JP6908633B2

JP6908633B2 - 大鬱病性障害の管理のためのバチルスコアグランスｍｔｃｃ５８５６

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Publication number: JP6908633B2
Application number: JP2018568393A
Authority: JP
Inventors: ムハンメドマジード; カリアナムナガブシャナム; シヴァクマールアルムガム; フルカンアリ
Original assignee: サミラブズリミテッド
Priority date: 2016-06-30
Filing date: 2016-06-30
Publication date: 2021-07-28
Anticipated expiration: 2036-06-30
Also published as: EP3478304A4; CA3023818C; WO2018004586A9; EA038255B1; KR102533865B1; JP2019519578A; EP3478304B1; SG11201809841QA; AU2016413572B2; EP3478304A1; EA201892305A1; KR20190025966A; NZ748553A; CA3023818A1; ZA201900501B; AU2016413572A1; WO2018004586A1; PH12018502419A1

Description

本発明は一般的に、プロバイオティクスおよびそれらの治療可能性に関する。より具体的には、本発明は、大鬱病性障害の治療のためのバチルスコアグランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｏａｇｕｌａｎｓ）ＭＴＣＣ５８５６に関する。

大鬱病性障害（ＭＤＤ）は、医学的罹患率、死亡率、機能障害、生活の質の低下、実質的な医療費の増加、自殺のリスク増加、興味や喜びの喪失、睡眠障害または食欲不振、活力低下、および罪悪感または低い自尊心を特徴とする（Greden et al, J Clin Psychiat. 2001, 62:26-31; Tranter et al, J Psychiat Neurosci. 2002, 27:241-247; Uher et al, Depress Anxiety. 2014, 31:459-471）。ＭＤＤは、世界的に最も一般的な精神障害の１つであり、先進国では生涯有病率は１６．２％、１２カ月の有病率は６．６％である（Trivedi et al, CNS Spectr. 2007, 12:1-27）。世界保健機構（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ、２０１０）によると、ＭＤＤは精神的および行動的障害の中でも最も重い障害の負担を負っている。２０１４年のＮａｔｉｏｎａｌＳｕｒｖｅｙｏｎＤｒｕｇＵｓｅａｎｄＨｅａｌｔｈ（ＮＳＤＵＨ）の研究結果は、２０１４年に、１２歳〜１７歳の若年者（２８０万人の青年）の１１．４パーセントが過去１年間に大鬱病エピソード（ＭＤＥ）を経験したことを明らかにした（Center for Behavioral Health Statistics and Quality, 2015）。２０１４年に過去１年間にＭＤＥを抱えていた１２〜１７歳の若年者は、過去１年間にＭＤＥを抱えていなかった若年者よりも、過去１年間に何らかの違法薬物を使用した可能性が高い（３３．０パーセント対１５．２パーセント）。ＮｉｅｒｅｎｂｅｒｇおよびＤｅＣｅｃｃｏは、初期の抗鬱薬療法が患者の鬱病の症状を軽減するが、大鬱病性障害を有する患者の５０〜６０％のみが治療に応答すると結論づけた（Nierenberg and DeCecco, J Clin Psychiat. 