RU2808986C1 - Use of 3,3'-(1,4-phenylene)bis[2-aryl-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ones] as agents with analgesic activity - Google Patents
Use of 3,3'-(1,4-phenylene)bis[2-aryl-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ones] as agents with analgesic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808986C1 RU2808986C1 RU2023107010A RU2023107010A RU2808986C1 RU 2808986 C1 RU2808986 C1 RU 2808986C1 RU 2023107010 A RU2023107010 A RU 2023107010A RU 2023107010 A RU2023107010 A RU 2023107010A RU 2808986 C1 RU2808986 C1 RU 2808986C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylene
- bis
- nonan
- azaspiro
- ones
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- OHUNVIZOWXKZPH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.5]nonan-3-one Chemical class O=C1NCC11CCCCC1 OHUNVIZOWXKZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-bromocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Br)CCCCC1 RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 4
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 4
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1,1'-(1,4-phenylene)bis[N-(2, 5-dimethylphenyl)methanimine] Chemical compound 0.000 description 3
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 3
- XYMUFEVKENAHFB-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-[4-(phenyliminomethyl)phenyl]methanimine Chemical compound C=1C=C(C=NC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C=NC1=CC=CC=C1 XYMUFEVKENAHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QIQBHBGMPIPHJE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-1-[4-[(3-chlorophenyl)iminomethyl]phenyl]methanimine Chemical compound ClC1=CC=CC(N=CC=2C=CC(C=NC=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=2)=C1 QIQBHBGMPIPHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHVPISQBOXRCHR-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-1-[4-[(4-methoxyphenyl)iminomethyl]phenyl]methanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N=CC(C=C1)=CC=C1C=NC1=CC=C(OC)C=C1 WHVPISQBOXRCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJMKKSGLJJBQMY-UHFFFAOYSA-N nonan-1-one Chemical compound CCCCCCCC[C]=O PJMKKSGLJJBQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов в качестве средств, обладающих антиноцицептивной активностью, которые могут быть использованы в качестве анальгетических средств в фармакологии.The invention relates to the field of organic chemistry, namely to the use of individual compounds of the class of 2-azaspiro[3.5]nonan-1-ones as agents with antinociceptive activity, which can be used as analgesics in pharmacology.
Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений - 2,2'-(1,4-фенилен)бис(3-арил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов) 2, являющихся продуктами взаимодействия являются продуктами взаимодействия N,N'-(1,4-фенилен)бис(N-арилметаниминов) 1 с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком (Е.А. Никифорова, Д.В. Байбародских, Н.Ф. Кириллов, Л.А. Главатских Взаимодействие метил-1-бромциклогексанкарбоксилата с цинком N,N'-(1,4-фенилен)бис(1-арилиметаниминами) // ЖОрХ. 2020. Т. 56. Вып. 6. С. 927-932. DOI: 10.31857/S0514749220060105. Е.А. Nikiforova, D.V. Baybarodskikh, N.F. Kirillov, L.A. Glavatskikh / Reformatsky Reaction of Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate with N,N'-(l,4-Phenylene)bis(l-arylmethanimines) // Russ. J. Org. Chem. 2020. Vol. 56. N 6. P. 1029-1033. DOI: 10.1134/S107042802006010X), образующихся no следующей схеме:There is a known method for the synthesis of structural analogues of the claimed compounds - 2,2'-(1,4-phenylene)bis(3-aryl-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ones) 2, which are reaction products are N,N' interaction products -(1,4-phenylene)bis(N-arylmethanimines) 1 with methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate and zinc (E.A. Nikiforova, D.V. Baybarodskikh, N.F. Kirillov, L.A. Glavatskikh Interaction of methyl-1 -bromocyclohexanecarboxylate with zinc N,N'-(1,4-phenylene)bis(1-arylimethanimines) // ZhORKh. A. Nikiforova, D.V. Baybarodskikh, N.F. Kirillov, L.A. Glavatskikh / Reformatsky Reaction of Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate with N,N'-(l,4-Phenylene)bis(l-arylmethanimines) // Russ. J. Org. Chem. 2020 Vol. 56. N 6. P. 1029-1033. DOI: 10.1134/S107042802006010X), formed according to the following scheme:
где: 1, 2: Ar - Ph (a), 4-MeOC6H4 (б), 3,4-(MeO)2C6H3 (в), 3,4-(OCH2O)C6H3 (r); 4. Me2NC6H4 (д), 4-Et2NC6H4 (e), 4-FC6H4 (ж), 4-ClC6H4 (з), 4-BrC6H4 (и), 3-ClC6H4 (к), 2,4-Cl2C6H3 (л).where: 1, 2: Ar - Ph (a), 4-MeOC 6 H 4 (b), 3,4-(MeO) 2 C 6 H 3 (c), 3,4-(OCH 2 O)C 6 H3 (r); 4. Me 2 NC 6 H 4 (d), 4-Et 2 NC 6 H 4 (e), 4-FC 6 H 4 (l), 4-ClC 6 H 4 (h), 4-BrC 6 H 4 (i), 3-ClC 6 H 4 (k), 2,4-Cl 2 C 6 H 3 (l).
