RU2784335C2 - Катионный липид - Google Patents
Катионный липид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784335C2 RU2784335C2 RU2021105410A RU2021105410A RU2784335C2 RU 2784335 C2 RU2784335 C2 RU 2784335C2 RU 2021105410 A RU2021105410 A RU 2021105410A RU 2021105410 A RU2021105410 A RU 2021105410A RU 2784335 C2 RU2784335 C2 RU 2784335C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- oxy
- acid
- linear
- heptadecadienyl
- Prior art date
Links
- -1 Cationic lipid Chemical class 0.000 title claims abstract description 328
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 119
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 98
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 claims description 49
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 claims description 49
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 claims description 21
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 claims description 19
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000002585 base Substances 0.000 description 71
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methyluridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 20
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 20
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 101710038309 COL1A1 Proteins 0.000 description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- UIYWFOZZIZEEKJ-XVFCMESISA-N 1-[(2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 UIYWFOZZIZEEKJ-XVFCMESISA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 10
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 9
- 102100014726 MECP2 Human genes 0.000 description 9
- 101700029603 MECP2 Proteins 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- NVZFZMCNALTPBY-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NVZFZMCNALTPBY-XVFCMESISA-N 0.000 description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N DEOXYTHYMIDINE Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 229920000972 Sense strand Polymers 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101700023274 BFSP2 Proteins 0.000 description 5
- 102100004570 BFSP2 Human genes 0.000 description 5
- 102100007283 BRCA2 Human genes 0.000 description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N Dipalmitoylphosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100011855 FOXP3 Human genes 0.000 description 5
- 101700064140 FOXP3 Proteins 0.000 description 5
- 101710019463 GUCY2D Proteins 0.000 description 5
- 102100007661 GUCY2D Human genes 0.000 description 5
- 102100008150 IL2RG Human genes 0.000 description 5
- 101700011716 IL2RG Proteins 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102100020167 OPTN Human genes 0.000 description 5
- 101700023526 OPTN Proteins 0.000 description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQPZLZZLAPHSPL-UHFFFAOYSA-M 2-hexyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C([O-])=O)CCCCCC SQPZLZZLAPHSPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100017796 APP Human genes 0.000 description 4
- 108060000460 APP Proteins 0.000 description 4
- AHZXGACYQYRDGJ-UHFFFAOYSA-N CC1(OCC(CO1)(CO)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C Chemical compound CC1(OCC(CO1)(CO)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C AHZXGACYQYRDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710039321 COL8A2 Proteins 0.000 description 4
- 101710035416 CRYGD Proteins 0.000 description 4
- 102100014795 CRYGD Human genes 0.000 description 4
- 102100004047 CYP1B1 Human genes 0.000 description 4
- 101710036800 CYP1B1 Proteins 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 102100009906 F7 Human genes 0.000 description 4
- 101700079540 FAS Proteins 0.000 description 4
- 102100016439 FAS Human genes 0.000 description 4
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 4
- 101710038974 KIR3DL1 Proteins 0.000 description 4
- 102100012810 KIR3DL1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101700056700 PRPH2 Proteins 0.000 description 4
- 102100009829 PRPH2 Human genes 0.000 description 4
- 102100018522 SNCA Human genes 0.000 description 4
- 101710019466 SNCA Proteins 0.000 description 4
- 102100017433 TAP2 Human genes 0.000 description 4
- 108060008091 TBP Proteins 0.000 description 4
- 102100005468 TBP Human genes 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101700075834 UTP4 Proteins 0.000 description 4
- 102100013268 UTP4 Human genes 0.000 description 4
- 101700000823 VSX1 Proteins 0.000 description 4
- 102100019056 VSX1 Human genes 0.000 description 4
- 208000010025 X-Linked Combined Immunodeficiency Disease Diseases 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 229940012413 factor VII Drugs 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101700005594 ABCB7 Proteins 0.000 description 3
- 102100012051 ABCB7 Human genes 0.000 description 3
- 102100009261 ACE Human genes 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 102100011166 BRIP1 Human genes 0.000 description 3
- 101710030368 BRIP1 Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 101700063377 CCL5 Proteins 0.000 description 3
- 102100016449 CCL5 Human genes 0.000 description 3
- 101710003804 CD40LG Proteins 0.000 description 3
- 102100003729 CD40LG Human genes 0.000 description 3
- 102100019896 CFTR Human genes 0.000 description 3
- 102100001026 COL8A2 Human genes 0.000 description 3
- 102100009421 CRX Human genes 0.000 description 3
- 102100011526 CRYAA Human genes 0.000 description 3
- 101700012993 CRYAA Proteins 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108060002521 ELOVL4 Proteins 0.000 description 3
- 102100016373 ELOVL4 Human genes 0.000 description 3
- 102100000368 F8 Human genes 0.000 description 3
- 101700070229 F8 Proteins 0.000 description 3
- 102100009141 FANCA Human genes 0.000 description 3
- 102100009143 FANCB Human genes 0.000 description 3
- 101700025413 FANCB Proteins 0.000 description 3
- 101710010648 FANCD2 Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 101710007423 GJA3 Proteins 0.000 description 3
- 102100011266 GJA3 Human genes 0.000 description 3
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 3
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100012147 JPH3 Human genes 0.000 description 3
- 101700076130 JPH3 Proteins 0.000 description 3
- 101700012242 KERA Proteins 0.000 description 3
- 102100017110 MYOC Human genes 0.000 description 3
- 102100015989 NR4A2 Human genes 0.000 description 3
- 101700029001 OPA1 Proteins 0.000 description 3
- 102100014052 OPA1 Human genes 0.000 description 3
- 101710037360 PRKCSH Proteins 0.000 description 3
- 102100008062 PRKCSH Human genes 0.000 description 3
- 101710033350 PSEN1 Proteins 0.000 description 3
- 102100008811 PSEN2 Human genes 0.000 description 3
- 101710033349 PSEN2 Proteins 0.000 description 3
- 101700059076 PTPRC Proteins 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N Perosmic oxide Chemical compound O=[Os](=O)(=O)=O VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710004289 RRM1 Proteins 0.000 description 3
- 229920001914 Ribonucleotide Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101700031988 TAP2 Proteins 0.000 description 3
- 102100016771 TGFBI Human genes 0.000 description 3
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 description 3
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100005744 UNG Human genes 0.000 description 3
- 108060009204 UNG Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 3
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000008067 familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 3 Diseases 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- 108010000949 trabecular meshwork-induced glucocorticoid response protein Proteins 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-L 2,2-dimethylpropanedioate Chemical compound [O-]C(=O)C(C)(C)C([O-])=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XRUKRHRODJYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC(CO)(CO)CO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XRUKRHRODJYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKPDIVZFFUVTNZ-UHFFFAOYSA-N 2-heptylnonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC(CO)CCCCCCC OKPDIVZFFUVTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQPZLZZLAPHSPL-UHFFFAOYSA-N 2-hexyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C(O)=O)CCCCCC SQPZLZZLAPHSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOHQBFGGPNOAFB-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCC(O)=O HOHQBFGGPNOAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700082523 ABCC7 Proteins 0.000 description 2
- 101700039001 ACE Proteins 0.000 description 2
- 102100003829 AGL Human genes 0.000 description 2
- 101700023572 AGL Proteins 0.000 description 2
- 102100010934 AICDA Human genes 0.000 description 2
- 102100017261 AIPL1 Human genes 0.000 description 2
- 101700019699 AIPL1 Proteins 0.000 description 2
- 101710019520 ALAS2 Proteins 0.000 description 2
- 102100013211 ALAS2 Human genes 0.000 description 2
- 101700001962 APBB2 Proteins 0.000 description 2
- 102100001041 APBB2 Human genes 0.000 description 2
- 102100007787 APOA1 Human genes 0.000 description 2
- 101700077954 APOA1 Proteins 0.000 description 2
- 101700025839 APOE Proteins 0.000 description 2
- 102100007877 APOE Human genes 0.000 description 2
- 102100006784 AXIN1 Human genes 0.000 description 2
- 101700062862 AXIN1 Proteins 0.000 description 2
- 229920001276 Ammonium polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 108010000750 BRCA2 Protein Proteins 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- 102100008990 CASP8 Human genes 0.000 description 2
- 101700075287 CASP8 Proteins 0.000 description 2
- 101700067628 CCR2 Proteins 0.000 description 2
- 102100005862 CCR2 Human genes 0.000 description 2