2001, 62:5-9）。さらに、ＭＤＤを患う患者の３０〜４０％の間が、標準的な抗鬱薬治療で症状の消散を達成していない（Amsterdam and HornigRohan, Psychiatr Clin North Am. 1996, 19:371-386.; Nierenberg and Amsterdam, J Clin Psychiat. 1990, 51:39-47）。ＭＤＤと変化した腸内微生物叢との間の関連性は、脳腸微生物双方向情報伝達の概念および体内恒常性におけるその役割の範囲内に位置する。安定した腸内微生物叢は、正常な腸生理に不可欠であると言われており、脳腸軸に沿った適切な情報伝達に寄与して個体の健康状態につながると考えられている。反対に、腸の腸内毒素症は、不適切な腸脳の情報伝達につながる腸生理に有害な影響を及ぼし、個体の正常なＣＮＳ機能に有害な結果をもたらす可能性がある。（Sue Grenham et al, Front Physiol. 2011, 2:1-15）。一方一般的に、「プロバイオティクス」は腸内微生物バランスに寄与し、したがって宿主に健康上の利点を付与する生物またはそれらの物質であり（FAO / WHO, 2002 in combination with Fuller R, Gut 1991, 32 (4): 439-442）、プロバイオティック療法による微生物生態の改良は、不安および鬱病のストレス応答および症状の管理に治療的に使用してよいと理解され（Krabbe et al, Brain Behav Immun. 2005, 19:453-460; Ait-Belgnaoui et al, Psychoneuroendocrinology. 2012,37:1885-95; De Palma et al, J Physiol. 2014, 592: 2989-2997）、効果的なプロバイオティックを生産するために、完全に慣習的な動物においてこの効果に関与する微生物の特異性を確立することが必要である（Fuller R, Gut 1991, 32 (4): 439-442）。むしろ、特定のプロバイオティック微生物、防御腸内微生物叢として機能する能力、さらに動物に特定の関連する健康上の利点を付与する能力は、十分に特徴づけられ、研究されなければならない。Vasiljevic et al, Int. Dairy J. 2008, 18:714-728は、プロバイオティクスの健康上の利点は非常に株特異的であり、提唱されたすべての利益をもたらすと予想される単一の普遍的な株はなく、同一種のすべての株を定義された健康状態に対する治療に効果的に使用できるわけではないことを示した。プロバイオティック特性は一般に株特異的であるため、個々の株を各特性について試験しなければならない（Verdenelli et al, Eur J Nutr.2009, 48(6):355-63）。特定の免疫調節効果または神経学的効果（Hyland& Stanton. Editor(s): The Gut-Brain Axis, (2016) 1st Edition: Dietary, Probiotic, and Prebiotic Interventions on the Microbiota）、体重調節（Million et al, Microb Pathog.2013; 55:52-54.）のための生物活性の生産のためのプロバイオティック効果は、種および株特異的であると報告されている。各々の潜在的なプロバイオティック株の保護効果およびその特異的な健康上の利点に関して完全な証拠が欠如していることは、プロバイオティクス療法の分野における技術的問題である。

