RU2809688C1 - Новые азотзамещенные 2,4,5-три(метоксифенил) цис-имидазолины, способ их получения и применения - Google Patents
Новые азотзамещенные 2,4,5-три(метоксифенил) цис-имидазолины, способ их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809688C1 RU2809688C1 RU2022125826A RU2022125826A RU2809688C1 RU 2809688 C1 RU2809688 C1 RU 2809688C1 RU 2022125826 A RU2022125826 A RU 2022125826A RU 2022125826 A RU2022125826 A RU 2022125826A RU 2809688 C1 RU2809688 C1 RU 2809688C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cis
- nmr
- mhz
- added
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 claims description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 72
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- HHPPUZSHKRJDIW-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-chlorophenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N)C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHPPUZSHKRJDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 4-[[(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-oxomethyl]-2-piperazinone Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 0.000 description 2
- 101150003242 Bbc3 gene Proteins 0.000 description 2
- YQOFWAKSKHFPMH-WUFINQPMSA-N COC1=C([C@H]2N(C(N3CCCCC3)=O)C(C(C=CC=C3)=C3OC)=N[C@H]2C(C=CC=C2)=C2OC)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C([C@H]2N(C(N3CCCCC3)=O)C(C(C=CC=C3)=C3OC)=N[C@H]2C(C=CC=C2)=C2OC)C=CC=C1 YQOFWAKSKHFPMH-WUFINQPMSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YRGSRFXZNYCJNK-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 YRGSRFXZNYCJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXDLRTWQEORMQH-AJQTZOPKSA-N CC(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=O Chemical compound CC(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=O LXDLRTWQEORMQH-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- RQIZFJKHINJLAV-URLMMPGGSA-N CC(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC=C2OC)C(C(C=C2)=CC=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OC)=O Chemical compound CC(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC=C2OC)C(C(C=C2)=CC=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OC)=O RQIZFJKHINJLAV-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- IAPCJYANYPLXMW-IOWSJCHKSA-N CN(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=O Chemical compound CN(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=O IAPCJYANYPLXMW-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- HYVGGDTWDMGBRB-IOWSJCHKSA-N CN(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2)C(C2=CC(OC)=CC(OC)=C2)=N[C@H]1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1)=O Chemical compound CN(CC1)CCN1C(N([C@@H]1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2)C(C2=CC(OC)=CC(OC)=C2)=N[C@H]1C1=CC(OC)=CC(OC)=C1)=O HYVGGDTWDMGBRB-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- OWAICFSRTLPXNY-XZWHSSHBSA-N COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC OWAICFSRTLPXNY-XZWHSSHBSA-N 0.000 description 1
- MHIARUXXJHZJCD-IOWSJCHKSA-N COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCCCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCCCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC MHIARUXXJHZJCD-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- DVWXMKLDUQPQIN-AJQTZOPKSA-N COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCCCCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCCCCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC DVWXMKLDUQPQIN-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- ZGKWSGAAGYSVKQ-XZWHSSHBSA-N COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCOCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=CC([C@H]1N(C(N2CCOCC2)=O)C(C(C=C2)=CC(OC)=C2OC)=N[C@H]1C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)=C1)=C1OC ZGKWSGAAGYSVKQ-XZWHSSHBSA-N 0.000 description 1
- VKSFLQGMOKPQTB-IOWSJCHKSA-N COC1=CC(OC)=C([C@H]2N(C(N3CCCCC3)=O)C(C(C=CC(OC)=C3)=C3OC)=N[C@H]2C(C=CC(OC)=C2)=C2OC)C=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=C([C@H]2N(C(N3CCCCC3)=O)C(C(C=CC(OC)=C3)=C3OC)=N[C@H]2C(C=CC(OC)=C2)=C2OC)C=C1 VKSFLQGMOKPQTB-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- CCWSERSVUQAPGQ-XZWHSSHBSA-N COC1=CC(OC)=C([C@H]2N(C(N3CCOCC3)=O)C(C(C=CC(OC)=C3)=C3OC)=N[C@H]2C(C=CC(OC)=C2)=C2OC)C=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=C([C@H]2N(C(N3CCOCC3)=O)C(C(C=CC(OC)=C3)=C3OC)=N[C@H]2C(C=CC(OC)=C2)=C2OC)C=C1 CCWSERSVUQAPGQ-XZWHSSHBSA-N 0.000 description 1
- HHAFROBUOQDKLK-XZWHSSHBSA-N COC1=CC([C@H]2N(C(N3CCOCC3)=O)C(C3=CC(OC)=CC(OC)=C3)=N[C@H]2C2=CC(OC)=CC(OC)=C2)=CC(OC)=C1 Chemical compound COC1=CC([C@H]2N(C(N3CCOCC3)=O)C(C3=CC(OC)=CC(OC)=C3)=N[C@H]2C2=CC(OC)=CC(OC)=C2)=CC(OC)=C1 HHAFROBUOQDKLK-XZWHSSHBSA-N 0.000 description 1
- UGHGPHBNGGVLCS-RRPNLBNLSA-N COC1=CC=C([C@H]2N(C(N3CCCC3)=O)C(C(C=C3)=CC=C3OC)=N[C@H]2C(C=C2)=CC=C2OC)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2N(C(N3CCCC3)=O)C(C(C=C3)=CC=C3OC)=N[C@H]2C(C=C2)=CC=C2OC)C=C1 UGHGPHBNGGVLCS-RRPNLBNLSA-N 0.000 description 1
- ATELLTXITSDARP-URLMMPGGSA-N COC1=CC=C([C@H]2N(C(N3CCCCCC3)=O)C(C(C=C3)=CC=C3OC)=N[C@H]2C(C=C2)=CC=C2OC)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2N(C(N3CCCCCC3)=O)C(C(C=C3)=CC=C3OC)=N[C@H]2C(C=C2)=CC=C2OC)C=C1 ATELLTXITSDARP-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- HFUDTAAMNJKYEM-RRPNLBNLSA-N COC1=CC=C([C@H]2N(C(N3CCOCC3)=O)C(C(C=C3)=CC=C3OC)=N[C@H]2C(C=C2)=CC=C2OC)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2N(C(N3CCOCC3)=O)C(C(C=C3)=CC=C3OC)=N[C@H]2C(C=C2)=CC=C2OC)C=C1 HFUDTAAMNJKYEM-RRPNLBNLSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- COMZCCYQUWUYQV-LOSJGSFVSA-N O=C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC=C2Cl)C(C(C=C2)=CC=C2Cl)=N[C@H]1C(C=C1)=CC=C1Cl)N1CCCCC1 Chemical compound O=C(N([C@@H]1C(C=C2)=CC=C2Cl)C(C(C=C2)=CC=C2Cl)=N[C@H]1C(C=C1)=CC=C1Cl)N1CCCCC1 COMZCCYQUWUYQV-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- DFJOCTFBEHNYHC-BJKOFHAPSA-N O=C(N([C@@H]1C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)C(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)=N[C@H]1C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound O=C(N([C@@H]1C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)C(C(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)=N[C@H]1C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)N1CCOCC1 DFJOCTFBEHNYHC-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024314 Protein Mdm4 Human genes 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N [(4s,5r)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(N([C@]1(C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCCS(C)(=O)=O)CC2)=N[C@@]1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002012 hematotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к новым азотзамещенным производным 2,4,5-трис(алкоксифенил)-цис-имидазолинам, общей формулы I, способу их получения, примнениею и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью по стабилизации уровня белка р53 для терапии онкологических заболеваний
,
I
где R1 = 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил. R2 = алкиламины, такие как пиперидин, морфолин, диэтиламин, пирролидин, пиперазин, азепан, которые могут быть замещены метилом или третбутил карбоксильной группой. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, фармацевтики и медицины, в частности онкологии, а именно к новым азотзамещенным производным цис-2,4,5-трис(алкоксиарил)имидазолинов, которые представляют собой ингибиторы белок-белкового взаимодействия p53-MDM2. Изобретение может быть использовано для лечения ряда онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток, в частности немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, нейробластомы и других злокачественных новообразований.