Этот способ-аналог взят нами за прототип. К недостаткам данного способа относится невозможность получить 3,3'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-оны] с высокой биологической активностью.We took this analogue method as a prototype. The disadvantages of this method include the inability to obtain 3,3'-(1,4-phenylene)bis[3-aryl-2-azaspiro[3.5]-nonan-1-ones] with high biological activity.
Задачей изобретения является изыскание в ряду азаспиро[3.5]-нонан-1-онов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is to find new compounds among azaspiro[3.5]-nonan-1-ones that have analgesic activity and expand the arsenal of means of influencing a living organism.
Поставленная задача решается синтезом 3,3'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-онов], проявляющих высокую анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг.This problem is solved by the synthesis of 3,3'-(1,4-phenylene)bis[3-aryl-2-azaspiro[3.5]-nonan-1-ones], which exhibit high analgesic activity at a concentration of 50 mg/kg.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(4-метоксифенил)метанимина] (3а) или 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-фенилметанимина) (3б) или 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(3-хлорфенил)метанимина] (3в), 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(2,5-диметилфенил)метанимина] (3г), соответственно, с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:The claimed compounds are synthesized by reacting 1,1'-(1,4-phenylene)bis[N-(4-methoxyphenyl)methanimine] (3a) or 1,1'-(1,4-phenylene)bis(N-phenylmethanimine) (3b) or 1,1'-(1,4-phenylene)bis[N-(3-chlorophenyl)methanimine] (3c), 1,1'-(1,4-phenylene)bis[N-(2, 5-dimethylphenyl)methanimine] (3d), respectively, with methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate and zinc in a solvent, followed by isolation of the target products according to the following scheme:
где: 3, 4: Ar=4-СН3ОС6Н4 (a), Ar=Ph (б), Ar=3-ClC6H4 (в), Ar=2,5-(СН3)2С6Н4 (г).where: 3, 4: Ar=4-CH 3 OS 6 H 4 (a), Ar=Ph (b), Ar=3-ClC 6 H 4 (c), Ar=2.5-(CH 3 ) 2 C 6 H 4 (g).
Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют толуол.The process is carried out at a temperature of 108-110°C, and toluene is used as a solvent.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-(4-метоксифенил)-2 азаспиро[3.5]нонан-1-он] (4а).Example 1. 3,3'-(1,4-phenylene)bis[2-(4-methoxyphenyl)-2 azaspiro[3.5]nonan-1-one] (4a).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,0058 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис[N-(4-метоксифенил)фенилметанимина] (3а) добавили 2,56 г (0,0116 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 1,51 г (0,0232 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 64%, Тпл.=198-199°С.In a 250 ml round bottom flask, 2.56 g (0.0116 mol) methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate, 1.51 g (0.0232 mol) zinc, 20 ml of toluene, 2 ml of HMPTA and a catalytic amount of mercuric chloride. The mixture was refluxed for 4 hours. Next, a solution of 5% acetic acid was added dropwise to the cooled reaction mixture until the precipitate dissolved. The mother liquor was extracted three times with ethyl acetate. After drying the organic phase with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the product was recrystallized twice from ethyl acetate. Yield 64%, m.p. =198-199°C.
