RU2810704C1 - Use of n-[1-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamides as analgesic medicinal products - Google Patents
Use of n-[1-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamides as analgesic medicinal products Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810704C1 RU2810704C1 RU2023111446A RU2023111446A RU2810704C1 RU 2810704 C1 RU2810704 C1 RU 2810704C1 RU 2023111446 A RU2023111446 A RU 2023111446A RU 2023111446 A RU2023111446 A RU 2023111446A RU 2810704 C1 RU2810704 C1 RU 2810704C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- nonan
- azaspiro
- aryl
- benzamides
- Prior art date
Links
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 N-(3-Oxo-1-phenyl-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzamide Chemical compound 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 4
- RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-bromocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Br)CCCCC1 RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- RISHSDLMXPLIHT-RVDMUPIBSA-N n-[(e)-benzylideneamino]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N\N=C\C1=CC=CC=C1 RISHSDLMXPLIHT-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса N-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамидов общей формулы 1а-в:The invention relates to the field of organic chemistry, namely to new biologically active compounds of the class N-[1-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamides of general formula 1a-c:
, ,
где Ar = Ph (a), 2-BrC6H4 (б), 2-FC6H4 (в),where Ar = Ph (a), 2-BrC 6 H 4 (b), 2-FC 6 H 4 (c),
обладающим антиноцицептивной активностью, которые могут быть использованы в качестве анальгетических средств в фармакологии.having antinociceptive activity, which can be used as analgesics in pharmacology.
Аналогом по структуре заявляемым соединениям являются 1-{3-[(3-арил-1-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)карбамоил]-2-оксохроман-4-ил}циклогексан-1-карбоксилаты, обладающие анальгетической активностью [Е.А. Никифорова, P.P. Махмудов, А.А. Рудин, М.В. Дмитриев, Д.В. Байбародских, Н.Ф. Кириллов, Д.П. Зверев, A.M. Романов / Взаимодействие N'-(арилметилиден)-2-оксо-2H-хромен-3-карбогидразидов с метиловыми эфирами 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинком // Журнал общей химии. - 2021. - Т. 91. - Вып. 1. - С. 76-84. DOI: 10.31857/s0044460x21010078 (Е.А. Nikiforova, R.R. Makhmudov, A.A. Rudin, et al. / Reaction of N'-(Arylmethylidene)-2-oxo-2h-chromene-3-carbohydrazides with Methyl 1-Bromocycloalkanecarboxylates and Zinc // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91. - №1. P. 64-71. DOI: 10.1134/S1070363221010060)] формулы:The structural analogues of the claimed compounds are 1-{3-[(3-aryl-1-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)carbamoyl]-2-oxochroman-4-yl}cyclohexane-1-carboxylates, having analgesic activity [E.A. Nikiforova, P.P. Makhmudov, A.A. Rudin, M.V. Dmitriev, D.V. Baybarodskikh, N.F. Kirillov, D.P. Zverev, A.M. Romanov / Interaction of N'-(arylmethylidene)-2-oxo-2H-chromene-3-carbohydrazides with methyl esters of 1-bromocycloalkanecarboxylic acids and zinc // Journal of General Chemistry. - 2021. - T. 91. - Issue. 1. - pp. 76-84. DOI: 10.31857/s0044460x21010078 (E.A. Nikiforova, R.R. Makhmudov, A.A. Rudin, et al. / Reaction of N'-(Arylmethylidene)-2-oxo-2h-chromene-3-carbohydrazides with Methyl 1-Bromocycloalkanecarboxylates and Zinc / / Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91. - No. 1. P. 64-71. DOI: 10.1134/S1070363221010060)] formulas:
Приведены данные по анальгетической активности:Data on analgesic activity are provided:
В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия (анальгин).An analgesic drug known to practical medicine, metamizole sodium (analgin), was chosen as a comparison standard for pharmacological action.
