RU2810499C1 - Polymorphic form of 2-(diphenylacetyl)-1h-indene-1,3(2h)-dione and method of its preparation - Google Patents
Polymorphic form of 2-(diphenylacetyl)-1h-indene-1,3(2h)-dione and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810499C1 RU2810499C1 RU2022118523A RU2022118523A RU2810499C1 RU 2810499 C1 RU2810499 C1 RU 2810499C1 RU 2022118523 A RU2022118523 A RU 2022118523A RU 2022118523 A RU2022118523 A RU 2022118523A RU 2810499 C1 RU2810499 C1 RU 2810499C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diphenacin
- diphenylacetyl
- substance
- dione
- indene
- Prior art date
Links
- JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N Diphenadione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 229960000267 diphenadione Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000003128 rodenticide Substances 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 5
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 5
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 4
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 4
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001119 rodenticidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZXQYGBMAQZUVMI-RDDWSQKMSA-N (1S)-cis-(alphaR)-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@@H]1C(=O)O[C@@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-RDDWSQKMSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- -1 diphenacin sodium salt Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005910 lambda-Cyhalothrin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 231100000631 Secondary poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000006011 Zinc phosphide Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- HOKBIQDJCNTWST-UHFFFAOYSA-N phosphanylidenezinc;zinc Chemical compound [Zn].[Zn]=P.[Zn]=P HOKBIQDJCNTWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940048462 zinc phosphide Drugs 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллических модификаций 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (дифенацин), способа их получения, и может быть использовано в химической промышленности и медицине.The invention relates to organic chemistry, in particular to crystal modifications of 2-(diphenylacetyl)-1H-indene-1,3(2H)-dione (difenacin), a method for their preparation, and can be used in the chemical industry and medicine.
Дифенацин является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3]. Титульное соединение относится к подгруппе производных индандиона-1,3. В зависимости от выбранного способа выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств.Difenacin is an indirect anticoagulant and is used in the field of medical and veterinary pest control for rodent control in agriculture [ The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3 ]. The title compound belongs to the subgroup of indanedione-1,3 derivatives. Depending on the chosen isolation method, a product with a given set of properties can be obtained.
Описаны способы получения дифенацина без указания типа продукта и его свойств, например, упариванием хлороформенного раствора [патент RU 2218322 С07, опубл. 10.12.2003], или при добавлении соляной кислоты к водному раствору натриевой соли дифенацина с получением порошкообразной формы при выделении из воды и последующей сушки в вакууме [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004]. Получение кристаллических форм описано в следующих примерах: из этанола (Тпл = 146-147°С) [US Pat. 2672483 Cl. 260-590, опубл. 16.03.1954], или ацетона (Тпл = 146-147°С) [US Pat. 2827489 Cl. 260-592, опубл. 08.07.1958], смеси этанола и хлороформа (Тпл = 142.7-144.5°С) [Кочетов А.Н. Автореф. Дис. …канд. хим. наук. М.: МИТХТ, 2006. 24 с.], однако из уровня техники не всегда удается увязать эти данные с эффективностью и скоростью наступления гибели. В настоящее время наиболее полно описаны две полиморфные модификации дифенацина I и II, представленные в таблицах ниже. Из уровня техники известно [Заявка от 2006139183/04(042726 от 08.11.2006], что модификация I при концентрациях 4,3 мг/кг и выше является самой высокоактивной (демонстрирует максимальные значения эффективности) по сравнению с известной II. Это, безусловно, позволяет более рационально и эффективно использовать отравленные приманки с субстанцией при высоких концентрациях. Однако, необходимо учитывать и механизм действия антикоагулянтов крови непрямого действия, целевое воздействие которых проявляется не сразу. Это приводит к тому, что, единожды попав в организм, вещество в летальной дозе вызывает гибель только через несколько дней [Яковлев С.А. и др. Некоторые аспекты применения антикоагулянтов при борьбе с грызунами в населенных пунктах / РЭТ-Инфо 2006. № 1. С. 17-21.]. Таким образом, практическое использование полиморфных форм в составе отравленных приманок при минимальных концентрациях, обеспечивающих, при одинаковой эффективности, различную скорость наступления гибели позволяет варьировать тактику использования родентицидных средств. Например, использование форм, оказывающих более быстрое воздействие в совокупности с использованием пищевых основ более привлекательных для грызунов и с меньшим содержанием консервантов приведет как к росту поедаемости таких приманок, так и к более быстрой гибели за счет различной фармакодинамики внутри организма зверька. В этом случае становится оправданным использование натуральных (в том числе и быстропортящихся в условиях окружающей среды) и дорогостоящих пищевых основ (мясной фарш, рыба, шоколад и проч.) приближая отравленные приманки пролонгированного действия (на основе антикоагулянтов крови) к приманкам на ядах острого действия (фосфид цинка, крысид и проч.). Можно рекомендовать к использованию формы с ускоренной фармакодинамикой к использованию в ситуациях, когда по эпидемическим показателям необходимо быстро снизить численность грызунов. В то же время приманки приготовленные на таких формах будут обладать важным преимуществом по сравнению с традиционными приманками на ядах острого действия - наличие антидота в случае отравления профессионального контингента и населения [Машковский М.Д. Лекарственные средства, Т. 2 Медицина, Москва (1994) 688 с. ISBN: 5-225-02735-0; Березовский О.И. и др. Оценка токсичности и гигиеническая регламентация родентицидов антикоагулянтного механизма действия / Дезинфекционное дело. 1994. № 4. С. 50-53.]. Применение формы с заведомо пролонгированным действием - отложит наступление эффекта гибели, но увеличит «скрытый» период действия яда, когда зверьки не будут связывать свое плохое состояние с поеданием отравленной приманки, а значит минимизируется сигналы опасности, при коммуникации особей в популяции, что важно для высокоразвитых животных к которым, безусловно, относятся грызуны [Рыльников В.