolving tablet: An Opportunity for treatment of Epilepsy. | |
| WO2020246120A1 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| Kapoor et al. | Fast dissolving tablets: a concise review | |
| OA20008A (en) | Pharmaceutical composition in the form of a chewable tablet of Diosmin or of a flavonoid moiety. |