RU2809845C2 - Комбинация лактобактерий для облегчения синдрома раздраженного кишечника и для облегчения других желудочно-кишечных расстройств - Google Patents
Комбинация лактобактерий для облегчения синдрома раздраженного кишечника и для облегчения других желудочно-кишечных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809845C2 RU2809845C2 RU2020132001A RU2020132001A RU2809845C2 RU 2809845 C2 RU2809845 C2 RU 2809845C2 RU 2020132001 A RU2020132001 A RU 2020132001A RU 2020132001 A RU2020132001 A RU 2020132001A RU 2809845 C2 RU2809845 C2 RU 2809845C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fermented
- proteins
- ibs
- combination
- live
- Prior art date
Links
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 133
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 claims abstract description 40
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 25
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 34
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 claims description 32
- 101100328361 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) clr2 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 8
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims description 7
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 claims description 7
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 7
- 108010084695 Pea Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011487 hemp Substances 0.000 claims description 7
- 235000019702 pea protein Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 claims description 5
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 5
- 108010060231 Insect Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 claims description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 241000209094 Oryza Species 0.000 claims 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 58
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 58
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 39
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 13
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 5
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 2
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010061958 Food Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 206010071061 Small intestinal bacterial overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 description 1
- -1 cylansetron Chemical compound 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 241000514897 mixed subtypes Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000007142 small intestinal bacterial overgrowth Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии. Предложены композиции и способы, связанные с применением комбинации, содержащей 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) 1-5% живых Lactobacillus acidophilus, 75-85% живых Lactobacillus casei и 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus, для облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, выбранного из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), абдоминальной боли, вздутия живота и запора. Также предложены композиции и способы, связанные с применением указанной комбинации для облегчения IBS у субъекта-человека. Также предложен способ лекарственной терапии для профилактики или лечения IBS с использованием указанной комбинации. Изобретение обеспечивает эффективное облегчение желудочно-кишечного расстройства для облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, выбранного из группы, состоящей из IBS, абдоминальной боли, вздутия живота и запора. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 8 табл., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области желудочно-кишечных расстройств и, более конкретно, к применению комбинации живых лактобактерий для облегчения нежелательных желудочно-кишечных проблем со здоровьем, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), абдоминальная боль, дискомфорт в животе, вздутие живота, жидкий стул и запор.
Предпосылки создания изобретения
Синдром раздраженного кишечника (IBS) представляет собой хроническое рецидивирующее желудочно-кишечное заболевание, которым страдает 5-20% населения Америки. Выявлен ряд факторов риска IBR, в том числе женский пол, психологические проблемы, стресс, пищевая непереносимость и избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (Aagaard et al., 2013). Кардинальные симптомы IBR включают абдоминальную боль, вздутие живота, и изменения в работе кишечника (Aagaard et al., 2013). Патофизиология синдрома определена, и никакие структурные аномалии кишечника ему не сопутствуют. Качество жизни людей с IBR серьезно ухудшается, что серьезно сказывается на системе здравоохранения и посещениях врачей первичного звена и гастроэнтерологов (Coffin et al., 2004). Фактически, IBR является наиболее частым диагнозом в практике гастроэнтерологии и одним из наиболее частых диагнозов в практике оказания первичной медицинской помощи (Peery et al., 2012). На основании специфической симптоматики пациентов с IBR можно подразделить на три основные группы: с преобладанием запора (IBR-С), с преобладанием диареи (IBR-D) и смешанного типа (IBR-М), каждая из которых имеет приблизительно равное распределение. Эти симптомы IBR беспокоят пациентов, приводят к снижению качества жизни и мешают социальному взаимодействию (Coffin et al., 2004).
Конечной целью лечения IBR является облегчение множества симптомов этого состояния с использованием одного хорошо переносимого средства. Лекарственные терапии могут облегчить некоторые симптомы, связанные с этим состоянием, но ни одна из них не является исцеляющей. Следовательно, перспективы долгосрочной эффективности лечения ограничены, принимая во внимание существующие варианты лечения. Существует очевидная потребность в процедурах облегчения IBR, которые являются безопасными, эффективными и экономичными (Foxx-Orenstein, 2006).
Пробиотики представляют собой живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных дозах полезны для здоровья хозяина. В последние годы пробиотики стали широко использоваться для облегчения симптомов при различных желудочно-кишечных расстройствах. Поскольку дисбиоз может быть частью многофакторной этиологии IBR, различные пробиотики были протестированы в клинических испытаниях для определения их эффективности, и результаты были включены в некоторые мета-анализы и обзорные статьи (Ford et al., 2014b; Hoveyda et al. al., 2009; McFarland, Dublin, 2008; Ortiz-Lucas et al., 2013; Whelan, Myers, 2010; Yoon et al., 2015). Невозможно сделать однозначных выводов относительно эффективности штамм-специфических пробиотиков для облегчения симптомов IBR. Сильные эффекты плацебо, психологические факторы и гендерные эффекты затрудняют интерпретацию результатов исследования (Ford and Moayyedi, 2010; Lyra et al., 2016; Moayyedi et al., 2010).
Пробиотические продукты, содержащие лактобактерии и бифидобактерии, уже были протестированы на улучшение IBR (Niv et al., 2005; O’Mahony et al., 2005). Положительные результаты были отмечены с некоторыми штаммами Lactobacillus, например, Ducrotté et al., которые сообщили об исчезновении всех симптомов IBR, включая абдоминальную боль, у 214 пациентов, получавших в течение 4 недель L. plantarum 299V (Ducrotté et al., 2012). Halpern et al. отметили значительное снижение индекса симптомов IBR при употреблении капсулы, содержащей 5×109 убитых нагреванием L. acidophilus (Halpern et al., 1996). Другие штаммы Lactobacillus, такие как L. salivarius UCC4331, не показали какого-либо терапевтического преимущества по сравнению с плацебо у 75 пациентов (O'Mahony et al., 2005), равно как и L. reuteri ATCC55730 (Niv et al., 2005), что позволяет предположить, что некоторые штаммы Lactobacillus могут быть более эффективным при этом показании, чем другие.
Хотя продукты, включающие штаммы Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei и/или Lactobacillus rhamnosus, в прошлом были протестированы в ходе клинических исследований (Beausoleil et al., 2007; Gao et al., 2010; Maziade et al., 2015; Sampalis et al., 2010), эти клинические испытания никогда не демонстрировали и не предполагали эффективность лактобактерий для облегчения синдрома раздраженного кишечника (IBR), абдоминальной боли, вздутия живота и/или запора.
Соответственно, существует потребность в комбинации бактериальных штаммов, которые эффективны для облегчения желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), абдоминальная боль, вздутие живота и/или запор.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этих и других потребностей, как будет очевидно при рассмотрении раскрытия и описания отличительных признаков изобретения, представленных далее.
Сущность изобретения
Изобретение относится к применению комбинации живых лактобактерий для облегчения нежелательных желудочно-кишечных проблем со здоровьем, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), абдоминальная боль, дискомфорт в животе, вздутие живота, жидкий стул и запор.
В соответствии с одним конкретным аспектом, изобретение относится к способу для облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту комбинации живых Lactobacillus acidophilus, живых Lactobacillus casei и живых Lactobacillus rhamnosus, где указанное желудочно-кишечное расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), абдоминальной боли, вздутия живота и запора.
В соответствии с другим конкретным аспектом, изобретение относится к способу для улучшения качества жизни субъекта, страдающего синдромом раздраженного кишечника (IBS), включающему введение указанному субъекту комбинации живых Lactobacillus acidophilus, живых Lactobacillus casei и живых Lactobacillus rhamnosus, где указанное введение обеспечивает указанному субъекту по меньшей мере один благоприятный эффект, выбранный из группы, состоящей из следующих: удовлетворенность работой кишечника, минимальное влияние IBS, мешающее нормальной деятельности, улучшенное ощущение своего тела, сокращение избегания пищи, повышенное социальное взаимодействие, уменьшенная сексуальная дисфункция и улучшенные взаимоотношения.
В соответствии с другим конкретным аспектом, изобретение относится к способу для облегчения синдрома раздраженного кишечника (IBS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту комбинации живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, живых Lactobacillus casei LBC80R® и живых Lactobacillus rhamnosus CLR2®.
В соответствии с другим конкретным аспектом, изобретение относится к альтернативному лекарственной терапии способу для профилактики и/или лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS), включающему: (i) идентификацию субъекта-человека, нуждающегося в лекарственной терапии для профилактики и/или лечения IBS; и (ii) введение указанному субъекту-человеку питательно приемлемой композиции, включающей комбинацию живых микроорганизмов, которые включают живые Lactobacillus acidophilus, живые Lactobacillus casei и живые Lactobacillus rhamnosus, в дополнение к, или вместо, указанной лекарственной терапии.
В соответствии с другим конкретным аспектом, изобретение относится к композиции для облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом композиция включает комбинацию живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, живых Lactobacillus casei LBC80R®, живых Lactobacillus rhamnosus CLR2®, где указанное желудочно-кишечное расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), абдоминальной боли, испытываемой в течение нескольких дней боли, вздутия, консистенции стула и частоты стула.
В соответствии с другим конкретным аспектом, изобретение относится к композиции для облегчения синдрома раздраженного кишечника (IBS) у субъекта, нуждающегося в этом, при этом композиция включает комбинацию живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, живых Lactobacillus casei LBC80R® и живых Lactobacillus rhamnosus CLR2®.