Задачей изобретения является поиск в ряду N-ациламиноспироазетидин-2-онов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is to search among the N-acylaminospiroazetidin-2-ones for new compounds that have analgesic activity and to expand the arsenal of means of influencing a living organism.
Поставленная задача решается тем, что синтезированные N-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамиды 1а-в проявляют анальгетическую активность в концентрации 50 мг/кг.The problem is solved by the fact that the synthesized N-[1-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamides 1a-c exhibit analgesic activity at a concentration of 50 mg/kg.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия (N'-(арилметилиден)бензогидразидов) 2а-в с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом 3 и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов 1а-в, по следующей схеме:The claimed compounds are synthesized by reacting (N'-(arylmethylidene)benzohydrazides) 2a-c with methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate 3 and zinc in a solvent, followed by isolation of target products 1a-c, according to the following scheme:
, ,
где Ar = Ph (a), 2-BrC6H4 (б), 2-FC6H4 (в).where Ar = Ph (a), 2-BrC 6 H 4 (b), 2-FC 6 H 4 (c).
Процесс ведут при температуре 105-115°С, а в качестве растворителя используют толуол.The process is carried out at a temperature of 105-115°C, and toluene is used as a solvent.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. N-(3-Оксо-1-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)бензамид (1а).Example 1. N-(3-Oxo-1-phenyl-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzamide (1a).
К раствору 1.12 г (0.005 моль) N'-бензилиденбензогидразида 2а в 15 мл толуола прибавляли 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 3, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5% уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукты перекристаллизовывали из этанола. Выход: 0.72 г (43%), Тпл 193-195°С.To a solution of 1.12 g (0.005 mol) of N'-benzylidenebenzohydrazide 2a in 15 ml of toluene was added 2.21 g (0.01 mol) of 1-bromocyclohexanecarboxylic acid methyl ester 3, 0.98 g (0.015 mol) of zinc, 1.5 ml of HMPTA and 10 mg (0.04 mmol) sublimate. The mixture was boiled for 4 hours, cooled, decanted from excess zinc, and hydrolyzed with 5% acetic acid. The organic layer was separated, and the reaction products were extracted twice with ethyl acetate from the aqueous layer. After drying the extract with anhydrous sodium sulfate, the solvents were distilled off and the products were recrystallized from ethanol. Yield: 0.72 g (43%), mp 193-195°C.
ИК спектр, v, см-1: 3227 (N-H), 1780 (C=Oлакт), 1651 (C=Оамид). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (400 МГц, CDCl3): 0.95-1.14 м (2Н), 1.17-1.27 м (1H), 1.32-1.28 м (4Н), 1.75-1.85 м (1Н), 1.88-1.98 м (1H), 2.10-2.21 м (1Н) [(СН2)5], 4.92 с (1H, СН), 7.12 т (2Н, J 7.6 Гц), 7.15-7.24 м (6Н), 7.53 д (2Н, J 7.6 Гц) (2 Ph), 9.42 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (101 МГц, CDCl3): 22.6, 23.6, 25.5, 28.1, 33.5 (СН2 циклогексил), 58.5 (спироатом), 71.5 (СН), 127.4, 127.5, 128.3, 128.6, 128.7, 131.0, 132.4, 135.5 (CAr), 166.4, 176.6 (С=O). Найдено, %: С 75.68; Н 6.78; N 8.50. C21H22N2O2. Вычислено, %: С 75.42; Н 6.63; N 8.38.IR spectrum, v, cm -1 : 3227 (NH), 1780 (C=O lact ), 1651 (C=O amide ). 1H NMR spectrum, δ, ppm (400 MHz, CDCl 3 ): 0.95-1.14 m (2H), 1.17-1.27 m (1H), 1.32-1.28 m (4H), 1.75-1.85 m (1H), 1.88-1.98 m (1H), 2.10- 2.21 m (1H) [(CH 2 ) 5 ], 4.92 s (1H, CH), 7.12 t (2H, J 7.6 Hz), 7.15-7.24 m (6H), 7.53 d (2H, J 7.6 Hz) (2 Ph), 9.42 s (1H, NH). 13 C NMR spectrum, δ, ppm (101 MHz, CDCl 3 ): 22.6, 23.6, 25.5, 28.1, 33.5 (CH 2 cyclohexyl ), 58.5 (spiroatom), 71.5 (CH), 127.4, 127.5, 128.3, 128.6, 128.7, 131.0, 132.4, 135.5 (C Ar ), 166.4, 176.6 (C=O). Found, %: C 75.68; H 6.78; N 8.50. C21H22N2O2 . _ _ Calculated, %: C 75.42; H 6.63; N 8.38.