Уровень техники
В настоящее время ингибиторы белок-белкового взаимодействия p53-MDM2 находят ограниченное применение в лечении онкологических заболеваний, в частности немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, нейробластомы и других злокачественных новообразований, поскольку известные химиотерапевтические агенты, применяемые с этой целью, отличаются высокой токсичностью, плохой водорастворимостью, и их использование приводит к уменьшению терапевтического индекса и сопряжено с различными побочными эффектами в отношении здоровых клеток.
Известны соединения цис-имидазолинов общей формулы 1 (WO2005/003097, 13.01.2005), обладающие антипролиферативной активностью, основанной на ингибировании p53-MDM2 взаимодействия, а также способ их получения. Способ заключается в последовательном проведении нескольких реакций с выделением промежуточных продуктов, в частности получение 1,2-бис(4-хлорфенил)этан-1,2 диамина, 4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и их структурных аналогов с различными заместителями при атоме азота в имидазолиновом ядре. Однако данный способ получения соединений является трудоемким и высокозатратным, промежуточные вещества требуют дополнительных очисток (Zhuang C, Miao Z, Zhu L,et al. Discovery,synthesis, and biological evaluation of orally active pyrrolidone derivatives as novel inhibitors of p53-MDM2 protein-protein interaction, J Med Chem., 2012).
1
Известны и другие структурные аналоги предлагаемых соединений, а именно соединения цис-имидазолинов общей формулы 2 (WO 2005/110996) и 3 (WO 2009/047161), антипролиферативное действие которых основано также на ингибировании p53-MDM2 взаимодействия. Способ получения заключается в получении 1,2-бис(4-хлорфенил)этан-1,2диамина с последующим получением из него имидазолина. Однако, известные способы многостадийны (3-4 стадии синтеза) и время, затраченное на синтез, составляет не менее 2 суток.
| 2 | 3 |
Недостатком существующих соединений является также их высокая дозировка, при проведении терапии, во время которой возникают побочные реакции организма. Высокие дозы, необходимые для получения клинического эффекта, вместе с увеличением гематотоксических эффектов (например, нейтропения, тромбоцитопения, включая сепсис и кровотечение) и желудочно-кишечной токсичности из-за потери энтероцитов, заставили исследователей приостановить клинические испытания (RG7112) и дальнейшее применение данных препаратов.
Прототипом заявленных соединений является соединение формулы 4, содержащее метоксифенильные группы в качестве заместителей в имидазолиновом ядре в положениях 2,4,5 и модифицированный атом азота с помощью производных сульфурилхлорида. Недостатком данных соединений является их невысокая устойчивость при хранении (потеря активности: при хранении в нормальных условиях через месяц активность уменьшается в 1,5 раза, через два месяца в 2 раза). Недостатком способа получения является необходимость синтеза промежуточного производного амина с сульфурилхлоридом. (Bazanov, D.R., Pervushin, N.V., Savin, E.V. et al. Sulfonamide derivatives of cis-imidazolines as potent p53-MDM2/MDMX protein-protein interaction inhibitors. Med Chem Res 30, 2216-2227 (2021). https://doi.org/10.1007/s00044-021-02802-w).
4
Таким образом, техническая проблема, решаемая посредством заявляемого изобретения, заключается в необходимости преодоления недостатков, присущих аналогам и прототипу за счет создания соединений с цитотоксичностью в микромолярном диапазоне, обладающих высокой способностью к стабилизации уровня белка p53 по сравнению с необработанными клетками, стабильностью при хранении и разработка простого в исполнении способа получения цис-имидазолиновых структур, обладающих антипролиферативными свойствами.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом заявляемой группы изобретений является разработка двухстадийного способа получения азотзамещенных цис-имидазолиновых структур с сохранением цитотоксичности в микромолярном диапазоне (15-100 мкм) и высокой способностью к стабилизации уровня белка p53 по меньшей мере на пяти клеточных линиях (до 7 раз в сравнении с контролем и более трех раз по сравнению с прототипом).
Преимуществом заявляемого способа получения соединений является отсутствие стадии синтеза промежуточного продукта (сульфомоилхлорида амина), а также более высокие выходы конечных соединений. Активность новых соединений сохраняется в течении 6 месяцев в нормальных условиях в пределах погрешности измерений.
Технический результат достигается новыми соединениями общей формулы I, где R1=2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, R2 = алкиламины.
I
Технический результат также достигается активным компонентом, представляющим собой заявляемое соединение, обладающее антипролиферативными свойствами.
Также технический результат достигается способом получения заявляемых соединений формулы, который представляет собой трехстадийный синтез (схема 1) без выделения промежуточного продукта. На первой стадии проводят смешение исходных соединений в качестве которых используют соответствующий алкоксибензальдегид и насыщенный аммиаком растворитель (преимущественно вода, тетрагидрофуран, хлористый метилен, диоксан, диэтиловый эфир), взятый массовом соотношении аммиак:растворитель 1:10-1:100. По прошествии не менее 12 часов (предпочтительнее не менее 24 часов) реакционную смесь упаривают, растворяют в тетрагидрофуране и добавляют органическое основание в качестве которого используют алкоголяты щелочных металлов или гидриды щелочных металлов (преимущественно трет-бутилат калия или натрия, этилат натрия или калия, гидрид натрия или гидрид калия), растворимое в используемом органическом растворителе в массовом соотношении исходный альдегид:органическое основание 1:0,1-1:3 (вторая стадия). После исчезновения интенсивной окраски в реакционную смесь добавляют воду для остановки реакции и предотвращения изомеризации. Предпочтительно воду добавляют в массовом соотношении реакционная смесь:вода 1:0,1-1:10. Продукт экстрагируют этилацетатом или хлористым метиленом, или хлороформ, или 1,2-дихлорэтаном, органическую вытяжку сушат над гигроскопичной неорганической солью, растворитель удаляют в вакууме. Производные цис-имидазолина при необходимости очищают от примесей исходных веществ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в качестве элюента использовали смесь этилацетата с гексаном в объемном отношении 1:1 (Daniil R. Bazanov, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.007).
В качестве гигроскопичной неорганической соли используют безводный сульфат натрия или хлорид кальция.
Модификацию полученных соединений проводят следующим образом: к соединению, растворенному в хлорорганическом растворителе, добавляют по каплям раствор трифосгена или фосгена или карбонилдиимидазола в дихлорметане таким образом, чтобы соотношение трифосгена/фосгена/карбонилдиимидазола в реакционной смеси составляло от 1:1 до 3:1 по молям. Концентрация трифосгена или фосгена или имидазолина не влияет существенным образом на ход реакции, важно лишь соотношение реагентов. Реакционную смесь оставляют перемешиваться от 30 минут до часа. Затем смесь упаривают досуха (растворитель удаляют в вакууме), заново растворяют в хлорорганическом растворителе (соотношение вещество:растворитель от 1:20 к 1:100 по массе) и по каплям добавляют в раствор амина и третичного амина в дихлорметане (используют избыток амина по отношению к исходной массе реагентов от 1.1:1 до 10:1 по массе). Концентрация в добавляемом растворе не существенна и варьировалась от 1:1 до 1:10 (амин:растворитель) по массе. Концентрация основания для модификации не влияет значительным образом на ход реакции, важно лишь соотношение по отношению к трифосгену по уравнению реакции. В качестве качестве хлорорганических растворителей используют хлористый метилен или хлороформ, или дихлорэтан, или тетрагидрофуран. В качестве основания для модификации используют триэтиламин, диметиламин, диизопропилэтиламин. Раствор оставляют перемешиваться от 20 минут до 1 ч. Полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем насыщенным водным раствора соды, затем снова насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удаляют под вакуумом. Полученное модифицированное по атому азота вещество очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле.