В соответствии с другим конкретным аспектом, изобретение относится к применению комбинации живых Lactobacillus acidophilus, живых Lactobacillus casei и живых Lactobacillus rhamnosus для облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, где указанное желудочно-кишечное расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), абдоминальной боли, вздутия живота и запора.
В соответствии с другим конкретным аспектом, изобретение относится к применению комбинации живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, живых Lactobacillus casei LBC80R® и живых Lactobacillus rhamnosus CLR2® для профилактики, лечения и/или облегчения синдрома раздраженного кишечника (IBS) у субъекта, нуждающегося в этом.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Изобретение относится к профилактике, лечению и/или облегчению желудочно-кишечных расстройств у субъектов.
В контексте настоящей заявки термин “желудочно-кишечное расстройство” относится к желудочно-кишечным расстройствам, которые характеризуются симптомами, такими как абдоминальная боль, вздутие живота и запор (например, консистенция и частота стула). Термин охватывает, но не ограничивается этим, синдром раздраженного кишечника (IBS), который включает IBS с преобладанием запора (IBR-С), IBS с преобладанием диареи (IBR-D) и IBS смешанного типа (IBR-М).
В контексте настоящей заявки термин “облегчение желудочно-кишечного расстройства” или “облегчение синдрома раздраженного кишечника” или “облегчение IBS” охватывает полезные для здоровья эффекты, включая, но не ограничиваясь этим, стабилизацию, лечение, исцеление, ослабление, облегчение, изменение, залечивание, уменьшение прогрессирования, улучшение, нормализацию или воздействие на заболевание или состояние, симптом заболевания или состояния или риск (или предрасположенность) развития заболевания или состояния. Термин охватывает по меньшей мере облегчение нежелательных проблем со здоровьем, включая, но не ограничиваясь этим, абдоминальную боль, длительную абдоминальную боль (непрерывную или нет), вздутие живота, проблемы с консистенцией и/или частотой стула (например, запор), снижение качества жизни (QOL), связанное с одним или несколькими из вышеперечисленных, и неадекватное облегчение таких проблем со здоровьем при лечении лекарственными средствами или другими методами.
В контексте настоящей заявки термин “субъект” включает живые организмы, у которых могут возникать желудочно-кишечные расстройства. Термин “субъект” включает животных (например, млекопитающих (например, кошек, собак, лошадей, свиней, коров, коз, овец, грызунов (например, мышей или крыс), кроликов, белок, медведей, приматов (например, шимпанзе, обезьян, горилл и людей)), а также птиц (например, кур, уток, пекинских уток, гусей) и их трансгенные виды. Предпочтительно, субъектом является человек или примат, не являющийся человеком (например, шимпанзе, обезьяна, макак, горилла). Более предпочтительно, субъектом является человек. Еще более предпочтительно, субъектом является человек, нуждающийся в лечении и имеющий, или который может иметь, одну или более нежелательных проблем со здоровьем и/или симптомы, такие как абдоминальная боль, вздутие живота и запор.
В соответствии с одним конкретным аспектом, изобретение обеспечивает применение комбинации живых лактобактерий для профилактики, лечения и/или облегчения желудочно-кишечных расстройств, в частности IBS. В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления, комбинация живых лактобактерий включает живые Lactobacillus acidophilus, живые Lactobacillus casei и живые Lactobacillus rhamnosus.
В вариантах осуществления комбинация включает около 1-10% L. acidophilus, 70-90% L. casei и около 5-20% L. rhamnosus колониеобразующих единиц (КОЕ) комбинации.
В одном конкретном варианте осуществления Lactobacillus acidophilus представляют собой Lactobacillus acidophilus CL1285®, депонированный в Национальной коллекции культур микроорганизмов (CNCM) в Париже, № депозита CNCM I-4099, Lactobacillus casei представляет собой Lactobacillus casei LBC80R®, депонированный в CNCM под № депозита CNCM I-3989, и Lactobacillus rhamnosus представляет собой Lactobacillus rhamnosus CLR2®, депонированный в CNCM под № депозита CNCM I-3990.
В вариантах осуществления изобретение включает введение одновременно по меньшей мере 10 миллиардов, или по меньшей мере 20 миллиардов, или по меньшей мере 30 миллиардов, или по меньшей мере 40 миллиардов, или по меньшей мере 50 миллиардов, или по меньшей мере 75 миллиардов, или по меньшей мере 100 миллиардов, или по меньшей мере 150 миллиардов, или по меньшей мере 200 миллиардов указанной комбинации лактобактерий.
В вариантах осуществления изобретение включает введение комбинации живых лактобактерий один раз в день, два раза в день, три раза в день или более.
В вариантах осуществления комбинацию живых лактобактерий вводят в виде питательно приемлемой композиции. В контексте настоящей заявки термин "питательно приемлемая композиция" относится к веществу, например продукту питания, который при приеме внутрь обеспечивает питательную поддержку и питательные вещества, такие как углеводы, жиры, белки, витамины и/или минералы и т.д. После ее приема, в дополнение к обеспечению полезных эффектов для здоровья (например, облегчение нежелательных желудочно-кишечных проблем), питательно приемлемая композиция также будет обеспечивать энергию, как и любой другой продукт питания. Питательно приемлемая композиция в соответствии с изобретением существенно отличается от композиций, используемых в лекарственной терапии, при этом питательно приемлемая композиция состоит из пищевых ингредиентов (предпочтительно натуральных ингредиентов), которые признаны безопасными, нетоксичными для человека и по существу не имеют побочных эффектов, связанных с обычными прописываемыми лекарствами (например, головная боль, тошнота, аллергия и т.д.).
Тем не менее, питательно приемлемая композиция может также содержать дополнительные безопасные и нетоксичные компоненты, такие как консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, смягчающие средства, красители, ароматизаторы, антиоксиданты и т.д.
Питательно приемлемая композиция может быть представлена в твердой форме, в сухой форме или в жидкой форме для перорального введения. Питательно приемлемая композиция может быть представлена в различных формах пищевых продуктов или пищевых добавок для приема внутрь, включая, но не ограничиваясь этим, молоко, йогурт, творог, кисломолочные продукты, ферментированные продукты на основе молока, ферментированные продукты на основе сои, продукты на основе ферментированных злаков, порошки на молочной основе, смеси для детского питания, белковые концентраты, например которые используются в больницах и т.д.
В вариантах осуществления питательно приемлемая композиция включает комбинацию лактобактерий, а также ферментированные белки, включая, но не ограничиваясь этим, ферментированные соевые белки, ферментированные молочные белки, ферментированные рисовые белки, ферментированные белки гороха, ферментированные белки конопли, ферментированные белки миндаля и ферментированные белки насекомых (например, белки личинок).
Комбинация лактобактерий и питательно приемлемая композиция могут быть интегрированы в любой подходящий носитель для пероральной доставки, например гель, капсулу, таблетку, суспензию или любой другой подходящий носитель, известный специалистам в данной области. Предпочтительно количество лактобактерий, включенное в одну капсулу, в одну таблетку, в определенный объем суспензии или т.п., находится в диапазоне от примерно 10 миллиардов до 200 миллиардов.
Изобретение также охватывает наборы и контейнеры, включающие несколько доз питательно приемлемой композиции, включая, например, блистерные упаковки, повторно закрываемые флаконы и т.п., включающие определенное количество композиции (например, 25 мл, 50 мл, 100 мл или более) или некоторое количество капсул или таблеток (например, 10, 15, 25, 50 или более). Такой набор или контейнер предпочтительно может включать инструкции в форме брошюры или любого другого печатного носителя с указанием количества вводимой композиции, инструкции по применению, инструкции по смешиванию компонентов (например, если в форме порошка) и т.д.
Изготовление питательно приемлемой композиции в соответствии с изобретением находится в пределах компетенции специалистов в данной области. Например, лактобактерии можно включить в подходящий питательно приемлемый носитель. В качестве альтернативы, питательно приемлемая композиция, содержащая комбинацию лактобактерий, может быть получена путем ферментации живых лактобактерий в подходящей среде для получения фермента, включающего лактобактерии и ферментированные белки (например, ферментированные соевые белки, ферментированные молочные белки, ферментированные рисовые белки, ферментированные белки гороха, ферментированные белки конопли и др.).
ПРИМЕР
Следующий пример служит для иллюстрации масштаба применения настоящего изобретения, а не для ограничения его объема. Можно осуществить модификации и изменения, не забывая о цели и объеме изобретения. Даже несмотря на то, что могут быть использованы другие методы или эквивалентные продукты, которые эквивалентны тем, которые можно найти в настоящей заявке, для тестирования или реализации настоящего изобретения, в настоящей заявке описаны материал и предпочтительные методы.
Пример 1:
Lactobacillus acidophilus
CL1285®,
L. casei
LBC80R® и
L. rhamnosus
CLR2® улучшают качество жизни(QOL) и симптомы IBS-C, IBS-D: Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
Целью этого клинического испытания была оценка эффективности патентованного пробиотического продукта, Lactobacillus acidophilus CL1285® + Lactobacillus casei LBC80R® + Lactobacillus rhamnosus CLR2® для облегчения специфических IBS-связанных симптомов, улучшения качества жизни, эффекта на консистенцию и частоту стула и достижения адекватного облегчения (AR) у здоровых в другом отношении взрослых субъектов с синдромом раздраженного кишечника подтипов с преобладанием запора (IBS-C), диареи (IBS-D) и смешанного подтипа (IBS-M).
Материалы и методы
План эксперимента, осуществление исследования и сбор данных
Протокол этого проспективного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования был одобрен независимым IRB, IntegReview. Все участвующие в исследовании субъекты подписали информированное согласие. Субъектов возраста 18 лет или старше набирали в 3 центрах клинических испытаний, расположенных в Калифорнии, США.