本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）関連大鬱病性障害（ＭＤＤ）におけるバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の保護効果についてのインビボ証拠を確立する上で、そのような技術的問題の１つを解決する。したがって本発明の主目的は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）患者の大鬱病性障害（ＭＤＤ）の症状を改善する上でのバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の有効性を開示することである。一方本例では、ＩＢＳに関連するＭＤＤが説明に役立つ実例として提示されるが、本発明は、一般にＭＤＤの管理におけるバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の治療効果も包含する。
本発明は、前述の目的を達成し、さらに関連する利点を提供する。

本発明は、大鬱病性障害（ＭＤＤ）の治療管理のためのバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の使用を開示する。具体的には、本発明は、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を用いて、過敏性腸症候群を持つ哺乳動物のＭＤＤを治療管理する方法を開示する。
本発明の他の特徴および利点は、本発明の原理を例として示す添付の画像と併せて、以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。

本試験に含まれる手順を記載するフローチャートを示す図である。０〜２０のスケールでの治療（バチルスコアグランス（Ｂ．ｃｏａｇｕｌａｎｓ）ＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についてのハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第６０日および第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。０〜２０のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についてのモンゴメリ−アスベルグ鬱病評価を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第６０日および第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。０〜３０のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についての疫学研究センター鬱病スコア（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃＳｔｕｄｉｅｓＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓｃｏｒｅ）を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第６０日および第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。１５０のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についてのＩＢＳ−生活の質スコアを示す図である。ＱＯＬ値が高いことは、生活の質が低いことを示す。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第６０日および第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。０〜５のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についての臨床全般印象−改善評価（ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−ＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔＲａｔｉｎｇ）を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第６０日および第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。０〜５のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についての臨床全般印象−重症度評価（ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−ＳｅｖｅｒｉｔｙＲａｔｉｎｇ）を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。０〜１００のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についての認知症−合計頻度スコアリング（Ｄｅｍｅｎｔｉａ−ＴｏｔａｌＦｒｅｑｕｅｎｃｙＳｃｏｒｉｎｇ）を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。０〜１００のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についての認知症総反応スコアリング（ＤｅｍｅｎｔｉａＴｏｔａｌＲｅａｃｔｉｏｎＳｃｏｒｉｎｇ）を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。０〜４０のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についての胃腸不快感質問表（ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＤｉｓｃｏｍｆｏｒｔＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）を示す図である。値が低いほどＧＩ不快感が少ないことを示す。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第６０日および第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。０〜１５のスケールでの治療（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６）およびプラセボ群についての改変エプワース眠気尺度を示す図である。すべての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、プラセボ群と治療群との間、また、ベースラインと試験第６０日および第９０日との間の統計的有意性（ｐ＜０．０５）を示す。血清ミエロペルオキシダーゼ活性に対するバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６補給の効果を示す図である。この図はまた、治療群とプラセボ群の両方のベースラインおよび試験終了時（９０日目）の血清ミエロペルオキシダーゼ活性を記載する。値は、平均値±Ｓ．Ｅ．として示す。＊は、群間の統計的有意性、またベースラインと試験終了時（９０日目）との間の統計的有意性（ｐ＜０．０１）も示す。

最も好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における大鬱病性障害を治療管理する方法であって、大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物に有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を投与するステップを含む方法に関する。好ましい実施形態では、本発明は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する大鬱病性障害の症状の治療管理のためのバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の使用に関する。他の好ましい実施形態では、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６は、２×１０⁹ｃｆｕ（胞子）／日の用量で投与される。さらに他の好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。さらに好ましい実施形態では、大鬱病性障害の症状は睡眠障害および認知症からなる群から選択される症状である。
別の最も好ましい実施形態では、本発明は、大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物において血清ミエロペルオキシダーゼレベルを低下させる方法であって、大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物に有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を投与するステップを含む方法に関する。好ましい実施形態では、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物において血清ミエロペルオキシダーゼレベルを低下させるためのバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の使用に関する。他の好ましい実施形態では、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６は、２×１０⁹ｃｆｕ（胞子）／日の用量で投与される。さらに他の好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で以下に含まれる具体例は、本発明の最も好ましい実施形態を例示する。

（例１）
材料および方法
製品の説明
バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の錠剤（６００ｍｇ）は、２０億個の胞子（３３３．３３ｍｇ）、微結晶セルロース、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有した。プラセボ錠剤は、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含有した。２つの製品間で、色、味、質感または包装の差異は検出されなかった。錠剤は、乾燥剤を含む外見上同じ高密度ポリエチレンボトルに密封した。バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の生存胞子数は、以前に記載されたように、混釈平板法に従って決定した（Majeed et al, Nutr J. 2016,15:21）。分析は、３連で２回行った。胞子生存数の平均値はｃｆｕ／ｇで表した。

倫理およびインフォームドコンセント
本試験は、Drugs and Cosmetics Act, 1940 of India, Drugs and Cosmetics Rules, 1945 of India, Ethical Guidelines for Biomedical Research on Human Participants, 2006 of Indian Council of Medical Research (ICMR) in Indiaによって確立された臨床研究ガイドラインに従って行われ、原理は、ヘルシンキ宣言（Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、２０００）およびＧｏｏｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ（ＧＣＰ）に関するＩＣＨ３極調和ガイドラインに宣言された。被験者が理解できる言語での試験に関する書面および口頭の情報は、すべての被験者に提供された。本試験は、２０１５年５月６日にＣＴＲＩ／２０１５／０５／００５７５４の識別名でＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＲｅｇｉｓｔｒｙ−Ｉｎｄｉａ（ｗｗｗ．ｃｔｒｉ．ｎｉｃ．ｉｎ）に登録された。試験開始後、方法または予定された評価項目に変更はなかった。