Соединение 1а представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound 1a is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO, chloroform, acetone, sparingly soluble in alcohol and alkanes, insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
Пример 2. N-[1-(2-Бромфенил)-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамид (1б).Example 2. N-[1-(2-Bromophenyl)-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamide (1b).
К раствору 1.52 г (0.005 моль) N'-[(2-бромфенил)метилиден]бензогидразида 2б в 15 мл толуола прибавляли 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 3, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5% уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукты перекристаллизовывали из этанола. Выход: 1.26 г (61%), т.пл. 136-137°С.To a solution of 1.52 g (0.005 mol) N'-[(2-bromophenyl)methylidene]benzohydrazide 2b in 15 ml of toluene was added 2.21 g (0.01 mol) 1-bromocyclohexanecarboxylic acid methyl ester 3, 0.98 g (0.015 mol) zinc, 1.5 ml HMPTA and 10 mg (0.04 mmol) mercuric chloride. The mixture was boiled for 4 hours, cooled, decanted from excess zinc, and hydrolyzed with 5% acetic acid. The organic layer was separated, and the reaction products were extracted twice with ethyl acetate from the aqueous layer. After drying the extract with anhydrous sodium sulfate, the solvents were distilled off and the products were recrystallized from ethanol. Yield: 1.26 g (61%), m.p. 136-137°C.
ИК спектр, v, см-1: 3421 (N-H), 1762 (С=Олакт), 1646 (C=Oамид.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (400 МГц, CDCl3): 1.06-1.15 м (1H), 1.24-1.33 м (1H), 1.42-1.54 м (2Н), 1.65-1.76 м (2Н), 1.80-1.89 м (1H), 1.93-2.06 м (1Н), 2.27-2.35 м (1H), 2.48-2.57 м (1H) [(СН2)5], 5.34 с (1H, СН) 7.17 т (1H, J 7.6 Гц), 7.29-7.37 м (3Н), 7.43 т (1Н, J 7.6 Гц), 7.50 д (1H, J 7.6 Гц), 7.58 д (1Н, J 7.6 Гц), 7.69 д (2Н, J 7.8 Гц) (Ph, 2-ВrС6Н4), 9.29 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (101 МГц, CDCl3): 23.5, 23.6, 25.6, 28.7, 33.6 (СН2 циклогексил), 59.2 (спироатом), 70.3 (СН), 123.5, 127.5, 127.6, 128.4, 128.7, 129.5, 131.0, 132.5, 133.4, 135.6 (CAr), 166.3, 176.9 (С=O). Найдено, %: С 60.91; Н 5.23; N 6.59. C21H21BrN2O2. Вычислено, %: С 61.03; Н 5.12; N 6.78.IR spectrum, v, cm -1 : 3421 (NH), 1762 (C=O lact ), 1646 (C=O amide ). 1H NMR spectrum, δ, ppm (400 MHz, CDCl 3 ): 1.06-1.15 m (1H), 1.24-1.33 m (1H), 1.42-1.54 m (2H), 1.65-1.76 m (2H), 1.80-1.89 m (1H), 1.93- 2.06 m (1H), 2.27-2.35 m (1H), 2.48-2.57 m (1H) [(CH 2 ) 5 ], 5.34 s (1H, CH) 7.17 t (1H, J 7.6 Hz), 7.29-7.37 m (3H), 7.43 t (1H, J 7.6 Hz), 7.50 d (1H, J 7.6 Hz), 7.58 d (1H, J 7.6 Hz), 7.69 d (2H, J 7.8 Hz) (Ph, 2-BrC 6 H 4 ), 9.29 s (1H, NH). 13 C NMR spectrum, δ, ppm (101 MHz, CDCl 3 ): 23.5, 23.6, 25.6, 28.7, 33.6 (CH 2 cyclohexyl ), 59.2 (spiroatom), 70.3 (CH), 123.5, 127.5, 127.6, 128.4, 128.7, 129.5, 131.0, 132.5, 133.4, 135.6 (C Ar ), 166.3, 176.9 (C=O). Found, %: C 60.91; H 5.23; N 6.59. C 21 H 21 BrN 2 O 2 . Calculated, %: From 61.03; H 5.12; N 6.78.