Субъекты принимали 2 капсулы Активного продукта или Плацебо вместе с завтраком каждый день. Каждая капсула Активного продукта содержала 50 миллиардов КОЕ живых организмов (L.acidophilus CL1285®, L.casei LBC80® и L.rhamnosus CLR2®) плюс инертные ингредиенты. Капсулы Плацебо содержали только инертные ингредиенты.
Субъекты должны были соответствовать Римским критериям III для IBS (Shih and Kwan, 2007). Римские критерии III включают наличие повторяющиейся абдоминальной боли или дискомфорта не менее 3 дней в месяц в течение последних 3 месяцев, связанных с 2 или более из следующего: улучшение дефекации, начало, связанное с изменением частоты стула, и начало, связанное с изменением формы (внешнего вида) стула. Симптоматика должна проявиться по меньшей мере за 6 месяцев до постановки диагноза.
Субъекты должны были пройти 7-дневный вводный период приема плацебо, чтобы продемонстрировать комплаентность для приема исследуемого продукта (IP), и вести ежедневные дневники, документирующие прием IP, частоту стула, консистенцию стула в соответствии с Бристольской шкалой стула (BSC), тяжесть боли и сопутствующие лечения. Успешное завершение вводного периода также требовало наличия абдоминальной боли не менее 2 дней, связанной как минимум с 2 из следующего: улучшение дефекации, начало, связанное с изменением частоты стула, и начало, связанное с изменением формы или внешнего вида стула. Потенциальные субъекты с диагностированным желудочно-кишечным заболеванием, отличным от IBS, предшествующей операцией на брюшной полости или системным заболеванием, которое может исказить результаты исследования или поставить под угрозу безопасность, ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев, беременные или кормящие, с непереносимостью лактозы, иммунодефицитом, расстройством пищевого поведения, недавно применявшие антибиотики, с аллергией на исследуемый продукт или ежедневно употребляющие пробиотики, ферментированное молоко или йогурт, исключались. После успешного завершения вводного периода 113 субъектов были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема Активного исследуемого продукта или Плацебо.
Субъекты возвращались в исследовательский центр с 6-недельными интервалами в течение в общей сложности 12 недель исследования. При каждом посещении субъекты заполняли две анкеты: IBS-SSS (шкала тяжести симптомов) и IBS-QOL (качество жизни(QOL), которое включает общий балл и оценку QOL в восьми валидированных областях определения: дисфория, мешающее деятельности влияние, ощущение своего тела, беспокойство о здоровье, отказ от пищевых продуктов, социальная реакция, сексуальные отношения и взаимоотношения; см. “Information Sheet on the Irritable Bowel Syndrome-Quality of Life Measure (IBS-QOL)”, опубликованный Вашингтонским университетом, который доступен в Интернете).
При каждом посещении субъектов спрашивали, получили ли они адекватное облегчение симптомов IBS. Субъекты продолжали регистрировать консистенцию и частоту стула, тяжесть симптомов, потребление IP и сопутствующие лечения в дневниках, которые собирались при каждом визите и проверялись на разборчивость и полноту сведений. Возвращенный IP подсчитывали для оценки комплаентности, и новый IP выдавали при визите 3. Субъектов опрашивали о любых нежелательных явлениях (AE), отмеченных в дневнике, для определения дат начала и выздоровления, а также степени тяжести. AE, о которых были сообщения, были впоследствии классифицированы исследователем, что касается их связи с IP (связанные, возможно связанные, вряд ли связанные, не связанные).
Конечные точки исследования
Конечные точки исследования включали изменение оценки абдоминальной боли, оценки вздутия, количества дней с болью, улучшения оценок по IBS-SSS и IBS-QOL (включая области определения QOL) и AR. Изменения частоты стула и консистенции стула в период испытания исследовали в рамках подтипов IBS и в рамках подгрупп подтипа IBS и пола. Конечные точки безопасности включали случаи возникновения, тяжесть и связь IP с сообщенными неблагоприятными явлениями.
Исследуемые популяции
Модифицированную популяцию пациентов, включенных в испытание(mITT), определляли как субъектов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу IP; эту популяцию использовали для анализа эффективности и анализа безопасности.
Обработка данных
Данные собирали на бумажных исходных документах в исследовательских центрах и вводили в реляционную базу данных на базе Интернета. Мониторинг на месте 100% полей клинических данных по сравнению с исходным документом осуществлялся специалистами по клиническим исследованиям (CRA); запросы делались по мере необходимости для их разрешения командой исследователей. После того, как все данные были введены и все запросы разрешены, база данных была жестко заблокирована для анализа. Затем специалист по биостатистики извлекал файлы данных и сопоставлял ID номера субъектов с назначенным лечением, чтобы демаскировать данные исследования.
Статистический анализ
Число прошедших скрининг субъектов, число рандомизированных, число выбывших досрочно и число завершивших испытание были сведены в таблицу по группам лечения.
Популяция mITT в целом была проанализирована на конечные точки симптомов и конечные точки качества жизни, вместе с субпопуляциями IBS подтипа и пола. Изменения консистенции и частоты стула были проанализированы для подтипов IBS-С и IBS-D, а также по полу внутри подтипа.
Описательную статистику рассчитывали для исходных и демографических характеристик и сводили в таблицу по группам лечения. Описательная статистика включала средние значения, стандартные отклонения, медианные значения, диапазоны и проценты, в зависимости от формы каждой переменной. К исходным характеристикам инференциальные методы не применялись.
Комплаентность рассчитывали как процент от предполагаемого использованного IP, определяемый подсчетом возвращенных бутылок и по дневникам субъектов на неделях 6 и 12, и сравнивали между группами. Комплаентность также определяли как потребление 70% или более от предполагаемого IP и анализировали с использованием критерия хи-квадрат.
Анализировали изменение в оценках между визитом 2 и визитом 4 в двух группах лечения для IBS-SSS, IBS-QOL в целом и в отдельных областях, тяжести боли, дней с болью за последние 10 дней, тяжести вздутия, удовлетворенности работой кишечника и мешающего влияния IBS на жизнь в целом. Консистенцию стула оценивали сами субъекты с использованием BSC и регистрировали в своих дневниках на ежедневной основе, а ежедневная частота стула определялась по кратности стула, отмеченной в дневнике. Сравнивали изменения средней консистенции стула и частоты стула в течение 7-дневного подготовительного периода с последними 7 днями исследования. Оценки консистенции стула выражали как средние BSC баллы в неделю, а частоту стула выражали как средн.. кратность стула в день.
Анализ данных показал, что конечные точки эффективности необходимо оценивать в рамках подтипов IBS и для каждого пола отдельно, и многие размеры выборки подгруппы были небольшими. Был отмечен большой эффект плацебо для многих конечных точек. Поэтому было решено контролировать эффект плацебо, сравнивая изменения в группах Активный продукт vs. Плацебо; среднее улучшение от визита 2 до визита 4 рассчитывали для каждой группы лечения, а затем значение Плацебо вычитали из значения Активного продукта, делили на значение Плацебо и умножали на 100. Например, среднее изменение тяжести боли 15,0 в группе Активного продукта по сравнению со средним изменением 10,0 в группе Плацебо было представлено как 50% улучшение в группе Активного продукта по сравнению с Плацебо. Этот подход использовали для сравнения изменений в IBS-SSS, IBS-QOL и отдельных областях, тяжести боли, количестве дней с болью, тяжести вздутия, удовлетворенности работой кишечника и мешающем влиянии IBS на жизнь в целом. Этот же метод использовали для сравнения изменений консистенции и частоты стула.
Анализ изменения консистенции и частоты стула осуществляли у субъектов с IBS-С и IBS-D подтипами, а также у субъектов мужского и женского пола в рамках этих подтипов. Внутри каждого подтипа процент “улучшения” определяли как процентное изменение в желаемом направлении для этого подтипа. Таким образом, в таблицах, представляющих результаты, “улучшение” представлено как положительное изменение для обоих подтипов, но определение отличается: для IBS-С подтипа увеличение среднего балла по шкале BSC (соответствующее размягчению стула) и увеличение частоты стула были положительными оценками, указывающими на улучшение для этой конечной точки. Для субъектов с IBS-D снижение среднего балла по шкале BSC (указывающее на более плотный стул) и уменьшение частоты стула были представлены как улучшение с использованием положительных чисел.
На момент написания протокола AR было общей первичной конечной точкой в исследованиях IBS и было принято в качестве конечной точки для этого исследования. Было показано, что конечная точка IBS-AR является клинически и статистически значимым преимуществом в исследованиях терапии IBS с алозетроном (Camilleri et al. 1999), циланзетроном и тегасеродом (Kellow et al., 2003; Tack et al., 2005). AR состоит из одного вопроса: “Были ли у вас адекватные облегчения симптомов IBS за последнюю неделю?”.
Безопасность оценивали путем подсчета процента субъектов с нежелательными явлениями в группах Активного продукта и Плацебо и их описательного сравнения. Конкретные категории нежелательных явлений были представлены в виде таблиц. Сравнения субъектов с конкретными нежелательными явлениями были описательными.
Результаты
В исследование было зачислено в общей сложности 113 субъектов, из которых 86 субъектов (76,1%) завершили исследование. Процент завершивших исследование составил 73,0% в группе Плацебо и 77,6% в группе Активного продукта. Причинами преждевременного завершения исследования были прекращение наблюдения из-за утраты связи с пациентом (10,6%), отзыв информированного согласия (7,1%) и другие/неизвестные причины (6,1%). Ни один из субъектов не выбыл из-за нежелательных явлений.