А. Управление численностью грызунов путем применения родентицидов (на примере серой крысы, Rattus Norvegicus Berc.) / Дезинфекционное дело. 2008. № 2. С. 57-60.]. Форма с подобным набором характеристик будет лучше подходить для повседневного использования в отравленных приманках.Methods for obtaining diphenacin are described without specifying the type of product and its properties, for example, by evaporation of a chloroform solution [ patent RU 2218322 C07, publ. 12/10/2003 ], or by adding hydrochloric acid to an aqueous solution of diphenacin sodium salt to obtain a powder form when isolated from water and subsequent drying in a vacuum [ patent RU 2224739 C07, publ. 02/27/2004 ]. The preparation of crystalline forms is described in the following examples: from ethanol (Tm = 146-147°C) [ US Pat. 2672483 Cl. 260-590, publ. 03/16/1954 ], or acetone (Tm = 146-147°C) [ US Pat. 2827489 Cl. 260-592, publ. 07/08/1958 ], mixtures of ethanol and chloroform (Tm = 142.7-144.5°C) [ Kochetov A.N. Author's abstract. dis. ...cand. chem. Sci. M.: MITHT, 2006. 24 p. ], however, from the state of the art it is not always possible to link these data with the effectiveness and speed of death. Currently, two polymorphic modifications of diphenacin I and II are most fully described, presented in the tables below. It is known from the prior art [ Application dated 2006139183/04(042726 dated 08.11.2006 ] that modification I at concentrations of 4.3 mg/kg and higher is the most highly active (demonstrates maximum efficiency values) compared to the known II . This, of course, allows for more rational and effective use of poisoned baits with the substance at high concentrations. However, it is also necessary to take into account the mechanism of action of indirectly acting blood anticoagulants, the target effect of which does not appear immediately. This leads to the fact that, once ingested, the substance in a lethal dose causes death only after a few days [ Yakovlev S.A. et al. Some aspects of the use of anticoagulants in the fight against rodents in populated areas / RET-Info 2006. No. 1. P. 17-21 ]. Thus, the practical use of polymorphic forms in the composition of poisoned baits at minimum concentrations, providing, with the same effectiveness, a different rate of death, allows you to vary the tactics of using rodenticides. For example, the use of forms that have a faster effect in combination with the use of food bases that are more attractive to rodents and with less preservatives will lead to both an increase in the palatability of such baits and a faster death due to different pharmacodynamics inside the animal’s body. In this case, it becomes justified to use natural (including those that perish quickly in environmental conditions) and expensive food bases (minced meat, fish, chocolate, etc.), bringing long-acting poisoned baits (based on blood anticoagulants) closer to baits with acute poisons (zinc phosphide, ratsid, etc.). It can be recommended to use a form with accelerated pharmacodynamics for use in situations where, according to epidemic indicators, it is necessary to quickly reduce the number of rodents. At the same time, baits prepared using such forms will have an important advantage compared to traditional baits using acute poisons - the presence of an antidote in case of poisoning of the professional contingent and the population [ Mashkovsky M.D. Medicines, T. 2 Medicine, Moscow (1994) 688 p. ISBN: 5-225-02735-0; Berezovsky O.I. and others. Assessment of toxicity and hygienic regulation of rodenticides with an anticoagulant mechanism of action / Disinfection. 1994. No. 4. P. 50-53. ]. The use of a form with a obviously prolonged action will delay the onset of the death effect, but will increase the “hidden” period of action of the poison, when the animals will not associate their poor condition with eating the poisoned bait, which means that danger signals are minimized during the communication of individuals in the population, which is important for highly developed animals which, of course, include rodents [ Rylnikov V.A. Controlling the number of rodents by using rodenticides (using the example of the gray rat, Rattus Norvegicus Berc.) / Disinfection. 2008. No. 2. P. 57-60. ]. A form with a similar set of characteristics will be better suited for everyday use in poison baits.
Кристаллизация из моносольвентов или бинарных систем органических растворителей не позволяет выделить новые полиморфные формы. Из уровня техники известно, что исходная субстанция крайне малорастворима в воде [Заева Г.Н. и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств / Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58-64.], что послужило основой ее выделения в одном из приведенных методов получения порошкообразного дифенацина [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004].Crystallization from monosolvents or binary systems of organic solvents does not allow the isolation of new polymorphic forms. It is known from the state of the art that the original substance is extremely poorly soluble in water [ Zaeva G.N. and others. Risk of secondary poisoning of non-target species when using deratization agents / Disinfection business. 2004. No. 3. P. 58-64. ], which served as the basis for its isolation in one of the above methods for obtaining powdered diphenacin [ patent RU 2224739 C07, publ. 02/27/2004 ].
В настоящем изобретении был скомбинирован подход, позволяющий одновременно солюбилизировать водонерастворимое вещество и создавать условия для его кристаллизации [Дж. Бернштейн Полиморфизм молекулярных кристаллов М. Наука 2007 500 с ISBN 978-5-02-035729-7)]. При этом известно, что дифенацин включается в липосомальные капсулы, и, в дальнейшем, используется для получения дератизационных композиций [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994] в виде микрокапсулированной формы субстанции.The present invention combined an approach that allows simultaneously solubilizing a water-insoluble substance and creating conditions for its crystallization [ J. Bernstein Polymorphism of molecular crystals M. Science 2007 500 with ISBN 978-5-02-035729-7) ]. It is known that diphenacin is included in liposomal capsules, and, in the future, is used to obtain deratization compositions [ patent RU 2013955 C1, publ. 06/15/1994 ] in the form of a microencapsulated form of the substance.
