RU2807743C1 - Применение 5-пентадецилрезорцинола для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме человека - Google Patents
Применение 5-пентадецилрезорцинола для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807743C1 RU2807743C1 RU2023124316A RU2023124316A RU2807743C1 RU 2807743 C1 RU2807743 C1 RU 2807743C1 RU 2023124316 A RU2023124316 A RU 2023124316A RU 2023124316 A RU2023124316 A RU 2023124316A RU 2807743 C1 RU2807743 C1 RU 2807743C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- muciniphila
- pentadecylresorcinol
- akkermansia muciniphila
- microbiome
- proportion
- Prior art date
Links
- 241000702462 Akkermansia muciniphila Species 0.000 title claims abstract description 49
- KVVSCMOUFCNCGX-UHFFFAOYSA-N cardol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 KVVSCMOUFCNCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 title claims abstract description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 16
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241000778935 Akkermansia muciniphila ATCC BAA-835 Species 0.000 description 4
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 4
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 4
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 4
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 3
- 241000702460 Akkermansia Species 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001039966 Homo sapiens Pro-glucagon Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000008228 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010060888 Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NLCUMKKFPDGYTH-UHFFFAOYSA-N 2-pentadecylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=C(O)C=CC=C1O NLCUMKKFPDGYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 101000599858 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 101150035999 Reg3g gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 241001261005 Verrucomicrobia Species 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000011641 antimicrobial peptide production Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 108091057431 miR-30d stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, фармакологии и медицины и направлено на обеспечение эффективного повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме человека. Изобретение представляет собой применение 5-пентадецилрезорцинола для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме человека. Изобретение позволяет повысить содержание Akkermansia muciniphila в микробиоме человека. 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению 5-пентадецилрезорцинола для повышения доли Akkermancia muciniphilia в микробиоме человека, включая микробиому кишечника.
Предшествующий уровень техники
Akkermancia muciniphila - представитель семейства Verrucomicrobia. С тех пор, как два десятилетия назад была обнаружена и охарактеризована Akkermansia muciniphila, многочисленные исследования показали, что отсутствие или уменьшение количества этой комменсальной бактерии было связано с множеством заболеваний (таких как ожирение, диабет, стеатоз печени, воспаление и ответ на иммунотерапию рака). Хотя в основном они основаны на простых ассоциациях, в настоящее время все больше исследований переходят от корреляций к причинно-следственным связям. Причинно-следственные доказательства были получены на различных моделях животных, проведенных в разных лабораториях, а недавно также были обобщены в испытании на людях для проверки концепции (1).
Нарушения обмена веществ, включая ожирение, СД2, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и сердечно-сосудистые заболевания, связаны со снижением численности Akkermansia spp. в исследованиях на грызунах и людях (3-8),
Akkermansia muciniphila нацелена на клетки кишечника хозяина и способствует регуляции барьерной функции кишечника, выработке противомикробных пептидов, иммунной регуляции, толщине слизистого слоя и регуляции воспаления. A. muciniphila регулирует митохондриальную активность, термогенез, воспаление, метаболизм липидов и глюкозы, что влияет на метаболическое здоровье.
У мышей Akkermansia muciniphila увеличивает количество бокаловидных клеток, выработку слизи и дифференцировку стволовых клеток в секреторные. Короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые A. muciniphila, связываются с FFAR3-FFAR2 (также известными как GPR43-GPR41), чтобы стимулировать секрецию GLP1 и GLP2, способствуя тем самым регуляции метаболизма глюкозы и барьерной функции кишечника. Короткоцепочечные жирные кислоты также стимулируют выработку слизи. In vitro белок 9 (P9) и соединения внешней мембраны A. muciniphila (Amuc-1100) связываются с ICAM2 и Toll-подобным рецептором 2 (TLR2) соответственно. Активируя энтероэндокринные L-клетки, P9 стимулирует секрецию GLP1 как у мышей, так и у моделей in vitro. У мышей A. muciniphila и P9 стимулируют секрецию IL-6 энтероцитами и макрофагами, что, в свою очередь, стимулирует секрецию GLP1 L-клетками. У мышей и у людей A. muciniphila стимулирует выработку специфических биоактивных липидов из эндоканнабиноидной системы (2-OG, 1-PG/2-PG) клетками-хозяевами, и было показано in vitro и на мышах, что в конечном итоге это способствует стимуляции GLP1 и/или GLP2 и активирует ядерный рецептор PPARα, участвующий в регуляции воспаления и окисления жирных кислот. В контексте рака или воспалительных заболеваний кишечника A. muciniphila и Amuc_1100 регулируют дифференцировку иммунных клеток у мышей. Например, A. Muciniphila уменьшает развитие опухоли и увеличивает ответ на блокаду анти-PD1 за счет увеличения количества цитотоксических Т-клеток и регуляторных Т-клеток (Treg). Как A. muciniphila, так и Amuc_1100 увеличивают дифференцировку клеток Treg в толстой кишке. A. muciniphila снижает секрецию нескольких провоспалительных цитокинов, одновременно увеличивая продукцию IL-10 в различных моделях мышей.