参加者
すべての選択基準に「はい」と示し、すべての除外基準に「いいえ」と示した場合、被験者を試験に含めた。

選択基準
（１）２０〜６５歳の範囲の男性および／または女性被験者。（２）機能性ＩＢＳ（機能性下痢）に関するＲｏｍｅＩＩＩ診断基準（Drossman, Gastroenterology. 2006, 130:1377-1390）を満たす。診断の少なくとも６カ月前に症状が現れ、過去３カ月間基準を満たした。（ａ）過去３カ月間に少なくとも３日／月の再発性の腹痛または不快感（痛みとして記載されていない不快感）は、以下の２つ以上に関連する：（ｉ）排便により改善；（ｉｉ）便の頻度の変化に関連する発症；（ｉｉｉ）便の形状（外観）の変化に関連する発症；（ｂ）過去３カ月間に少なくとも３日／月の再発性の膨満感または可視的膨張；（ｃ）便の少なくとも７５％に痛みがないゆるい（柔らかい）または水っぽい便。（３）書面によるインフォームドコンセントにより証明された治験実施計画要件に従うことに対する意思。（４）睡眠、疼痛および認知症関連共存症の可能性で重症度が軽度から中等度のＩＢＳを有する新たに診断された患者。（５）被験者日記および試験質問表を記入する意思。（６）本試験の過程で、ビタミンおよびミネラルを含む任意の薬剤（処方箋および市販）を使用しないことに同意する。（７）本試験の過程で、任意のヨーグルトを使用しないことに同意する。（８）血液の化学が正常範囲内にあるか、正常範囲外である場合に臨床的に有意とみなされない被験者。（９）試験開始前の最大１カ月間、一次作用点がＧＩＴにある抗生物質またはその他のサプリメントを摂取していないという被験者の保証。（１０）通常の経過観察来院する意思がある。

除外基準
（１）治験責任医師の意見で、被験者の安全を脅かし、試験結果の有効性に影響を及ぼしたり、治験実施計画に従った試験の完了を妨害したりする可能性のある、臨床的に有意な任意の病歴、医学的所見または進行中の医学的もしくは精神医学的状態が存在する。（２）ベースライン履歴、身体検査、バイタルサイン（血圧、脈拍数、呼吸数）血液学、血清化学、尿検査によって決定される有意な異常所見。（３）過去１年間の重大なアルコール依存症またはサプリメント／薬物乱用の履歴または存在。（４）胃腸管、肝臓、腎臓、および／または造血器官に著しく干渉する可能性のある任意の医学的または外科的状態。（５）心臓血管、腎臓、肝臓、喘息、緑内障、肺、神経、代謝または精神疾患の病歴。（６）過去９０日間の臨床試験への参加。（７）悪性腫瘍または他の重篤な疾患の病歴。（８）血液サンプリングの任意の禁忌。（９）喫煙またはタバコ製品の消費。（１０）試験サプリメント投与の３０日前に提供された血液または血液製剤。（１１）妊娠した女性被験者および授乳中の女性。（１２）肥満のための以前の外科的療法。（１３）ヨーグルトを毎日食べている患者。

試験デザイン
試験参加者の配置を図１に示す。この無作為化、多施設、二重盲検、プラセボ対照、並列群、臨床試験は、２０１５年４月から２０１５年１０月までに、インドの４０の外来診療所および病院で実施された。この臨床試験は３つの異なる場所で実施された［（ｉ）ＬｉｆｅＣａｒｅＨｏｓｐｉｔａｌ、Ｂａｎｇａｌｏｒｅ、Ｉｎｄｉａ。（ｉｉ）ＳｒｉＶｅｎｋａｔｅｓｈｗａｒａＨｏｓｐｉｔａｌ、Ｂａｎｇａｌｏｒｅ、Ｉｎｄｉａ。（ｉｉｉ）ＳａｐｔｈａｇｉｒｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ、Ｂａｎｇａｌｏｒｅ、Ｉｎｄｉａ）。試験のサンプルサイズは４０であり、２０名の被験者が２つの試験アームのそれぞれに二重盲検法で１：１の比率で無作為化された。被験者は盲検化され、権限保持者によって各場所で独立して提供された無作為化コードに従って投薬を受けた。試験サプリメントのコンプライアンスは、各来院時に再検討された。このことは、返却されたサプリメントの検査によるものであった。すべての説明責任記録は治験責任医師の試験ファイルに組み込まれた。現在使用されているあらゆる薬剤の履歴は抽出され、文書化された。被験者は、スクリーニング時から経過観察来院が入手され記録されるまで、すべての付随する投薬について定期的に追跡調査された。試験期間中、患者はどのような種類のヨーグルトの使用に対しても指導を受けた。来院１（０日目）に患者に提供された患者の日記に、患者の１日の食物摂取を記録した。同じことが治験責任医師によってその後の来院時に検査され、確認された。この試験は、９０日間の介入期間からなっていた。被験者は、スクリーニング、ベースライン／無作為化来院、３０日目、６０日目、９０日目および１０５日目に、調査チームと会った。事象のスケジュールを伴う来院１、２、３および４の説明を表１に示す。