Из уровня техники представляется, что выделение самой высокоактивной формы I субстанции осуществляется в хлороформе или смесях хлороформа с этиловым спиртом [Заявка от 2006139183/04(042726 от 08.11.2006; Кочетов А.Н. Автореф. Дис. …канд. хим. наук. М.: МИТХТ, 2006. 24 с.]. Использование хлороформа для кристаллизации не только грозит повышенными рисками токсического воздействия, но и чрезвычайно неудобно ввиду очень высокой растворимости в нем дифенацина. Растворимость дифенацина в хлороформе почти в 100 раз выше по сравнению с этанолом [МУК 4.1.2405-08 Определение остаточных количеств трифенацина (по дифенацину) в воде методом высокоэффективной жидкостной хроматографии], что приводит к необходимости использовать на практике последний в качестве высаливателя, однако при этом существенно затрудняется регенерация маточного раствора и промывочных систем за счет образования бинарной системы растворителей, сложной для регенерации.From the state of the art, it seems that the isolation of the most highly active form I of the substance is carried out in chloroform or mixtures of chloroform with ethyl alcohol [ Application dated 2006139183/04 (042726 dated 08.11.2006; Kochetov A.N. Abstract. Thesis...candidate of chemical sciences. M.: MITHT, 2006. 24 pp. ] The use of chloroform for crystallization not only poses an increased risk of toxic effects, but is also extremely inconvenient due to the very high solubility of diphenacin in it. The solubility of diphenacin in chloroform is almost 100 times higher compared to ethanol [ MUK 4.1.2405-08 Determination of residual amounts of triphenacin (from diphenacin) in water by high-performance liquid chromatography ], which leads to the need to use the latter in practice as a salting out agent, but this makes it much more difficult to regenerate the mother liquor and washing systems due to the formation of a binary system solvents difficult to regenerate.
Из уровня техники также известно, что в среде органических растворителей могут быть получены и выделены в кристаллическом состоянии комплексные соединения Со(+2) с дифенацином [Кочетов А.Н. и др. Комплексные соединения металлов в степени окисления (+2) с 2-ацилпроизводными индандиона-1,3 / Вестник МИТХТ. 2006. № 6. С. 70-72; Палкина К.К. и др. Синтез и кристаллическая структура комплексного соединения Со(II) с 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 / Журнал неорганической химии. 2011. Т. 56. № 6. С. 931-936.].It is also known from the prior art that complex compounds of Co(+2) with diphenacin can be obtained and isolated in a crystalline state in organic solvents [ Kochetov A.N. and others. Complex compounds of metals in the oxidation state (+2) with 2-acyl derivatives of indanedione-1,3 / Bulletin of MITHT. 2006. No. 6. P. 70-72; Palkina K.K. and others. Synthesis and crystal structure of the complex compound Co(II) with 2-(diphenylacetyl)indanedione-1,3 / Journal of Inorganic Chemistry. 2011. T. 56. No. 6. P. 931-936. ].
Задача настоящего изобретения состоит в получении новых кристаллических модификаций дифенацина с показателями эффективности не ниже чем для максимально активной модификацией I известной из уровня техники в одинаковых пониженных дозировках с использованием при произодстве природного возобновляемого сырья с одновременным отказом от регенерации маточных растворов с высоким содержанием хлороформа. Применение меньших дозировок целевого компонента в отравленных приманках позволит снизить реакцию избегания у зверьков.The objective of the present invention is to obtain new crystalline modifications of diphenacin with efficiency indicators no lower than for the most active modificationI known from the prior art in the same reduced dosages using natural renewable raw materials in production with simultaneous refusal to regenerate mother liquors with a high content of chloroform. The use of smaller dosages of the target component in poisoned baits will reduce the avoidance reaction in animals.
Техническим результатом заявленной группы изобретения является:The technical result of the claimed group of inventions is:
- расширение арсенала родентицидных препаратов;- expansion of the arsenal of rodenticides;
- увеличение скорости наступления гибели;- increase in the rate of death;
- обоснованное сокращение дозировки субстанции в препаративных формах;- reasonable reduction in the dosage of the substance in preparative forms;
- использование возобновляемого природного сырья (липиды) и отказ от маточных растворов с высоким содержанием хлороформа.- use of renewable natural raw materials (lipids) and avoidance of mother liquors with a high content of chloroform.
Побочным результатом может являться получение в качестве дополнительного продукта микрокапсулированной формы дифенацина из маточных растворов при отказе (частичном отказе) от регенирации, содержащих в качестве капсулообразователя природные липиды и дифенацин, согласно известному методу [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994].A side result may be the production as an additional product of a microencapsulated form of diphenacin from mother liquors in case of refusal (partial refusal) of regeneration containing natural lipids and diphenacin as a capsule-forming agent, according to the known method [ patent RU 2013955 C1, publ. 06/15/1994 ].
Технический результат достигается следующим образом:The technical result is achieved as follows:
Кристаллическая модификация 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина III), характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа Pna2(1): a = 8.549(2), b = 35.323(7), c = 5.803(1) Å, Z = 4.Crystal modification of 2-(diphenylacetyl)-1H-indene-1,3(2H)-dione (modification of diphenacin III ), characterized by the following values of crystallographic cell parameters: space group Pna2(1): a = 8.549(2), b = 35.323 (7), c = 5.803(1) Å, Z = 4.