Инокуляция A. muciniphila мышам с рассеянным склерозом приводит к уменьшению оценки заболевания, уменьшению демиелинизации потери аксонов и увеличению популяции клеток Treg(9). Сходным образом, в экспериментальной мышиной модели рассеянного склероза был показан защитный эффект препарата metformin, который также увеличивает обилие A. muciniphila (10).
Боковой амиотрофический склероз является еще одним нейродегенеративным заболеванием, симптомы которого ослабевают после введения A. muciniphila на животных моделях (11); авторы связали этот защитный эффект с высвобождением никотинамида A. muciniphila (11).
A. muciniphila является многообещающим кандидатом для усиления клинического ответа на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек. Введение штамма A. muciniphila улучшало противоопухолевую активность после лечения агентами против PD1 как у стерильных мышей, которым трансплантировали стул от нереспондеров, так и у мышей, предварительно подвергшихся воздействию антибиотиков.
A. muciniphila Muc T может улучшать барьерную функцию кишечника путем восстановления толщины слоя слизи у мышей, а также кишечной экспрессии антимикробного пептида Reg3g, которые оба изменяются при ожирении и метаболических нарушениях(12). Позже увеличение толщины слизистого слоя, наблюдаемое при добавлении A. muciniphila Muc T, было связано с увеличением количества клеток, продуцирующих слизь, у мышей (13).
Старение является еще одним состоянием, при котором сообщалось о снижении кишечного барьера и усилении воспаления (14). Интерес к изучению роли A. muciniphila в старении был вызван различными исследованиями на людях, в которых сообщалось о более низкой распространенности A. muciniphila у пожилых здоровых людей (> 65 лет), чем у более молодых взрослых (< 50 лет) и долгожителей (15-17).
В целом эти исследования на мышах показали, что введение A. muciniphila Muc T улучшало некоторые возрастные изменения, включая воспаление, целостность барьера и поведение.
Подтверждено, что введение Muc T A. muciniphila возможно, безопасно и хорошо переносится людьми с метаболическим синдромом, о чем свидетельствует тот факт, что любые изменения маркеров, связанных с воспалением, гематологической функцией, функцией почек, печени и мышц, наблюдались при использовании любой формы A. muciniphila Muc T. (18, 19).
Показано, что белок Akkermansia muciniphila-Nlrp3 принимает участие в нейропротекции при травматическом повреждении мозга (2).
Это привело к витку разработок биомедицинских препаратов на основе пробиотических штаммов Akkermansia muciniphilia.
Однако, подходы, основанные на применении пробиотических штаммов обладают определенными недостатками, в частности, относительно низкая устойчивость к абиотическим жидкостям в пищеварительном тракте макроорганизма;
- при одновременном приеме с антибактериальными и противомикробными препаратами снижается количество живых бактерий в применяемом пробиотике;
- сложность в подборе индивидуальной дозы препарата для пациента;
- невозможно получить «идеальный» штамм пробиотика, который бы подходил всем.
Из патента RU2738265 (опубл. 11.12.2020) известен способ модуляции или стабилизации кишечной микробиоты путем перорального введения одного или нескольких дефензинов (противомикробных полипептидов). Однако, синтез таких полипептидов имеет некоторые сложности.