割り当てられたバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６（ＬａｃｔｏＳｐｏｒｅ（登録商標））試験製品は二重盲検化され、すなわち、被験者および試験スタッフは、試験終了まで割り当てられた治療群を知らなかった。二重盲検化は、投薬ボトルの独立した投与瓶の盲検によって達成された。

介入
過去３カ月間にＩＢＳを有する大鬱病の他の治療を受けていない新たに診断された患者が、本試験に登録された。すべての登録被験者は、食事の少なくとも３０分前に、１日に１錠（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６またはプラセボのいずれか）を、９０日間の栄養補助食品として朝に自己投与するように求められた。

有効性成果
この試験の主要な成果は、ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）（Friedrich et al, Clin Ther. 2010,32: 1221-1233）、モンゴメリ−アスベルグ鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）Bravo et al, Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108: 16050-16055; Kim et al, Aliment Pharmacol Ther. 2003, 17:895-904）、１１項目の疫学研究センター鬱病尺度（ＣＥＳ−Ｄ）を用いた睡眠の質および鬱症状重症度（Kim et al, Neurogastroenterol Motil. 2005, 17: 687-696）および過敏性腸症候群の生活の質質問表（ＩＢＳ−ＱＯＬ）（Tsuchiya et al, Chin J Dig Dis. 2004, 5:169-174）によって評価された鬱病およびＩＢＳ症状の平均９０日間の変化であった。さらに、二次有効性アセスメントは、主観的試験として、ベースラインから試験終了までの臨床全般印象−改善評価尺度（ＣＧＩ−Ｉ）（Baron, Postgrad Med. 2009, 121: 114-118、臨床全般印象重症度評価尺度（ＣＧＩ−Ｓ）（Baron, Postgrad Med. 2009, 121: 114-118）、認知症−修正された記憶および動作の問題のチェックリスト（ＲｅｖｉｓｅｄＭｅｍｏｒｙａｎｄＢｅｈａｖｉｏｕｒＰｒｏｂｌｅｍＣｈｅｃｋｌｉｓｔ）（ＲＭＢＰＣ）（Jensen et al, BMC Immunol. 2010,11:15）、胃腸不快感質問表（ＧＩ−ＤＱ）（O’Mahony et al, Gastroenterology, 2005, 128:541-551）および改変エプワース眠気尺度（ｍＥＳＳ）（Johns, Sleep. 1991, 14: 540-545）における変化を含めた。

バイオアッセイ
主観的評価（質問表）と併せて、炎症バイオマーカーである血清ミエロペルオキシダーゼも、ベースラインおよび試験終了時に、両方の群（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６およびプラセボ）について分析した。血液サンプル中のミエロペルオキシダーゼの血清レベルを、製造業者の指示に従って酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）技術の実施によって測定した。（ミエロペルオキシダーゼ（ヒト）ＥＩＡキット、コード、５８５００１、ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏｍｐａｎｙ、ＭＩ、ＵＳＡ）。

安全性成果
有害事象の発生、安全性血液パラメータ、およびバイタルサイン（血圧および心拍数）の経過観察を考慮して、試験の安全性を評価した。検査室のデータは、生データの要約統計量および正常な基準限界値に対してベースラインの値から検査室における試験終了までの値の変化を提示することによって要約した。安全性評価のために、スクリーニング、０日目、３０日目、６０日目、９０日目および１２０日目に、腹部、四肢、全身外観、頭部、耳、鼻、喉、心臓、肺および神経学などの記述的身体検査を監視した。自発的に報告された、または観察されたＡＥは、スクリーニング後のすべての試験来院で評価された。ＡＥは、強度（軽度、中等度、または重度）および試験製品との起こり得る関連性に関して評価された。