Соединение 1б представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound 1b is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO, chloroform, acetone, sparingly soluble in alcohol and alkanes, insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
Пример 3. N-[3-Оксо-1-(2-фторфенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамид (1в).Example 3. N-[3-Oxo-1-(2-fluorophenyl)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamide (1c).
К раствору 1.21 г (0.005 моль) N'-[(2-фторфенил)метилиден]бензогидразида 2в в 15 мл толуола прибавляли 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 3, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5% уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукты перекристаллизовывали из этанола. Выход: 1.32 г (56%), т.пл. 188-190°С.To a solution of 1.21 g (0.005 mol) N'-[(2-fluorophenyl)methylidene]benzohydrazide 2c in 15 ml of toluene was added 2.21 g (0.01 mol) 1-bromocyclohexanecarboxylic acid methyl ester 3, 0.98 g (0.015 mol) zinc, 1.5 ml HMPTA and 10 mg (0.04 mmol) mercuric chloride. The mixture was boiled for 4 hours, cooled, decanted from excess zinc, and hydrolyzed with 5% acetic acid. The organic layer was separated, and the reaction products were extracted twice with ethyl acetate from the aqueous layer. After drying the extract with anhydrous sodium sulfate, the solvents were distilled off and the products were recrystallized from ethanol. Yield: 1.32 g (56%), m.p. 188-190°C.
ИК спектр, v, см-1: 3250 (N-H), 1783 (С=Олакт), 1653 (C=Оамид). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (400 МГц, CDCl3): 1.21-1.42 м (3Н), 1.50-1.68 м (3Н), 1.71-1.81 м (1Н), 1.91-2.02 м (1Н), 2.08-2.18 (1Н), 2.31-2.42 (1Н) [(СН2)5], 5.32 с (1H, СН), 7.07 т (2Н, J 8.8 Гц), 7.17 т (2Н, J 7.4 Гц), 7.27 дд (2Н, J 9.3 Гц, 6.2 Гц), 7.27-7.32 м (1H), 7.39 т (1H, J 7.4 Гц), 7.47 т (1H, J 7.0 Гц), 7.69 д (1H, J 7.4 Гц) (Ph, 2-FC6H4), 9.79 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д. (101 МГц, CDCl3): 22.9, 23.3, 25.4, 28.3, 33.0 (СН2 циклогексил), 58.6 (спироатом), 65.7 (2 сигнала, СН), 115.5, 115.8, 123.3, 123.4, 124.4 (2 сигнала), 127.5, 128.1, 128.2, 128.6, 129.6, 129.7, 130.8, 132.4, 159.8, 162.3 (CAr), 166.3, 177.1 (С=O). Найдено, %: С 71.72; Н 6.12; N 7.80. C21H21FN2O2. Вычислено, %: С 71.57; Н 6.01; N7.95.IR spectrum, v, cm -1 : 3250 (NH), 1783 (C=O lact ), 1653 (C=O amide ). 1H NMR spectrum, δ, ppm (400 MHz, CDCl 3 ): 1.21-1.42 m (3H), 1.50-1.68 m (3H), 1.71-1.81 m (1H), 1.91-2.02 m (1H) , 2.08-2.18 (1H), 2.31-2.42 (1H) [(CH 2 ) 5 ], 5.32 s (1H, CH), 7.07 t (2H, J 8.8 Hz), 7.17 t (2H, J 7.4 Hz), 7.27 dd (2H, J 9.3 Hz, 6.2 Hz), 7.27-7.32 m (1H), 7.39 t (1H, J 7.4 Hz), 7.47 t (1H, J 7.0 Hz), 7.69 d (1H, J 7.4 Hz) (Ph, 2-FC 6 H 4 ), 9.79 s (1H, NH). 13 C NMR spectrum, δ, ppm (101 MHz, CDCl 3 ): 22.9, 23.3, 25.4, 28.3, 33.0 (CH 2 cyclohexyl ), 58.6 (spiroatom), 65.7 (2 signals, CH), 115.5, 115.8 , 123.3, 123.4, 124.4 (2 signals), 127.5, 128.1, 128.2, 128.6, 129.6, 129.7, 130.8, 132.4, 159.8, 162.3 (C Ar ), 166.3, 177.1 (C=O). Found, %: C 71.72; H 6.12; N 7.80. C21H21FN2O2 . _ _ Calculated, %: C 71.57; H 6.01; N7.95.
