RU2809911C1 - Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основе данных о межгенных взаимодействиях - Google Patents
Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основе данных о межгенных взаимодействиях Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809911C1 RU2809911C1 RU2023116971A RU2023116971A RU2809911C1 RU 2809911 C1 RU2809911 C1 RU 2809911C1 RU 2023116971 A RU2023116971 A RU 2023116971A RU 2023116971 A RU2023116971 A RU 2023116971A RU 2809911 C1 RU2809911 C1 RU 2809911C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hypertension
- rgl3
- bag6
- plce1
- cers5
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title description 8
- 101001126442 Homo sapiens 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase epsilon-1 Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 101000697493 Homo sapiens Large proline-rich protein BAG6 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100028047 Large proline-rich protein BAG6 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 101000709129 Homo sapiens Ral guanine nucleotide dissociation stimulator-like 3 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102100030492 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase epsilon-1 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 102100035417 Ceramide synthase 5 Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 101150004299 Cers5 gene Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102100032784 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator-like 3 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 101150073695 RGL3 gene Proteins 0.000 description 9
- 101150018195 BAG6 gene Proteins 0.000 description 8
- 101100113045 Homo sapiens CERS5 gene Proteins 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, биотехнологии и медицинской генетике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития гипертонической болезни у индивидуумов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой. Осуществляют забор периферической венозной крови, выделение ДНК и анализ полиморфных локусов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3. При выявлении комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 GA CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 TG RGL3 прогнозируют высокий риск развития гипертонической болезни. Способ обеспечивает получение новых критериев оценки риска развития гипертонической болезни у индивидуумов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой, на основе данных о комбинации генотипов генов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3. 4 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, к биотехнологии, медицинской генетике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития гипертонической болезни.
Гипертоническая болезнь (ГБ, эссенциальная гипертензия) – это хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия, не ассоциированная с патологическими процессами, при которых повышение артериального давления (АД) обусловлено известными причинами [Диагностика и лечение артериальной гипертензии [Текст]: рос. рекомендации (четвертый пересмотр) / Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии, Всерос. науч. о-во кардиологов; Е.И. Чазова, Л.Г. Ратова, С.А. Бойцов [и др.]. – Москва, 2010. – 34 с.]. Диагноз ГБ устанавливается при среднем значении двух и более последовательных измерений систолического АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт.ст. [Чазова, И.Е. Рекомендации по диагноcтике и лечению артериальной гипертензии / И.Е. Чазова, Е.В. Ощепкова, Ю.В. Жернакова // Кардиологичеcкий веcтник. – 2015. – № 1. – C. 3-30]. В отличие от вторичных (симптоматических) гипертензий гипертоническая болезнь характеризуется длительным течением, непостоянством величины АД, стадийностью развития, хорошим эффектом гипотензивной терапии [Маколкин, В. И. Внутренние болезни [Текст]: учебник для студентов учреждений высш. проф. образования, обучающихся по спец. 060101.65 «Лечебное дело» / В. И. Маколкин, С. И. Овчаренко, В. А. Сулимов. – 6-е изд., перераб. и доп. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 764 с.].
По некоторым оценкам, к 2025 г. число больных ГБ достигнет 1,56 млрд [Taljaard, M. et al. Cardiovascular disease population risk tool (CVDPoRT): predictive algorithm for assessing CVD risk in the community setting. BMJ Open. 4, 213–219 (2014).]. Ежегодно во всем мире регистрируется более 9,4 млн случаев смерти в результате осложнений ГБ, таких как инсульт, инфаркт миокарда, почечная недостаточность и др. [Tocci, G. et al. Therapeutic approach to hypertension urgencies and emergencies during acute coronary syndrome. High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 25, 253–259].
Этиология и патогенез гипертонической болезни активно изучаются как российскими, так и зарубежными исследователями. Известными факторами риска развития ГБ являются возраст, половая принадлежность, высокий уровень потребления соли, дислипидемия, абдоминальное ожирение, вредные привычки, частые стрессовые ситуации, низкая физическая активность, а также генетические факторы [Lee HA, Park H. Diet-Related Risk Factors for Incident Hypertension During an 11-Year Follow-Up: The Korean Genome Epidemiology Study. Nutrients. 2018;10(8):1077. Published 2018 Aug 13. doi:10.3390/nu10081077].