データの報告および管理
すべてのデータは、次いで症例報告書（ＣＲＦ）に転記されたそれぞれの病院記録に報告された。報告されたすべてのデータは、３つの場所に存在するそれぞれの治験責任医師によって最初に再検討され、次いで臨床研究コーディネーターによってＣＲＦに入力された。ＣＲＦに入力されたこのデータは、再度、治験責任医師によって２回確認された。ソースデータが、ソースデータ検証に関するＧＣＰガイドラインに準拠したＣＲＦに入力されたデータと一致することが保証された。この臨床試験中のデータ収集および分析のためのデータの作成は、別々の独立した機能的グループによって行われた。すべてのＣＲＦを確認した標準手順が追跡され、適切に決められる。データベースの入力および検証プロセスに関連するすべてのエンドユーザおよび臨床データ管理担当者のトレーニングが文書化された。データ入力オペレータは、データを紙ＣＲＦからデータベースに転記した。データ検証はデータマネージャが行った。データベースはすべてのデータの調整後にロックされた。ロックされたデータベースは、試験チームから独立した統計学者に提供された。次いでデータを統計的に分析した。

統計分析
ここではＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｏｆｔｗａｒｅ（ＳＡＳ）のバージョン９．２ソフトウェアをデータ分析に使用した。バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６投与群とプラセボ投与群との間で最良の統計的結論に達するために、適切なデータセット変数を対応「ｔ」検定、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）およびＷｉｌｃｏｘｏｎの符号付順位和検定に使用した。ベースライン記述子は、連続型変数の平均および標準偏差、ならびにカテゴリ変数の頻度および割合として要約された。最後の／最終の来院でデータが入手できなかった被験者の有効性評価のために、最直前の観測値の補完（ＬａｓｔＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎＣａｒｒｙＦｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）方法に従った。正式なサンプルサイズ計算は行わなかった。

結果
患者の配置および特徴
合計４２名の被験者をスクリーニングし、４０名を試験に登録した。この試験では、患者の離脱または脱落はなかった。スクリーニングした４２名の被験者のうち４０名が試験に登録され、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６およびプラセボ群に１：１の比率で無作為化された。さまざまな来院にわたる治療コンプライアンスおよび試験全般の全体的な治療コンプライアンスは、来院４（９０日目）で２４名（６０％）の患者が１００％治療コンプライアンスを満たし、全試験期間中に平均６６．７％が１００％治療コンプライアンスを満たしたことを示す。ベースライン来院（０日目）では、被験者の人口統計における２つの治療群の間に有意差は観察されなかった（表２）。スクリーニング日に、すべての登録被験者の平均年齢は３５．８±１０．９１、平均体重は６４．９±１１．２０Ｋｇおよび平均身長は１５８．８±８．２４ｃｍであった。平均ＢＭＩは２５．６±４．４２Ｋｇ／ｍ²であり、６名の男性（１５％）および３４名の女性（８５％）が試験に登録した。一方、１名の被験者はアルコール飲用歴のあるタバコまたはタバコ製品の使用者ではなかったが、３７名の被験者（９２．５０％）はタバコ使用者でもアルコール飲用者でもなかった。残りの被験者は、時折喫煙者およびアルコール飲用者であった。登録被験者のうち、胃腸以外の異常な病歴はなかった。約３人の被験者（７．５０％）は、ＩＢＳに干渉しない以前のＧＩ関連の病歴があった。プラセボに対してバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を投与された群では、体重に統計的に有意な変化（ｐ＜０．０５８）があった。しかし、両方の群でそれぞれのＢＭＩ値の有意な変化は観察されなかった。