Демографические данные и исходные характеристики субъектов
Распределение демографических и исходных характеристик mITT популяции представлено в Таблице 1. Группы приема Плацебо и Активного продукта были сопоставимы по возрасту, полу и расе.
Таблица 1 Демографические данные и исходные характеристики субъектов при скрининговом визите по группам лечения, mITT популяция |
||
Плацебо | Активный продукт | |
Возраст (сколько лет) Среднее значение SD n |
39,9 14,0 37 |
40,6 13,4 76 |
Пол (#, %) Мужской Женский n |
16 (43,2%) 21 (56,8%) 37 |
29 (38,2%) 47 (61,8%) 76 |
Раса/этническая группа (#, %) Люди белой расы, не латиноамериканцы Азиаты Латиноамериканцы Коренные американцы Афроамериканцы или люди черной расы Другие |
14 (37,8%) 2 (5,4%) 7 (18,9%) 1 (2,7%) 13 (35,1%) 0 |
31 (40,8%) 3 (3,9%) 15 (19,7%) 0 25 (32,9%) 2 (2,6%) |
Распределение подтипов IBS
113 пациенты были классифицированы исследователями в каждом центре как IBS-C, IBS-D или IBS-M на основании их симптомов и истории болезни при зачислении в исследование. Распределение субъектов на три подтипа в клинических центрах было разным, как показано в Таблице 2.
Таблица 2 Количество и процент субъектов в каждом IBS подтипе, определенные исследовательским центром, mITT популяция |
||||
IBS-C | IBS-D | IBS-M | Всего | |
Garden Grove | 12 (75,0%) | 1 (6,3%) | 3 (18,6%) | 16 (100,0%) |
San Francisco | 12 (23,5%) | 22 (43,1%) | 18 (34,6%) | 52 (100,0%) |
Westlake | 16 (35,6%) | 29 (64,4%) | 0 | 45 (100,0%) |
Всего | 40 (35,7%) | 52 (46,4%) | 21 (18,6%) | 113 (100,0%) |
Комплаентность
Прием назначенной дозы субъектами в группе Плацебо составил 87,0±17,8%, тогда как в группе Активного продукта прием составил 77,3±19,9%. На основании протокола, 84,4% субъектов в группе Плацебо и 87,3% субъектов в группе Активного продукта, которые приняли по меньшей мере 70% предназначенного IP, были определены как комплаентные.
Шкала оценки тяжести симптомов IBS - IBS-SSS
IBS-SSS состоит из вопросов, касающихся тяжести абдоминальной боли, количества дней с болью за последние 10 дней, тяжести вздутия живота, удовлетворенности работой кишечника и степени, в которой IBS мешает жизни субъекта в целом. Все это, за исключением дней с болью, оценивали по шкале Likert с оценками от 0 до 100. Когда была подсчитана общая оценка, никакого среднего улучшения 30% или больше в пользу групп Активного продукта не было продемонстрировано.
Ни в одной подгруппе пациентов изменение тяжести абдоминальной боли не достигло 30% для группы Активного продукта по сравнению с группой Плацебо. Однако клиническое улучшение было отмечено во многих подгруппах для отдельных симптомов, составляющих IBS-SSS. Таблица 3 показывает, что самый высокий процент улучшения в оценках IBS-SSS вопросов наблюдали в IBS-D подтипе, особенно у женщин, у которых процент улучшения варьировался от 50% до 144% в пользу лечения Активным продуктом. Мужчины в подтипе диареи показали меньшее улучшение в “удовлетворенности работой кишечника” (43%) и “мешающем влиянии на активность” (39%). Преимущество в IBS-C подтипе было продемонстрировано в “днях с болью” у женщин (42%) и в “удовлетворенности работой кишечника” как у мужчин, так и у женщин (30% и 33%).
Таблица 3 Отдельные IBS-SSS вопросы, которые показали среднюю разницу 30% или больше в пользу лечения Активным продуктом, mITT популяция |
||||
Конечная точка | Группа | Улучшение оценки, V2-V4 Среднее значение±SD (n) |
% Улучшения Активный продукт vs. Плацебо | |
Симптомы | Плацебо | Активный продукт | ||
Дни/боль | IBS-M ♀♂ | 1,00±1,00 (3) | 2,25±4,17 (8) | 125% |
IBS-C ♀ | 2,14±2,97 (7) | 3,03±3,74 (14) | 42% | |
Тяжесть вздутия | IBS-D ♀♂ | 11,31±21,27 (13) | 21,33±23,82 (27) | 89% |
IBS-D ♀ | 16,56±15,54 (9) | 24,83±24,65 (18) | 50% | |
Удовлетворенность работой кишечника | IBS-C ♀♂ | 23,27±20,37 (11) | 30,71±24,12 (21) | 32% |
IBS-C ♀ | 24,71±25,34 (7) | 32,21±24,20 (14) | 30% | |
IBS-C ♂ | 20,75±9,25 (4) | 27,71±25,57 (7) | 33% | |
IBS-D ♀♂ | 23,00±19,77 (13) | 37,82±30,95 (27) | 64% | |
IBS-D ♀ | 21,44±29,50 (9) | 37,72±35,81 (18) | 76% | |
IBS-D ♂ | 26,50±31,10 (4) | 38,00±19,58 (9) | 43% | |
Все женщины | 24,61±25,86 (18) | 35,92±29,66 (40) | 46% | |
Влияние на жизнь | IBS-D ♀♂ | 16,00±21,67 (11) | 32,81±26,91 (26) | 105% |
IBS-D ♀ | 14,38±20,89 (8) | 35,18±30,58 (17) | 144% | |
IBS-D ♂ | 20,33±27,97 (3) | 28,33±18,91 (9) | 39% | |
IBS-M ♀♂ | 13,00±33,20 (4) | 22,80±23,64 (10) | 75% | |
Все женщины | 16,88±25,85 (17) | 26,49±30,73 (40) | 57% |
Во многих из подгрупп процент, показывающий преимущество лечения Активным продуктом по сравнению с Плацебо по отдельным вопросам был значительно выше определенного авторами изобретения порога 30%.
Качество жизни - IBS QOL общие оценки
Общие оценки IBS-QOL исследовали для всей популяции, в рамках IBS-C и IBS-D подтипов и пола, а также для каждого пола в рамках подтипа. Процент улучшения в группах Активный продукт vs. Плацебо (Таблица 4) был сопоставимым с результатами, полученными в IBS-SSS, с положительными ответами, сконцентрированными в IBS-D подтипе и у женщин. У мужчин IBS-D подтипа наблюдали более низкую степень улучшения (38%) для Активного продукта.
Таблица 4 Улучшение общей оценки QOL, которая показала среднюю разницу 30% или больше в пользу лечения Активным продуктом, mITT популяция |
||||
Группа (n) | Подгруппа (n) | Улучшение оценки, Визит 2 - Визит 4, Среднее значение ± SD (n) | % Улучшения, Активный продукт vs. Плацебо | |
Плацебо | Активное средство | |||
Женщины и мужчины | Все (85) | 18,44±23,15 (27) | 24,01±22,39 (58) | 30% |
IBS-D (37) | 15,44±13,10 (11) | 25,40±23,47 (26) | 65% | |
Женщины | Все (55) | 11,03±18,86 (17) | 21,40±20,72 (38) | 94% |
IBS-C (20) | 10,29±27,84 (7) | 20,70±18,72 (13) | 101% | |
IBS-D (25) | 12,78±11,61 (8) | 22,40±24,78 (17) | 75% | |
Мужчины | IBS-D (12) | 22,55±16,70 (3) | 31,05±20,94 (9) | 38% |
Оценки качества жизни IBS-QOL по отдельным областям
Терапевтический эффект Активного IP по сравнению с Плацебо был продемонстрирован у женщин для общих QOL оценок (Таблица 4) и в каждой из восьми областей определения (Таблица 5). Эффект в женской подгруппе наблюдали в обоих подтипах IBS-C и IBS-D. В мужской IBS-D подгруппе терапевтический эффект наблюдался для общей QOL оценки и в четырех областях определения.
Таблица 5 Оценки для восьми областей определения IBS-QOL, mITT популяция. Изменения средних оценок для областей определения, которые составили 30% или больше в пользу лечения Активным продуктом, выделены жирным шрифтом |
||||||||||
Подтипы и пол | ||||||||||
Область | Все субъекты | IBS-C | IBS-D | IBS-M | Женщины | Мужчины | IBS-C женщины | IBS-C мужчины | IBS-D женщины | IBS-D мужчины |
Дисфория | 33,6 | 32,2 | 48,0 | 3,1 | 62,8 | 6,2 | 139,9 | -10,8* | 39,5 | 66,7 |
Мешающее влияние на активность | 42,9 | 27,8 | 78,1 | 8,9 | 208,4 | -9,4* | 1704,9 | -28,4* | 84,2 | 59,4 |
Ощущение своего тела | 18,5 | -17,7* | 95,5 | -8,6* | 67,0 | - 9,4* | 18,4 | -22,2* | 166,7 | 27,8 |
Беспокойство о здоровье | 45,2 | 19,1 | 112,2 | 46,6 | 80,3 | 19,1 | 32,8 | 11,1 | 131,8 | 19,1 |
Избегание пищевых продуктов | 3,5 | 29,9* | 73,5 | 37,2 | 82,5 | -33,0* | -25,2* | -33,7* | 641,9 | -31,4* |
Социальное взаимодействие | 36,4 | 65,3 | 29,5 | -15,1* | 112,6 | -7,3* | 2331,5 | -9,3* | 25,0 | 33,6 |
Сексуальное поведение | 35,7 | 35,0 | 13,4 | 583,9 | 88,8 | 1,9 | 59,3 | -9,3* | 16,5 | 0 |
Взаимосвязи | 29,1 | 2,5 | 68,4 | 51,0 | 69,9 | 4,2 | 91,6 | -21,8* | 41,7 | 133,1 |
*Отрицательное число показывает, что улучшение было больше в группе Плацебо, чем в группе Активного продукта |
Адекватное облегчение
Что касается исследования популяции в целом, не было никакой разницы между двумя группами исследования, касающейся AR симптомов IBS при Визитах 2, 3 и 4. Был отмечен сильный эффект плацебо.