Изучению молекулярно-генетических основ гипертонической болезни на основе анализа ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма отдельных генов-кандидатов (или групп генов-кандидатов) с развитием заболевания посвящено значительное количество работ как зарубежных, так и отечественных ученых. При этом следует отметить, что полученные данные неоднозначны, нередко противоречивы и имеют низкую воспроизводимость. Это определяет необходимость продолжения исследований молекулярно-генетических основ гипертонической болезни с использованием новых подходов, активно развивающихся в настоящее время системой генетики и сетевой медицины.
В ходе исследований были специально отобраны полиморфные локусы генов-кандидатов, связанные с развитием гипертонической болезни по данным полногеномных исследований (Churnosov M, Abramova M, Reshetnikov E, et al. Polymorphisms of hypertension susceptibility genes as a risk factors of preeclampsia in the Caucasian population of central Russia. Placenta. 2022;129:51-61. doi:10.1016/j.placenta.2022.09.010). В основу отбора полиморфных локусов для данной работы были положены следующие критерии: статистически значимые при уровне p≤5×10-8 связи с ГБ (или; встречаемость редкого аллеля 0,05 и более; наличие функциональных эффектов (связь с эпигенетическими характеристиками, транскрипцией генов согласно базе данных HaploReg, версия программы 4.1).
В Российской Федерации исследования вовлеченности данных о полиморфных локусах генов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3 в формировании предрасположенности к гипертонической болезни единичны и фрагментарны, а данные о роли комбинации генотипов генов rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3 в развитии гипертонической болезни отсутствуют.
Для оценки сложившейся патентной ситуации был выполнен поиск по охранным документам за период с 1990 по 2023 гг. Анализ документов производился по направлению: способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни в зависимости от данных о полиморфных локусах PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3. Источник информации: сайт Федерального института промышленной собственности http://fips.ru.
В изученной научно-медицинской и доступной патентной литературе авторами не было обнаружено способа прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основе данных о SNP × SNP взаимодействий и на основе данных о комбинации генотипов генов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3.
Из области техники известен «Способ прогнозирования возникновения гипертонической болезни» по патенту РФ № 2257139 от 27.07.2005 г. Данный способ позволяет прогнозировать гипертоническую болезнь, основываясь на оценке показателей гемодинамики в ответ на нагрузочную пробу, в качестве которой используется задержка пациентом дыхания после глубокого вдоха. Недостаток указанного способа заключается в том, что не рассматриваются сочетания полиморфных локусов генов-кандидатов с риском развития гипертонической болезни.
Известен «Способ прогнозирования риска развития артериальной гипертензии» по патенту РФ №2505814 от 14.08.2012. Способ включает учет возраста, группы крови систем резус и MN, наличия или отсутствия курения, ожирения, гиперхолестеринемии, злоупотребление солью, массы тела по индексу Кетле, отношения окружности талии к окружности бедер, лабораторные показатели, социальные факторы и вычисление прогностических коэффициентов в баллах, по которым судят о риске развития заболевания. Однако данный способ не является достаточно информативным, так как не включает генетические маркеры и применим только для коренных жителей Республики Алтай (тубаларов).
За прототип выбран патент № 2624480 (Опубликовано: 04.07.2017) на изобретение «Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ». Данный способ включает забор периферической венозной крови, выделение ДНК из периферической венозной крови индивидуумов русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья, анализ полиморфных локусов генов матриксных металлопротеиназ и прогнозирование высокого риска развития эссенциальной гипертензии при выявлении сочетания генотипа АА rs1320632 MMР-8 и аллеля С rs11225395 MMР-8.
Недостатком прототипа является ограниченность его применения, т.к. используется только анализ полиморфных локусов генов матриксных металлопротеиназ.
Задачей настоящего исследования является расширение арсенала методов диагностики, а именно создание способа прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основе данных о комбинации генотипов генов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3.
Технический результат изобретения – получение критериев оценки риска развития гипертонической болезни у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой, на основе данных о комбинации генотипов генов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3, включающий:
- забор периферической венозной крови;
- выделение ДНК из периферической венозной крови;
- анализ полиморфных локусов rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3;
- прогнозирование высокого риска развития гипертонической болезни при выявлении комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 GA CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 TG RGL3.