Технический результат достигается применением азотзамещенных производных цис-2,4,5-трис(алкоксиарил)имидазолинов общей формулы I, которые представляют собой ингибиторы белок-белкового взаимодействия p53-MDM2, для изготовления фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые добавки. При этом фармацевтическая композиция представлена в виде единичной дозированной формы или в виде двух или более отдельных готовых фармацевтических форм для последовательного или одновременного введения.
Также технический результат достигается фармацевтической композицией для лечения онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток, в частности немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, нейробластомы и других злокачественных новообразований включающей (а) азотзамещенные производные цис-2,4,5-трис(алкоксиарил)имидазолинов общей формулы I и (b) фармацевтически приемлемые добавки. Соединение формулы I может быть использовано, как в чистом виде, так и в качестве активнодействующего компонента новых лекарственных форм.
Данные соединения позволяют расширить арсенал средств, обладающих антипролиферативным действием.
Краткое описание чертежей
Изобретение поясняется следующими чертежами.
На фиг. 1 представлены результаты исследования повышения уровня белка p53, где (А) - вестерн-блот анализ тотальных клеточных лизатов клеток RKO при обработке соединениями 10, 9 (оба - 20 мкМ), Nutlin-3a (10 мкМ) и RG7388 (5 мкМ); (B) -денситометрический анализ полос p53, нормализованных к GAPDH. Данные представлены как среднее +/- SD из трех независимых экспериментов; (C) - гистограммы данных анализа проточной цитометрии (FC) для клеток RKO: анализ sub-G1 (вверху), % - процент популяции Sub-G1 и окрашивание аннексином V-FITC/PI (внизу), % жизнеспособных клеток. Показано, что соединения 9 и 10 способны повышать уровень более чем в 7 раз по сравнению с контролем.
Осуществление изобретения
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных средств, средств доставки, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные формы введения.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения формулы (I), которое достаточно для того, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. При этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единичная дозировка препарата должна содержать 1 ~ 500 мг средства общей формулы I предпочтительно - 10 ~ 300 мг. В предпочтительном варианте, терапевтически эффективное количество составляет от 0,01 до 1 мг/кг веса тела субъекта. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). При этом, дозировка средства, содержащего соединение общей формулы (I), у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активного ингредиента в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно).
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°C; выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре бани примерно 50°C; контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: масс-спектрометрия высокого разрешения или ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Для получения заявляемых соединений использовали следующие коммерческие реагенты и растворители: тетрагидрофуран, безводный сульфат натрия (осушитель), силикагель для колоночной хроматографии, этилацетат, гексан, газообразный аммиак, соответствующие альдегиды (Merk).
Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) положительных ионов зарегистрированы на спектрометре Jeol GCMate II при энергии ионизации 70 eV. Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance-400 (рабочая частота 400.1 и 100.6 МГц для 1H и 13C, соответственно) и Agilent 400-MR (рабочая частота 400.0 и 100.6 МГц для 1H и 13C, соответственно), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или метанол (99,8% D) или вода (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.)
Структура заявляемых соединений доказана данными спектроскопии ЯМР (1Н и 13С), а состав - данными масс спектрометрии высокого разрешения.
Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний. Например, могут изменяться растворители, насыщенные аммиаком (тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, хлористый метилен), основания (трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, этилат калия, этилат натрия, гидрид натрия или гидрид калия), экстрагирующие агенты (этилацетат, диэтиловый эфир, хлороформ, хлористый метилен), гигроскопические неорганические соли для осушения (безводный сульфат натрия, хлорид кальция и др.).
Например, могут изменяться растворители для проведения реакций (хлороформ, тетрагидрофуран, хлористый метилен), карбоксильные компоненты (трифосген, фосген, карбонилдиимидазол), основания (триэтиламин, триметиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, могут быть использованы их соли и др.).
Исследование антипролиферативной активности заявляемых соединений проводили на серии клеток немелкоклеточного рака легкого (А549), рака толстого кишечника (HCT-116), карциномы легкого (MCF-7) с помощью стандартного МТТ-теста с (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромидом. Результаты биологических испытаний представлены в Таблице 1.
Исследование повышения уровня белка p53 показало, что соединения 9 и 10 способны повышать уровень более чем в 7 раз по сравнению с контролем (фиг. 1).
| Таблица 1. Ингибирующая активность заявляемых соединений. | |||||
| Соединение | R | R2 | Ингибирующая активность, (IC50, µM) | ||
| A549 | HCT-116 | MCF-7 | |||
| 1 | 2-MeOPh | 60,4±26,3 | 58,8±24,2 | 75±40 | |
| 2 | 4-MeOPh | 53.9±7 | 54±6 | 62±8 | |
| 3 | 4-MeOPh | 165±100 | >200 | 131,5±39 | |
| 4 | 4-MeOPh | 58.2±9.2 | 54.4±9.2 | 69±9 | |
| 5 | 4-MeOPh | 38±5 | 37.9±11 | 38,5±6 | |
| 6 | 4-MeOPh | 124±60 | 115,3±21,5 | 167±70 | |
| 7 | 4-MeOPh | 89,8±7,5 | 40,5±5,5 | 59,8±7,4 | |
| 8 | 4-MeOPh | 38,8±4,5 | 27,1±2,3 | 35,8±3,6 | |
| 9 | 2,4-diMeOPh | 30±2,5 | 23,3±5,5 | 31,3±2,4 | |
| 10 | 2,4-diMeOPh | 17,8±2,1 | 16,2±2,5 | 17±5 | |
| 11 | 2,4-diMeOPh | 105,7±20,2 | 126,3±80,5 | 161±100 | |
| 12 | 2,4-diMeOPh | 35,2±6,4 | 30,4±7,6 | 31,5±13,8 | |
| 13 | 2,4-diMeOPh | 21±3 | 12,6±4,5 | 19,4±2,5 | |
| 14 | 3,4-diMeOPh | 104.4±50.5 | 102.6±73.2 | >200 | |
| 15 | 3,4-diMeOPh | 123.1±50 | 112,3±27 | 108.8±15 | |
| 16 | 3,4-diMeOPh | 123.4±41.5 | 131±38 | 115±35 | |
| 17 | 3,4-diMeOPh | 105.2±25 | 50.7±10 | 64.7±15 | |
| 18 | 3,4-diMeOPh | - | >200 | 151±50 | |
| 19 | 3,4-diMeOPh | 102.1±50 | 77.9±7.2 | 84.3±12 | |
| 20 | 3,4-diMeOPh | >200 | >200 | 104±35 | |
| 21 | 3,5-diMeOPh | 93.6±20 | 97,5±12,3 | 94,2±10 | |
| 22 | 3,5-diMeOPh | 24,6±6,3 | 9,3±4,7 | 29,4±9,1 | |
| 23 | 3,5-diMeOPh | 104,3±36 | 64,6±36 | 100,8±75,5 | |
| 24 | 4-ClPh | 16,2±3,1 | 11,2±2,5 | 14,6±4,5 | |
| 25 | 2,4-diClPh | 25,2±8,2 | 24,2±12,1 | 40,6±8,2 | |
| 26 | 2,4-diClPh | 18,7±2,5 | 17,7±1,5 | 18,1±1,7 | |
| 27 | 2,4-diClPh | 86,6±45,4 | 21±8 | 74,1±40,2 | |
Пиперидин-1-ил(цис-2,4,5-трис(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (1). Белое твердое вещество, выход 37%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,68. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,01-1,16 (м, 4H), 1,29-1,39 (м, 2H), 3,01-3,09 (м, 4H), 3,47 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5. 89 (д, J = 10,6, 1H), 6,22 (ш. с, 1H), 6,44 (д, J = 8,1, 1H), 6,5 (ш. с, 1H), 6,59 (ш. с, 1H), 6,73 (ш. с, 1H), 6,79 (т, J = 7,5, 1H), 6,93-6,98 (м, 2H), 7. 01-7,07 (м, 2H), 7,31 (ш. с, 1H), 7,44 (т, J = 8,2, 1H), 7,75 (д, J = 7,3, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 23,95, 25,05, 46,41, 54,48, 55,02, 55,40, 64,89, 108,90, 109,35, 110,64, 119,01, 119,44, 120,53, 127,80, 128,12, 130,71, 158,92, 157,34. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C30H34N3O4 [M + H]+: 500,2544; найдено: 500,2530.