Авторы изобретения дополнительно проанализировали данные от каждого из IBS подтипов, чтобы найти какую-либо разницу в AR IBS в рамках подтипов при любом визите в период исследования. Никакой разницы не было обнаружено между двумя группами исследования в каком-либо из трех подтипов IBS. Анализ подгрупп мужчин и женщин и подгрупп разного пола в каждом из 3 подтипов IBS дал аналогичные результаты.
Консистенция стула
В анализе консистенции стула положительное изменение (“улучшение”) указывает на более высокую BSC оценку в IBS-C и более низкую BSC оценку в IBS-D. Таблица 6 показывает процентное изменение, Активный продукт vs. Плацебо, для подгрупп с изменениями 30% или больше при приеме Активного продукта по сравнению с Плацебо.
Таблица 6 Подгруппы, которые показали среднюю разницу 30% или больше для улучшения консистенции стула, mITT популяция |
||||
Конечная точка | IBS подтипы и пол | Эффект лечения, Визит 2 - Визит 4 |
% Улучшения, Активный продукт vs. Плацебо |
|
Плацебо (n) | Активное средство (n) | |||
Консистенция стула, BSC | IBS-C ♂ | 1,06±1,01 (4) | 1,81±1,16 (8) | 71% |
IBS-D ♀♂ | 0,93±1,37 (7) | 1,78±1,42 (20) | 91% | |
IBS-D ♀ | 0,95±1,68 (5) | 1,88±1,58 (13) | 98% | |
IBS-D ♂ | 0,88± 0,18 (2) | 1,57±1,13 (7) | 78% |
Средняя консистенция стула улучшалась для обеих групп лечения Плацебо и Активным продуктом. Средние изменения в группе Плацебо типично составляли примерно один пункт по BSC шкале, с диапазоном от 0,88 до 1,50, и примерно 1,75 пунктов по BSC шкале в группе Активного продукта, с диапазоном от 1,17 до 1,88. Процент изменения отражал то, что наблюдали в конечных точках, представленных выше: мужчины и женщины в группе Активного продукта в подтипе IBS-D продемонстрировали самый сильный ответ по сравнению с Плацебо. Для мужчин в IBS-C подтипе было преимущество Активного продукта по сравнению с Плацебо, но это не наблюдалось ни для IBS-C группы в целом, ни для женщин с IBS-C. Самую большую разницу между группами лечения наблюдали в IBS-D подтипе, как у мужчин, так и у женщин. Мужская подгруппа и подгруппа мужчин с IBS-C также показали улучшение консистенции стула vs. Плацебо.
Частота стула
В анализе частоты стула положительное изменение (“улучшение”) указывает на повышенную частоту в IBS-C и пониженную частоту в IBS-D. В обеих группах Плацебо и Активного продукта частота стула улучшалась в обоих IBS-C и IBS-D подтипах, при этом субъекты в IBS-C подтипе имели более частый стул в последнюю неделю исследования, чем в течение вводного периода, тогда как субъекты в IBS-D подтипе сообщали о снижении частоты стула по сравнению с этим периодом. Таблица 7 показывает подтипы IBS и подгруппы, в которых Активный продукт превосходил Плацебо для улучшения частоты стула на 30% или больше.
Таблица 7 Подгруппы, которые показали среднюю разницу 30% или больше, что касается улучшения в частоты стула, mITT популяция |
||||
Конечная точка | Подтип | Улучшение в оценке от Визита 2 до Визита 4 (среднее значение, SD) |
% Улучшения, Активный продукт vs. Плацебо | |
Частота стула/день | Плацебо (n) | Активное средство (n) | ||
IBS-C ♀♂ | 0,27±0,65(11) | 0,77±0,81 (22) | 185% | |
IBS-C ♀ | 0,29±0,49 (7) | 0,57±0,76 (14) | 97% | |
IBS-C ♂ | 0,25±0,96 (4) | 1,13±0,83 (8) | 352% | |
IBS-D ♀♂ | 0,57±2,28 (7) | 1,45±1,76(20) | 154% | |
IBS-D ♀ | 1,20± (5) | 1,62±2,02 (13) | 35% | |
IBS-D ♂ | -1,00± без SD (2) | 1,14± 1,21 (7) | 214% |
Специфические для исследовательского центра эффекты
Клинический центр Garden Grove имел особенно интересную подгруппу субъектов: из 16 субъектов, лечившихся в Garden Grove, 12 были женщины с тяжелым хроническим запором, трудноподдающимся лечению. В этой подгруппе средняя ежедневная частота стула (важная конечная точка для IBS-C, согласно руководящему документу FDA) увеличивалась в среднем на 0,25 частота стула/день в группе Плацебо и на 0,75 частота стула/день в подгруппе Активного продукта, что означает 200% увеличение для Активного продукта vs. Плацебо. Следует также отметить, что для этого клинического центра субъекты, рандомизированные для лечения Активным средством, имели меньшую среднюю частоту стула в неделю на исходном уровне, чем субъекты в группе Плацебо (0,38 частота стула/день vs. 0,75 частота стула/день), что дает большее увеличение частоты стула в группе Активного продукта.
Таблица 8 Улучшение ежедневной частоты стула по визитам и группам лечения, Garden Grove Site с IBS подтипа запора, mITT популяция |
|||||||
Визит 2 | Визит 4 | Улучшение (от Визита 2 до Визита 4) | % Улучшения, Активный продукт vs. Плацебо | ||||
Частота стула/день | Плацебо | Активный продукт | Плацебо | Активный продукт | Плацебо | Активноый продукт | |
Среднее значение | 0,75 | 0,38 | 1 | 1,13 | 0,25 | 0,75 | 200% |
SD | 0,5 | 0,74 | 0 | 0,64 | 0,5 | 0,89 | |
n | 4 | 8 | 4 | 8 | 4 | 8 |
Безопасность
В общей сложности 7 субъектов сообщили об одном или более AE в период исследования; 3 из этих субъектов были в группе Плацебо, а 4 были в группе Активного продукта. Были сообщения в общей сложности о 14 AE от 7 субъектов; все были легкой или средней степени тяжести, за исключением сильных судорог, о которых сообщил один субъект в группе Активного продукта. Четыре события были расценены исследователем как возможно связанные с исследуемым продуктом: сухость во рту с повышенной жаждой, учащенное дыхание, тошнота и слабость. Обо всех этих явлениях сообщил один субъект в группе Плацебо; сухость во рту и повышенная жажда сохранялись на протяжении всего периода исследования, но исчезли за день до последнего визита субъекта в исследовании. Никакие AE не были расценены как определенно связанные с исследуемым продуктом, и не было никаких серьезных AE.
Обсуждение
Открытие эффективного лечения IBS было целью исследований лекарственных препаратов и пробиотиков в последние годы. Хотя исследуемые популяции многих пробиотических исследований были небольшими, было опубликовано несколько метаанализов, и было показано, что определенные виды и штаммы пробиотиков более эффективны, чем другие, в смягчении симптомов IBS (McFarland and Dublin, 2008; Ortiz-Lucas et al., 2013). Изучение IBS осложняется тем фактом, что пациенты часто демонстрируют психологический профиль тревоги и депрессии (Ford et al., 2014a); эти психологические эффекты могут усугубляться отсутствием эффективного лечения и общественным восприятием IBS как несерьезного состояния. При оценке лечения также необходимо учитывать влияние расы, этнической принадлежности, режима питания и культуры (Fava et al., 2013; Hughes, 2012).
В этом исследовании оценивали эффект комбинированных L. acidophilus CL1285®, L.casei LBC80R® и L. rhamnosus CLR2® на симптомы IBS и качество жизни в трех подтипах IBS: IBS-С, IBS-D и IBS-М. Как сообщалось во многих исследованиях, Плацебо продукт, используемый в этом исследовании, вызывал улучшение симптомов IBS, достигая уровня терапевтического эффекта, такого как описано в руководстве FDA. В соответствии с этим руководством, улучшение 30% при использовании Активного продукта по сравнению с Плацебо было определено как значительное повышение терапевтической ценности для изменения конечных точек исследования в QOL (в целом и в разных областях) и изменений в абдоминальной боли, вздутии живота, количестве дней с болью, удовлетворении работой кишечника и мешающем влиянии на жизнь в целом. Штаммы в Активном продукте были эффективны по сравнению с Плацебо в одновременном облегчении клинических симптомов IBS-C и IBS-D до разной степени как у мужчин, так и у женщин. Частота стула была улучшена в обоих подтипах; консистенция стула, измеренная по шкале BSC, улучшилась у субъектов мужского и женского пола с IBS-D и у субъектов мужского пола с IBS-C подтипом. Эти конечные точки являются такими, которые в настоящее время рекомендованы регулирующими органами США и Европы для демонстрации эффективности в испытаниях лекарственных средств с участием пациентов с IBS-C и IBS-D. Эти результаты показывают, что эти симптоматические преимущества отражали параллельные тенденции в оценке IBS-QOL, разработанной специально для IBS (Drossman et al., 2000).