Новизна и изобретательский уровень заключаются в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза развития гипертонической болезни на основе данных о комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 GA CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 TG RGL3.
Способ осуществляют следующим образом.
Выделение геномной ДНК из периферической крови осуществляют методом фенольно-хлороформной экстракции [Miller, S. A. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells / S. A. Miller, D. D. Dykes, H. F. Polesky // Nucleic. Acids. Res. – 1988. – Vol. 16, № 3. – P. 1215] в два этапа. На первом этапе к 4 мл крови с ЭДТА добавляют 25 мл лизирующего буфера, содержащего 320 мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5 мМ MgCl2, 10 мМ трис-HCl (pH=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4ºС, 4000 об/мин в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМ NaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мл протеиназы K(10мг/мл) и инкубируют образец при 37°С в течение 16 часов.
На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об/мин в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. После лиофилизации полученную ДНК растворяют в бидистиллированной, деионизованной воде и хранят при -20°С.
Анализ полиморфных локусов rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3 осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на термоциклере CFX-96 Real-Time System (Bio-Rad) c использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов.
Генотипирование исследуемых образцов осуществлялось с использованием программного обеспечения «CFX-Manager™» методом дискриминации аллелей по величинам относительных единиц флуоресценции (ОЕФ).
Метод MDR в его модификации MB-MDR [Mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M. L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. Van Steen // Bioinformatics. – 2010. – Vol. 26, № 17. – P. 2198-2199] применялся для изучения интерлокусных взаимодействий, ассоциированных с гипертонической болезнью. Рассматривались двух-, трех-, четырех-, пяти- и шестилокусные модели. Расчеты проводили с ковариатами в программе MB-MDR (версия 2.6) в программной среде R. Наиболее значимые модели интерлокусных взаимодействий, связанных с гипертонической болезнью, отбирались на основе поправки Бонферрони (при этом рассматривалось число возможных комбинаций изучаемых SNPs генов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3 при 2-, 3-, 4- , 5- и 6-локусных моделях). В дальнейший анализ (валидация моделей с помощью пермутационного теста) включались модели межлокусных взаимодействий, соответствующие следующим критериям: 2-х локусные модели – p<1,78*10-3 (<0,05/28), 3-х локусные модели – p<8,92*10-4 (<0,05/56), 4-х локусные модели – p<7,14*10-4 (<0,05/70), 5-ти локусные модели – p<8,92*10-4 (<0,05/56), 6-ти локусные модели – p<1,78*10-3 (<0,05/28). Для отобранных в соответствии с вышеуказанными критериями наиболее значимых моделей SNP×SNP взаимодействий, ассоциированных с гипертонической болезнью, выполнялся пермутационный тест (проводилось 1000 пермутаций). Статистически значимым считали рperm≤0,001. Отдельные комбинации генотипов, связанные с риском развития гипертонической болезни определялись методом MB-MDR при p<0,05.
Возможность использования предложенного способа для оценки прогнозирования риска развития гипертонической болезни подтверждает анализ результатов наблюдений 1405 пациентов, из которых 939 больные гипертонической болезнью (средний возраст – 58,08 лет, SD=8,91) и 466 контрольной группы (гипертоническая болезнь отсутствовала). Средний возраст контрольной группы составил 57,82 лет (SD=9,52) и был сопоставим с возрастными характеристиками исследуемых групп больных. Изучаемые группы включали индивидуумов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой. Выборки формировались в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения в группу больных ГБ: 1. Наличие гипертонической болезни; 2. Русская национальность; 3. Уроженцы Центрально-Черноземного региона РФ. Критерии исключения: 1. Наличие симптоматических или вторичных гипертензий, печеночная недостаточность, почечная недостаточность; 2. Родство с лицами, включенными в исследование; 3. Отказ от участия в исследовании. Критерии включения в контрольную группу: 1. Русская национальность; 2. Уроженцы Центрально-Черноземного региона РФ; 3. Уровень систолического артериального давления <140 мм рт.ст. и диастолического АД <90 мм рт.ст. Критерии исключения: 1. Наличие у индивидуума метаболического синдрома, сердечно-сосудистых, аутоиммунных, онкологических заболеваний; 2. Родство с лицами, включенными в исследование; 3. Отказ от участия в исследовании.