Кристаллическая модификация 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина IV), характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа P 21/с: a = 25.856(1) Å, b = 12.363(1) Å, c = 16.081(1) Å, β = 94.00(1)°, Z = 4.Crystalline modification of 2-(diphenylacetyl)-1H-indene-1,3(2H)-dione (modification of diphenacin IV ), characterized by the following values of crystallographic cell parameters: space group P 21/c: a = 25.856(1) Å, b = 12.363(1) Å, c = 16.081(1) Å, β = 94.00(1)°, Z = 4.
Способ получения кристаллической модификации 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина III), отличающийся тем, что проводят кристаллизацию из системы с микрокапсулированной в фосфолипидных капсулах субстанции дифенацин в присутствии солюбилизаторов (глицерин и диметилсульфоксид) в водном растворе в присутствии соляной кислоты.A method for obtaining a crystalline modification of 2-(diphenylacetyl)-1H-indene-1,3(2H)-dione (modification of diphenacin III) , characterized in that crystallization is carried out from a system with the substance diphenacin microencapsulated in phospholipid capsules in the presence of solubilizers (glycerol and dimethyl sulfoxide ) in aqueous solution in the presence of hydrochloric acid.
Способ получения кристаллической модификации 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (модификация дифенацина IV), отличающийся тем, что проводят кристаллизацию из системы с микрокапсулированной в фосфолипидных капсулах субстанции дифенацин в присутствии солюбилизаторов (глицерин и диметилсульфоксид) с неорганическими солями Co(+2) в водном растворе.A method for obtaining a crystalline modification of 2-(diphenylacetyl)-1H-indene-1,3(2H)-dione (modification of diphenacin IV ), characterized in that crystallization is carried out from a system with the substance diphenacin microencapsulated in phospholipid capsules in the presence of solubilizers (glycerol and dimethyl sulfoxide ) with inorganic Co(+2) salts in aqueous solution.
Сущность заявленного изобретения в дальнейшем поясняется сравнительными примерами и иллюстрациями, на которых изображено следующее:The essence of the claimed invention is further illustrated by comparative examples and illustrations, which depict the following:
на фиг. 1 - представлена рентгенограмма полученной в настоящем изобретении кристаллической модификации дифенацина III в сравнении с I; область сканирования по θ от 7 до 50 град;in fig. 1 - shows an X-ray diffraction pattern of the crystalline modification of diphenacin III obtained in the present invention in comparison with I ; scanning area by θ from 7 to 50 degrees;
на фиг. 2 - представлена рентгенограмма полученной в настоящем изобретении кристаллической модификации дифенацина IV в сравнении с I; область сканирования по θ от 7 до 50 град.in fig. 2 shows an X-ray diffraction pattern of the crystalline modification of diphenacin IV obtained in the present invention in comparison with I ; scanning area by θ from 7 to 50 degrees.
Приведенные в примерах способы получения модификации III и IV основаны на кристаллизации заявляемой модификации из липидного бислоя липосом на основе фосфолипидов, а также в присутствии катионов кобальта (+2) в качестве центров кристаллизации (для модификации IV).The methods for obtaining modifications III and IV given in the examples are based on crystallization of the claimed modification from the lipid bilayer of liposomes based on phospholipids, as well as in the presence of cobalt cations (+2) as crystallization centers (for modification IV ).
В примерах рассматриваются условия получения новых кристаллических полиморфных формы III и IV. Сведения относительно известных форм и их сравнения с III и IV приведены в таблицах 1-3.The examples discuss the conditions for obtaining new crystalline polymorphic forms III and IV . Information regarding known forms and their comparison with III and IV are given in tables 1-3.
Сопоставление сведений с описанными ранее полиморфными формами I и II (таблица 1) демонстрирует, что получены новые кристаллические модификации дифенацина, кристаллизуется в «енольной» форме, аналогично I [Палкина К.К., и др. Синтез и строение кристаллов комплексного соединения Ag(I) с циклическим β-дикетоном: 2-(дифенилацетил)индандионом-1,3 и лиганда β-дикетона 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 / Ж. Неорг. Хим. 2006. Т. 51. № 11. С. 1852-1859.], что было доказано осуществлением прецизионного исследования нескольких монокристаллических образцов.A comparison of the information with the previously described polymorphic forms I and II (Table 1) demonstrates that new crystalline modifications of diphenacin have been obtained; it crystallizes in the “ enol ” form, similar to I [ Palkina K.K., et al. Synthesis and structure of crystals of the complex compound Ag( I) with cyclic β-diketone: 2-(diphenylacetyl)indanedione-1,3 and the β-diketone ligand 2-(diphenylacetyl)indandione-1,3 / J. Inorg. Chem. 2006. T. 51. No. 11. P. 1852-1859. ], which was proven by a precision study of several single-crystal samples.
В таблице 2 приведены спектральные данные (ИКС) для I - IV, подтверждающие различие форм.Table 2 shows spectral data (ICS) for I - IV , confirming the difference in shapes.
В таблице 3 приведены данные сравнительных испытаний I, III, IV по эффективности в лабораторном эксперименте на крысах. Установлено, что при одинаковой пониженной дозировке по сравнению с самой высокоактивной формой I, заявляемая форма III демонстрирует аналогичное значение эффективности. Использование более низкой концентрации формы III в родентицидных средствах, дополнительно, приведет к экономии субстанции в отравленных приманках.Table 3 shows data from comparative tests I , III , IV on effectiveness in a laboratory experiment on rats. It has been established that at the same reduced dosage compared to the most highly active form I, the claimed form III demonstrates a similar effectiveness value. The use of lower concentrations of Form III in rodenticides will additionally result in savings in the substance in poisoned baits.