- 102100003284 CD3D Human genes 0.000 description 2
- 101700036758 CD3D Proteins 0.000 description 2
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 2
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 2
- 101700053256 CDKL5 Proteins 0.000 description 2
- 102100011818 CDKL5 Human genes 0.000 description 2
- 101700035991 CFTR Proteins 0.000 description 2
- 102100015521 CIITA Human genes 0.000 description 2
- 102100015723 CRB1 Human genes 0.000 description 2
- 101710032917 CRB1 Proteins 0.000 description 2
- 101700046908 CRX Proteins 0.000 description 2
- 102100014548 CRYAB Human genes 0.000 description 2
- 101700076944 CRYAB Proteins 0.000 description 2
- 101710038423 CRYBA1 Proteins 0.000 description 2
- 102100014763 CRYBA1 Human genes 0.000 description 2
- 101710038409 CRYBB2 Proteins 0.000 description 2
- 102100009114 CRYBB2 Human genes 0.000 description 2
- 102100014793 CRYGC Human genes 0.000 description 2
- 101710035432 CRYGC Proteins 0.000 description 2
- 101710043128 CXCL12 Proteins 0.000 description 2
- 102100014691 CXCL12 Human genes 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P Cornforth reagent Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710044560 DCLRE1C Proteins 0.000 description 2
- 102100006807 DCLRE1C Human genes 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100001955 EIF2B1 Human genes 0.000 description 2
- 102100017654 F13A1 Human genes 0.000 description 2
- 101710030219 F13A1 Proteins 0.000 description 2
- 102100009142 FANCC Human genes 0.000 description 2
- 102100011167 FANCL Human genes 0.000 description 2
- 108060002174 FANCM Proteins 0.000 description 2
- 102100011165 FANCM Human genes 0.000 description 2
- 101710008102 FASN Proteins 0.000 description 2
- 102000007122 Fanconi Anemia Complementation Group G Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G Protein Proteins 0.000 description 2
- 201000000129 Fanconi anemia complementation group C Diseases 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 101700032690 G6PC Proteins 0.000 description 2
- 102100003062 GJA8 Human genes 0.000 description 2
- 101710007428 GJA8 Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 102100002631 HBA1 Human genes 0.000 description 2
- 101700000918 HBA2 Proteins 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100016995 HNF1A Human genes 0.000 description 2
- 101700018864 HNF1A Proteins 0.000 description 2
- 101700031725 HSF4 Proteins 0.000 description 2
- 102100001010 HSF4 Human genes 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 2
- 102100013307 IGF2R Human genes 0.000 description 2
- 101710032496 IGF2R Proteins 0.000 description 2
- 101710034380 IMD4 Proteins 0.000 description 2
- 102100001475 ITGB2 Human genes 0.000 description 2
- 101710006663 ITGB2 Proteins 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N Isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 102100016968 KRIT1 Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 101700062132 LIM2 Proteins 0.000 description 2
- 102100005429 LIM2 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M Lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100018144 MIP Human genes 0.000 description 2
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004413 Myocytes, Cardiac Anatomy 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710036544 NLGN4X Proteins 0.000 description 2
- 102100011097 NLGN4X Human genes 0.000 description 2
- 101710017472 NT5C3A Proteins 0.000 description 2
- 102100011518 NT5C3A Human genes 0.000 description 2
- 101700080605 NUC1 Proteins 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700002863 P2RX1 Proteins 0.000 description 2
- 102100010197 P2RX1 Human genes 0.000 description 2
- 101710038792 PALG1 Proteins 0.000 description 2
- 102100018847 PAX6 Human genes 0.000 description 2
- 102100007926 PAXIP1 Human genes 0.000 description 2
- 101710022441 PAXIP1 Proteins 0.000 description 2
- 102100005877 PKHD1 Human genes 0.000 description 2
- 101700007671 PKHD1 Proteins 0.000 description 2
- 102100012888 PLAU Human genes 0.000 description 2
- 101710010583 PLAU Proteins 0.000 description 2
- 102100014927 PRF1 Human genes 0.000 description 2
- 101700016865 PRF1 Proteins 0.000 description 2
- 102000033170 PRNP Human genes 0.000 description 2
- 101710024107 PRNP Proteins 0.000 description 2
- 102100008812 PSEN1 Human genes 0.000 description 2
- 102100005499 PTPRC Human genes 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N Palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 229920002224 Peptide nucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100006731 QDPR Human genes 0.000 description 2
- 102100006134 RHAG Human genes 0.000 description 2
- 101700085616 RHAG Proteins 0.000 description 2
- 102100000549 RPE65 Human genes 0.000 description 2
- 101700033491 RPE65 Proteins 0.000 description 2
- 102100013480 RPGRIP1 Human genes 0.000 description 2
- 108050009327 RPGRIP1 Proteins 0.000 description 2
- 102100018787 RPS19 Human genes 0.000 description 2
- 101710007829 RPS19 Proteins 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 102100001849 SCO1 Human genes 0.000 description 2
- 101700003493 SCO1 Proteins 0.000 description 2
- 102100001822 SLC2A2 Human genes 0.000 description 2
- 108091006279 SLC2A2 Proteins 0.000 description 2
- 101710027247 SLC37A4 Proteins 0.000 description 2
- 102100013320 SLC37A4 Human genes 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 102100018484 TACSTD2 Human genes 0.000 description 2
- 101710024898 TACSTD2 Proteins 0.000 description 2
- 101710039505 TAPBP Proteins 0.000 description 2
- 102100001185 TAPBP Human genes 0.000 description 2
- 101710019250 TGFBI Proteins 0.000 description 2
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 2
- 101700081234 TTR Proteins 0.000 description 2
- 102100016858 TTR Human genes 0.000 description 2
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 2
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 2
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 201000009847 cataract 14 multiple type Diseases 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 2
- WUIXMLFTRKGMEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-butylhept-2-enoate Chemical compound CCCCC(CCCC)=CC(=O)OCC WUIXMLFTRKGMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRLXWQJMARPMEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-butylheptanoate Chemical compound CCCCC(CCCC)CC(=O)OCC KRLXWQJMARPMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007386 factor VII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000003542 factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004029 immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 101700006494 nucA Proteins 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tBuOOH Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoheptane Chemical compound CCCCCCCI LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XXKFQTJOJZELMD-RSLAUBRISA-N 2,3-bis[[(9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoyl]oxy]propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XXKFQTJOJZELMD-RSLAUBRISA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C([O-])=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-M 2-diethoxyphosphorylbutanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CC)C([O-])=O NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=NN1 MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-methylacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUDDKHMYGQRAP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VFUDDKHMYGQRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZCVRWRZMKPSR-UHFFFAOYSA-N 3-butylheptanoic acid Chemical compound CCCCC(CC(O)=O)CCCC BCZCVRWRZMKPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 4-Anisaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 4-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- SWCSXNZBAVHUMT-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)hexanoic acid Chemical compound CN(C)CCCCCC(O)=O SWCSXNZBAVHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100000684 A2M Human genes 0.000 description 1
- 101700064369 A2M Proteins 0.000 description 1
- 101700055437 ABC7 Proteins 0.000 description 1
- 101700012451 ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 101710026059 ABCB27 Proteins 0.000 description 1
- 101710032100 ABCC10 Proteins 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M AC1L4ZKD Chemical class [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101700066406 ACE1 Proteins 0.000 description 1
- 101700018614 ACHE Proteins 0.000 description 1
- 102100017923 ACOT12 Human genes 0.000 description 1
- 101710008266 ACOT12 Proteins 0.000 description 1
- 102100003917 ADA Human genes 0.000 description 1
- 101700039064 ADA Proteins 0.000 description 1
- 102100012515 ADAM9 Human genes 0.000 description 1
- 101700048048 ADAM9 Proteins 0.000 description 1
- 102100014515 AFF2 Human genes 0.000 description 1
- 101700083313 AFF2 Proteins 0.000 description 1
- 101710018486 AGAP007347 Proteins 0.000 description 1
- 101700027746 AGO2 Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700005904 AICDA Proteins 0.000 description 1
- 108010029988 AICDA (activation-induced cytidine deaminase) Proteins 0.000 description 1
- 108060000275 ALAD Proteins 0.000 description 1
- 101700045037 ALS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100001764 ALS2 Human genes 0.000 description 1
- 101710004781 AN2 Proteins 0.000 description 1
- 101710006647 APRT Proteins 0.000 description 1
- 101700006606 APT1 Proteins 0.000 description 1
- 101700064179 ARE2 Proteins 0.000 description 1
- 108060000529 ARSB Proteins 0.000 description 1