Диагноз ГБ устанавливался в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов на основании результатов клинического и лабораторно-инструментального обследования [Диагностика и лечение артериальной гипертензии [Текст]: рос. рекомендации (четвертый пересмотр) / Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии, Всерос. науч. о-во кардиологов; Е.И. Чазова, Л.Г. Ратова, С.А. Бойцов [и др.]. – Москва, 2010. – 34 с.]. Общеклиническое, лабораторное, клинико-инструментальное обследование пациентов проводилось в неврологическом и кардиологическом отделениях областной клинической больницы Святителя Иоасафа г. Белгорода. В контрольную группу включались лица, проходившие профилактический осмотр в поликлинике областной клинической больницы Святителя Иоасафа г. Белгорода. Все пациенты включались в исследование после подписания информированного согласия на использование полученных данных для научно-исследовательских целей. Протокол исследования одобрен этическим комитетом медицинского факультета Белгородского государственного национального исследовательского университета.
В группу больных включались индивидуумы с уровнем систолического артериального давления ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт.ст. Измерение показателей АД проводилось аускультативным методом по Короткову, результатом считали среднее значение трех последовательных измерений. При нахождении на стационарном лечении измерение уровня артериального давления осуществлялось ежедневно.
Для всех пациентов, включенных в исследование, заполнялась специальная анкета-опросник, разработанная профессором Полониковым А.В. (Курский государственный медицинский университет). Анкета включала анамнестические, лабораторные и инструментальные данные, сведения об образе жизни пациента, наличии у него профессиональных вредностей. Кроме того, в анкетах регистрировались данные о наличии у пациентов таких средовых факторов риска гипертонической болезни, как ожирение, высокий уровень употребления алкоголя, курение, особенности питания (в том числе, употребление жирной пищи, «солевой аппетит», регулярность употребления овощей и фруктов), подверженность стрессам и уровень физических нагрузок.
Все исследования проводились под контролем этического комитета медицинского факультета Белгородского государственного университета с информированного согласия пациентов на использование материалов лечебно-диагностических мероприятий, связанных с заболеванием, для научно-исследовательских целей и протоколировались по стандартам этического комитета Российской Федерации.
При изучении SNP × SNP взаимодействий наиболее значимой четырехлокусной моделью, вовлеченную в формирование гипертонической болезни, является rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3 (рperm≤0,001). С развитием заболевания наиболее значимая ассоциация выявлена для комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 GA CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 TG RGL3 (beta =1,31, p=0,046), имеющей рисковую направленность.
В качестве примеров конкретного применения разработанного способа проведено генетическое обследование пациентов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой, проведено генетическое исследование по полиморфным локусам rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3.
У пациентки С. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных локусов rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3, была выявлена комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 GA CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 TG RGL3, что позволило отнести пациента в группу больных с повышенным риском развития гипертонической болезни. Дальнейшее наблюдение подтвердило диагноз гипертонической болезни у пациентки.
У пациента С. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных локусов rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3, была выявлена комбинации генотипов rs932764 АА PLCE1 × rs7302981 GG CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 GG RGL3, что позволило отнести пациента в группу пациентов с низким риском развития гипертонической болезни. Дальнейшее наблюдение не подтвердило диагноз у пациента.
У пациента Ч. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных локусов rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3 была выявлена комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 AA CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 TT RGL3, что позволило отнести пациента в группу больных с низким риском развития гипертонической болезни. Дальнейшее наблюдение не подтвердило диагноз гипертонической болезни у пациента.
У пациентки П. была взята венозная кровь, проведено генотипирование ДНК-маркеров, при анализе вовлеченности полиморфных локусов rs932764 гена PLCE1, rs7302981 гена CERS5, rs805303 гена BAG6, rs167479 гена RGL3 была выявлена комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 GA CERS5 × rs805303 AA BAG6 × rs167479 GG RGL3, что позволило отнести пациентку в группу индивидуумов с низким риском развития гипертонической болезни. При дальнейшем наблюдении диагноз гипертонической болезни у пациентки П. не подтвердился.