Установлено, что при одинаковой пониженной дозировке по сравнению с самой высокоактивной формой I, заявляемая форма IV демонстрирует лучшую кинетику наступления гибели. Важным преимуществом формы IV является и то, что летальность начинается не сразу после поступления вещества, а всего на один день раньше относительно I и не носит единовременный характер (размыта во времени). Это, с одной стороны, не даст возможности сразу проявиться реакции избегания отравленных приманок, а далее, не позволит явно увязать возможную гибель именно с эффектом от приема отравленной приманки. Использование более низкой концентрации формы IV в родентицидных средствах, дополнительно, приведет к экономии субстанции в отравленных приманках.It has been established that at the same reduced dosage compared to the most highly active form I, the claimed form IV demonstrates better kinetics of death. An important advantage of form IV is that lethality does not begin immediately after intake of the substance, but only one day earlier relative to I and is not one-time in nature (dispersed over time). This, on the one hand, will not allow the reaction of avoidance of poisoned baits to immediately manifest itself, and further, it will not allow the possible death to be clearly linked specifically to the effect of taking the poisoned bait. The use of lower concentrations of Form IV in rodenticides will additionally result in savings in substance in poison baits.
Новые модификации дифенацина позволяют решить важную задачу - расширить ассортимент родентицидных средств за счет использования пониженных дозировок действующего вещества при уменьшении работы с токсичными растворителями и привлечении использованию природного возобновляемого сырья относительно уже использующейся и производимой на территории Российской Федерации субстанции [Махнева Т.В., и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 17-22.]. Важной особенностью предложенных способов является возможная замена регенерации маточных растворов на получение безотходным методом микрокапсулированных форм дифенацина, которые могут быть использованы в практике дератизации.New modifications of diphenacin make it possible to solve an important problem - to expand the range of rodenticidal agents through the use of reduced dosages of the active substance while reducing work with toxic solvents and involving the use of natural renewable raw materials relative to the substance already used and produced in the Russian Federation [ Makhneva T.V., et al. The contribution of domestic manufacturers of disinfection, disinfestation and deratization products to the development of disinfection business in the Russian Federation / Disinfection business. 2006. No. 3. P. 17-22. ]. An important feature of the proposed methods is the possible replacement of the regeneration of mother liquors with the production of microencapsulated forms of diphenacin using a waste-free method, which can be used in the practice of deratization.
Анализ сведений, представленных в таблице 3 позволяет подтвердить, что снижение дозировки, по сравнению с известными из уровня техники для I, до 2.28 мг/кг приводит к одинаковой эффективности и служит обоснованием к снижению дозировки субстанций III и IV в препаративных формах.Analysis of the information presented in Table 3 allows us to confirm that reducing the dosage, compared to those known from the prior art for I , to 2.28 mg/kg leads to the same effectiveness and serves as justification for reducing the dosage of substances III and IV in preparative forms.
Идентичность химической формулы дифенацина подтверждена методами ВЭЖХ, ИКС, РСА, РФА и элементным анализом.The identity of the chemical formula of diphenacin was confirmed by HPLC, IR, X-ray diffraction, X-ray diffraction and elemental analysis.
Количественный анализ показывает, что содержание полиморфной формы III и IV дифенацина в полученном продукте составляет 98.4±1.5%.Quantitative analysis shows that the content of polymorphic forms III and IV of diphenacin in the resulting product is 98.4±1.5%.
Заявляемые полиморфные формы III и IV дифенацина могут быть применены в родентицидных композициях различной природы. Примеры композиций на основе полиморфных форм III и IV дифенацина приведены ниже.The claimed polymorphic forms III and IV of diphenacin can be used in rodenticidal compositions of various natures. Examples of compositions based on polymorphic forms III and IV of diphenacin are given below.
Способы получения кристаллической модификации дифенацина III представлены в следующих примерах.Methods for obtaining the crystalline modification of diphenacin III are presented in the following examples.
Пример 1.Example 1.
К 3,0 г технической субстанции дифенацина 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 12 см3 смеси глицерина и диметилсульфоксида (4:1) при нагревании (до 400С) и перемешивании добавляется 19,0 г яичных липидов, полученных по известному методу из яичного порошка [Носикова Л.А., и др. Возможности определения лямбда-цигалотрина в микрокапсулированных инсектицидных композициях / Тонкие химич. технологии. - 2016. - Т. 11. - № 1. - С. 45-52.]. После гомогенизации, смесь добавляется к 67 мл воды при интенсивном перемешивании. Через 30 минут к системе добавляется 1 мл 10% соляной кислоты и перемешивание продолжается на пониженной скорости еще 10 минут. Далее перемешивание прекращают и оставляют раствор на кристаллизацию при комнатной температуре на воздухе. Выделившиеся спустя некоторое время кристаллы на стенках и дне реакционной емкости отделяют при помощи фильтрования на стеклянном фильтре с пористой перегородкой, промывают однократно гексаном или петролейным эфиром (10 мл) и двумя порциями (по 10 мл) водно(30%)-изопропанольного(70%) раствора. Сушат на воздухе до постоянной массы. Выход составляет не менее 45%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.To 3.0 g of the technical substance of diphenacin 2-(diphenylacetyl)-1H-inden-1,3(2H)-dione, obtained in accordance with the method [ patent RU 2224739 C07, publ. 02/27/2004 ] in 12 cm 3 of a mixture of glycerin and dimethyl sulfoxide (4:1) with heating (up to 40 0 C) and stirring, 19.0 g of egg lipids are added, obtained by a known method from egg powder [ Nosikova L.A., and etc. Possibilities for determining lambda-cyhalothrin in microencapsulated insecticidal compositions / Fine chemicals. technologies. - 2016. - T. 11. - No. 1. - P. 45-52. ]. After homogenization, the mixture is added to 67 ml of water with vigorous stirring. After 30 minutes, 1 ml of 10% hydrochloric acid is added to the system and stirring continues at reduced speed for another 10 minutes. Next, stirring is stopped and the solution is left to crystallize at room temperature in air. The crystals released after some time on the walls and bottom of the reaction vessel are separated by filtration on a glass filter with a porous septum, washed once with hexane or petroleum ether (10 ml) and two portions (10 ml each) of aqueous (30%) isopropanol (70%). ) solution. Dry in air until constant weight. The yield is at least 45%. The mother liquor can be subsequently regenerated or reused.
Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина III.The resulting substance has characteristics corresponding to the modification of diphenacin III described above.
Пример 2.Example 2.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 35%.The process is carried out according to the method described in example 1, except that sunflower lipids are used instead of egg ones. The yield is at least 35%.
Пример 3.Example 3.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что используют навеску 6.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в виде суспензии в 7 мл изопропилового спирта и 7 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 30%.The process is carried out according to the method described in example 1, except that a sample of 6.0 g of purified soy lecithin (food additive E322) is used in the form of a suspension in 7 ml of isopropyl alcohol and 7 ml of sunflower oil instead of egg lipids. The yield is at least 30%.
Пример 4.Example 4.
Предварительно получают концентрат дифенацина с липидами, растворяя навеску дифенацина 6.0 г и 20.0 г яичных липидов в 70 мл хлороформа и затем упаривая на роторном испарителе получаемую систему (в качестве прототипа был взят подход представленный ранее [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994]). Получаемую массу суспендировали в 122 мл воды при интенсивном перемешивании. Дальнейшие процедуры аналогичны приведенным в примере 1. Выход составляет не менее 25%.A diphenacin concentrate with lipids is first obtained by dissolving a 6.0 g sample of diphenacin and 20.0 g of egg lipids in 70 ml of chloroform and then evaporating the resulting system on a rotary evaporator (the approach presented earlier was taken as a prototype [ patent RU 2013955 C1, published on June 15, 1994 ] ). The resulting mass was suspended in 122 ml of water with vigorous stirring. Further procedures are similar to those given in example 1. The yield is at least 25%.
Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина III.The resulting substance has characteristics corresponding to the modification of diphenacin III described above.
Пример 5.Example 5.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 4, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 25%.The process is carried out according to the method described in example 4, except that sunflower lipids are used instead of egg ones. The yield is at least 25%.
Пример 6.Example 6.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 4, за исключением того, что используют навеску 12.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в смеси с 10 мл изопропилового спирта и 15 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 25%.The process is carried out according to the method described in example 4, except that a sample of 12.0 g of purified soy lecithin (food additive E322) is used in a mixture with 10 ml of isopropyl alcohol and 15 ml of sunflower oil instead of egg lipids. The yield is at least 25%.
Приведенные способы получения кристаллической модификации дифенацина III эффективны и промышленно применимы, при этом может использоваться как очищенный лецитин так и выделяемый непосредственно из различных возобновляемых компокомпозиций природного происхождения.The above methods for obtaining the crystalline modification of diphenacin III are effective and industrially applicable, and both purified lecithin and those isolated directly from various renewable compositions of natural origin can be used.
Липидная фракция, содержащая дифенацин может подвергнуться как дальнейшей очистке различными физико-химическими методами, так и использоваться для приготовления родентицидных приманок (поскольку все использующиеся компоненты используются в пищевых производствах за исключением диметилсульфоксида, чье присутствие можно расценивать как действие консерванта для предотвращения роста патогенной микрофлоры [Хренов П.А. и др. Эффект диметилсульфоксида в отношении биопленкообразования штаммами Staphylococcus aureus / Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 5-1. - С. 140-141.]) на пищевой основе или для обработки поверхностей с которыми контактируют грызуны [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994].The lipid fraction containing diphenacin can be subjected to both further purification by various physical and chemical methods, and can be used for the preparation of rodenticidal baits (since all the components used are used in food production with the exception of dimethyl sulfoxide, whose presence can be regarded as the effect of a preservative to prevent the growth of pathogenic microflora [Khrenov P.A. et al. The effect of dimethyl sulfoxide on biofilm formation by strains of Staphylococcus aureus / International Journal of Applied and Basic Research. - 2014. - No. 5-1. - P. 140-141. ]) on a food basis or for treating surfaces with which rodents are in contact [ patent RU 2013955 C1, publ. 06/15/1994 ].
Растворением III в смеси подсолнечного масла с этиленгликолями (1:5÷10) могут быть получены родентицидные концентраты (0.25-2.0%) для приготовления отравленных пищевых приманок.By dissolving III in a mixture of sunflower oil with ethylene glycols (1:5÷10), rodenticide concentrates (0.25-2.0%) can be obtained for the preparation of poisoned food baits.
Способы получения кристаллической модификации дифенацина IV представлены в следующих примерах.Methods for obtaining the crystalline modification of diphenacin IV are presented in the following examples.
Пример 7.Example 7.