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004727 Amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002395 Aptamer Polymers 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N Arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 101710025939 At5g53970 Proteins 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 101700078031 BACH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007149 BEST1 Human genes 0.000 description 1
- 101700047202 BEST1 Proteins 0.000 description 1
- 101710011062 BHLH49 Proteins 0.000 description 1
- 102100017701 BLMH Human genes 0.000 description 1
- 101700036825 BLMH Proteins 0.000 description 1
- MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N BOP reagent Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 Basal Ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 Basophils Anatomy 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001119 Benign Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N Bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N Butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001074 CACNA1S Proteins 0.000 description 1
- 101700054794 CAE1 Proteins 0.000 description 1
- 101700051607 CALM2 Proteins 0.000 description 1
- WWMSFXCFODNXQS-UHFFFAOYSA-M CCCCCC(CCCCC)CC([O-])=O Chemical compound CCCCCC(CCCCC)CC([O-])=O WWMSFXCFODNXQS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101700043583 CCR5 Proteins 0.000 description 1
- 102100012080 CCR5 Human genes 0.000 description 1
- 102100003283 CD3E Human genes 0.000 description 1
- 101700052503 CD3E Proteins 0.000 description 1
- 102100012089 CD3G Human genes 0.000 description 1
- 101700026255 CD3G Proteins 0.000 description 1
- 201000007147 CD3delta deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100012093 CDAN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700043553 CDAN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016301 CFD Human genes 0.000 description 1
- 101710014084 CFD Proteins 0.000 description 1
- 101710014888 CHS-LF3 Proteins 0.000 description 1
- 101710042948 CIITA Proteins 0.000 description 1
- 101710017353 CMP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100018321 COL1A1 Human genes 0.000 description 1
- 108060001571 COMT Proteins 0.000 description 1
- 102100018730 COMT Human genes 0.000 description 1
- 101710035229 CRD Proteins 0.000 description 1
- 108060001122 CRTISO Proteins 0.000 description 1
- 101710036931 CRYAA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009113 CRYBB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710038410 CRYBB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005523 CSAD Human genes 0.000 description 1
- 101700035690 CSAD Proteins 0.000 description 1
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 1
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 101710005974 CTNNB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002043 CTNNB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700075858 CUP2 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 210000001159 Caudate Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 210000001638 Cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008684 Chronic Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 1
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 1
- 208000007955 Complementation Group D1 Fanconi Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010428 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005412 Cornea Plana 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 Corpus Callosum Anatomy 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 Cutaneous Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101700082960 DAOA Proteins 0.000 description 1
- 102100016171 DAOA Human genes 0.000 description 1
- 102100015137 DBH Human genes 0.000 description 1
- 101700004080 DBH Proteins 0.000 description 1
- 108060002126 DCP1 Proteins 0.000 description 1
- 101700079085 DLD Proteins 0.000 description 1
- 102100013696 DLK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700011173 DLK1 Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108060002335 DONSON Proteins 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108020004461 Double-Stranded RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000718 Duodenal Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010045061 Dysbindin Proteins 0.000 description 1
- 102000005611 Dysbindin Human genes 0.000 description 1
- 101710041323 EIF2B1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019026 EIF2B2 Human genes 0.000 description 1
- 101710041320 EIF2B2 Proteins 0.000 description 1
- 102100010309 EIF2B3 Human genes 0.000 description 1
- 101710041315 EIF2B3 Proteins 0.000 description 1
- 101710041310 EIF2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100019028 EIF2B4 Human genes 0.000 description 1
- 102100010310 EIF2B5 Human genes 0.000 description 1
- 101710041311 EIF2B5 Proteins 0.000 description 1
- 210000002351 Embryonic Muscle Cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001671 Embryonic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010082945 Eukaryotic Initiation Factor-2B Proteins 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 101700074227 F9 Proteins 0.000 description 1
- 102100006624 F9 Human genes 0.000 description 1
- 101700063172 FANCA Proteins 0.000 description 1
- 101700023762 FANCC Proteins 0.000 description 1
- 101700030726 FANCL Proteins 0.000 description 1
- 102100014538 FGA Human genes 0.000 description 1
- 101710002408 FGA Proteins 0.000 description 1
- 102100008650 FHL3 Human genes 0.000 description 1
- 101700082370 FHL3 Proteins 0.000 description 1
- 101700023476 FIP2 Proteins 0.000 description 1
- 101700043251 FMR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100001491 FXR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700006161 FXR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100004509 FXR2 Human genes 0.000 description 1
- 101700049846 FXR2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005376 Factor X Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010059417 Fanconi Anemia Complementation Group L Protein Proteins 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000106 Fanconi anemia complementation group A Diseases 0.000 description 1
- 201000000082 Fanconi anemia complementation group B Diseases 0.000 description 1
- 201000000132 Fanconi anemia complementation group D1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000142 Fanconi anemia complementation group D2 Diseases 0.000 description 1
- 201000000131 Fanconi anemia complementation group F Diseases 0.000 description 1
- 201000000127 Fanconi anemia complementation group G Diseases 0.000 description 1
- 201000000081 Fanconi anemia complementation group J Diseases 0.000 description 1
- 201000000141 Fanconi anemia complementation group L Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108009000484 Fragile X Syndrome Proteins 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001652 Frontal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 102100001511 G6PC Human genes 0.000 description 1
- 101710037135 GAPC2 Proteins 0.000 description 1
- 101710037116 GAPC3 Proteins 0.000 description 1
- 101710025049 GAPDG Proteins 0.000 description 1
- 101710008404 GAPDH Proteins 0.000 description 1
- 102100006425 GAPDH Human genes 0.000 description 1
- 102100011521 GBE1 Human genes 0.000 description 1
- 101710042188 GBE1 Proteins 0.000 description 1
- 101710033384 GINS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014409 GLO1 Human genes 0.000 description 1
- 101700078429 GLO1 Proteins 0.000 description 1
- 108060003337 GPI Proteins 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100000375 GSN Human genes 0.000 description 1
- 101710038984 GSN Proteins 0.000 description 1
- 102100013493 GYS2 Human genes 0.000 description 1
- 101700000288 GYS2 Proteins 0.000 description 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 description 1
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 101710010461 Gapdh1 Proteins 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 Glycogen Storage Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101710029273 HEMA1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101710011863 HPD Proteins 0.000 description 1
- 101710002898 HSFA2A Proteins 0.000 description 1
- 101700062290 HSFB1 Proteins 0.000 description 1
- 101700071897 HTH Proteins 0.000 description 1
- 101700012519 HVCN1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002414 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000009429 Hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102000019267 Hepatic lipase Human genes 0.000 description 1
- 108050006747 Hepatic lipase Proteins 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 Hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 Hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 206010048595 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin family Proteins 0.000 description 1
- 208000010158 Huntington Disease-Like 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 101700043321 IGM Proteins 0.000 description 1
- 108020003186 IL10 Proteins 0.000 description 1
- 102100009009 IL10 Human genes 0.000 description 1
- 102100014194 IL7R Human genes 0.000 description 1
- 101710025228 IL7R Proteins 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 family Proteins 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 206010073095 Invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N Iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000005468 Juvenile Amyotrophic Lateral Sclerosis 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000002336 Juvenile gout Diseases 0.000 description 1
- 101710041397 KAPP Proteins 0.000 description 1
- 102100005689 KERA Human genes 0.000 description 1
- 101700014355 KINUC Proteins 0.000 description 1
- 102100012798 KIR3DS1 Human genes 0.000 description 1
- 101710038947 KIR3DS1 Proteins 0.000 description 1