Из описания заявки EP3974026 «Композиция для улучшения функции печени» известно, что резорциновые липиды обладают различными функциональными свойствами у людей, такими как пероральный антибактериальный эффект, иммуносупрессия, антидиабетический эффект, противовоспалительный эффект, регуляция кишечной флоры, антихолестериновый эффект, эффект против ожирения, улучшение сна, подавление старения и регуляция циркадного ритма (например, Патентные документы 1-10): [Патентный документ 1] Японский патент № 2613474, [Патентный Документ 2] Японская Патентная заявка № 2013-091612, [Патентный Документ 3] Японская Патентная заявка № 2014-139166, [Патентный документ 4] ,Патентный Документ 5] Японская Патентная заявка № 2015-218130, [Патентный Документ 6] Японская Патентная заявка № 2015-231986, [Патентный Документ 7] Японская Патентная заявка № 2016-132641, [Патентный Документ 8] Японская Патентная заявка № 2016-153387, [Патентный документ 9] Японский патент № 5926616, [Патентный документ 10] Японский патент № 5951448.
Однако, в указанных патентных документах речь идет о резорцинах с длиной алкильной цепи С13-С27, причем в данных источниках не были исследованы и описаны какие-либо готовые лекарственные формы на основе данных резорцинов и их терапевтическая эффективность.
Метформин, по-видимому, является важным фактором, поскольку этот антидиабетический препарат может стимулировать рост A.muciniphila и, следовательно, был идентифицирован как основной искажающий фактор в исследованиях, посвященных СД2 (20).
Поэтому на сегодняшний день сохраняется высокая потребность в разработке эффективных и доступных препаратов на основе малых молекул для повышения уровня Akkermansia muciniphilia.
Сущность изобретения
Предлагается применение 5-пентадецилрезорцинола для перорального применения с эффектом повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме человека. Данные свойства 5-пентадецилрезорцинола были показаны в приведенных здесь исследованиях. В исследовании специфической фармакологической активности 5-пентадецилрезорцинола с использованием животной модели жировой диеты было показано, что 5-пентадецилрезорцинол значительно повышает долю Akkermansia muciniphila в микробиоме человека.
В одном из вариантов выполнения пентадецилрезорцинол используют для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме кишечника.
В одном из вариантов выполнения 5-пентадецилрезорцинол применяют в дозе 0,006 мг/сут в течение 28 дней.
В одном из вариантов выполнения увеличение доли Akkermansia muciniphila достигается в микробиоме толстой кишки.
В одном из вариантов выполнения увеличение доли Akkermansia muciniphila достигается в микробиоме тонкой кишки.
Задачей настоящего изобретения является применение 5-пентилрезорцинола с высокой степенью эффективности для лечения и профилактики воспалительных и метаболических заболеваний.
Техническим результатом, проявляющимся при осуществлении изобретения, является то, что 5-пентадецилрезорцинол в качестве действующего вещества, обеспечивает эффективное повышение содержания Akkermansia muciniphila в микробиоме человека. Лекарственные препараты на основе 5-пентилрезорцинола могу быть использованы для лечения воспалительных заболеваний и метаболических нарушений.
Метаболические расстройства, которые могут успешно подвергаться коррекции с помощью настоящего лечения, включают избыточную массу, ожирение, метаболический синдром, дефицит инсулина или расстройства, связанные с инсулинорезистентностью, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение метаболизма липидов, гипергликемия, стеатоз печени, дислипидемия. Настоящее лечение является особенно подходящим для терапевтического или профилактического лечения ожирения и инсулинорезистентности.
Указанный технический результат реализуется за счет свойств действующего вещества - 5-пентадецилрезорцинола.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показаны результаты определения содержания Akkermansia muciniphila в микробиоме тонкой кишки методом метагеномного 16S-секвенирования.
На фиг. 2 показаны результаты определения содержания Akkermansia muciniphila в микробиоме толстой кишки методом метагеномного 16S-секвенирования.
Результаты, полученные в этих исследованиях, иллюстрируются следующими примерами. Приведенные примеры не являются ограничивающими объем притязаний, а служат лишь для иллюстрации вариантов осуществления изобретения.
Пример 1
Получение фармацевтической композиции на основе 5-пентадецилрезорцинола.
Полученная фармацевтическая композиция на основе 5-пентадецилрезорцинола для перорального применения имеет следующий состав:
5-пентадецилрезорцинол - 0,750 гр
Спирт этиловый, 96 % - 0,2 л
Вода для инъекций - 0,8 литра.
В день введения препарата к 24 мл воды для инъекций добавляли 1 мл фармацевтической композиции на основе 5-пентадецилрезорцинола, перемешивали. В шприц отбирали 0,2 мл полученного раствора и перорально через зонд вводили животному 1 раз в сутки, 5 дней в неделю. Курс - 28 дней.