К 3,0 г технической субстанции дифенацина 2-(дифенилацетил)-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004] в 12 см3 смеси глицерина и диметилсульфоксида (4:1) при нагревании (до 400С) и перемешивании добавляется 19,0 г яичных липидов, полученных по известному методу из яичного порошка [Носикова Л.А., и др. Возможности определения лямбда-цигалотрина в микрокапсулированных инсектицидных композициях / Тонкие химич. технологии. - 2016. - Т. 11. - № 1. - С. 45-52.]. После гомогенизации, смесь добавляется к раствору, содержащему 0.5 г СоСl2х6Н2О в 67 мл воды при интенсивном перемешивании. Через 30 минут перемешивание прекращают и оставляют раствор на кристаллизацию при комнатной температуре на воздухе. Выделившиеся спустя некоторое время кристаллы на стенках и дне реакционной емкости отделяют при помощи фильтрования на стеклянном фильтре с пористой перегородкой, промывают однократно гексаном или петролейным эфиром (10 мл) и двумя порциями (по 10 мл) водно(30%)-изопропанольного(70%) раствора. Сушат на воздухе до постоянной массы. Выход составляет не менее 35%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.To 3.0 g of the technical substance of diphenacin 2-(diphenylacetyl)-1H-inden-1,3(2H)-dione, obtained in accordance with the method [ patent RU 2224739 C07, publ. 02/27/2004 ] in 12 cm 3 of a mixture of glycerin and dimethyl sulfoxide (4:1) with heating (up to 40 0 C) and stirring, 19.0 g of egg lipids are added, obtained by a known method from egg powder [ Nosikova L.A., and etc. Possibilities for determining lambda-cyhalothrin in microencapsulated insecticidal compositions / Fine chemicals. technologies. - 2016. - T. 11. - No. 1. - P. 45-52. ]. After homogenization, the mixture is added to a solution containing 0.5 g of CoCl 2 x6H 2 O in 67 ml of water with vigorous stirring. After 30 minutes, stirring is stopped and the solution is left to crystallize at room temperature in air. The crystals released after some time on the walls and bottom of the reaction vessel are separated by filtration on a glass filter with a porous septum, washed once with hexane or petroleum ether (10 ml) and two portions (10 ml each) of aqueous (30%) isopropanol (70%). ) solution. Dry in air until constant weight. The yield is at least 35%. The mother liquor can be subsequently regenerated or reused.
Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина IV.The resulting substance has characteristics corresponding to the modification of diphenacin IV described above.
Пример 8.Example 8.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 7, за исключением того, что используют навеску Со(NO3)2х6Н2О равную 0.6 вместо место СоСl2х6Н2О. Выход составляет не менее 30%.The process is carried out according to the method described in example 7, except that a sample of Co(NO 3 ) 2 x6H 2 O equal to 0.6 is used instead of CoCl 2 x6H 2 O. The yield is at least 30%.
Пример 9.Example 9.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 7, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 30%.The process is carried out according to the method described in example 7, except that sunflower lipids are used instead of egg ones. The yield is at least 30%.
Пример 10.Example 10.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 7, за исключением того, что используют навеску 6.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в виде суспензии в 7 мл изопропилового спирта и 7 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 30%.The process is carried out according to the method described in example 7, except that a sample of 6.0 g of purified soy lecithin (food additive E322) is used in the form of a suspension in 7 ml of isopropyl alcohol and 7 ml of sunflower oil instead of egg lipids. The yield is at least 30%.
Пример 11.Example 11.
Предварительно получают концентрат дифенацина с липидами, растворяя навеску дифенацина 6.0 г и 20.0 г яичных липидов в 70 мл хлороформа и затем упаривая на роторном испарителе получаемую систему (в качестве прототипа был взят подход представленный ранее [патент RU 2013955 С1, опубл. 15.06.1994]). Получаемую массу суспендировали в растворе, содержащем 1.0 г СоСl2х6Н2О в 122 мл воды при интенсивном перемешивании. Дальнейшие процедуры аналогичны приведенным в примере 1. Выход составляет не менее 25%.A diphenacin concentrate with lipids is first obtained by dissolving a 6.0 g sample of diphenacin and 20.0 g of egg lipids in 70 ml of chloroform and then evaporating the resulting system on a rotary evaporator (the approach presented earlier was taken as a prototype [ patent RU 2013955 C1, published on June 15, 1994 ] ). The resulting mass was suspended in a solution containing 1.0 g of CoCl 2 x6H 2 O in 122 ml of water with vigorous stirring. Further procedures are similar to those given in example 1. The yield is at least 25%.
Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации дифенацина IV.The resulting substance has characteristics corresponding to the modification of diphenacin IV described above.
Пример 12.Example 12.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 11, за исключением того, что используют навеску Со(NO3)2х6Н2О равную 1.2 г вместо СоСl2х6Н2О. Выход составляет не менее 25%.The process is carried out according to the method described in example 11, except that a sample of Co(NO 3 ) 2 x6H 2 O equal to 1.2 g is used instead of CoCl 2 x6H 2 O. The yield is at least 25%.
Пример 13.Example 13.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 11, за исключением того, что используют липиды подсолнечника вместо яичных. Выход составляет не менее 25%.The process is carried out according to the method described in example 11, except that sunflower lipids are used instead of egg ones. The yield is at least 25%.
Пример 14.Example 14.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 11, за исключением того, что используют навеску 12.0 г очищенного соевого лецитина (пищевая добавка Е322) в смеси с 10 мл изопропилового спирта и 15 мл подсолнечного масла вместо яичных липидов. Выход составляет не менее 20%.The process is carried out according to the method described in example 11, except that a sample of 12.0 g of purified soy lecithin (food additive E322) is used in a mixture with 10 ml of isopropyl alcohol and 15 ml of sunflower oil instead of egg lipids. The yield is at least 20%.
Приведенные способы получения кристаллической модификации дифенацина IV эффективны и промышленно применимы, при этом может использоваться как очищенный лецитин так и выделяемый непосредственно из различных возобновляемых компокомпозиций природного происхождения.The above methods for obtaining the crystalline modification of diphenacin IV are effective and industrially applicable, and both purified lecithin and those isolated directly from various renewable compositions of natural origin can be used.