Пиперидин-1-ил(цис-2,4,5-трис(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (2). Белое твердое вещество, выход 37%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,68. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,01-1,16 (м, 4H), 1,29-1,39 (м, 2H), 3,01-3,09 (м, 4H), 3,47 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5. 89 (д, J = 10,6, 1H), 6,22 (ш. с, 1H), 6,44 (д, J = 8,1, 1H), 6,5 (ш. с, 1H), 6,59 (ш. с, 1H), 6,73 (ш. с, 1H), 6,79 (т, J = 7,5, 1H), 6,93-6,98 (м, 2H), 7. 01-7,07 (м, 2H), 7,31 (ш. с, 1H), 7,44 (т, J = 8,2, 1H), 7,75 (д, J = 7,3, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 23,95, 25,05, 46,41, 54,48, 55,02, 55,40, 64,89, 108,90, 109,35, 110,64, 119,01, 119,44, 120,53, 127,80, 128,12, 130,71, 158,92, 157,34. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C30H34N3O4 [M + H]+: 500,2544; найдено: 500,2530.
4-{[Цис-2,4,5-трис(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1 ил]карбонил}морфолин (3). Белое твердое вещество, выход 40%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,50. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,19-3,24 (м, 4H), 3,30-3,38 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5,48 (д, J = 9,3, 1H), 5,52 (д, J = 9,3, 1H), 6,58 (д, J = 8,8, 2H), 6,62 (д, J = 8,7, 2H), 6,73 (д, J = 8,7, 2H), 6,83 (д, J = 8,8, 2H), 6,98 (д, J = 8,8, 2H), 7,76 (д, J = 8,8, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 47,08, 54,96, 55,01, 55,32, 65,96, 66,45, 70,31, 113,13, 113,28, 113,92, 127,35, 128,47, 128,66, 129,05, 129,98, 155,40, 158,51, 158,82, 162,16, 162,76. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C29H32N3O5 [M + H]+: 502,2336; найдено: 502,2342.
Цис-N,N-диэтил-2,4,5-трис(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбоксамид (4). Белое твердое вещество, выход 37%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,62. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух конформеров, описан один конформер): δ 0,89 (т, J = 5,9 Гц, 6H), 3,04-3,13 (м, 2H), 3,22-3,31 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 5,42 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 5,59 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,62 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,76 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,85 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,96 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,83 (д, J = 8,8 Гц, 2H). ЯМР 13С (CDCl3, 100 МГц): 12,60, 41,10, 55,03, 55,07, 55,35, 70,40, 113,13, 113,89, 128,73, 128,80, 130,07, 158,51, 158,81, 162,11, 162,11, 163,11 ESI-HRMS (m/z): вычислено для C29H34N3O4[M+H]+: 488,2544; найдено: 488,2545.
(4-Метилпиперидин-1-ил) (цис-2,4,5-трис(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (5).
Белое твердое вещество, выход 75%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,75. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,80 (д, J = 6,3, 3H), 1,31-1,39 (м, 1H), 1,39-1,49 (м, 2H), 2,38-2,55 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,74-3,94 (м, 4H), 5,49 (д, J = 9,4, 1H), 5,53 (д, J = 9,4, 1H), 6,58 (д, J = 8,7, 2H), 6,63 (д, J = 8,6, 2H), 6,74 (д, J = 8,6, 2H), 6,84 (д, J = 8,6, 2H), 6,97 (д, J = 8,8, 2H), 7,80 (д, J = 8,7, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 21,50, 30,37, 33,19, 33,41, 45,23, 45,68, 55,03, 55,08, 55,40, 70,47, 113,20, 113,24, 113,96, 127,29, 128,63, 128,69, 129,02, 130,25, 154,88, 158,58, 158,84, 162,33, 163,23. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C31H36N3O4 [M + H]+: 514,2700; найдено: 514,2686.
Пирролидин-1-ил(цис-2,4,5-трис(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (6).
Белое твердое вещество, выход 40%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,45. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух конформеров, описан один конформер): δ 1,62-1,70 (м, 4H), 3,09-3,24 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5,47-5,56 (м, 2H), 6,57 (д, J = 8,8, 2H), 6,62 (д, J = 8,6, 2H), 6,74 (д, J = 8,2, 2H), 6,83 (д, J = 8,0, 2H), 6,97 (д, J = 9,0, 2H), 7,82-7,85 (м, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 25,46, 47,83, 55,02, 55,08, 55,38, 69,73, 71,13, 113,18, 113,22, 113,94, 127,53, 128,44, 128,76, 130,07, 154,17, 158,60, 158,74, 162,35, 163,08. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C29H32N3O4 [M + H]+: 486,2387; найдено: 486,2379.
Трет-бутил-4-(цис-2,4,5-трис(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (7).
Белое твердое вещество, выход 37%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,64. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,40 (с, 9H), 3,07-3,15 (м, 4H), 3,17-3,24 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 5,53 (д, J = 9,5, 1H), 5,62 (д, J = 9,3, 1H), 6,57 (д, J = 8,6, 2H), 6,62 (д, J = 8,6, 2H), 6,73 (д, J = 8,4, 2H), 6,82 (д, J = 8,5, 2H), 6,97 (д, J = 8,7, 2H), 7,81 (д, J = 8,6, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 28,23, 43,21, 44,99, 55,02, 55,06, 55,35, 70,41, 72,27, 80,23, 113,14, 113,34, 113,90, 127,83, 128,37, 128,75, 129,39, 129,86, 154,22, 156,04, 158,49, 158,78, 161,95, 162,40. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C34H41N4O6 [M + H]+: 601,3021; найдено: 601,3014.
Азепан-1-ил(цис-2,4,5-трис(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (8).
Белое твердое вещество, выход 41%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,60. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,34-1,58 (м, 8H), 3,00-3,25 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,43 (д, J = 9,2, 1H), 5,51 (д, J = 9.2, 1H), 6,56 (д, J = 8,6, 2H), 6,62 (д, J = 8,6, 2H), 6,74 (д, J = 8,6, 2H), 6,83 (д, J = 8,6, 2H), 6,94 (д, J = 8,7, 2H), 7,78 (д, J = 8,7, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 27,34, 27,89, 47,61, 55,01, 55,07, 55,35, 70,25, 71,53, 113,15, 113,20, 113,92, 127,57, 128,76, 128,82, 129,37, 129,95, 158,59, 158,79, 162,16, 163,50. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C31H36N3O4 [M + H]+: 514,2700; найдено: 514,2689.
Пиперидин-1-ил(цис-2,4,5-трис(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (9). Белое твердое вещество, выход 66%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,60. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,08-1,20 (м, 4H), 1,29-1,37 (м, 2H), 2,99-3,08 (м, 4H), 3,46 (с, 3H), 3,64 (с, 6H), 3,68 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3. 82 (с, 3H), 5,70 (д, J = 10,2, 1H), 5,97 (ш. с, 1H), 6,05 (д, J = 1,8, 1H), 6,14 (ш. с, 1H), 6,27 (дд, J = 8,4, J = 2,0, 1H), 6,40-6,45 (м, 2H), 6,53 (дд, J = 8,4, J = 2,0, 1H), 6,67 (ш. с, 1H), 7,10 (ш. с, 1H), 7,67 (д, J = 8,2, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 24,10, 25,21, 46,37, 45,80, 54,65, 55,06, 55,15, 55,33, 55,41, 65,09, 97,11, 97,21, 103,13, 104,49, 118,26, 120,04, 128,66, 131,69, 157,31, 157,75, 158,58, 159,51, 160,53, 162,48. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C33H40N3O7 [M + H]+: 590,2861; найдено: 590,2875.
