RU2806196C1

RU2806196C1 - Применение (6r,8r)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-6,8-метанофосфиналин-2-ола в качестве противомикробного средства в отношении золотистого стафилококка (s.aureus) и кишечной палочки (e.coli)

Info

Publication number: RU2806196C1
Application number: RU2023107955A
Authority: RU
Inventors: Максим Григорьевич Учускин; Елена Юрьевна Мендограло; Антон Сергеевич Макаров; Елена Александровна Никифорова; Александр Евгеньевич Рубцов; Руслан Ильмирович Сафиуллин
Filing date: 2023-03-31
Publication date: 2023-10-27

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому применению (6R,8R)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-6,8-метанофосфиналин-2-ола (1) в качестве противомикробного средства в отношении золотистого стафилококка (S.aureus) и кишечной палочки (E.coli). Технический результат - эффективное ингибирование золотистого стафилококка (S.aureus) и кишечной палочки (E.coli), обеспечиваемое низкотоксичным соединением структуры (1). 1 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса фосфиннинолов, а именно к (6R,8R)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-6,8-метанофосфиналин-2-олу (1):

Данное соединение обладает противомикробной активностью в отношении золотистого стафилокока (S.aureus) и кишечной палочки (E.coli) что позволяет предположить его использование в медицине в качестве противомикробного средства.

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 23:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].

Задачей изобретения является поиск веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.

Пример 1. Заявляемое соединение 1 синтезируется в 3 стадии, включающих в себя формилирование (1R)-(+)-нопинона 3 с получением соответствующего 4, реакцию Реформатского с последующей циклизацией полученного продукта в кислой среде с образованием соответствующего 2Н-пиран-2-она 5, реакцию [4+2]-циклоприсоединения между 2H-пиран-2-оном 5 и фосфаэтинолятом натрия, приводившей к образованию натриевой соли (6R,8R)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-6,8-метанофосфинолин-2-ола 6, гидролиз которой в кислой среде приводил к образованию (6R,8R)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-6,8-метанофосфинолин-2-ола 1.

Получение соединения 1. Стадия 1. К суспензии гидрида натрия (60% in mineral oil) (1,2 экв.) в сухом ТГФ (0,1 М) добавляли (1R)-(+)-нопинон (1 экв.) и реакционную смесь кипятили в течение 2 часов. По истечении 2 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прикапывали этилформиат (1,2 экв.) в течение 1,5 часов при интенсивном перемешивании. После этого реакционную смесь перемешивали 12 часов, в течение которых образовывался осадок. В дальнейшем осадок растворяли воде, добавляли концентрированную HCl до рН=2 и водный слой трижды по 250 мл экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли, промывали водой, насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным Na₂SO₄. Необходимый продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием силикагеля и смесь растворителей этилацетат:петролейный эфир (1:9) в качестве элюента. Выход 80% Стадия 2. К Zn (2 экв.) добавляли ТГФ и по каплям в течение 10 минут добавляли смесь карбонильного соединения 4 (1 экв.) и этиловый эфир α-бромуксусной кислоты (1 экв.). После того как вся смесь была добавлена, реакционную смесь кипятили в течение 2 часов. По истечении заданного времени к реакционной смеси добавляли еще 1 экв. этилового эфира α-бромуксусной кислоты и всю реакционную смесь вновь кипятили в течение 2 часов. По истечении заданного времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 100 мл 10%-ного водного раствора H₂SO₄ и перемешивали в течение 30 минут. Всю смесь трижды по 70 мл экстрагировали Et₂O. Экстракты объединяли, промывали водой, насыщенным водным раствором NaCl и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель упаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием силикагеля и смеси растворителей петролейный эфир:этилацетат (4:1) в качестве элюента. Выход 65%. Стадия 3. К замещенному 2H-пиран-2-ону 5 (1 экв.) и [Na(ОСР)*(1,4-диоксан)] (1 экв.) добавляли ТГФ в. Раствор перемешивали 1 час при 110°С. По истечении заданного времени растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученную натриевую соль 6 растворяли в воде, добавляли концентрированную соляную кислоту до рН=2 и раствор перемешивали 30 мин, в течение которых образовывался осадок. Осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Водный слой также экстрагировали хлороформом. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием силикагеля и смеси растворителей петролейный эфир:этилацетат (4:1) в качестве элюента. Выход 40%. Спектр ЯМР 1 Н, (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ, м.д.: 7.04 (м), 5.94 (с), 2.92 (м), 2.60 (м), 2.18 (м), 1.26 (с), 0.58 (с). Спектр ЯМР 13 С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:185.71, 174.71, 133.19, 132.81, 119.72, 50.11, 40.43, 39.29, 35.47, 32.74, 26.03, 21.24. Спектр ЯМР 31 Р (CDCl₃), δ, м.д.:134.30. Полученное соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе диметилсульфоксиде.

Claims

Применение (6R,8R)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-6,8-метанофосфиналин-2-ола в качестве противомикробного средства в отношении золотистого стафилококка (S.aureus) и кишечной палочки (E.coli):