- 101700005497 KRIT1 Proteins 0.000 description 1
- 108010034271 KRIT1 Protein Proteins 0.000 description 1
- 101710026202 KRT18 Proteins 0.000 description 1
- 102100005748 KRT18 Human genes 0.000 description 1
- 102100013423 KRT8 Human genes 0.000 description 1
- 101710005531 KRT8 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 Kidney Pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100009073 LAD1 Human genes 0.000 description 1
- 101700072115 LAD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005969 LAMP2 Human genes 0.000 description 1
- 101700067278 LCA Proteins 0.000 description 1
- 101710004242 LCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101710016253 LYPLA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003515 LYZ Human genes 0.000 description 1
- 101710010796 LYZ Proteins 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J Lead(IV) acetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000005906 Leber Congenital Amaurosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000006071 Leber Congenital Amaurosis 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000002503 Leber congenital amaurosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000010485 Leber congenital amaurosis 6 Diseases 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- 108010009491 Lysosomal-Associated Membrane Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101700070708 MAFIP Proteins 0.000 description 1
- 101700001274 MCFD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100010699 MCFD2 Human genes 0.000 description 1
- 101700033811 MCH5 Proteins 0.000 description 1
- 101700010024 MDGA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100002369 MDGA2 Human genes 0.000 description 1
- 101700000875 MED12 Proteins 0.000 description 1
- 101710038613 MGD1 Proteins 0.000 description 1
- 101700017510 MIP Proteins 0.000 description 1
- 101700055973 MIPEP Proteins 0.000 description 1
- 101710025050 MK0970 Proteins 0.000 description 1
- 101710005245 MRPL2 Proteins 0.000 description 1
- 101710005594 MRPL36 Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006178 Malignant Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N Malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001767 Medulla Oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 208000003331 Medullary Cystic Kidney Disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000003593 Megakaryocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108010023338 Member 3 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 210000003584 Mesangial Cells Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M Metam sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710031590 Mlp60A Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001057 Myoblasts, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N N',N'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N N,N-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJYQVFWNHEPTH-UHFFFAOYSA-N N-tert-Butylbenzenesulfinimidoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)N=S(Cl)C1=CC=CC=C1 RZJYQVFWNHEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710045275 NANOS3 Proteins 0.000 description 1
- 102100007766 NANOS3 Human genes 0.000 description 1
- 101710042086 NAP1L1 Proteins 0.000 description 1
- 101700021572 NCOA6 Proteins 0.000 description 1
- 102100008928 NDUFV2 Human genes 0.000 description 1
- 101710003699 NDUFV2 Proteins 0.000 description 1
- 101700008838 NLGN3 Proteins 0.000 description 1
- 102100012063 NLGN3 Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101700006637 NOS3 Proteins 0.000 description 1
- 101700069678 NPG1 Proteins 0.000 description 1
- 101700053666 NRP Proteins 0.000 description 1
- 101700048143 NRP1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000869 Occipital Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000956 Olfactory Bulb Anatomy 0.000 description 1
- 101700012168 Or33c Proteins 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 210000002997 Osteoclasts Anatomy 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- 102100018846 PARK7 Human genes 0.000 description 1
- 101700083667 PAX6 Proteins 0.000 description 1
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710018288 PDGFRL Proteins 0.000 description 1
- 102100006336 PDGFRL Human genes 0.000 description 1
- 102100014458 PDK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100014459 PDK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700031366 PDK2 Proteins 0.000 description 1
- 101700014996 PDK4 Proteins 0.000 description 1
- 102100014428 PDK4 Human genes 0.000 description 1
- 108060006638 PDPK1 Proteins 0.000 description 1
- 101710004245 PDPK2P Proteins 0.000 description 1
- 101700070190 PER2 Proteins 0.000 description 1
- 101700086769 PER53 Proteins 0.000 description 1
- 102100008046 PFKM Human genes 0.000 description 1
- 101710036302 PFKM Proteins 0.000 description 1
- 101710039933 PFN1 Proteins 0.000 description 1
- 101700017784 PFS2 Proteins 0.000 description 1
- 101710033865 PHT1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710025242 PIKFYVE Proteins 0.000 description 1
- 102100012699 PIKFYVE Human genes 0.000 description 1
- 101710007088 PIP5K3 Proteins 0.000 description 1
- 101700062181 PITX3 Proteins 0.000 description 1
- 102100002855 PITX3 Human genes 0.000 description 1
- 101710039161 PKLR Proteins 0.000 description 1
- 102100011633 PKLR Human genes 0.000 description 1
- 101700056716 PLCL1 Proteins 0.000 description 1
- 101710013972 PLSCR1 Proteins 0.000 description 1
- 101710017360 PPP3CB Proteins 0.000 description 1
- 102100002712 PPP3CB Human genes 0.000 description 1
- 101710007136 PPP3R1 Proteins 0.000 description 1
- 101700019371 PRPH Proteins 0.000 description 1
- 102100018386 PRTN3 Human genes 0.000 description 1
- 101700029041 PRTN3 Proteins 0.000 description 1
- 101700026216 PYGL Proteins 0.000 description 1
- 102100001856 PYGL Human genes 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 Papillary Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical class [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N Phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M Phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N Phosphite Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N Phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 Pituitary Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- 101700008476 Pli Proteins 0.000 description 1
- 208000009901 Polycystic Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 Polymyositis Diseases 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108010032428 Protein Deglycase DJ-1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002637 Putamen Anatomy 0.000 description 1
- 101710013392 QDPR Proteins 0.000 description 1
- 102000001183 RAG1 Human genes 0.000 description 1
- 101700041729 RAG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100012830 RAG2 Human genes 0.000 description 1
- 108060006898 RAG2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014067 RDH12 Human genes 0.000 description 1
- 101700023243 RDH12 Proteins 0.000 description 1
- 102100005317 RFX5 Human genes 0.000 description 1
- 101700020218 RFX5 Proteins 0.000 description 1
- 230000025458 RNA interference Effects 0.000 description 1
- 102000003890 RNA-binding protein FUS Human genes 0.000 description 1
- 108090000292 RNA-binding protein FUS Proteins 0.000 description 1
- 101700044827 RNMT Proteins 0.000 description 1
- 101700001406 RPGR Proteins 0.000 description 1
- 101700016451 RPS2 Proteins 0.000 description 1
- 101710008324 RPS24 Proteins 0.000 description 1
- 101710008144 RSM19 Proteins 0.000 description 1
- 102100002377 RTRAF Human genes 0.000 description 1
- 108060007212 RTRAF Proteins 0.000 description 1
- 208000006934 Radiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N S=P1SP(=S)S1 Chemical compound S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710038755 SAUR36 Proteins 0.000 description 1
- 101710026776 SEC14L3 Proteins 0.000 description 1
- 101700031842 SEC63 Proteins 0.000 description 1
- 102100009943 SEC63 Human genes 0.000 description 1
- 108091006533 SLC11A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100011939 SLC11A2 Human genes 0.000 description 1
- 108060007762 SLC6A3 Proteins 0.000 description 1
- 102000005029 SLC6A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100001823 SLC6A4 Human genes 0.000 description 1
- 108060007763 SLC6A4 Proteins 0.000 description 1
- 108060007648 SMC3 Proteins 0.000 description 1
- 102100007159 SMC3 Human genes 0.000 description 1
- 101710019013 SNCAIP Proteins 0.000 description 1
- 102100004219 SNCAIP Human genes 0.000 description 1
- 102100008800 SOD1 Human genes 0.000 description 1
- 101710013083 SODCC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100015060 SPATA7 Human genes 0.000 description 1
- 101710010159 SPATA7 Proteins 0.000 description 1
- 102100015531 SPTB Human genes 0.000 description 1
- 101710032482 SPTB Proteins 0.000 description 1
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L Samarium(II) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000002491 Severe Combined Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001985 Small interfering RNA Polymers 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)=O YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000001913 Submandibular Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 Substantia Nigra Anatomy 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101700022010 TAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101710036241 TARDBP Proteins 0.000 description 1
- 102100002435 TARDBP Human genes 0.000 description 1
- 101710035852 TBC1D8 Proteins 0.000 description 1
- 102100006868 TBXA2R Human genes 0.000 description 1
- 101710023191 TBXA2R Proteins 0.000 description 1