Субъекты женского пола, в частности IBS-D подтипа, имели хороший ответ на Активный продукт, что касается частоты и консистенции стула, и показывали наилучшие ответы с точки зрения улучшения симптомов и QOL. Хотя ответы мужчин были также хорошими, что касается частоты и консистенции стула, ответ на Активный продукт по сравнению с Плацебо был менее впечатляющим, чем в женской подгруппе.
Симптоматический ответ, наблюдаемый в обоих подтипах IBS-C, и IBS-D, предполагает, что указанные 3 штамма лактобактерий эффективны для облегчения симптомов и улучшения QOL при этом показании.
Профиль безопасности продукта, используемого в этом исследовании, был задокументирован в предыдущих клинических испытаниях (Beausoleil et al., 2007; Gao et al., 2010; Sampalis et al., 2010) и исследовании улучшения качества (Maziade et al., 2015). Механизм действия исследуемого продукта был продемонстрирован при некоторых патологиях кишечника, но не изучался в настоящем исследовании (Auclair et al., 2015). Интересно, что терапевтические преимущества, наблюдаемые с этими 3 штаммами лактобактерий по сравнению с плацебо, превосходят наблюдаемые в исследованиях лекарственных средств, которые не лишены значительных побочных эффектов (Cremonini et al., 2003; Kellow et al., 2003; Tack et al., 2005) . Одобренные препараты показали худшие профили безопасности, чем схемы с пробиотиками, которые продемонстрировали благоприятный профиль безопасности.
Интересно отметить, что немногие исследования оценивали эффекты пробиотиков на качество жизни, а из тех, которые оценивали, многие не обнаружили значительного улучшения (Halpern et al., 1996; Kellow et al., 2003; Kim et al., 2003; Moayyedi et al., 2010; Niv et al., 2005). Несколько исследований показали улучшение в некоторых областях (Guglielmetti et al., 2011; Kajander et al., 2008; Lorenzo-Zúñiga et al., 2014; O'Mahony et al., 2005), но, насколько известно авторам настоящего изобретения, никакой эффект на область определения “мешающее влияние на активность” не был ранее задокументирован. O’Mahony et al. обнаружили более низкие IBS-QOL оценки для L.salivarius ssp. и B.infantis для большинства областей определения (O’Mahony et al., 2005).
Данное исследование предоставляет доказательства терапевтических эффектов в определенных подтипах и подгруппах IBS, которые последовательно наблюдались для разных конечных точек: частота и консистенция стула, качество жизни, уменьшение тяжести вздутия, количество дней с болью и удовлетворенность работой кишечника. Полученные результаты согласуются с другими исследованиями, проведенными с пробиотиками и лекарствами (Somberg, 2012).
Низкая частота AE наблюдалась в предыдущих исследованиях, проведенных с исследуемым продуктом. Этот протокол был основан на предыдущих клинических исследованиях, проведенных в Канаде и США, с оптимальной дозировкой продукта. Исследуемый продукт также ранее оценивался у взрослых на связанную с антибиотиком диареию и профилактику C.difficile, продемонстрируя значительное снижение риска диареи во время вспышки C.difficile в Китае (Gao et al., 2010). За последнее десятилетие клинических исследований с участием исследуемого продукта ни в одном из клинических испытаний не было серьезных побочных эффектов (SAE), связанных с исследуемым продуктом (Beausoleil et al., 2007; Gao et al., 2010; Maziade et al. др., 2015; Sampalis et al., 2010).
Выводы
Конкретная комбинация живых бактерий, используемая в этом исследовании, дала результаты, которые различались для разных полов и подтипов. Тем не менее, она имела явное положительное влияние на консистенцию и частоту стула, качество жизни и симптомы IBS у обоих полов без серьезных побочных эффектов. Эти результаты представляют многообещающий терапевтический вариант для пациентов, страдающих IBS.
ЛИТЕРАТУРА
Aagaard, K., Petrosino, J., Keitel, W., Watson, M., Katancik, J., Garcia, N., Patel, S., Cutting, M., Madden, T., Hamilton, H., Harris, E., Gevers, D., Simone, G., McInnes, P. and Versalovic, J., 2013. The Human Microbiome Project strategy for comprehensive sampling of the human microbiome and why it matters. Federation of American Societies for Experimental Biology Journal 27: 1012-1022.
Auclair, J., Frappier, M. and Millette, M., 2015. Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R, and Lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+): Characterization, Manufacture, Mechanisms of Action, and Quality Control of a Specific Probiotic Combination for Primary Prevention of Clostridium difficile Infection. Clinical Infectious Diseases 60 Supplement 2: S135-143.
Beausoleil, M., Fortier, N., Guénette, S., L'ecuyer, A., Savoie, M., Franco, M., Lachaine, J. and Weiss, K., 2007. Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus Cl1285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Canadian Journal of Gastroenterol 21: 732-736.
Camilleri, M., Mayer, E.A., Drossman, D.A., Heath, A., Dukes, G.E., McSorley, D., Kong, S., Mangel, A.W. and Northcutt, A.R., 1999. Improvement in pain and bowel function in female irritable bowel patients with alosetron, a 5-HT3 receptor antagonist. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 13: 1149-1159.
Coffin, B., Dapoigny, M., Cloarec, D., Comet, D. and Dyard, F., 2004. Relationship between severity of symptoms and quality of life in 858 patients with irritable bowel syndrome. Gastroentérologie Clinique et Biologique 28: 11-15.
Cremonini, F., Delgado-Aros, S. and Camilleri, M., 2003. Efficacy of alosetron in irritable bowel syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Neurogastroenterology & Motility 15: 79-86.
Drossman, D.A., Patrick, D.L., Whitehead, W.E., Toner, B.B., Diamant, N.E., Hu, Y., Jia, H. and Bangdiwala, S.I., 2000. Further validation of the IBS-QOL: a disease-specific quality-of-life questionnaire. American Journal of Gastroenteroloy 95: 999-1007.
Ducrotté, P., Sawant, P. and Jayanthi, V., 2012. Clinical trial: Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World Journal of Gastroenterology 18: 4012-4018.
Fava, F., Gitau, R., Griffin, B.A., Gibson, G.R., Tuohy, K.M. and Lovegrove, J.A., 2013. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate alter faecal microbiome and short-chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome 'at-risk' population. International Journal of Obesity (London) 37: 216-223.
Ford, A.C. and Moayyedi, P., 2010. Meta-analysis: factors affecting placebo response rate in the irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 32: 144-158.
Ford, A.C., Quigley, E.M., Lacy, B.E., Lembo, A.J., Saito, Y.A., Schiller, L.R., Soffer, E.E., Spiegel, B.M. and Moayyedi, P., 2014a. Effect of antidepressants and psychological therapies, including hypnotherapy, in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 109: 1350-1365; quiz 1366.
Ford, A.C., Quigley, E.M., Lacy, B.E., Lembo, A.J., Saito, Y.A., Schiller, L.R., Soffer, E.E., Spiegel, B.M. and Moayyedi, P., 2014b. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 109: 1547-1561; quiz 1546, 1562.
Foxx-Orenstein, A., 2006. IBS--review and what's new. Medscape General Medicine 8: 20.
Gao, X.W., Mubasher, M., Fang, C.Y., Reifer, C. and Miller, L.E., 2010. Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients. American Journal of Gastroenterology 105: 1636-1641.
Guglielmetti, S., Mora, D., Gschwender, M. and Popp, K., 2011. Randomised clinical trial: Bifidobacterium bifidum MIMBb75 significantly alleviates irritable bowel syndrome and improves quality of life--a double-blind, placebo-controlled study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 33: 1123-1132.
Halpern, G.M., Prindiville, T., Blankenburg, M., Hsia, T. and Gershwin, M.E., 1996. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol Fort: a randomized, double-blind, cross-over trial. American Journal of Gastroenterology 91: 1579-1585.
Hoveyda, N., Heneghan, C., Mahtani, K.R., Perera, R., Roberts, N. and Glasziou, P., 2009. A systematic review and meta-analysis: probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterology 9: 15.
Hughes, V., 2012. Microbiome: Cultural differences. Nature 492: S14-15.
Kajander, K., Myllyluoma, E., Rajilić-Stojanović, M., Kyronpalo, S., Rasmussen, M., Jӓrvenpӓӓ, S., Zoetendal, E.G., de Vos, W.M., Vapaatalo, H. and Korpela, R., 2008. Clinical trial: multispecies probiotic supplementation alleviates the symptoms of irritable bowel syndrome and stabilizes intestinal microbiota. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 27: 48-57.
Kellow, J., Lee, O.Y., Chang, F.Y., Thongsawat, S., Mazlam, M.Z., Yuen, H., Gwee, K.A., Bak, Y.T., Jones, J. and Wagner, A., 2003. An Asia-Pacific, double blind, placebo controlled, randomised study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Gut 52: 671-676.
Kim, H.J., Camilleri, M., McKinzie, S., Lempke, M.B., Burton, D.D., Thomforde, G.M. and Zinsmeister, A.R., 2003. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 17: 895-904.
Lorenzo-Zúñiga, V., Llop, E., Suárez, C., Alvarez, B., Abreu, L., Espadaler, J. and Serra, J., 2014. I.31, a new combination of probiotics, improves irritable bowel syndrome-related quality of life. World Journal of Gastroenterology 20: 8709-8716.