Растворением IV в смеси подсолнечного масле с этиленгликолями (1:5÷10) могут быть получены родентицидные концентраты (0.25-2.0%) для приготовления отравленных пищевых приманок.By dissolving IV in a mixture of sunflower oil and ethylene glycols (1:5÷10), rodenticide concentrates (0.25-2.0%) can be obtained for the preparation of poisoned food baits.
16511664
1651
1559
15201590
1559
1520
14501466
1450
14501466
1450
14491465
1449
13711394
1371
Claims (1)
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023105751A Division RU2810496C1 (en) | 2023-03-13 | Polymorphic form of 2-(diphenylacetyl)-1h-indene-1,3(2h)-dione with improved rates of death and method of its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810499C1 true RU2810499C1 (en) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1755756A1 (en) * | 1990-06-26 | 1992-08-23 | Всесоюзный научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии | Bait for rodent control |
| RU2130258C1 (en) * | 1997-06-18 | 1999-05-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Суперсан-Мико" | Method of preparing water-soluble diphenacine product possessing rodenticide activity |
| RU2006139183A (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-20 | Александр Николаевич Кочетов (RU) | POLYMORPHIC FORM 2- (DIPHENYLACETHYL) INDANDION-1,3 AND METHOD FOR PRODUCING IT |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1755756A1 (en) * | 1990-06-26 | 1992-08-23 | Всесоюзный научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии | Bait for rodent control |
| RU2130258C1 (en) * | 1997-06-18 | 1999-05-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Суперсан-Мико" | Method of preparing water-soluble diphenacine product possessing rodenticide activity |
| RU2006139183A (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-20 | Александр Николаевич Кочетов (RU) | POLYMORPHIC FORM 2- (DIPHENYLACETHYL) INDANDION-1,3 AND METHOD FOR PRODUCING IT |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R. Thakuria и др. 5.13 - Crystal Polymorphism in Pharmaceutical Science, in book Comprehensive Supramolecular Chemistry II, Editor(s): Jerry L. Atwood, Elsevier, 2017, с.283-309, doi: 10.1016/B978-0-12-409547-2.12570-3, раздел 5.13.3.2. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hough-Troutman et al. | Ionic liquids with dual biological function: sweet and anti-microbial, hydrophobic quaternary ammonium-based salts | |
| CN102180813B (en) | Method for preparing diflubenzuron serving as pesticide | |
| SU1514240A3 (en) | Method of producing stable cyclodextrin-pyrethrum complexes | |
| SU733504A3 (en) | Insecticidal composition | |
| FR2522501A1 (en) | ISOTHIOSEMICARBAZONES ANTIVIRALES AND THEIR USE IN PREVENTING FUNGAL INFECTION | |
| JPS605585B2 (en) | 2,5'-bistrifluoromethyl-2'-chloro-4,6-dinitrodiphenylamine and its production method, and insecticide, acaricide, or fungicide compositions containing the compound as an active ingredient | |
| RU2810499C1 (en) | Polymorphic form of 2-(diphenylacetyl)-1h-indene-1,3(2h)-dione and method of its preparation | |
| RU2810496C1 (en) | Polymorphic form of 2-(diphenylacetyl)-1h-indene-1,3(2h)-dione with improved rates of death and method of its preparation | |
| Crouse et al. | Polyfluoro 1, 3-diketones as systemic insecticides | |
| JP2023071695A (en) | Monoterpenoid/phenylpropanoid-containing compounds, methods of making the same, and use as insecticidal baits | |
| KR840002065B1 (en) | Process for preparing phenyl propargyl amine derivatives | |
| Ombaka et al. | Synthesis and insecticidal activities of some selected hydroxytriazenes | |
| RU2135476C1 (en) | 1,2,3-substituted benzimidazolium diiodobromides and their water-soluble composition | |
| RU2476424C1 (en) | N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity | |
| RU2640816C2 (en) | Application of aromatic azomethines with higher alkyl substituents as means of bactericidal and fungicidal activity | |
| RU2739836C1 (en) | Method of producing crystalline modification of 1-(1-naphthyl)-2-thiourea | |
| RU2748259C1 (en) | Crystalline modification of 2-[(4-chlorophenyl) phenylacetyl] -1h-indene-1,3(2h)-dione (chlorofacinone) with increased toxicity characteristics and method for its preparation | |
| US2893912A (en) | Anti-viral composition comprising a cyclic glyoxal and method of use | |
| FR2465417A1 (en) | ACARICIDAL PRODUCT AND COMPOSITION AND METHOD FOR DESTRUCTION OF TICKS AND MITES | |
| FR2591593A1 (en) | OXYGEN OR SULFUR-BASED HETEROCYCLIC COMPOUNDS OF 5 TO 7 CHAIN AND SUBSTITUTED IN POSITION 2, NEMATICIDE AND INSECTICIDE COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| RU2518449C2 (en) | Method of obtaining microcapsules of pesticides using physico-chemical method | |
| BR102012031380B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING HESPERIDIN AND HESPERITIN METALLIC COMPLEXES, METALLIC COMPLEXES AND INSECTICIDAL COMPOSITIONS FOR THE CONTROL OF INSECT PESTS IN URBAN, AGRICULTURAL AND FORESTRY | |
| CH640698A5 (en) | HERBICIDE COMPOSITION. | |
| DE2244885A1 (en) | SERUM LIPID CONCENTRATION-LOWERING COMPOUNDS AND METHOD OF PREPARATION | |
| CA2788441C (en) | Rodenticidal compounds, composition including same and use thereof for controlling harmful rodents |