- 101700059107 TCF7 Proteins 0.000 description 1
- 101700041213 TGFB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014320 TGFB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700045331 TIMP3 Proteins 0.000 description 1
- 102100009744 TNFRSF13B Human genes 0.000 description 1
- 101710030909 TNFRSF13B Proteins 0.000 description 1
- 101700065194 TNNC1 Proteins 0.000 description 1
- 101700020827 TNPO1 Proteins 0.000 description 1
- 101710018203 TPRP-F1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007712 TSPOAP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710041459 TSPOAP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008416 TSPYL2 Human genes 0.000 description 1
- 101710036648 TSPYL2 Proteins 0.000 description 1
- 101710037438 TST Proteins 0.000 description 1
- 210000003478 Temporal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N Tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 Thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 101710018080 ThorAB25_04690 Proteins 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N Triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Trioxopurine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 208000006391 Type 1 Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009682 Type 3 Maturity-Onset Diabetes of the Young Diseases 0.000 description 1
- 208000000161 Type IA Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100006030 UMOD Human genes 0.000 description 1
- 101710010582 UMOD Proteins 0.000 description 1
- 102100008760 UNC13D Human genes 0.000 description 1
- 101710006520 UNC13D Proteins 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 Uric Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 101700069372 VLDLR Proteins 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 210000001260 Vocal Cords Anatomy 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061414 White blood cell disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 101710010287 YWHAZ Proteins 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L Zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N [(2R)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-YEUCEMRASA-N [2-({2,3-bis[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl phosphonato}oxy)ethyl]trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-YEUCEMRASA-N 0.000 description 1
- VHMTVSXOPLUABT-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxan-5-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OCC(CO)(CO)CO1 VHMTVSXOPLUABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical compound [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101700086548 ale1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000008266 amyotrophic lateral sclerosis type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 108060000449 aph-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010018755 aquaporin 0 Proteins 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001038 autosomal recessive chronic granulomatous disease cytochrome b-positive type II Diseases 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 101710027477 bcpC Proteins 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068396 betaIG-H3 protein Proteins 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000012174 carbonated soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-N carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)N=NC(O)=O USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002317 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009900 cataract 1 multiple type Diseases 0.000 description 1
- 201000009853 cataract 16 multiple type Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 101710025091 cbbGC Proteins 0.000 description 1
- 101700022588 ccsD Proteins 0.000 description 1
- 101700059708 cda1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M chlorite Chemical class [O-]Cl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002403 combined T cell and B cell immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091004381 cone rod homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 201000000464 cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000000440 cone-rod dystrophy 6 Diseases 0.000 description 1
- 201000000398 cone-rod dystrophy 9 Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101700025900 csdA Proteins 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000593 degrading Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl peroxide Chemical group COOC SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical group C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 101710013044 dmr1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003384 endometrial stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000007176 factor XII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000008069 familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 101700076357 fusA-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710025070 gapdh-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 101700058970 hbaA Proteins 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001066 hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101700047680 hlh-3 Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic Effects 0.000 description 1
- 101700047309 ilvB2 Proteins 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 201000001373 immunodeficiency with hyper-IgM type 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000001399 immunodeficiency with hyper-IgM type 4 Diseases 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 101700010720 koza Proteins 0.000 description 1
- 101700003330 lad Proteins 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000001996 leukoencephalopathy with vanishing white matter Diseases 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101700009216 malA Proteins 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001250 maturity-onset diabetes of the young type 3 Diseases 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 208000009018 medullary Thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002648 nephronophthisis Diseases 0.000 description 1
- 210000003867 nerve cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700050775 oct-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000790 osteoblast Effects 0.000 description 1
- 230000002148 osteoclast Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ULYNIEUXPCUIEL-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triethylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CCP(CC)CC.CCP(CC)CC ULYNIEUXPCUIEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 201000011252 phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007286 pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002469 poly(p-dioxane) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 201000004207 posterior polymorphous corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 101700025525 ppdK Proteins 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- HBDYSKVKXMUPKV-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium;hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1 HBDYSKVKXMUPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002033 ribozyme Polymers 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080281 sodium chlorate Drugs 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 101700018348 ste11 Proteins 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L sulfanylidenemethanediolate Chemical group [O-]C([O-])=S WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical group C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWSJBUUORJFGHK-UHFFFAOYSA-N tetramethylazanium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound C[N+](C)(C)C.CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O ZWSJBUUORJFGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M thiocarbamate Chemical group NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-M triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009825 uterine corpus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101700041488 zds1 Proteins 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его соли, которые способны переносить нуклеиновую кислоту в клетку с высокой эффективностью. В формуле (I) n1 равно целому числу от 2 до 6, n2 равно целому числу от 0 до 2, n3 равно целому числу от 0 до 2, L представляет собой -C(O)O- или -NHC(O)O-, Ra представляет собой линейную C5-13 алкильную группу, линейную C13-17 алкенильную группу или линейную C17 алкадиенильную группу, Rb представляет собой линейную C2-9 алкильную группу, Rc представляет собой атом водорода или линейную C2-9 алкильную группу, Rd представляет собой атом водорода или линейную C2-9 алкильную группу, Re представляет собой линейную C2-9 алкильную группу и Rf представляет собой линейную C2-9 алкильную группу. Изобретение относится также к 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноату, 2-(((4,5-дибутилнонаноил)окси)метил)-2-(((5-(диметиламино)пентаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдидеканоату, 3-((6-(диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноату, 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дипентилдеканоату, 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4-гептилундеканоату или их солям, липидной частице и композиции для переноса нуклеиновой кислоты, содержащей указанные соединения. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 13 табл., 21 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к катионному липиду, способному переносить нуклеиновую кислоту в качестве активного ингредиента во многие типы клеток, тканей или органов. Настоящее изобретение также относится к липидной частице, содержащей катионный липид, и к композиции, содержащей липидную частицу и нуклеиновую кислоту.