Соединение (4а) C36H40N2O4.Compound (4a) C 36 H 40 N 2 O 4 .
Найдено, %: С 76.84; Н 7.22; N 4.99.Found, %: C 76.84; H 7.22; N 4.99.
Вычислено, %: С 76.57; Н 7.14; N 4.96.Calculated, %: C 76.57; H 7.14; N 4.96.
Соединение (4а) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (4a) is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO and DMF, sparingly soluble in less polar organic solvents, insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний карбонильной группы СО в виде единичного сигнала при 1732 см-1.The IR spectrum of compound (4a), recorded as a paste in petroleum jelly, contains bands of stretching vibrations of the carbonyl group of CO in the form of a single signal at 1732 cm -1 .
В спектре ЯМР 1Н соединения (4а), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.94-2.08 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5], сигнал метоксильной группы при 3.73 м.д. (синглет, 6Н), сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.73 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 6.76 м.д. (дублет, 4Н, J 9.2 Гц), 7.20 м.д. (дублет, 4Н, J 9.2 Гц 2 4-МеОС6Н4), 7.25 с (4Н, n-фенилен).The 1H NMR spectrum of compound (4a), recorded in a solution in CDCl 3 , contains a signal from the protons of alicyclic fragments at 0.94-2.08 ppm. [multiplet, 20H, 2 (CH 2 ) 5 ], signal of the methoxy group at 3.73 ppm. (singlet, 6H), signal of CH protons of the lactam fragment at 4.73 ppm. (singlet, 2H). There are signals from aromatic ring protons at 6.76 ppm. (doublet, 4H, J 9.2 Hz), 7.20 ppm. (doublet, 4H, J 9.2 Hz 2 4- MeOC 6H4 ), 7.25 s (4H, n-phenylene).
Пример 2. 3,3'-(1,4-фенилен)бис(2-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он) (4б).Example 2. 3,3'-(1,4-phenylene)bis(2-phenyl-2-azaspiro[3.5]nonan-1-one) (4b).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,007 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-фенилметанимина) (36) добавили 3,89 г (0,018 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 2,28 г (0,035 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 73%, Тпл.=289-299°С.In a 250 ml round-bottom flask, 3.89 g (0.018 mol) of methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate, 2, were added to 2 g (0.007 mol) of 1,1'-(1,4-phenylene)bis(N-phenylmethanimine) (36). 28 g (0.035 mol) zinc, 20 ml of toluene, 2 ml of HMPTA and a catalytic amount of mercuric chloride. The mixture was refluxed for 4 hours. Next, a solution of 5% acetic acid was added dropwise to the cooled reaction mixture until the precipitate dissolved. The mother liquor was extracted three times with ethyl acetate. After drying the organic phase with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the product was recrystallized twice from ethyl acetate. Yield: 73%, m.p. =289-299°C.
Соединение (4б) C34H36N2O2.Compound (4b) C 34 H 36 N 2 O 2 .
Найдено, %: С 81.03; Н 7.23; N 5.48.Found, %: From 81.03; H 7.23; N 5.48.
Вычислено, %: С 80.92; Н 7.19; N 5.55.Calculated, %: C 80.92; H 7.19; N 5.55.
Соединение (4б) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (4b) is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO and DMF, sparingly soluble in less polar organic solvents, insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
В ИК спектре соединения (4б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствует единичная полоса валентных колебаний лактамной карбонильной группы СО в виде пика при 1736 см-1.In the IR spectrum of compound (4b), recorded as a paste in vaseline oil, there is a single band of stretching vibrations of the lactam carbonyl group of CO in the form of a peak at 1736 cm -1 .