Таким образом, разовая доза составляет:
5-пентадецилрезорцинол - 0,006 мг, Этанол - 0,0016 г
Высокая эффективность 5-пентдецилрезорцинола для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме доказана согласно проведенным испытаниям.
Была выполнена оценка эффективности фармацевтической композиции на основе 5-пентадецилрезорцинола на животных моделях с жировым рационом на аутбредных самцах мышей C57B1/6, при хроническом пероральном введении изучаемой композиции.
Жировой рацион получали путем обогащения стандартного рациона до 30% триглицеридами животного происхождения, для чего стандартный полнорационный комбикорм для лабораторных грызунов смешивали и пропитывали смальцем в соотношении корм : смалец - 7:3.
В эксперимент включаются клинически здоровые животные, прошедшие 7-дневный период карантина. Условия содержания животных: стандартные условия SPF вивария.
Экспериментальные группы
1) 12 мышей С57/black6 SPF самки, находящихся на стандартном рационе в течение 28 дней
2) 12 мышей С57/black6 SPF самки, находящихся на жировом рационе в течение 28 дней
3) 12 мышей С57/black6 SPF самки находящихся на стандартном рационе и получающих 0,2 мл растворителя (0,8 % раствор этанола) путем зондового введения в течение 28 дней
4) 12 мышей С57/black6 SPF самки, находящихся на жировом рационе и получающих 0,2 мл растворителя (0,8 % раствор этанола) путем зондового введения в течение 28 дней
5) 12 мышей С57/black6 SPF самки, находящихся на стандартном рационе и получающих 0,2 мл раствора фармацевтической композиции на основе 5-пентадецилрезорцинола путем зондового введения в течение 28 дней
6) 12 мышей С57/black6 SPF самки, находящихся на жировом рационе и получающих 0,2 мл раствора фармацевтической композиции на основе 5-пентадецилрезорцинола путем зондового введения в течение 28 дней.
На 28 день животных выводят из эксперимента.
Было проведено исследование содержания Akkermansia muciniphila в микробиоме тонкой кишки методом метагеномного 16S-секвенирования.
Ни жировой рацион, ни введение спирта не оказывают значимого влияния на долю Akkermansia muciniphila в микробиоме тонкой кишки. Введение раствора фармацевтической композиции 5-пентадецилрезорцинола оказал статистически значимое влияние на содержание Akkermansia muciniphila, увеличив ее долю в микробиоме тонкой кишки с 4,9% до 12,1% на стандартном рационе и с 7,7% до 32,0% на жировом рационе (фиг 1.)
Пример 2
Было проведено исследование содержания Akkermansia muciniphila в микробиоме толстой кишки методом метагеномного 16S-секвенирования.
Ни жировой рацион, ни введение спирта не оказывают значимого влияния на долю Akkermansia muciniphila в микробиоме толстой кишки. Введение раствора фармацевтической композиции 5-пентадецилрезорцинола оказал статистически значимое влияние на содержание Akkermansia muciniphila, увеличив ее долю в микробиоме толстой кишки с 7,3% до 11,4% на стандартном рационе и с 11,4% до 26% на жировом рационе (фиг. 2).