(4-Метилпиперидин-1-ил)(цис-2,4,5-трис(2,4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (10). Белое твердое вещество, выход 55%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,50. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,50-0,66 (м, 2H), 0,75 (д, J = 6,4, 3H), 1,22-1,39 (м, 5H), 2,22-2,44 (м, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,66 (с, 6H), 3,70 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 5,71 (д, J = 10,1, 1H), 6,00 (ш. с, 1H), 6,07 (д, J = 2,2, 1H), 6,16 (ш. с, 1H), 6,29 (дд, J = 8,4, J = 2,3, 1H), 6,36-6,46 (м, 3H), 6,55 (дд, J = 8,4, J = 2,3, 1H), 6,68 (ш. с, 1H), 7,11 (ш. с, 1H), 7,67 (д, J = 8,5 Гц, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 21,69, 30,45, 33,10, 33,63, 45,66, 45,80, 54,65, 55,16, 55,24, 55,35, 55,43, 97,15, 97,22, 98,23, 103,15, 103,95, 104,07, 104,61, 128,62, 129,12, 131,78, 131,90, 158,64, 159,58. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C34H42N3O7 [M + H]+: 604,3017; найдено: 604,3038.
4-{[Цис-2,4,5-трис(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил]карбонил}морфолин (11). Белое твердое вещество, выход 39%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,34. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,07-3,17 (м, 4H), 3,22-3,29 (м, 4H), 3,48 (с, 3H), 3,64-3,68 (м, 6H), 3,48 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,73 (д, J = 10,1, 1H), 6,00 (ш. с, 1H), 6,05-6,13 (м, 2H), 6,17 (ш. с, 1H), 6,29 (дд, J = 8,4, J = 2,0, 1H), 6,47 (д, J = 2,1, 1H), 6. 58 (дд, J = 8,5, J = 2,1, 1H), 6,68 (ш. с, 1H), 7,11 (ш. с, 1H), 7,72 (д, J = 8,4, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 45,75, 54,65, 55,06, 55,15, 55,45, 66,08, 66,14, 97,18, 97,30, 98,40, 103,17, 103,22, 103,98, 104,22, 104,76, 128,47, 131,93, 158,59, 159,70. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C32H38N3O8 [M + H]+: 592,2653; найдено: 592,2664.
Цис-N,N-диэтил-2,4,5-трис(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбоксамид (12).
Белое твердое вещество, выход 37%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,50. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,75-0,86 (м, 6H), 2,91-3,00 (м, 2H), 3,26-3,35 (м, 4H), 3,54 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,81-3,83 (м, 6H), 5,76 (д, J = 10,0, 1H), 5,91 (д, J = 8,9, 1H), 6,08-6,14 (м, 3H), 6,24 (дд, J = 8,4, J = 2,0, 1H), 6,40-6,44 (м, 2H), 6,53 (дд, J = 8,4, J = 2,0, 1H), 6,40-6,44 (м, 2H), 6,53 (дд, J = 8,5, J = 2,1, 1H), 6,83 (д, J = 8,7, 1H), 7,09 (ш. с, 1H), 7,70 (д, J = 8,4, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 0,94, 12,40, 40,73, 54,75, 54,91, 55,10, 55,17, 55,41, 55,47, 97,09, 97,20, 98,48, 103,16, 103,18, 104,76, 128,80, 131,95, 158,39, 159,66. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C32H40N3O7 [M + H]+: 578,2861; найдено: 578,2867.
трет-бутил-4-(цис-2,4,5-трис(2,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (13).
Белое твердое вещество, выход 20%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,45. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 1,41 (с, 9H), 2,98-3,14 (м, 8H), 3,49 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,74 (д, J = 10,1, 1H), 6,08 (д, J = 1,8, 1H), 6,30 (д, J = 7,3, 1H), 6,45 (д, J = 2,1, 1H), 6,58 (д, J = 2,1, J = 8,4, 1H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7. 57-7,62 (м, 1H), 7,63-7,67 (м, 2H), 7,72-7,77 (м, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 28,24, 42,92, 45,40, 54,67, 55,07, 55,16, 55,45, 80,08, 97,20, 98,39, 103,15, 103,23, 104,79, 112,32, 118,76, 129,03, 132,05, 132,69, 154,26, 158,54, 159,73. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C37H47N4O9 [M + H]+: 691,3338; найдено: 691,3335.
Пиперидин-1-ил(цис-2,4,5-трис(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (14). Белое твердое вещество, выход 14%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,20. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,30 (ш. с, 4H), 1,39-1,48 (м, 2H), 3,20 (ш. с, 4H), 3,51 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3. 94 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 5,60 (ш. с, 2H), 6,23 (с, 1H), 6,33 (д, J = 1,2, 1H), 6,57-6,61 (м, 2H), 6,64-6,67 (м, 2H), 6,94 (д, J = 8,5, 1H), 7,42 (дд, J = 8,5, J = 1,9, 1H), 7,57 (с, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 23,76, 25,25, 46,01, 55,45, 55,48, 55,58, 55,66, 55,89, 56,09, 70,60, 110,17, 110,31, 110,55, 110,70, 111,05, 111,24, 119,73, 120,23, 121,81, 129,23, 148,13, 148,23, 148,34, 148,42, 148,84, 152,08, 163,78. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C33H40N3O7 590,2861; найдено: 590,2862.
(4-Метилпиперидин-1-ил)(цис-2,4,5-трис(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (15). Белое твердое вещество, выход 30%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,25. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,78 (д, J = 6,4, 3H), 1,31-1,39 (м, 1H), 1,39-1,49 (м, 2H), 2,40-2,54 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,78-3,90 (м, 4H), 3,91 (с, 6H), 5,38 (д, J = 9,1) , 1H), 5,49 (д, J = 9,1, 1H), 6,19 (д, J = 1,5, 1H), 6,33 (д, J = 1,5, 1H), 6,54 (дд, J = 8,3, J = 1,7, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,58-6,60 (м, 2H), 6,64 (д, J = 8,3, 1H), 6,91 (д, J = 8,4, 1H), 7,35 (дд , J = 8,3, J = 1,8, 1H), 7,43 (д, J = 1,7, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 21,50, 30,36, 33,36, 33,48, 45,16, 45,57, 55,43, 55,45, 55,58, 55,66, 55,86, 55,97, 70,54, 72,58, 110,21, 110,42, 110,47, 110,93, 111,09, 119,86, 119,95, 121,26, 122,69, 128,26, 129,94, 147,98, 148,24, 148,28, 148,79, 151,47, 155,92, 163,26. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C34H42N3O7[M+H]+: 604,3017; найдено: 604,3010.
4-{[Цис-2,4,5-трис(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил]карбонил}морфолин (16). Белое твердое вещество, выход 33%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,15. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,24-3,29 (м, 4H), 3,36-3,41 (м, 4H), 3,51 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,94 (с, 6H), 5,42 (д, J = 9,1, 1H), 5,54 (д, J = 9,1, 1H), 6,20 (д, J = 1,7, 1H), 6,31 (д, J = 1,6, 1H), 6,55 (дд, J = 8,3, J = 1,7, 1H), 6,60-6,67 (м, 3H), 6,93 (д, J = 8,4, 1H), 7.35 (дд, J = 8.4, J = 1.9, 1H), 7.49 (д, J = 1.9, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 45,47, 55,53, 55,65, 55,72, 55,92, 56,08, 66,15, 70,54, 110,30, 110,48, 110,53, 111,04, 111,16, 119,85, 119,91, 121,33, 127,94, 129,65, 148,16, 148,41, 148,43, 148,48, 148,97, 151,81, 163,19. ESI-HRMS(m/z): вычислено для C32H38N3O8 592,2653; найдено: 592,2657.