В спектре ЯМР 1Н соединения (4б), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.98-2.12 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5], сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.79 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 7.04 т (2Н, J 7.2 Гц), 7.24-7.30 м (8Н, 2 Ph), 7.29 с (4Н, 1,4-фенилен).The 1H NMR spectrum of compound (4b), recorded in a solution in CDCl 3 , contains a signal from the protons of alicyclic fragments at 0.98-2.12 ppm. [multiplet, 20H, 2 (CH 2 ) 5 ], signal of CH protons of the lactam fragment at 4.79 ppm. (singlet, 2H). There are signals from aromatic cycle protons at 7.04 t (2H, J 7.2 Hz), 7.24-7.30 m (8H, 2 Ph), 7.29 s (4H, 1,4-phenylene).
Пример 3. 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-(3-хлорфенил)-2 азаспиро[3.5]нонан-1-он] (4в).Example 3. 3,3'-(1,4-phenylene)bis[2-(3-chlorophenyl)-2 azaspiro[3.5]nonan-1-one] (4c).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,006 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-(3-хлорфенил)метанимина) (3с) добавили 3,32 г (0,015 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 1,95 г (0,03 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 51%, Тпл.=280-281°С.In a 250 ml round-bottom flask, 3.32 g (0.015 mol) of methyl 1 was added to 2 g (0.006 mol) of 1,1'-(1,4-phenylene)bis(N-(3-chlorophenyl)methanimine) (3c). -bromocyclohexanecarboxylate, 1.95 g (0.03 mol) of zinc, 20 ml of toluene, 2 ml of HMPTA and a catalytic amount of mercuric chloride. The mixture was refluxed for 4 hours. Next, a solution of 5% acetic acid was added dropwise to the cooled reaction mixture until the precipitate dissolved. The mother liquor was extracted three times with ethyl acetate. After drying the organic phase with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the product was recrystallized twice from ethyl acetate. Yield 51%, m.p. =280-281°C.
Соединение (4в) C34H34Cl2N2O2.Compound (4c) C 34 H 34 Cl 2 N 2 O 2 .
Найдено, %: С 71.32; Н 5.91; N 4.83.Found, %: C 71.32; H 5.91; N 4.83.
Вычислено, %: С 71.20; Н 5.98; N 4.88.Calculated, %: C 71.20; H 5.98; N 4.88.
Соединение (4в) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (4c) is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO and DMF, sparingly soluble in less polar organic solvents, insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
В ИК спектре соединения (4в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют единичная полоса валентных колебаний лактамной карбонильной группы СО в виде пика при 1748 см-1.The IR spectrum of compound (4c), recorded as a paste in petroleum jelly, contains a single band of stretching vibrations of the lactam carbonyl group CO in the form of a peak at 1748 cm -1 .
В спектре ЯМР 1Н соединения (4в), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.90-2.12 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5, сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.78 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 7.01 д.т (2Н, J 6.4 Гц, 2.4 Гц), 7.12-7.18 м (4Н), 7.25 с (2Н) (2 3-ClC6 H 4), 7.29 с (4Н, 1,4-фенилен).The 1H NMR spectrum of compound (4c), recorded in a solution in CDCl 3 , contains a signal from the protons of alicyclic fragments at 0.90-2.12 ppm. [multiplet, 20H, 2 (CH 2 ) 5 , signal of CH protons of the lactam fragment at 4.78 ppm. (singlet, 2H). There are signals from protons of aromatic cycles at 7.01 dt (2H, J 6.4 Hz, 2.4 Hz), 7.12-7.18 m (4H), 7.25 s (2H) (2 3-ClC 6 H 4 ), 7.29 s (4H, 1 ,4-phenylene).
Пример 4. 3,3'-(1,4-фенилен)бис[2-(2,5-диметилфенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он] (4 г).Example 4 3,3'-(1,4-phenylene)bis[2-(2,5-dimethylphenyl)-2-azaspiro[3.5]nonan-1-one] (4 g).