Список цитированной литературы
1. Cani, P.D., Depommier, C., Derrien, M. et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 625-637 (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00631-9;
2. Chen Y, Chen J, Wei H, Gong K, Meng J, Long T, Guo J, Hong J, Yang L, Qiu J, Xiong K, Wang Z and Xu Q (2023) Akkermansia muciniphila-Nlrp3 is involved in the neuroprotection of phosphoglycerate mutase 5 deficiency in traumatic brain injury mice. Front. Immunol. 14:1172710. doi: 10.3389/fimmu.2023.1172710;
3. Amandine Everard, Vladimir Lazarevic, Nadia Gaïa, Maria Johansson, Marcus Ståhlman, Fredrik Backhed, Nathalie M Delzenne, Jacques Schrenzel, Patrice François & Patrice D Cani, Microbiome of prebiotic-treated mice reveals novel targets involved in host response during obesity. The ISME Journal volume 8, pages2116-2130 (2014);
4. Amandine Everard, Clara Belzer, Lucie Geurts et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity, PNAS, May 13, 2013, 110 (22) 9066-9071, https://doi.org/10.1073/pnas.1219451110
5. A Santacruz, MC Collado, L Garcia-Valdes, MT Segura et. Al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. British Journal of Nutrition, Volume 104, Issue 1, 14 July 2010, pp. 83 - 92, DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114510000176;
6. Caroline L J Karlsson 1, Jenny Onnerfält, Jie Xu, Göran Molin, Siv Ahrné, Kristina Thorngren-Jerneck, The microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight, Comparative Study Obesity (Silver Spring). 2012 Nov;20(11):2257-61. doi: 10.1038/oby.2012.110. Epub 2012 May 1;
7. Xiuying Zhang 1, Dongqian Shen, Zhiwei Fang, Zhuye Jie, Xinmin Qiu, Chunfang Zhang, Yingli Chen, Linong Ji. Human gut microbiota changes reveal the progression of glucose intolerance. PLoS One. 2013 Aug 27;8(8):e71108. doi: 10.1371/journal.pone.0071108. eCollection 2013;
8. Jing Li, Fangqing Zhao, Yidan Wang, Junru Chen et. al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome. 2017 Feb 1;5(1):14. doi: 10.1186/s40168-016-0222-x;
9. Shirong Liu, Rafael M. Rezende, Thais G. Moreira et.al. Oral Administration of miR-30d from Feces of MS Patients Suppresses MS-like Symptoms in Mice by Expanding Akkermansia muciniphila. Cell Host and Microbe, November 26, 2019.DOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.10.008;
10. Nath, Narender, Metformin Attenuated the Autoimmune Disease of the Central Nervous System in Animal Models of Multiple Sclerosis, Journal of Immunology (2009), 182(12), 8005-8014 CODEN: JOIMA3; ISSN: 0022-1767. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0803563;
11. Eran Blacher, Stavros Bashiardes, Hagit Shapiro et.al. Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature 2019 Aug;572(7770):474-480. doi: 10.1038/s41586-019-1443-5. Epub 2019 Jul 22;
12. Everard, A. et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 9066-9071 (2013); doi: 10.1073/pnas.1219451110;
13. Shin, N. R. et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut 63, 727-735 (2014). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303839;
14. Ferrucci, L. & Fabbri, E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat. Rev. Cardiol. 15, 505-522 (2018). https://doi.org/10.1038/s41569-018-0064-2;
15. Barcena, C. et al. Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice. Nat. Med. 25, 1234-1242 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0504-5;
16. Biagi, E. et al. Gut microbiota and extreme longevity. Curr. Biol. 26, 1480-1485 (2016). https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.04.016;
17. Kong, F. et al. Gut microbiota signatures of longevity. Curr. Biol. 26, R832-R833 (2016). https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.08.015;
18. Plovier, H. et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 23, 107-113 (2017). https://doi.org/10.1038/nm.4236;
19. Depommier, C. et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 25, 1096-1103 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0495-2;
20. Wu, H. et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat. Med. 23, 850-858 (2017). https://doi.org/10.1038/nm.4345.
Claims (5)
1. Применение 5-пентадецилрезорцинола для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме человека.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что 5-пентадецилрезорцинол используют для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме кишечника.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что 5-пентадецилрезорцинол применяют в дозе 0,006 мг/сут в течение 28 дней.
4. Применение по п.2 или 3, отличающееся тем, что увеличение доли Akkermansia muciniphila достигается в микробиоме толстой кишки.