Цис-N,N-диэтил-2,4,5-трис(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбоксамид (17). Белое твердое вещество, выход 15%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,20. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,92 (т, J = 7,1, 6H), 3,08-3,18 (м, 2H), 3,21-3,31 (м, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 5,30 (д, J = 9,0, 1H), 5,57 (д, J = 9,1, 1H), 6,22 (д, J = 1,5, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,56 (дд, J = 8,3, J = 1,7, 1H), 6,57-6,59 (м, 2H), 6,63-6,64 (м, 1H), 6. 7,91 (д, J = 8,5, 1H), 7,38 (дд, J = 8,4, J = 2,0, 1H), 7,52 (д, J = 1,9, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 12,70, 41,09, 55,47, 55,60, 55,66, 55,84, 55,99, 70,41, 110,12, 110,19, 110,46, 110,75, 111,08, 119,96, 120,02, 121,37, 128,00, 129,82, 148,04, 148,19, 148,31, 148,83, 151,68, 164,05. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C32H40N3O7 578,2861; найдено: 578,2863.
Пирролидин-1-ил(цис-2,4,5-трис(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (18). Белое твердое вещество, выход 40%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,20. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,68 (ш. с, 4H), 3,20 (ш. с, 4H), 3,51 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 5,50 (д, J = 8,8, 1H), 5,57 (д, J = 8,9, 1H), 6,23 (д, J = 1,2, 1H), 6,29 (д, J = 1,1, 1H), 6,55-6,69 (м, 4H), 6,92 (д, J = 8,4, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,41 (дд, J = 8,2, 1H), 7,41 (дд, J = 8,3, J = 1,8, 1H), 7,7 (с, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 30,20, 34,10, 47,40, 55,51, 55,64, 55,73, 55,91, 56,13, 56,14, 69,80, 110,30, 110,52, 111,13, 111,21, 119,76, 119,95, 121,41, 125,38, 128,11, 135,66, 148,15, 148,26, 148,28, 148,41, 148,91, 151,38, 163,23. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C32H38N3O7 [M + H]+: 576,2704; найдено 576,2701.
Азепан-1-ил(цис-2,4,5-трис(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (19). Белое твердое вещество, выход 35%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,25. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,35-1,62 (м, 8H), 3,07-3,34 (м, 4H), 3,49 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 5,43 (д, J = 9,1, 1H), 5,55 (д, J = 9,1, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,34 (д, J = 1,4, 1H), 6,55-6,67 (м, 4H), 6,90 (д, J = 8,4, 1H), 7,39 (дд, J = 8,3, J = 1,9, 1H), 7,50 (д, J = 1,5, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 27,36, 27,92, 47,64, 55,48, 55,61, 55,70, 55,89, 56,05, 70,32, 110,12, 110,27, 110,48, 110,73, 110,98, 111,09, 120,02, 121,34, 129,86, 148,07, 148,16, 148,26, 148,35, 148,85, 151,71, 163,79. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C34H42N3O7 [M + H]+: 604,3017; найдено 604,3023.
(4-Метилпиперазин-1-ил)(цис-2,4,5-трис(3,4-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (20). Белое твердое вещество, выход 29%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,03. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,10-2,16 (ш. с, 3H), 2,52-2,60 (м, 4H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,50 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 5,30 (д, J = 8,8, 1H), 5,50 (д, J = 8,8, 1H), 6,18 (д, J = 2,0, 1H), 6,34 (д, J = 1,8, 1H), 6,54 (дд, J = 8,4, J = 2,0, 1H), 6,58-6,62 (м, 2H), 6,64 (д, J = 8,2, 1H), 6,91 (д, J = 8,4, 1H), 7,34 (дд, J = 8,2, J = 2,0, 1H), 7,43 (д, J = 2,0, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 44,52, 45,53, 54,10, 55,55, 55,53, 55,64, 55,71, 55,88, 55,99, 70,51, 73,91, 110,27, 110,36, 110,38, 110,52, 110,86, 111,22, 119,60, 120,07, 120,96, 123,36, 128,62, 130,14, 148,02, 148,31, 148,35, 148,40, 148,91, 151,40, 156,70, 162,77. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C33H41N4O7 [M + H]+: 605,2970; найдено 605,2983.
4-{[Цис-2,4,5-трис(3,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил]карбонил}морфолин (21). Белое твердое вещество, выход 40%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,55. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 3,27-3,33 (м, 4H), 3,37-3,44 (м, 4H), 3,56 (с, 6H), 3,59 (с, 6H), 3,83 (с, 6H), 5,42 (д, J = 9,4, 1H), 5,55 (д, J = 9,4, 1H), 6,04 (д, J = 2,2, 2H), 6,12 (д, J = 2,2, 2H), 6,18-6,22 (м, 2H), 6,61-6.63 (м, 1H), 6.97-6.99 (м, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 45,55, 55,10, 55,14, 55,53, 66,11, 70,59, 99,56, 99,86, 103,42, 105,27, 105,89, 106,17, 138,15, 139,39, 156,11, 160,18, 160,36, 160,75, 163,29. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C32H38N3O8 [M + H]+: 592,2653; найдено 592,2665.
Цис-N,N-диэтил-2,4,5-трис(3,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбоксамид (22). Белое твердое вещество, выход 47%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,75. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 0,94 (т, J = 7,0, 6H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,26-3,37 (м, 2H), 3,56 (с, 6H), 3,58 (с, 6H), 3,84 (с, 6H), 5,44 (ш. с, 1H), 5,65 (д, J = 8,8, 1H), 6,09 (с, 2H), 6,13-6,15 (м, 2H), 6,17-6,20 (м, 2H), 6,61 (д, J = 2,0, 1H), 7,05 (с, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 12,70, 14,13, 21,00, 41,22, 55,15, 55,57, 60,33, 70,61, 99,81, 100,04, 104,13, 105, 58, 105,84, 106,23, 139,21, 155,57, 160,20, 160,21, 160,70, 164,88. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C32H40N3O7 [M + H]+: 578,2861; найдено 578,2863.
(4-Метилпиперазин-1-ил)(цис-2,4,5-трис(3,5-диметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (23). Белое твердое вещество, выход 26%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,60. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 2,16-2,28 (м, 7H), 3,31-3,42 (м, 4H), 3,56 (с, 6H), 3,58 (с, 6H), 3,82 (с, 6H), 5,33 (д, J = 9,1, 1H), 5,53 (д, J = 9,1, 1H), 6,04 (д, J = 2,3, 2H), 6,12 (д, J = 2,3, 2H), 6,17 (д, J = 2,3, 1H), 6,19 (д, J = 2,3, 1H), 6,59 (т, J = 2.3, 1H), 6,96 (д, J = 2,3, 2H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 44,56, 45,53, 54,02, 55,14, 55,52, 70,58, 74,32, 99,53, 99,74, 103,16, 105,12, 105,91, 106,03, 132,64, 138,60, 139,70, 156,49, 160,15, 160,36, 160,73, 163,09. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C33H41N4O7 [M + H]+: 605,2970; найдено 605,2982.
Пиперидин-1-ил(цис-2,4,5-трис(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)метанон (24). Белое твердое вещество, выход 37%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,82. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 1,04-1,33 (м, 4H), 1,35-1,52 (м, 2H), 3,12-3,43 (м, 4H), 6,10 (д, J = 11. 4, 1H), 6,31 (д, J = 11,2, 1H), 7,09 (д, J = 7,9, 2H), 7,22 (д, J = 7,8, 2H), 7,24-7,34 (м, 4H), 7,80 (д, J = 7,8, 2H), 7.94 (д, J = 8.0, 2H). 13C ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 13,05, 23,14, 24,94, 45,79, 69,29, 68,91, 127,99, 129,15, 129,48, 130,20, 131,12, 130,80, 132,55, 133,15, 133,44, 138,90, 149,74, 165,98. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C27H25Cl3N3O [M + H]+: 512,1058; найдено 512,1043.