Уровень техники
[0002] В последние годы активно исследуются и разрабатываются лекарственные средства на основе нуклеиновых кислот, содержащих нуклеиновую кислоту в качестве активного ингредиента. Например, было проведено много исследований лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот, содержащих нуклеиновую кислоту, такую как siРНК, миРНК, миметик миРНК или антисмысловая нуклеиновая кислота, и обладающих эффектом деградации или функциональной супрессии мРНК-мишени. Также были проведены исследования лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот для внутриклеточной экспрессии представляющего интерес белка, содержащих мРНК, кодирующую представляющий интерес белок, и тому подобное. В связи с такими исследованиями и разработками были разработаны способы переноса нуклеиновой кислоты в клетки, ткань или орган с высокой эффективностью в качестве средств доставки лекарственных средств (DDS).
[0003] Методы смешивания нуклеиновой кислоты с липидом с образованием комплекса с последующим поглощением нуклеиновой кислоты клеткой через комплекс до сих пор были известны как способы DDS. Катионные липиды, гидрофильные полимерные липиды, вспомогательные липиды и т.п. до сих пор были известны как липиды для использования в образовании комплексов. Например, следующие соединения, описанные в документах предшествующего уровня техники, известны как катионные липиды.
[0004] В патентном документе 1 описано соединение, представленное следующей формулой, или его соль и т.д.
[0005] Формула 1
Формула определяется следующим образом: R1 каждый независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C8-C24 алкила и необязательно замещенного C8-C24 алкенила; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного C1-C8 алкила, необязательно замещенного арилалкила и т.п.; Y1 и Y2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного C1-C6 алкила, необязательно замещенного арилалкила и т.п.; Y3, если присутствует, каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенного C1-C8 алкила, необязательно замещенного арилалкила и т.п.; m равно любому целому числу от 1 до 4, n равно любому целому числу от 0 до 3, p равно 0 или 1, и сумма m, n и p равна 4; k равно любому целому числу от 1 до 5; q равно 0 или 1.
[0006] В патентном документе 2 описано соединение, представленное следующей формулой, или его соль и т.д.
[0007] Формула 2
В формуле: W представляет собой группу -NR1R2 или группу -N+R3R4R5(Z-), R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-4 алкильную группу или атом водорода, R3, R4 и R5 каждый независимо представляет собой C1-4 алкильную группу, Z- представляет собой анион, X представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкиленовую группу, YA, YB и YC каждый независимо представляет собой необязательно замещенную метиновую группу, LA, LB и LC каждый независимо представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или связь, и RA1, RA2, RB1, RB2, RC1 и RC2 каждый независимо представляет собой необязательно замещенную C4-10 алкильную группу.
Список цитированной литературы
Патентная литература
[0008]
Патентный документ 1: WO 2003/102150
Патентный документ 2: WO 2016/021683.
Сущность изобретения
Техническая задача
[0009] Предполагается, что катионные липиды, способные с высокой эффективностью переносить нуклеиновую кислоту в клетку, будут способствовать разработке лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот, которые обладают высокой лекарственной эффективностью, безопасностью (низкой токсичностью) и т.д. и обладают высоким терапевтически эффектом. Кроме того, предполагается, что катионные липиды, способные переносить нуклеиновую кислоту в различные клетки, позволят разработать лекарственные средства на основе нуклеиновых кислот для лечения различных типов заболеваний, развившихся в различных тканях. Однако пока не найдено ни одного продукта, способного в достаточной мере удовлетворить эти предположения.
[0010] Целью настоящего изобретения является обеспечение способа, с помощью которого можно переносить нуклеиновую кислоту в клетку с высокой эффективностью, и катионного липида для применения в данном способе и т.д. В еще одном аспекте целью настоящего изобретения является обеспечение способа, с помощью которого можно переносить нуклеиновую кислоту в различные клетки, и соединения для применения в данном способе и т.д.
Решение технической задачи
[0011] Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для достижения указанных целей и, таким образом завершили настоящее изобретение, установив, что использование соединения, представленного нижеприведенной формулой, или его соли может достичь указанных целей.
[0012] В частности, настоящее изобретение относится, по меньшей мере, к следующим аспектам.
1. Соединение, представленное формулой (I):
Формула 3
где n1 равно целому числу от 2 до 6, n2 равно целому числу от 0 до 2, n3 равно целому числу от 0 до 2,
L представляет собой -C(O)O- или -NHC(O)O-,
Ra представляет собой линейную C5-13 алкильную группу, линейную C13-17 алкенильную группу или линейную C17 алкадиенильную группу,
Rb представляет собой линейную C2-9 алкильную группу,
Rc представляет собой атом водорода или линейную C2-9 алкильную группу,
Rd представляет собой атом водорода или линейную C2-9 алкильную группу,
Re представляет собой линейную C2-9 алкильную группу, и
Rf представляет собой линейную C2-9 алкильную группу,
или его соль.
2. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат или его соль.
3. 2-(((4,5-Дибутилнонаноил)окси)метил)-2-(((5-(диметиламино)пентаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдидеканоат или его соль.
4. 3-((6-(Диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат или его соль.
5. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дипентилдеканоат или его соль.
6. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил 4-гептилундеканоат или его соль.
7. Липидная частица, содержащая соединение в соответствии с п.1 или его соль.
8. Композиция для переноса нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеиновую кислоту и липидную частицу по п.7.
9. Композиция по п.8, где нуклеиновая кислота представляет собой РНК.
10. Композиция по п.9, где РНК представляет собой мРНК или siРНК.
[0013] В рамках настоящего изобретения, «соединение, представленное формулой (I)», также относится к «соединению (I)». «Соединение, представленное формулой (I), или его соль» также относится к «соединению по настоящему изобретению». «Липидная частица, содержащая (или включающая) соединение, представленное формулой (I), или его соль (соединение по настоящему изобретению)», также относится к «липидной частице по настоящему изобретению». «Композиция для переноса нуклеиновой кислоты, содержащая (или включающая) нуклеиновую кислоту и липидную частицу по настоящему изобретению», также относится к «композиции по настоящему изобретению».
Преимущественные эффекты изобретения
[0014] Настоящее изобретение позволяет переносить нуклеиновую кислоту в клетку, ткань или орган с высокой эффективностью. Настоящее изобретение также позволяет переносить нуклеиновую кислоту во многие типы клеток, тканей или органов (например, опухолевые клетки). Настоящее изобретение позволяет получить лекарственное средство или реагент для исследования, который переносит нуклеиновую кислоту во многие типы клеток, тканей или органов. В случае переноса нуклеиновой кислоты в клетку, ткань или орган по настоящему изобретению эффективность проявления активности (например, эффективности лекарственного средства) нуклеиновой кислоты является высокой.