Lyra, A., Hillilӓ, M., Huttunen, T., Mӓnnikkö, S., Taalikka, M., Tennilӓ, J., Tarpila, A., Lahtinen, S., Ouwehand, A.C. and Veijola, L., 2016. Irritable bowel syndrome symptom severity improves equally with probiotic and placebo. World Journal of Gastroenterology 22: 10631-10642.
Maziade, P.J., Pereira, P. and Goldstein, E.J., 2015. A Decade of Experience in Primary Prevention of Clostridium difficile Infection at a Community Hospital Using the Probiotic Combination Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R, and Lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+). Clinical Infectious Diseases 60 Supplement 2: S144-147.
McFarland, L.V. and Dublin, S., 2008. Meta-analysis of probiotics for the treatment of irritable bowel syndrome. World Journal of Gastroenterology 14: 2650-2661.
Moayyedi, P., Ford, A.C., Talley, N.J., Cremonini, F., Foxx-Orenstein, A.E., Brandt, L.J. and Quigley, E.M., 2010. The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut 59: 325-332.
Niv, E., Naftali, T., Hallak, R. and Vaisman, N., 2005. The efficacy of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the treatment of patients with irritable bowel syndrome--a double blind, placebo-controlled, randomized study. Clinical Nutrition 24: 925-931.
O'Mahony, L., McCarthy, J., Kelly, P., Hurley, G., Luo, F., Chen, K., O'Sullivan, G.C., Kiely, B., Collins, J.K., Shanahan, F. and Quigley, E.M., 2005. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 128: 541-551.
Ortiz-Lucas, M., Tobias, A., Saz, P. and Sebastian, J.J., 2013. Effect of probiotic species on irritable bowel syndrome symptoms: A bring up to date meta-analysis. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas 105: 19-36.
Peery, A.F., Dellon, E.S., Lund, J., Crockett, S.D., McGowan, C.E., Bulsiewicz, W.J., Gangarosa, L.M., Thiny, M.T., Stizenberg, K., Morgan, D.R., Ringel, Y., Kim, H.P., Dibonaventura, M.D., Carroll, C.F., Allen, J.K., Cook, S.F., Sandler, R.S., Kappelman, M.D. and Shaheen, N.J., 2012. Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastroenterology 143: 1179-1187 e1171-1173.
Sampalis, J., Psaradellis, E. and Rampakakis, E., 2010. Efficacy of BIO K+ CL1285 in the reduction of antibiotic-associated diarrhea - a placebo controlled double-blind randomized, multi-center study. Archives of Medical Science 6: 56-64.
Shih, D.Q. and Kwan, L.Y., 2007. All Roads Lead to Rome: Update on Rome III Criteria and New Treatment Options. Gastroenterology Report 1: 56-65.
Somberg, J.C., 2012. The human microbiome and therapeutics. American Journal of Therapeutics 19: 247
Tack, J., Müller-Lissner, S., Bytzer, P., Corinaldesi, R., Chang, L., Viegas, A., Schnekenbuehl, S., Dunger-Baldauf, C. and Rueegg, P., 2005. A randomised controlled trial assessing the efficacy and safety of repeated tegaserod therapy in women with irritable bowel syndrome with constipation. Gut 54: 1707-1713.
Whelan, K. and Myers, C.E., 2010. Safety of probiotics in patients receiving nutritional support: a systematic review of case reports, randomized controlled trials, and nonrandomized trials. American Journal of Clinical Nutrition 91: 687-703.
Yoon, H., Park, Y.S., Lee, D.H., Seo, J.G., Shin, C.M. and Kim, N., 2015. Effect of administering a multi-species probiotic mixture on the changes in fecal microbiota and symptoms of irritable bowel syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 57: 129-134.
* * *
Заголовки включены для ссылки и для помощи в поиске определенных разделов. Эти заголовки не предназначены для ограничения объема описанных в них концепций, и эти концепции могут применяться в других разделах настоящего описания. Таким образом, настоящее изобретение не предназначено для ограничения вариантами осуществления, показанными в настоящей заявке, но должно соответствовать самому широкому объему, согласующемуся с принципами и новыми признаками, раскрытыми в настоящей заявке.
Формы единственного числа включают соответствующие ссылки во множественном числе, если контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на “соединение” включает одно или несколько таких соединений, а ссылка на “способ” включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные рядовым специалистам в данной области, которые могут быть модифицированы или заменены способами, описанными в настоящей заявке.
Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции, концентрации, свойства и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицируемые во всех случаях термином “около”. По меньшей мере каждый числовой параметр должен толковаться, по меньшей мере, в свете количества сообщаемых значащих цифр и с применением обычных методов округления. Соответственно, если не указано иное, численные параметры, изложенные в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными, которые могут варьироваться в зависимости от свойств, которые должны быть достигнуты. Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, определяющие широкий объем вариантов осуществления, являются приблизительными, численные значения, изложенные в конкретных примерах, сообщаются с максимально возможной точностью. Однако любое числовое значение по своей сути содержит определенные ошибки, возникающие в результате вариаций в экспериментах, опытных измерениях, статистических анализах и т.д.
Должно быть понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в настоящее изобретение и объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (36)
1. Способ облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту комбинации, содержащей 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) 1-5% живых Lactobacillus acidophilus, 75-85% живых Lactobacillus casei и 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus, где указанный Lactobacillus acidophilus представляет собой Lactobacillus acidophilus CL1285®, депонированный в CNCM в Париже под номером CNCM I-4099, где указанный Lactobacillus casei представляют собой Lactobacillus casei LBC80R®, депонированный в CNCM под номером CNCM I-3989, и где указанный Lactobacillus rhamnosus представляет собой Lactobacillus rhamnosus CLR2®, депонированный в CNCM под номером CNCM I-3990, и где указанное желудочно-кишечное расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), абдоминальной боли, вздутия живота и запора.
2. Способ по п. 1, где указанное введение включает введение питательно приемлемой композиции, включающей указанную комбинацию лактобактерий.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, где указанное введение включает введение указанной комбинации лактобактерий по меньшей мере один раз в день.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где указанное введение включает введение капсулы, включающей указанную комбинацию лактобактерий.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где указанное введение включает введение фермента, при этом указанный фермент включает ферментированные белки в дополнение к указанной комбинации лактобактерий.
6. Способ по п. 5, где указанные ферментированные белки выбраны из группы, состоящей из ферментированных соевых белков, ферментированных молочных белков, ферментированных рисовых белков, ферментированных белков гороха, ферментированных белков конопли, ферментированных белков миндаля и ферментированных белков насекомых.
7. Способ облегчения синдрома раздраженного кишечника (IBS) у субъекта-человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту комбинации содержащей 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) 1-5% живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, 75-85% живых Lactobacillus casei LBC80R® и 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus CLR2®.
8. Способ по п. 7, где указанный IBS включает по меньшей мере один из IBS с преобладанием запора (IBR-С), IBS с преобладанием диареи (IBR-D) и IBS смешанного типа (IBR-М).
9. Способ по п. 7 или 8, где указанный способ обеспечивает одновременное облегчение нескольких симптомов IBS.
10. Способ по п. 9, где указанные симптомы выбраны из группы, состоящей из абдоминальной боли, вздутия живота и запора.
11. Способ по любому из пп. 7-10, где указанное введение включает введение питательно приемлемой композиции, включающей указанную комбинацию лактобактерий.
12. Способ по любому из пп. 7-11, где указанная комбинация живых Lactobacillus acidophilus, живых Lactobacillus casei и живых Lactobacillus rhamnosus включает около 1-5% L. acidophilus, 75-85% L. casei и 5-10% L. rhamnosus колониеобразующих единиц (КОЕ) комбинации.
13. Способ по любому из пп. 7-12, где указанное введение включает введение указанной комбинации лактобактерий по меньшей мере один раз в день.
14. Способ по любому из пп. 7-12, где указанное введение включает введение капсулы, включающей указанную комбинацию лактобактерий.
15. Способ по любому из пп. 7-14, где указанное введение включает введение фермента, при этом указанный фермент включает ферментированные белки в дополнение к указанной комбинации лактобактерий.
16. Способ по п. 15, где указанные ферментированные белки выбраны из группы, состоящей из ферментированных соевых белков, ферментированных молочных белков, ферментированных рисовых белков, ферментированных белков гороха, ферментированных белков конопли, ферментированных белков миндаля и ферментированных белков насекомых.
17. Cпособ лекарственной терапии для профилактики или лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS), включающий: (i) идентификацию субъекта-человека, нуждающегося в лекарственной терапии для профилактики и/или лечения IBS; и (ii) введение указанному субъекту-человеку питательно приемлемой композиции, включающей комбинацию 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) живых микроорганизмов, включающих 1-5% живых Lactobacillus acidophilus, 75-85% живых Lactobacillus casei и 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus, в дополнение к, или вместо, указанной лекарственной терапии, где указанный Lactobacillus acidophilus представляют собой Lactobacillus acidophilus CL1285®, депонированный в CNCM под номером CNCM I-4099, где указанный Lactobacillus casei представляет собой Lactobacillus casei LBC80R®, депонированный в CNCM под номером CNCM I-3989, и где указанный Lactobacillus rhamnosus представляет собой Lactobacillus rhamnosus CLR2®, депонированный в CNCM под номером CNCM I-3990.
18. Cпособ по п. 17, где указанное введение включает введение указанной питательно приемлемой композиции по меньшей мере один раз в день.
19. Cпособ по любому из пп. 17, 18, где указанное введение включает введение капсулы, включающей указанную питательно приемлемую композицию.