В круглодонною колбу на 250 мл к 2 г (0,0059 моль) 1,1'-(1,4-фенилен)бис(N-(2,5-диметилфенил)метанимина) (3г) добавили 3,04 г (0,0147 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 1,91 г (0,0294 моль) цинка, 20 мл толуола, 2 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Маточный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 62%, Тпл.=237-238°С.In a 250 ml round-bottom flask, 3.04 g (0 .0147 mol) methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate, 1.91 g (0.0294 mol) zinc, 20 ml of toluene, 2 ml of HMPTA and a catalytic amount of mercuric chloride. The mixture was refluxed for 4 hours. Next, a solution of 5% acetic acid was added dropwise to the cooled reaction mixture until the precipitate dissolved. The mother liquor was extracted three times with ethyl acetate. After drying the organic phase with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the product was recrystallized twice from ethyl acetate. Yield 62%, m.p. =237-238°C.
Соединение (4г) C38H44N2O2.Compound (4d) C 38 H 44 N 2 O 2 .
Найдено, %: С 81.22; Н 7.98; N 4.93.Found, %: C 81.22; H 7.98; N 4.93.
Вычислено, %: С 81.39; Н 7.91; N, 5.00.Calculated, %: C 81.39; H 7.91; N, 5.00.
Соединение (4г) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (4d) is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO and DMF, sparingly soluble in less polar organic solvents, insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
В ИК спектре соединения (4г), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют единичная полоса валентных колебаний лактамной карбонильной группы СО в виде пика при 1742 см-1.The IR spectrum of compound (4d), recorded as a paste in petroleum jelly, contains a single band of stretching vibrations of the lactam carbonyl group CO in the form of a peak at 1742 cm -1 .
В спектре ЯМР 1Н соединения (4г), записанном в растворе в CDCl3, присутствует сигнал протонов алициклических фрагментов 0.88-2.12 м.д. [мультиплет, 20Н, 2 (СН2)5, сигналы метильных групп при 2.22 и 2.37 (синглеты, по 6Н), сигнал протонов СН лактамного фрагмента при 4.98 м.д. (синглет, 2Н). Присутствуют сигналы протонов ароматических циклов при 6.86 д (2Н, J 7.6 Гц), 7.01 с (2Н), 7.02 д (2Н, J 7.6 Гц) (2 2,5-Ме2С6 Н 3), 7.19 с (4Н, 1,4-фенилен).The 1H NMR spectrum of compound (4d), recorded in a solution in CDCl 3 , contains a signal from the protons of alicyclic fragments at 0.88-2.12 ppm. [multiplet, 20Н, 2 ( СН2 ) 5 , signals of methyl groups at 2.22 and 2.37 (singlets, 6Н), signal of CH protons of the lactam fragment at 4.98 ppm. (singlet, 2H). There are signals from aromatic ring protons at 6.86 d (2H, J 7.6 Hz), 7.01 s (2H), 7.02 d (2H, J 7.6 Hz) (2 2,5-Me 2 C 6 H 3 ), 7.19 s (4H, 1,4-phenylene).
Пример 5. Фармакологическое исследование соединений (4а-г) на наличие анальгетической активности.Example 5. Pharmacological study of compounds (4a-d) for the presence of analgesic activity.
Оценку анальгетических свойств соединения (4а-г) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).Evaluation of the analgesic properties of compound (4a-d) was studied on outbred mice weighing 18-22 grams using the “hot plate” thermal stimulation method according to Eddy and Leimbach (Eddy N.B., Leimbarh D.J.Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). Analgin was used as a comparison drug (M.D. Mashkovsky, “Medicines”, vol. 1, p. 184, M., Medicine, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (4) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.Studies have shown (see table) that compounds (4) have analgesic activity. There are no data on the pharmacological activity of the claimed compounds in the available literature.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 2,2'-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]-нонан-1-оны] (4) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве потенциальных лекарственных средств.The proposed method is simple to implement, one-step, and makes it possible to obtain 2,2'-(1,4-phenylene)bis[3-aryl-2-azaspiro[3.5]-nonan-1-ones] (4) not described in the literature in good yields , which may find application as potential drugs.