5. Применение по п.2 или 3, отличающееся тем, что увеличение доли Akkermansia muciniphila достигается в микробиоме тонкой кишки.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807743C1 true RU2807743C1 (ru) | 2023-11-21 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2613474B2 (ja) * | 1989-03-25 | 1997-05-28 | サンスター株式会社 | 口腔用抗菌剤組成物 |
| WO2015086838A3 (en) * | 2013-12-13 | 2015-10-08 | Conaris Research Institute Ag | A pharmaceutical composition containing combinations of nicotinamide and 5-aminosalicylic acid for beneficially influencing the intestinal microbiota and/or treating gastrointestinal inflammation |
| RU2738265C2 (ru) * | 2016-01-26 | 2020-12-11 | Дефенсин Терапьютикс Апс | Способы модуляции кишечной микробиоты |
| EP3974026A1 (en) * | 2019-05-22 | 2022-03-30 | Nitto Fuji Flour Milling Co., Ltd. | Composition for improving liver function |
| RU2788716C1 (ru) * | 2022-03-18 | 2023-01-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кузбасская государственная сельскохозяйственная академия" | Биологически активная добавка для метаболической коррекции микрофлоры кишечника |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2613474B2 (ja) * | 1989-03-25 | 1997-05-28 | サンスター株式会社 | 口腔用抗菌剤組成物 |
| WO2015086838A3 (en) * | 2013-12-13 | 2015-10-08 | Conaris Research Institute Ag | A pharmaceutical composition containing combinations of nicotinamide and 5-aminosalicylic acid for beneficially influencing the intestinal microbiota and/or treating gastrointestinal inflammation |
| RU2738265C2 (ru) * | 2016-01-26 | 2020-12-11 | Дефенсин Терапьютикс Апс | Способы модуляции кишечной микробиоты |
| EP3974026A1 (en) * | 2019-05-22 | 2022-03-30 | Nitto Fuji Flour Milling Co., Ltd. | Composition for improving liver function |
| RU2788716C1 (ru) * | 2022-03-18 | 2023-01-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кузбасская государственная сельскохозяйственная академия" | Биологически активная добавка для метаболической коррекции микрофлоры кишечника |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11291694B2 (en) | Composition for treating or preventing metabolic disease, containing, as active ingredient, extracellular vesicles derived from Akkermansia muciniphila bacteria | |
| US20230181550A1 (en) | Pharmaceutical use of an extended-release composition containing pirfenidone for the treatment and reversal of human steatohepatitis (nafld/nash) | |
| JP5554994B2 (ja) | 乳酸菌含有製剤 | |
| JP2019508486A (ja) | 胃腸炎の処置及び予防のためのフィーカリバクテリウム・プラウスニッツィｃｎｃｍ ｉ−４５７３株 | |
| US20140271554A1 (en) | Reducing Proinflammatory Response | |
| JP2001064192A (ja) | ランゲルハンス細胞の遊走抑制剤及び抗原提示抑制剤 | |
| JP2004521919A (ja) | 抗ストレス機能、抗疲労機能、月経前期症候群及び月経痛緩和機能及び脳神経栄養因子としての機能を有する酵母由来機能性ペプチド及びその製造方法 | |
| Kaneko et al. | Preventive effect of TU‐100 on a type‐2 model of colitis in mice: possible involvement of enhancing adrenomedullin in intestinal epithelial cells | |
| WO2010127557A1 (zh) | 以羊毛固醇及茯苓萃取物治疗恶病质的用途 | |
| Lu et al. | Bifidobacterium animalis F1-7 in combination with konjac glucomannan improves constipation in mice via humoral transport | |
| TW201836669A (zh) | 抑制肌纖維變性用組成物 | |
| JPWO2002055091A1 (ja) | 抗アレルギー剤 | |
| WO2007132900A1 (ja) | 皮膚保湿剤および皮膚炎治療剤 | |
| RU2807743C1 (ru) | Применение 5-пентадецилрезорцинола для повышения доли Akkermansia muciniphila в микробиоме человека | |
| JP2018027983A (ja) | 運動機能性向上剤 | |
| CN110099690B (zh) | 适于非酒精性脂肪性肝病和/或非酒精性脂肪性肝炎和/或肝脂肪变性的治疗的复方制剂 | |
| KR102650558B1 (ko) | 락토바실러스 람노서스 pl60을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방, 개선 또는 치료용 프로바이오틱스 조성물 | |
| Hadad et al. | In vivo evidence: Repression of mucosal immune responses in mice with colon cancer following sustained administration of Streptococcus thermophiles | |
| KR100506950B1 (ko) | 진세노사이드를 함유함을 특징으로 하는 면역증강효과에 대한 조성물 | |
| JP4463525B2 (ja) | 減感作療法用剤 | |
| RU2657812C2 (ru) | Способ лечения кожных проявлений склеродермии | |
| JP2015040204A (ja) | 運動機能性向上剤 | |
| RU2490018C1 (ru) | Способ терапии гепатозов собак | |
| Kaneko et al. | Research Article Preventive Effect of TU-100 on a Type-2 Model of Colitis in Mice: Possible Involvement of Enhancing Adrenomedullin in Intestinal Epithelial Cells | |
| CN101670098A (zh) | 重组人胸腺素α原在制备预防及治疗脂肪肝药物中的应用 |