20. Способ по любому из пп. 17-19, где указанная комбинация живых Lactobacillus acidophilus, живых Lactobacillus casei и живых Lactobacillus rhamnosus включает 1-5% L. acidophilus, 75-85% L. casei и 5-10% L. rhamnosus колониеобразующих единиц (КОЕ) комбинации.
21. Cпособ по любому из пп. 17-20, где указанная питательно приемлемая композиция принимает форму фермента, включающего ферментированные белки в дополнение к указанной комбинации лактобактерий.
22. Cпособ по п. 21, где указанные ферментированные белки выбраны из группы, состоящей из ферментированных соевых белков, ферментированных молочных белков, ферментированных рисовых белков, ферментированных белков гороха и ферментированных белков конопли.
23. Способ по любому из пп. 17-22, где указанное введение обеспечивает указанному субъекту по меньшей мере один благоприятный эффект, выбранный из группы, состоящей из следующих: удовлетворенность работой кишечника, минимальное влияние IBS, мешающее нормальной деятельности, улучшенное ощущение своего тела, сокращение избегания пищи, повышенное социальное взаимодействие, уменьшенная сексуальная дисфункция и улучшенные взаимоотношения.
24. Композиция для облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающая комбинацию, содержащую 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) 1-5% живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, 75-85% живых Lactobacillus casei LBC80R®, 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus CLR2®, где указанное желудочно-кишечное расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), абдоминальной боли, испытываемой в течение нескольких дней боли, вздутия, консистенции стула и частоты стула.
25. Композиция для облегчения синдрома раздраженного кишечника (IBS) у субъекта, нуждающегося в этом, включающая комбинацию, содержащую 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) 1-5% живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, 75-85% живых Lactobacillus casei LBC80R® и 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus CLR2®.
26. Композиция по п. 24 или 25, где указанная композиция включает ферментированные белки в дополнение к указанной комбинации лактобактерий.
27. Композиция по п. 26, где указанные ферментированные белки выбраны из группы, состоящей из ферментированных соевых белков, ферментированных молочных белков, ферментированных рисовых белков, ферментированных белков гороха, ферментированных белков конопли, ферментированных белков миндаля и ферментированных белков насекомых.
28. Композиция по любому из пп. 24-27, где указанная композиция включает 1-5% L. acidophilus, 75-85% L. casei и 5-10% L. rhamnosus колониеобразующих единиц (КОЕ) комбинации.
29. Композиция по любому из пп. 24-28, где указанная композиция представляет собой питательно приемлемую композицию.
30. Применение комбинации, содержащей 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) 1-5% живых Lactobacillus acidophilus, 75-85% живых Lactobacillus casei и 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus для облегчения желудочно-кишечного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, где указанное желудочно-кишечное расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), абдоминальной боли, вздутия живота и запора, где указанный Lactobacillus acidophilus представляет собой Lactobacillus acidophilus CL1285® депонированный под номером CNCM I-4099, где указанный Lactobacillus casei представляет собой Lactobacillus casei LBC80R® депонированный под номером CNCM I-3989, и где указанный Lactobacillus rhamnosus представляет собой Lactobacillus rhamnosus CLR2® депонированный под номером CNCM I-3990.
31. Применение по п. 30, где указанное введение обеспечивает указанному субъекту по меньшей мере один благоприятный эффект, выбранный из группы, состоящей из следующих: удовлетворенность работой кишечника, минимальное влияние IBS, мешающее нормальной деятельности, улучшенное ощущение своего тела, сокращение избегания пищи, повышенное социальное взаимодействие, уменьшенная сексуальная дисфункция и улучшенные взаимоотношения.
32. Применение комбинации, содержащей 50 миллиардов колониеобразующих единиц (КОЕ) 1-5% живых Lactobacillus acidophilus CL1285®, 75-85% живых Lactobacillus casei LBC80R® и 5-10% живых Lactobacillus rhamnosus CLR2® для профилактики, лечения или облегчения синдрома раздраженного кишечника (IBS) у субъекта, нуждающегося в этом.
33. Применение по любому из пп. 30-32, где указанная комбинация живых Lactobacillus acidophilus, живых Lactobacillus casei и живых Lactobacillus rhamnosus включает 1-5% L. acidophilus, 75-85% L. casei и 5-10% L. rhamnosus колониеобразующих единиц (КОЕ) комбинации.
34. Применение по любому из пп. 30-33, где указанные живые Lactobacillus acidophilus, живые Lactobacillus casei и живые Lactobacillus rhamnosus присутствуют в композиции, включающей ферментированные белки.
35. Применение по п. 34, где указанные ферментированные белки выбраны из группы, состоящей из ферментированных соевых белков, ферментированных молочных белков, ферментированных рисовых белков, ферментированных белков гороха, ферментированных белков конопли, ферментированных белков миндаля и ферментированных белков насекомых.
36. Применение по любому из пп. 30-35, где указанный субъект принимает 50 миллиардов КОЕ указанной комбинации лактобактерий один раз в день.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862638521P | 2018-03-05 | 2018-03-05 | |
US62/638,521 | 2018-03-05 | ||
PCT/IB2019/051627 WO2019171224A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-02-28 | Combination of lactobacilli for the relief of irritable bowel syndrome and for the relief of other gastrointestinal disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020132001A RU2020132001A (ru) | 2022-04-08 |
RU2809845C2 true RU2809845C2 (ru) | 2023-12-19 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2490325C2 (ru) * | 2002-07-23 | 2013-08-20 | Нестек С.А. | Применение lactobacillus paracasei cncm i-2116 для лечения синдрома раздраженного кишечника |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2490325C2 (ru) * | 2002-07-23 | 2013-08-20 | Нестек С.А. | Применение lactobacillus paracasei cncm i-2116 для лечения синдрома раздраженного кишечника |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NCT01545037. Effect of BIO-K+ on Symptoms of Irritable Bowel Syndrome. First Posted : March 6, 2012. Last Update Posted: July 31, 2017. Найдено онлайн: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01545037 Дата обращения 10.08.2022. AUCLAIR J. et al. Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R, and Lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+): Characterization, Manufacture, Mechanisms of Action, and Quality Control of a Specific Probiotic Combination for Primary Prevention of Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis. 2015 May 15;60 Suppl 2:S135-43. doi: 10.1093/cid/civ179. BEAUSOLEIL M. ET AL. Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus Cl1285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can J Gastroenterol. 2007 Nov;21(11):732-6. doi: 10.1155/2007/720205. Найдено онлайн: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2658588/pdf/cjg21732.pdf Дата обращения 10.08.2022. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Preston et al. | Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R and Lactobacillus rhamnosus CLR2 improve quality-of-life and IBS symptoms: a double-blind, randomised, placebo-controlled study | |
Meng et al. | Gut dysbacteriosis and intestinal disease: mechanism and treatment | |
US20210008130A1 (en) | Methods and compositions using bifidobacterium longum to treat or prevent depressive symptoms | |
KR102390806B1 (ko) | 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에서의 프로바이오틱스의 용도 | |
US9579352B2 (en) | Process for the therapeutic management of diarrhea predominant irritable bowel syndrome using Bacillus coagulans SBC-37-01, MTCC 5856 | |
JP2022160397A (ja) | 情動的反応を制御するため、並びに潜在的な気分変調の治療及び予防のための、ビフィドバクテリウム・ロンガムを用いる、方法及び組成物 | |
Lee et al. | Evaluation of the potential inhibitory activity of a combination of L. acidophilus, L. rhamnosus and L. sporogenes on Helicobacter pylori: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial | |
AU2008310961B2 (en) | Probiotics for use in relieving symptoms associated with gastrointestinal disorders | |
Horvat et al. | How can probiotic improve irritable bowel syndrome symptoms? | |
EA037312B1 (ru) | Способ терапевтического лечения синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи | |
Hickson | Examining the evidence for the use of probiotics in clinical practice | |
JP2023096097A (ja) | 過敏性腸症候群の軽減及び他の胃腸障害の軽減のためのラクトバチルスの組み合わせ | |
JP6975769B2 (ja) | 眼疲労の抑制又は改善用組成物 | |
RU2809845C2 (ru) | Комбинация лактобактерий для облегчения синдрома раздраженного кишечника и для облегчения других желудочно-кишечных расстройств | |
Banerjee et al. | Importance of probiotics in human health | |
RU2492869C2 (ru) | СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ УРЧАНИЯ В ЖИВОТЕ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ БАКТЕРИЙ РОДА Bifidobacterium | |
Okada et al. | Effects of Bifidobacterium longum CLA8013 on bowel movement improvement: a placebo-controlled, randomized, double-blind study | |
JP6908633B2 (ja) | 大鬱病性障害の管理のためのバチルス コアグランス mtcc 5856 | |
JP7072966B2 (ja) | 機能性身体症候群の予防又は改善用剤及びそれを含む組成物 | |
Parmar | The Effects of Probiotic Supplementation on Antibiotic-Associated Diarrhea in Pediatric Patients a Randomized, Placebo-Controlled Trial. | |
Patch et al. | Branched fat synthesizing Bacillus subtilis improves gastrointestinal symptoms. A phase 1/2A randomized controlled trial | |
RU2571495C1 (ru) | Способ лечения больных дисбактериозом кишечника | |
Astó Sánchez-Lafuente et al. | The Efficacy of Probiotics, Prebiotic Inulin-Type Fructans, and Synbiotics in Human Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis | |
Foxx-orenstein et al. | The efficacy of probiotics in the therapy of irritable | |
TRUUSALU | KAI TRUUSALU |