[0015] Подробное описание изобретения
[0016] Далее каждый заместитель, используемый в настоящем описании, будет описан подробно. Каждый заместитель имеет следующее определение, если не указано иное.
[0017] В рамках настоящего изобретения, примеры «линейной C5-13 алкильной группы» включают пентил, гексил, гептил, октил, нонил, деканил, ундеканил, додеканил и тридеканил.
[0018] В рамках настоящего изобретения, примеры «линейной C13-17 алкенильной группы» включают: 1-тридеценил, 2-тридеценил, 3-тридеценил, 4-тридеценил, 5-тридеценил, 6-тридеценил, 7-тридеценил, 8-тридеценил, 9-тридеценил, 10-тридеценил, 11-тридеценил и 12-тридеценил; 1-тетрадеценил, 2-тетрадеценил, 3-тетрадеценил, 4-тетрадеценил, 5-тетрадеценил, 6-тетрадеценил, 7-тетрадеценил, 8-тетрадеценил, 9-тетрадеценил, 10-тетрадеценил, 11-тетрадеценил, 12-тетрадеценил и 13-тетрадеценил; 1-пентадеценил, 2-пентадеценил, 3-пентадеценил, 4-пентадеценил, 5-пентадеценил, 6-пентадеценил, 7-пентадеценил, 8-пентадеценил, 9-пентадеценил, 10-пентадеценил, 11-пентадеценил, 12-пентадеценил, 13-пентадеценил и 14-пентадеценил; 1-гексадеценил, 2-гексадеценил, 3-гексадеценил, 4-гексадеценил, 5-гексадеценил, 6-гексадеценил, 7-гексадеценил, 8-гексадеценил, 9-гексадеценил, 10-гексадеценил, 11-гексадеценил, 12-гексадеценил, 13- гексадеценил, 14-гексадеценил и 15-гексадеценил; и 1-гептадеценил, 2-гептадеценил, 3-гептадеценил, 4-гептадеценил, 5-гептадеценил, 6-гептадеценил, 7-гептадеценил, 8-гептадеценил, 9-гептадеценил, 10-гептадеценил, 11-гептадеценил, 12- гептадеценил, 13-гептадеценил, 14-гептадеценил, 15-гептадеценил и 16-гептадеценил. Данные линейные C13-17 алкенильные группы содержат одну двойную углерод-углеродную связь и поэтому могут иметь цис- и транс-конфигурацию, любая из которых может быть допустимой.
[0019] В рамках настоящего изобретения, примеры «линейной C17 алкадиенильной группы» включают 1,3-гептадекадиенил, 1,4-гептадекадиенил, 1,5-гептадекадиенил, 1,6-гептадекадиенил, 1,7-гептадекадиенил, 1,8-гептадекадиенил, 1,9-гептадекадиенил, 1,10-гептадекадиенил, 1,11-гептадекадиенил, 1,12-гептадекадиенил, 1,13-гептадекадиенил, 1,14-гептадекадиенил, 1,15-гептадекадиенил, 1,16-гептадекадиенил, 2,4-гептадекадиенил, 2,5-гептадекадиенил, 2,6-гептадекадиенил, 2,7-гептадекадиенил, 2,8-гептадекадиенил, 2,9-гептадекадиенил, 2,10-гептадекадиенил, 2,11-гептадекадиенил, 2,12-гептадекадиенил, 2,13-гептадекадиенил, 2,14-гептадекадиенил, 2,15-гептадекадиенил, 2,16-гептадекадиенил, 3,5-гептадекадиенил, 3,6-гептадекадиенил, 3,7-гептадекадиенил, 3,8-гептадекадиенил, 3,9-гептадекадиенил, 3,10-гептадекадиенил, 3,11-гептадекадиенил, 3,12-гептадекадиенил, 3,13-гептадекадиенил, 3,14-гептадекадиенил, 3,15-гептадекадиенил, 3,16-гептадекадиенил, 4,6-гептадекадиенил, 4,7-гептадекадиенил, 4,8-гептадекадиенил, 4,9-гептадекадиенил, 4,10-гептадекадиенил, 4,11-гептадекадиенил, 4,12-гептадекадиенил, 4,13-гептадекадиенил, 4,14-гептадекадиенил, 4,15-гептадекадиенил, 4,16-гептадекадиенил, 5,7-гептадекадиенил, 5,8-гептадекадиенил, 5,9-гептадекадиенил, 5,10-гептадекадиенил, 5,11-гептадекадиенил, 5,12-гептадекадиенил, 5,13-гептадекадиенил, 5,14-гептадекадиенил, 5,15-гептадекадиенил, 5, 16-гептадекадиенил, 6,8-гептадекадиенил, 6,9-гептадекадиенил, 6,10-гептадекадиенил, 6,11-гептадекадиенил, 6,12-гептадекадиенил, 6,13-гептадекадиенил, 6,14-гептадекадиенил, 6,15-гептадекадиенил, 6,16-гептадекадиенил, 7,9-гептадекадиенил, 7,10-гептадекадиенил, 7,11-гептадекадиенил, 7,12-гептадекадиенил, 7,13-гептадекадиенил, 7,14-гептадекадиенил, 7,15-гептадекадиенил, 7,15-гептадекадиенил 7,16-гептадекадиенил, 8,10-гептадекадиенил, 8,11-гептадекадиенил, 8,12-гептадекадиенил, 8,13-гептадекадиенил, 8,14-гептадекадиенил, 8,15-гептадекадиенил, 8,16-гептадекадиенил, 9,11-гептадекадиенил, 9,12-гептадекадиенил, 9,13-гептадекадиенил, 9,14-гептадекадиенил, 9,15-гептадекадиенил, 9,16-гептадекадиенил, 10,12-гептадекадиенил, 10,13-гептадекадиенил, 10,14-гептадекадиенил, 10,15-гептадекадиенил, 10,16-гептадекадиенил, 11,13-гептадекадиенил, 11,14-гептадекадиенил, 11,15-гептадекадиенил, 11,16-гептадекадиенил, 12,14-гептадекадиенил, 12,15-гептадекадиенил, 12,16-гептадекадиенил, 13,15-гептадекадиенил, 13,16-гептадекадиенил и 14,16-гептадекадиенил. Данные линейные C11 алкадиенильные группы содержат две двойные углерод-углеродные связи и поэтому могут принимать цис- и транс-конфигурацию на каждой из связей независимо, любая из которых может быть допустимой.
[0020] В рамках настоящего изобретения, примеры «линейной C2-9 алкильной группы» включают этил, бутил, пропил, пентил, гексил, гептил, октил и нонил.
[0021] Соответствующие предпочтительные примеры n1, n2, n3, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf в формуле (I) являются следующими.
n1 предпочтительно равно целому числу от 3 до 5.
n2 предпочтительно равно целому числу от 0 до 2.
n3 предпочтительно равно целому числу от 0 до 2.
L предпочтительно представляет собой -C(O)O-.
Ra предпочтительно представляет собой линейную C5-9 алкильную группу, линейную C13-17 алкенильную группу или линейную C17 алкадиенильную группу.
Rb предпочтительно представляет собой линейную C4-8 алкильную группу.
Rc предпочтительно представляет собой атом водорода или линейную C4-7 алкильную группу.
Rd предпочтительно представляет собой атом водорода или линейную C3-6 алкильную группу.
Re предпочтительно представляет собой линейную C3-6 алкильную группу.