Цис-N,N-диэтил-2,4,5-трис(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбоксамид (25). Белое твердое вещество, выход 56%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,90. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,84 (т, J = 7,0, 6H), 2,94-3,07 (м, 2H), 3,37-3,50 (м, 2H), 6,11 (д, J = 10,6, 1H), 6,27 (д, J = 10,6, 1H), 6,99 (дд, J = 8,4, J = 1,9, 1H), 7,06 (д, J = 8,4, 1H), 7,10 (дд, J = 8,4, J = 1,7, 1H), 7,19 (д, J = 1,7, 2H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,48 (д, J = 1,7, 1H), 7,64 (д, J = 8,3, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 12,48, 41,14, 63,98, 69,81, 126,56, 126,66, 127,27, 128,68, 129,19, 129,89, 130,30, 130,71, 131,20, 132,68, 133,97, 134,32, 136,62, 162,01. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C26H22Cl6N3O [M + H]+: 601,9889; найдено 601,9878.
4-{[Цис-2,4,5-трис(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил] карбонил}морфолин (26). Белое твердое вещество, выход 40%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,90. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,13-3,34 (м, 4H), 3,36-3,51 (м, 4H), 6,11 (д, J = 10,6, 1H), 6,31 (д, J = 10,6, 1H), 6,93-6,99 (м, 2H), 7,14 (д, J = 8,0, 1H), 7,19 (д, J = 1,8, 1H), 7,24 (д, J = 1,8, 1H), 7,28-7.39 (м, 2H), 7.51 (д, J = 1.2, 1H), 7.74 (д, J = 8.0, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 45,78, 47,57, 63,85, 66,23, 66,64, 126,70, 127,49, 128,89, 129,46, 130,07, 130,44, 133,89, 134,35. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C26H20Cl6N3O2 [M + H]+: 615,9681; найдено 615,9669.
трет-бутил-4-(цис-2,4,5-трис(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (27). Белое твердое вещество, выход 70%. Rf EtOAc/Et3N (99:1) 0,90. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,43 (с, 9H), 3,08-3,28 (м, 8H), 6,10 (д, J = 10,6, 1H), 6,26 (д, J = 10,6, 1H), 6,93-6,96 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,18 (д, J = 1,8, 1H), 7,21 (д, J = 1,0, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,58-7,68 (м, 1H), 7,69 (д, J = 8,4, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 30,89, 45,78, 47,57 63,85, 66,23, 66,64, 80,06, 126,70, 126,83, 127,49, 128,89, 129,46, 130,07, 130,44, 133,89, 134,35. ESI-HRMS (m/z): вычислено для C31H29Cl6N4O3 [M + H]+: 715,0365; найдено 715,0353.
Вестерн-блот анализ свидетельствует о том, что соединения 17 и 18 вызывают повышение уровня белка p53 и накопление белков р21 и Puma, экспрессия генов которых на транскрипционном уровне регулируется р53что свидетельствует о схожем механизме действия полученных соединений с их литературными аналогами. Так, например, соединения (17 и 18) способны повышать уровень белка p53 в более чем 7 раз в клеточной линии колоректального рака RKO по сравнению с контрольными клетками.
Сравнимые значения цитотоксичности c известным аналогом Nutlin-3a, [Zhuang C, Miao Z, Zhu L,et al. Discovery, synthesis, and biological evaluation oforally active pyrrolidone derivatives as novel inhibitors of p53-MDM2 protein-protein interaction, J Med Chem., 2012], а также данные Вестерн-блот анализа по накоплению белков p53, р21 и Puma свидетельствуют о потенциальной возможности их использования для лечения онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток.
Определение антипролиферативных свойств
Антипролиферативные свойства заявляемых соединений были определены по МТТ-тесту [Mather J.P., Roberts Р.Е. Introduction to cell and tissue culture. Theory and technique. New York: Plenum Press, 1998, 175-194]. Культуры клеток человека A549 (ATCC®CCL-185™) и HCT116 выращивали в среде DMEM (НЛП ПанЭко), а клеток MCF7 (АТСС® НТВ-22™) - в среде ЕМЕМ (НЛП ПанЭко). В ростовую среду добавляли 10% эмбриональной телячьей сыворотки (HyClone®, Thermo Scientific), 2 ммоль L-глутамина (НЛП ПанЭко), 1% гентамицина (ОАО Биохимик) в качестве антибиотика и инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СO2 и 95% воздуха. Клетки сеяли в 96-луночный планшет (CELLTREAT™ в количестве1×104 клеток/200 мкл и культивировали при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СO2. После 24 ч инкубации к культурам клеток добавляли растворы тестируемых соединений различных концентраций (от 100 до 0,0012 мкмоль/л) и далее клетки культивировали в тех же условиях в течение 72 ч. Для каждой концентрации эксперименты были выполнены в трех повторностях. Все соединения растворяли в ДМСО (PANREAC QUIMICA S.L.U). Конечная концентрация ДМСО в лунке не превышала 0,1% и не была токсична для клеток. В контрольные лунки добавляли растворитель в количестве 0,1%. После инкубации в каждую лунку добавляли 20 мкл раствора 5мг МТТ [бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия] (SigmaAldrich) в 1 мл ДМСО и дополнительно инкубировали в течение 2 ч. Далее из планшетов удаляли среду и в каждую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО для растворения образовавшихся кристаллов формазана. С помощью планшетного анализатора (Victor3, PerkinElmer) определяли оптическую плотность при 530 нм, за вычетом измеренного фонового поглощения при 620 нм. Значение концентрации, вызывающее 50%-ное ингибирование роста популяции клеток (IС50), оценивали на основе дозозависимых кривых с помощью программного обеспечения OriginPro 9.0. Результаты определения концентраций заявляемых соединений, вызывающих 50%-ное ингибирование роста популяции клеток, приведены в таблице, представленной выше.
Вестерн-блот анализ
После культивирования клеток в необходимых условиях, указанных в описании эксперимента, клетки отделяли от поверхности чашек Петри с помощью 0,15% раствора трипсина или скребком и переносили в кондиционированную среду. Затем клетки центрифугировали (1000 rcf, 5 мин, +4°С), отделяли надосадочную жидкость и промывали холодным раствором PBS (ПанЭко). Процедуру центрифугирования повторяли и вновь удаляли надосадочную жидкость. Образовавшийся клеточный осадок ресуспендировали в 20-100 μl RIPA-буфера и инкубировали на льду в течение 20 минут. После центрифугирования (13200 rcf, 15 мин, +4°С) часть супернатанта была взята для определения количества белка в лизатах с помощью набора Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific). Другую часть супернатанта использовали для Вестерн-блот анализа. Объем клеточного лизата с содержанием белка 20-40 мкг смешивали с 4-5 мкл 5X Лэммли буфера и водой (в количестве, необходимом для получения конечного объема пробы 20-25 мкл). Полученные пробы прогревали при 95°С в течение 5 мин. Затем образцы разделяли в ПААГ геле (4% - концентрирующий, 12% - разделяющий, в качестве буфера для проведения гель-электрофореза использовали 1X электродный буфер) и переносили на нитроцеллюлозную мембрану (Bio-Rad) с помощью приборов Trans-Blot TurboTransfer System (Bio-Rad) или камер для переноса Mini Trans-Blot (Bio-Rad). В качестве буфера для переноса использовали соответствующий 1X буфер. Дальнейшие процедуры выполняли в условиях перемешивания на качающемся шейкере (ELMI S-4). Для определения загрузки геля при помощи реагента Ponceau S мембраны помещали в соответствующий раствор на 1 минуту, затем дважды отмывали в растворе TBS (по 5 минут). Мембраны блокировали в течение 40 минут в 5% растворе обезжиренного молока, разведенного в TBS. При покраске антителами на фосфорилированные формы белков для блокировки использовали 2,5% раствор BSA (Amresco) в TBS. Далее мембрану четырежды отмывали в растворе TBS и инкубировали с первичными антителами, разведенными в соответствующем буфере, на протяжении 18±6 часов при температуре +4°С. После трех серий промывок в TBST мембрану инкубировали со вторичными антителами, разведенными в 2,5% растворе обезжиренного молока (или 1,25% растворе BSA) на протяжении 1 часа, затем трижды промывали в растворе TBST. Мембраны проявляли с помощью реагентов ECL (Promega) или SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate (Thermo Scientific) на приборе Molecular Imager ChemiDoс (Bio-Rad). В случае необходимости покраски другими антителами мембраны инкубировали в Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo Scientific) в течение 5-15 минут, после чего отмывали трижды раствором TBS, повторно блокировали мембрану, отмывали ее и заливали первичными антителами. Денситометрический анализ проводили с использованием ChemiDoc MP.