有効性評価
ＩＢＳ症状は鬱病の臨床的症状と密接に関連しているので、鬱病の症状の変化およびＩＢＳ−生活の質を、一次有効性尺度として試験期間を通して分析した。「ｐ」値は、プラセボとバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６アームとの間で、ベースラインから最終の来院までのこれらの症状に統計的に有意な変化があったことを示唆している。ベースライン来院時（０日目）、２つの治療群間で臨床的特徴（有効性パラメータ）に有意差は観察されなかった（表２）。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いた統計分析は、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６とプラセボ群との間で一次有効性パラメータが統計的に有意（ｐ＜０．０１）であることがわかったことを示した（表３）。これは主に、鬱病の症状やＩＢＳの生活の質の改善に有益な結果であった。ＨＡＭ−Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ＣＥＳ−ＤおよびＩＢＳ−ＱＯＬのスコアの有意な変化は、鬱病およびＩＢＳの臨床的有意性を評価する最も関連のあるパラメータである。（Friedrich et al, Clin Ther. 2010,32: 1221-1233; Bravo et al, Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108: 16050-16055; Kim et al, Aliment Pharmacol Ther. 2003, 17:895-904; Kim et al, Neurogastroenterol Motil. 2005, 17: 687-696; Tsuchiya et al, Chin J Dig Dis. 2004, 5:169-174）。同様に、すべての二次有効性パラメータもまた、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６とプラセボ群との間で「認知症総反応スコアリング」を除いて統計的に有意であることがわかった（表３）。

さらに、さまざまな来院（ベースライン、３０日目、６０日目および９０日目）にわたるバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６とプラセボ群との間の有効性評価の比較平均値は、一次有効性パラメータ（図２ａ、ｂ、ｃ、ｄ）および二次有効性パラメータ（図３ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）について提示される。バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を投与された患者は、プラセボと比較して、６０日目に有効性パラメータについて統計的に有意差を示し、試験終了まで維持した（図２および図３）。バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６は、現在の患者セット（表３および図３ｃ、ｄ、ｆ）における不眠症および程度は少ないが認知症に対して非常に有益であることも見出された。

バイオアッセイ
血清ミエロペルオキシダーゼのレベルは、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の２×１０⁹胞子（ｃｆｕ）／日を投与された患者において、ベースラインから試験終了時（９０日目）に有意に減少した（ｐ＜０．０１）（図４）。しかし、プラセボ群の血清ミエロペルオキシダーゼレベルの有意な変化は観察されず（ｐ＞０．０５）、ベースラインから試験終了時（９０日目）までに減少しなかった（図４）。

安全性評価
血圧、呼吸数、脈拍数のようなバイタルサインおよびあらゆる異常な検査／診断パラメータが安全性評価のために考慮された。記述的身体検査のために臨床的に有意な変化は両群（バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６およびプラセボ群）で記録されなかった。さらに、臨床的に有意な異常な検査値（生化学および血液学）は同定されず、ベースラインから最終の来院まで、バイタルの統計的に有意な変化は観察されなかった（表４および表５）。本試験では重篤な有害事象または重大な有害事象は認められなかった。発熱および脱力の有害事象が１件報告された。現場の治験責任医師は、この有害事象を軽度で、製品との妥当な関連性はないと分類し、この有害事象は、任意の併用薬を使用せずに消散したと報告された。試験終了時に向けての試験製品コードの非盲検化により、有害事象を有する患者がプラセボ群に属することが明らかになった。

結論
本臨床試験は、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が、１日あたり２×１０⁹の胞子（ｃｆｕ）の用量で、ＩＢＳに関連する大鬱病性障害の症状を経験する患者の治療に有効であることを実証したと結論づけた。さらに、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の補給は臨床的にも有意義な鬱病およびＩＢＳ症状を改善した。試験データは、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が、ＩＢＳ患者における大鬱病性障害の管理のための代替方法であり得ると結論づけたが、作用機構を解明するためにはさらなる研究が必要となるだろう。