Соединение 1в представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound 1c is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO, chloroform, acetone, sparingly soluble in alcohol and alkanes, insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (1а-в) на наличие анальгетической активности.Example 4. Pharmacological study of compounds (1a-c) for the presence of analgesic activity.
Оценку анальгетических свойств соединений (1а-в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., reimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (метамизол натрия) (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).The assessment of the analgesic properties of compounds (1a-c) was studied on outbred mice weighing 18-22 grams using the “hot plate” thermal stimulation method according to Eddy and Leimbach (Eddy N.B., Reimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). Analgin (metamizole sodium) was used as a comparison drug (M.D. Mashkovsky, “Medicines,” vol. 1, p. 184, M., Medicine, 1978).
Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 2 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.The test compound was administered intraperitoneally in the form of 2% starch mucus at a dose of 50 mg/kg 2 hours before placing the animals on a metal plate heated to 53.5°C. The indicator of pain sensitivity was the duration of the animal's stay on the hot plate until the moment of licking the hind legs, measured in seconds.
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (1а-в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.Studies have shown (see table) that compounds (1a-c) have analgesic activity. There are no data on the pharmacological activity of the claimed compounds in the available literature.
Как видно из данных таблицы, заявляемые соединения достоверно увеличивает время оборонительного рефлекса до 22.56±0.43 (1а). При этом время оборонительного рефлекса у препарата сравнения метамизола натрия составляет 16,33±3,02, что значительно меньше, чем у заявляемых соединений, а испытуемая доза исследуемых соединений (50 мг/кг) почти в 2 раза меньше дозы метамизола натрия (93 мг/кг).As can be seen from the table data, the claimed compounds reliably increases the time of the defensive reflex to 22.56±0.43 (1a). At the same time, the time of the defensive reflex for the comparison drug metamizole sodium is 16.33 ± 3.02, which is significantly less than that of the claimed compounds, and the tested dose of the studied compounds (50 mg/kg) is almost 2 times less than the dose of metamizole sodium (93 mg /kg).