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808986C1 true RU2808986C1 (en) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Никифорова Е.А., Байбародских Д.В., Кириллов Н.Ф., Главатских Л.А. Взаимодействие метил-1-бромциклогексанкарбоксилата с цинком и N,N,-(1,4-фенилен)бис(1-арилиметаниминами) // ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ. 2020. Т. 56. Вып. 6. С. 927-932. DOI:10.31857/S0514749220060105. N.F.Kirillov, E.A.Nikiforova, D.V.Baibarodskikh, T.A.Zakharova and L.S.Govorushkin. Synthesis of New Bis(spiro-β-lactams) via Interaction of methyl 1-Bromocycloalcanecarboxylates with Zinc and N,N-Bis(arylmethylidene)benzidines, JOURNAL OF CHEMISTRY, 2019, 1-7. doi:10.1155/2019/7496512 . Singh G.S., Siddiqui N., Husain A. Antibacterial and antifungal activitities of spiroazetidinones//Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 63(3), p.253-255. Никифорова Е.А., Кириллов Н.Ф., Махмудов Р.Р., Байбародских Д.В. Синтез и анальгетическая активность 2-арил-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-2-азаспиропиро[3.5]нонан-1-онов. ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. 2019, том.9, вып.1, стр.81-89. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2048852A (en) | Derivatives of glycinamide | |
| CA2988002C (en) | Ror gamma (ror.gamma.) modulators | |
| CA2972366C (en) | Necrosis inhibitors | |
| EP1296938A1 (en) | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase | |
| KR20140009125A (en) | Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia | |
| WO2019020099A1 (en) | Borate compound, and synthesis method therefor and uses thereof | |
| RU2808986C1 (en) | Use of 3,3'-(1,4-phenylene)bis[2-aryl-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ones] as agents with analgesic activity | |
| BR112021009723A2 (en) | prodrug and amide compounds, mixture of a prodrug or a compound, pharmaceutical composition, use of a compound or mixture or composition, and, method for inhibiting necrosis, ferroptosis, human rip1 or related indications. | |
| CA2034673A1 (en) | 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative | |
| RU2808988C1 (en) | Use of 2-(4-bromophenyl)-3-(2-phenylethenyl)-2-azaspiro[3.5]nonan-1-one as an agent with analgesic activity | |
| US6180796B1 (en) | Sulfonamide derivatives | |
| RU2809008C1 (en) | Use of 1'-aryldispiro[cycloalkane-1,3'-azetidine-2',3''-indoline]-2'',4'-diones as analgesics | |
| RU2810704C1 (en) | Use of n-[1-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamides as analgesic medicinal products | |
| RU2163601C2 (en) | Derivatives of 5-naphthalene-1-yl-1,3-dioxane, methods of their synthesis, drug and pharmaceutical composition based on thereof | |
| RU2785780C1 (en) | APPLICATION OF 2-[(3-(AMINOCARBONIL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]-4-OXO-4-(4-CHLOROPHENYL)BUT-2-ENOIC ACID IN AS AN ANTI-INFLAMMATORY DRUG | |
| RU2808999C1 (en) | Use of n-[2-(1-oxo-3,5-diphenyl-2-azaspiro[5.5]undec-3-en-2 il)phenyl]-3-bromobenzamide as analgesic | |
| RU2785781C1 (en) | Application of 4-(4-bromophenyl)-2-[2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono]-4-oxobutanoic acid as an anti-inflammatory drug | |
| RU2798468C1 (en) | 1-amino-1,6-dioxo-6-(4-chlorophenyl)-2-cyano-4-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)hexa -2,4-dien-3-olate potassium with anti-inflammatory activity | |
| RU2798431C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-phenylbutanoic acid 4-methylbenzyl ether with anti-inflammatory activity | |
| RU2798428C1 (en) | 1-(4-methoxyphenyl)2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid ethyl ether with anti-inflammatory activity | |
| RU2798424C1 (en) | 2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutt-2-enoic acid benzyl ether with analgic activity | |
| FI61698B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA SAOSOM HJAERTMEDICINER ANVAENDBARA PIPERAZINDERIVAT SAMT DERAS SALTER | |
| RU2785784C1 (en) | APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG | |
| HU198915B (en) | Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2435774C1 (en) | Ethyl-2-amino-7,7-dimethyl-2',5-dioxo-5'-phenyl-1',2',5,6,7,8-hexahydrospiro[chromen-4,3'-pyrrol]-4'-carboxylates and method for producing them |