本発明は好ましい実施形態を参照して記載されたが、本発明はそれに限定されないことは当業者に明白に理解されよう。むしろ本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲と併せてのみ解釈されるべきである。特に、本発明において、ＩＢＳに関連するＭＤＤは、説明に役立つ実例として提示されているが、本発明は、一般的にＭＤＤの管理におけるバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６の治療効果も包含することが注目される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕哺乳動物における大鬱病性障害を治療管理する方法であって、大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物に有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を投与するステップを含む方法。
〔２〕大鬱病性障害が過敏性腸症候群と関連する、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が２×１０ ⁹ ｃｆｕ（胞子）／日の用量で投与される、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕哺乳動物がヒトである、前記〔１〕に記載の方法。
〔５〕大鬱病性障害の症状が睡眠障害および認知症からなる群から選択される症状である、前記〔１〕に記載の方法。
〔６〕大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物において血清ミエロペルオキシダーゼレベルを低下させる方法であって、大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物に有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を投与するステップを含む方法。
〔７〕大鬱病性障害が過敏性腸症候群と関連する、前記〔６〕に記載の方法。
〔８〕バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が２×１０ ⁹ ｃｆｕ（胞子）／日の用量で投与される、前記〔６〕に記載の方法。
〔９〕哺乳動物がヒトである、前記〔６〕に記載の方法。

Claims

哺乳動物における過敏性腸症候群と関連する大鬱病性障害を治療管理するための医薬組成物であって、有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を唯一の有効成分として含み、前記組成物が、他の有効成分と組み合わせて投与されず、前記大鬱病性障害の症状が、前記有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６によって、統計的有意性をもって減少される症状であり、かつ前記大鬱病性障害の症状が、鬱病、睡眠障害および認知症からなる群から選択される、医薬組成物。
前記有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が２×１０⁹ｃｆｕ（胞子）／日である、請求項１に記載の医薬組成物。
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
過敏性腸症候群と関連する大鬱病性障害の症状を経験する哺乳動物において血清ミエロペルオキシダーゼレベルを低下させるための医薬組成物であって、有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を唯一の有効成分として含み、前記組成物が、他の有効成分と組み合わせて投与されず、前記症状が鬱病、睡眠障害および認知症からなる群から選択される、医薬組成物。
前記有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が２×１０⁹ｃｆｕ（胞子）／日である、請求項４に記載の医薬組成物。
哺乳動物がヒトである、請求項４に記載の医薬組成物。
非ヒト哺乳動物における過敏性腸症候群と関連する大鬱病性障害を治療管理する方法であって、大鬱病性障害の症状を経験する前記非ヒト哺乳動物に有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を、投薬を同時に施すことなく、唯一の有効成分として投与するステップからなり、前記有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が、大鬱病性障害の症状を、統計的有意性をもって減少し、かつ前記症状が、鬱病、睡眠障害および認知症からなる群から選択される、方法。
バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が２×１０⁹ｃｆｕ（胞子）／日の用量で投与される、請求項７に記載の方法。
過敏性腸症候群と関連する大鬱病性障害の症状を経験する非ヒト哺乳動物において血清ミエロペルオキシダーゼレベルを低下させる方法であって、大鬱病性障害の症状を経験する前記非ヒト哺乳動物に有効量のバチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を、投薬を同時に施すことなく、唯一の有効成分として投与するステップからなり、前記症状が鬱病、睡眠障害および認知症からなる群から選択される、方法。
バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が２×１０⁹ｃｆｕ（胞子）／日の用量で投与される、請求項９に記載の方法。
非ヒト哺乳動物における過敏性腸症候群及び前記過敏性腸症候群と関連する疾患の状態を治療管理する方法であって、前記関連する疾患の状態が、鬱病、認知症、及び睡眠障害からなる群から選択され、過敏性腸症候群の症状を経験する前記非ヒト哺乳動物に、バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６を、治療の標準的処置を同時に施すことなく、唯一の有効成分として投与するステップからなる、方法。
前記治療の標準的処置が、１日当たり４００ｍｇのメトロニダゾールとともに３０ｍｇのドンペリドン及び４０ｍｇのエソメプラゾールを組み合わせて経口投与することを包含する、過敏性腸症候群の処置のための薬剤を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
バチルスコアグランスＭＴＣＣ５８５６が２×１０⁹ｃｆｕ（胞子）／日の用量で投与される、請求項１１に記載の方法。