Следовательно, заявляемые соединения могут найти применение в фармакологии в качестве анальгетических лекарственных средств.Consequently, the claimed compounds can find application in pharmacology as analgesic drugs.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810704C1 true RU2810704C1 (en) | 2023-12-28 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| V. V. SHCHEPIN et al. Reformatsky reaction of methyl 1-bromocycloalkane-1-carboxylates with phenyl- and benzoylhydrazones derived from aromatic aldehydes, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2006, 42(10), pp. 1486-1489. Е. А. НИКИФОРОВА и др. Взаимодействие N-(арилметилиден)-2-оксо-2H-хромен-3-карбогидразидов с метиловыми эфирами 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинком, ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, Т. 91, Вып. 1, стр. 76-84. Е.А. НИКИФОРОВА и др. Новое в химии спироазетидин-2-онов: синтез и химические свойства (обзор литературы), ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. СЕРИЯ "ХИМИЯ", 2018, Т. 8, Вып. 2, стр. 210-231. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2626650C2 (en) | 2-aryl-2,4-dihydroxy-2,5-dihydro-3-heteryl-5-oxo-1h-pyrrol-1-yl-4-methyl benzenesulphanolamides with analgesic activity | |
| RU2810704C1 (en) | Use of n-[1-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamides as analgesic medicinal products | |
| RU2503671C1 (en) | (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2809056C1 (en) | Use of 4-phenyl-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1-one as an analgetic | |
| RU2808999C1 (en) | Use of n-[2-(1-oxo-3,5-diphenyl-2-azaspiro[5.5]undec-3-en-2 il)phenyl]-3-bromobenzamide as analgesic | |
| RU2364592C1 (en) | N-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)]amide of 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethane acid, possessing anti-inflammatory and analgesic activity | |
| RU2785784C1 (en) | APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG | |
| RU2809008C1 (en) | Use of 1'-aryldispiro[cycloalkane-1,3'-azetidine-2',3''-indoline]-2'',4'-diones as analgesics | |
| RU2779193C1 (en) | APPLICATION OF 2-[(1,4-DIOXO-1-R1-4-(4-METHOXYPHENYL)BUT-2-ENE-2-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS AN ANALGESIC MEDICINAL PRODUCT | |
| RU2679892C1 (en) | 4-methylphenylamide n-benzoyl-5-bromo anthranic acid with anti-inflammatory activity | |
| RU2776070C1 (en) | APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE | |
| RU2785786C1 (en) | Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug | |
| RU2798427C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity | |
| RU2396263C2 (en) | Bis{3-phenyl-1-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)]carboxamido-1,3-propanedionato}manganese having anti-inflammatory and analgesic actvity | |
| RU2808988C1 (en) | Use of 2-(4-bromophenyl)-3-(2-phenylethenyl)-2-azaspiro[3.5]nonan-1-one as an agent with analgesic activity | |
| RU2798430C1 (en) | 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity | |
| RU2731215C1 (en) | 4 - ((2-aryl-2,4-dihydroxy-5-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2-yl)-2,5-dihydro-1n-pyrrol-1-yl)amino)benzoic acids having analgesic activity | |
| RU2549572C2 (en) | 2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)amide of 2-(4-bromophenyl)-4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid, having analgesic effect | |
| RU2798429C1 (en) | 2-CYANO-4-[1,6-DIOXO-6-(4-METHYLPHENYL)-1-ETOXY-4-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-IL)AMINO]HEXA-2,4-DIEN-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2776072C1 (en) | APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID | |
| RU2808997C1 (en) | OBTAINING 6-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-1-(PHENYLIMINO)-2-CYANO-4-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)-1-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2810078C1 (en) | POTASSIUM 2-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-4-(PHENYLIMINO)-1,6-CYANO-1-((4-CYANO-3-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-4,5,6,7-YL)AMINO)-2-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE WITH ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2810252C1 (en) | 5-AMINO-1-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)-3-(PYRROLIDINE-1-CARBONYL)-6,7,8,9-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[3,2-e]PYRROLO[1,2-a]PYRIMIDIN-2(1H)-ONE, WHICH HAS ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2771031C1 (en) | Ethyl ether (5 e)-2-amino-5-[2-(4-methylphenyl)-2-hydroxyethylidene]-1-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1h-4,5-dihydropyrrol-3-carboxylic acid, with antinociceptive activity | |
| RU2763733C1 (en) | 8-hydroxy-6-(2-(hydroxymethyl) phenyl)-9-(chlorobenzoyl)-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-trione having analgesic activity and method for receiving it |