Таким образом, за время, не превышающее 24 часа, были синтезированы новые производные цис-имидазолинов, обладающие цитотоксичностью в микромолярном диапазоне.
Примеры получения лекарственного средства.
1. Для получения лекарственного средства в форме таблеток смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 9, спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг.
2. Для получения лекарственного средства в форме капсул тщательно смешивают соединение 9 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 250 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
3. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечного, внутрибрюшинного или подкожного введения.
Смешивают 500 мг соединения 9 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл водя для инъекций. Полученный раствор фильтруют, помещают по 1 мл в ампулы и запаивают.
Claims (20)
1. Производные цис-имидазолина общей формулы I:
,
I
где R1 = 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил. R2 = алкиламины, такие как пиперидин, морфолин, диэтиламин, пирролидин, пиперазин, азепан, которые могут замещены метилом или третбутил карбоксильной группой.
2. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, характеризующийся тем, что проводят смешение исходного алкоксибензальдегида и насыщенного аммиаком органического растворителя, не менее чем через 12 часов к реакционной смеси добавляют основание и реакцию проводят до исчезновения интенсивной окраски, затем к реакционной смеси добавляют воду для остановки реакции, полученный продукт экстрагируют, органический слой сушат над гигроскопичной неорганической солью, растворитель удаляют в вакууме, проводят очистку промежуточного продукта, после очистки промежуточный продукт растворяют в хлорорганическом растворителе и добавляют раствор трифосгена или фосгена или карбонилдиимидазола в метилене, полученный раствор перемешивают, затем растворитель удаляют на вакууме, остаток заново растворяют в хлорорганическом растворителе и добавляют в раствор амин, полученную смесь перемешивают от 20 минут до 1 ч, затем промывают, растворитель удаляют под вакуумом, полученное модифицированное вещество очищают.
3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что в качестве насыщенного аммиаком органического растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, хлороформ, взятого в массовом соотношении 1:10-1:100 по отношению к алкоксибензальдегиду.
4. Способ по п.2, характеризующийся тем, что для экстракции используют этилацетат, хлороформ, хлористый метилен или 1,2-дихлорэтан.
5. Способ по п.2, характеризующийся тем, что в качестве гигроскопичной неорганической соли используют безводный сульфат натрия или хлорид кальция.
6. Способ по п.2, характеризующийся тем, что полученный продукт очищают методом колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат:гексан в качестве элюента.
7. Способ по п.2, характеризующийся тем, что в качестве основания используют алкоголяты щелочных металлов или гидриды щелочных металлов, взятого в массовом соотношении алкоксибензальдегид : основание 1:0,1-1:3.
8. Способ по п.2, характеризующийся тем, что алкоголятов щелочных металлов используют третбутилат калия или третбутилат натрия, или этилат калия, или этилат натрия.
9. Способ по п.2, характеризующийся тем, что гидриды щелочных металлов используют гидрид натрия или гидрид калия.
10. Способ по п.2, характеризующийся тем, что раствор трифосгена или фосгена или карбонилдиимидазола в метилене добавляют из расчета в соотношении промежуточный продукт:трифосген или фосген или карбонилдиимидазол 1:1 по молям.
11. Способ по п.2, характеризующийся тем, что раствор амина добавляют из расчета к промежуточному продукту 2:1 по массе.
12. Способ по п.2, характеризующийся тем, что в качестве хлорорганических растворителей используют хлористый метилен или хлороформ, или дихлорэтан, или тетрагидрофуран.
13. Способ по п.2, характеризующийся тем, что органического основания для модификации используют триэтиламин, диметиламин, диизопропилэтиламин.
14. Способ по п.2, характеризующийся тем, что воду для остановки реакции добавляют в массовом соотношении реакционная смесь:вода 1:0,1-1:10.
15. Способ по п.2, характеризующийся тем, что промывание смеси проводят сначала насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем насыщенным водным раствора соды, затем снова насыщенным водным раствором хлорида натрия.
16. Применение азотзамещенных производных цис-2,4,5-трис(алкоксиарил)имидазолинов общей формулы I по п.1 для изготовления фармацевтической композиции, обладающий способностью по стабилизации уровня белка р53 для терапии онкологических заболеваний.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью по стабилизации уровня белка р53 для терапии онкологических заболеваний, включающая (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1 и (b) фармацевтически приемлемые добавки.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2809688C1 true RU2809688C1 (ru) | 2023-12-14 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005003097A1 (en) * | 2003-06-17 | 2005-01-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines |
| WO2005110996A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel cis-imidazolines |
| RU2730497C1 (ru) * | 2019-07-31 | 2020-08-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | 2,4,5-три(метоксифенил) цис-имидазолин и способ их получения |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005003097A1 (en) * | 2003-06-17 | 2005-01-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines |
| WO2005110996A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel cis-imidazolines |
| RU2730497C1 (ru) * | 2019-07-31 | 2020-08-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | 2,4,5-три(метоксифенил) цис-имидазолин и способ их получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Hu, Chunqi et al, Design, synthesis, and biological evaluation of imidazoline derivatives as p53-MDM2 binding inhibitors, Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol. 19, 18, p. 5454 - 5461, 2011. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6896113B2 (ja) | ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用 | |
| WO2021129824A1 (zh) | 新型K-Ras G12C抑制剂 | |
| JP2023508482A (ja) | スピロ環含有キナゾリン化合物 | |
| JP6999639B2 (ja) | 置換ジアザヘテロ－二環式化合物およびそれらの使用 | |
| RU2394038C2 (ru) | Органические соединения | |
| EP3168214B1 (en) | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-ones and spiro analogues thereof, active anti-cancer ingredient, pharmaceutical composition, medicinal preparation, method for treating prostate cancer | |
| JP2010222366A (ja) | 細胞増殖の阻害のための置換ビスインドリルマレイミド類 | |
| KR20110003468A (ko) | 치료제로서 유용한 레조르실산 락톤의 합성 | |
| EA030142B1 (ru) | Соли дазатиниба | |
| WO2019201297A1 (zh) | 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物 | |
| US11236073B2 (en) | ODM-201 crystalline form, preparation method therefor, and pharmaceutical composition thereof | |
| RU2809688C1 (ru) | Новые азотзамещенные 2,4,5-три(метоксифенил) цис-имидазолины, способ их получения и применения | |
| EA009460B1 (ru) | Триазольные соединения, полезные в терапии | |
| RU2284328C2 (ru) | Кристаллы производных таксана и способ их получения | |
| EA023716B1 (ru) | Кристаллическая форма сукцината | |
| RU2264398C2 (ru) | Замещенные бисиндолилимиды малеиновой кислоты для ингибирования клеточной пролиферации | |
| CN109879799B (zh) | 含有4-羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN110204537A (zh) | 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物 | |
| EP1813602A1 (en) | Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound | |
| US8598201B2 (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| EP2729460B1 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| Ling et al. | Synthesis and biological evaluation of hybrids from farnesylthiosalicylic acid and hydroxylcinnamic acid with dual inhibitory activities of Ras-related signaling and phosphorylated NF-κB | |
| EP3498712B1 (en) | Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof | |
| CN106543088B (zh) | 一类sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途 | |
| CN106279044B (zh) | 嘧啶异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 |