Применение данного способа позволит на доклиническом этапе формировать среди больных группы риска и своевременно реализовывать в этих группах необходимые лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению развития гипертонической болезни.
Claims (1)
- Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни у индивидуумов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой, включающий забор периферической венозной крови, выделение ДНК из периферической венозной крови, отличающийся тем, что производится анализ полиморфных локусов PLCE1, CERS5, BAG6 и RGL3, и выявление комбинации генотипов rs932764 GG PLCE1 × rs7302981 GA CERS5 × rs805303 GG BAG6 × rs167479 TG RGL3 прогнозирует высокий риск развития гипертонической болезни.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2809911C1 true RU2809911C1 (ru) | 2023-12-19 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2580310C1 (ru) * | 2014-12-17 | 2016-04-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни у индивидуумов, имеющих наследственную отягощенность |
| RU2679401C1 (ru) * | 2018-08-14 | 2019-02-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основании молекулярно-генетических данных |
| RU2703559C1 (ru) * | 2019-06-17 | 2019-10-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения российской федерации | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной артериальной гипертензии |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2580310C1 (ru) * | 2014-12-17 | 2016-04-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни у индивидуумов, имеющих наследственную отягощенность |
| RU2679401C1 (ru) * | 2018-08-14 | 2019-02-08 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основании молекулярно-генетических данных |
| RU2703559C1 (ru) * | 2019-06-17 | 2019-10-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения российской федерации | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной артериальной гипертензии |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АБРАМОВА М.Ю. Эпигенетические эффекты полиморфизма генов-кандидатов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, по данным полногеномных исследований. Медицинская генетика. 2020; 19(5): 62-63. CHURNOSOV M. et al. Polymorphisms of hypertension susceptibility genes as a risk factors of preeclampsia in the Caucasian population of central Russia. Placenta. 2022 Nov; 129: 51-61. Epub 2022 Sep 20. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cauchi et al. | European genetic variants associated with type 2 diabetes in North African Arabs | |
| US11479819B2 (en) | Non-invasive method for monitoring transplanted organ status in organ-transplant recipients | |
| US20200056244A1 (en) | Methods of treating a subject with a high gleason score prostate cancer | |
| Elmore et al. | Identification of a genetic variant associated with abdominal aortic aneurysms on chromosome 3p12. 3 by genome wide association | |
| JP2016198116A (ja) | 炎症性腸疾患における腸の肉芽腫および低骨密度を診断および処置する方法 | |
| CN107254531B (zh) | 早发性结直肠癌辅助诊断的遗传生物标志物及其应用 | |
| RU2578425C2 (ru) | Способ прогнозирования риска развития преэклампсии | |
| AU2016351311B9 (en) | SCAP gene mutant and the application thereof | |
| CA2946317A1 (en) | Methods of predicting medically refractive ulcerative colitis (mruc) requiring colectomy | |
| RU2624480C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ | |
| RU2809911C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основе данных о межгенных взаимодействиях | |
| RU2809912C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни у мужчин по результатам генетического тестирования | |
| RU2809798C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития артериальной гипертензии у женщин с использованием молекулярно-генетических данных | |
| RU2598745C2 (ru) | Способ прогнозирования риска развития iii стадии гипертонической болезни у больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом | |
| KR20210131242A (ko) | 상향조절된 mirna의 진단 및 치료를 위한 용도 | |
| KR20210131243A (ko) | 하향조절된 mirna의 진단 및 치료를 위한 용도 | |
| RU2661604C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии | |
| US9139881B2 (en) | Method for assessing breast cancer susceptibility | |
| WO2004015100A1 (ja) | 炎症性疾患の判定方法 | |
| RU2828525C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития рака молочной железы у женщин без ожирения по результатам генетического тестирования | |
| RU2819282C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у мужчин на основе молекулярно-генетического тестирования | |
| RU2819776C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития Н. pylori-позитивной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на основе молекулярно-генетического тестирования | |
| RU2798666C1 (ru) | Способ прогнозирования низкого риска развития рака молочной железы у женщин с высокопенетратными мутациями в генах BRCA1 и CHEK2 | |
| RU2688208C1 (ru) | Способ прогнозирования развития сахарного диабета 2 типа у населения башкортостана | |
| RU2565407C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития iii стадии гипертонической болезни |