Rf предпочтительно представляет собой линейную C3-7 алкильную группу.
[0022] Предпочтительными конкретными примерами соединения (I) являются следующие.
Соединение (I-A): соединение, где n1 равно целому числу от 3 до 5, n2 равно 0, n3 равно целому числу от 0 до 2, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C5-9 алкильную группу, Rb представляет собой линейную C4-8 алкильную группу, Rc представляет собой атом водорода, Rd представляет собой атом водорода, Re представляет собой линейную C3-6 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C3-7 алкильную группу.
Соединение (I-B): соединение, где n1 равно целому числу от 3 до 5, n2 равно 0 или 1, n3 равно 0 или 1, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C5-9 алкильную группу, Rb представляет собой линейную C4-8 алкильную группу, Rc представляет собой линейную C5-7 алкильную группу, Rd представляет собой атом водорода, Re представляет собой линейную C3-6 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C3-7 алкильную группу.
Соединение (I-C): соединение, где n1 равно целому числу от 3 до 5, n2 равно 0 или 1, n3 равно целому числу от 0 до 2, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C5-9 алкильную группу, Rb представляет собой линейную C4-8 алкильную группу, Rc представляет собой атом водорода, Rd представляет собой линейную C3-6 алкильную группу, Re представляет собой линейную C3-6 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C3-7 алкильную группу.
Соединение (I-D): соединение, где n1 равно целому числу от 3 до 5, n2 равно 0 или 1, n3 равно целому числу от 0 до 2, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C13-17 алкенильную группу или линейную C17 алкадиенильную группу, Rb представляет собой линейную C3-6 алкильную группу, Rc представляет собой линейную C3-6 алкильную группу, Rd представляет собой атом водорода, Re представляет собой линейную C2-6 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C2-7 алкильную группу.
[0023] Более предпочтительными конкретными примерами соединения (I) являются следующие.
Соединение (a): соединение, где n1 равно 3 или 4, n2 равно 0, n3 равно 0 или 2, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C7 алкильную группу, Rb представляет собой линейную C6 алкильную группу, Rc представляет собой атом водорода, Rd представляет собой атом водорода, Re представляет собой линейную C5-6 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C6-7 алкильную группу.
Соединение (b): соединение, где n1 равно целому числу от 3 до 5, n2 равно 0 или 1, n3 равно 0 или 1, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C6-7 алкильную группу, Rb представляет собой линейную C5-6 алкильную группу, Rc представляет собой линейную C5-6 алкильную группу, Rd представляет собой атом водорода, Re представляет собой линейную C4-5 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C5-6 алкильную группу.
Соединение (c): соединение, в котором n1 равно целому числу от 3 до 5, n2 равно 0, n3 равно 2, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C5-9 алкильную группу, Rb представляет собой линейную C4-8 алкильную группу, Rc представляет собой атом водорода, Rd представляет собой линейную C3-5 алкильную группу, Re представляет собой линейную C3-5 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C3-5 алкильную группу.
Соединение (d): соединение, где n1 равно целому числу от 3 до 5, n2 равно 0 или 1, n3 равно целому числу от 0 до 2, L представляет собой -C(O)O-, Ra представляет собой линейную C13-17 алкенильную группу или линейную C17 алкадиенильную группу, Rb представляет собой линейную C3-5 алкильную группу, Rc представляет собой линейную C3-5 алкильную группу, Rd представляет собой атом водорода, Re представляет собой линейную C3-6 алкильную группу, и Rf представляет собой линейную C3-7 алкильную группу.
[0024] Особенно предпочтительными конкретными примерами соединения (I) являются следующие:
3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат;
2-(((4,5-дибутилнонаноил)окси)метил)-2-(((5- (диметиламино)пентаноил)окси)метил) пропан-1,3-диилдидеканоат;
3-((6-(диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат;
3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дипентилдеканоат; и
3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил 4-гептилундеканоат.
[0025] Соль соединения (I) предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль. Ее примеры включают соли неорганических оснований, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли основных или кислых аминокислот.
[0026] Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают: соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соль алюминия; и соль аммония. Соль натрия, соль калия, соль кальция и соль магния являются предпочтительными, и соль натрия и соль калия являются еще более предпочтительными.
[0027] Предпочтительные примеры солей органических оснований включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, трометамина [трис (гидроксиметил)метиламина], трет-бутиламина, циклогексиламина, бензиламина, дициклогексиламина и N,N-дибензилэтиламина.
[0028] Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли фтористоводородной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорны кислотой. Соли соляной кислоты и соли фосфорной кислоты являются предпочтительными.
[0029] Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.
[0030] Предпочтительные примеры солей основных аминокислот включают соли аргинина, лизина и орнитина.
[0031] Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
[0032] В рамках настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве катионного липида. Катионный липид может образовывать комплекс с множеством молекул в растворителе или дисперсионной среде. Комплекс может содержать дополнительный компонент в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Примеры дополнительного компонента включают другие липидные компоненты и нуклеиновые кислоты.
[0033] Примеры других липидных компонентов включают структурированные липиды, которые могут составлять липидные частицы. Например, по меньшей мере, один член, выбранный из группы, включающей:
стерины (например, холестерин, сложный эфир холестерина и холестерина гемисукцинат);
фосфолипиды (например, фосфатидилхолины (например, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин, пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дилиноленоилфосфтидилхолин, МС-1010 (NOF Corporation), МС-2020 (NOF Corporation), МС-4040 (NOF Corporation), МС-6060 (NOF Corporation) и МС-8080 (NOF Corporation)), фосфатидилсерины (например, дипальмитоилфосфатидилсерин, дистеароилфосфатидилсерин, диолеоилфосфатидилсерин и пальмитоилолеоилфосфатидилсерин), фосфатидилэтаноламины (например, дипальмитоилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин, пальмитоилолеоилфосфатидилэтаноламин и лизофосфатидилэтаноламин), фосфатидилинозитол и фосфатидная кислота); и
полиэтиленгликоль-содержащие липиды (PEG-липиды) (например, PEG-DAA, PEG-DAG, конъюгат PEG-фосфолипид, PEG-Cer, PEG-холестерин, PEG-C-DOMG, 2KPEG-CMG, GM-020 (NOF Corporation), GS -020 (NOF Corporation) и GS-050 (NOF Corporation))
можно использовать в качестве такого структурированного липида. В настоящем изобретении все три члена на основе стерина (в частности, холестерин), фосфолипид (в частности, фосфатидилхолин) и полиэтиленгликоль-содержащий липид предпочтительно используются в качестве структурированных липидов.
[0034] Соотношение между соединением по настоящему изобретению и структурированным липидом в смешанном липидном компоненте, образующем липидную частицу по настоящему изобретению, можно соответствующим образом корректировать в соответствии с целью или применением. Например, соотношение структурированного липида обычно составляет от 0,008 до 4 моль, предпочтительно от 0,4 до 1,5 моль, на 1 моль соединения по настоящему изобретению. Согласно другому определению, содержание в смешанном липидном компоненте обычно составляет от 1 до 4 моль соединения по настоящему изобретению, обычно от 0 до 3 моль стерина, обычно от 0 до 2 моль фосфолипида и обычно от 0 до 1 моль полиэтиленгликоль-содержащего липида. В более предпочтительном аспекте, в случае использования соединения по настоящему изобретению и дополнительного липидного компонента в смеси, содержание составляет от 1 до 1,5 моль соединения по настоящему изобретению, от 0 до 1,25 моль стерина, 0 до 0,5 моль фосфолипида и от 0 до 0,125 моль полиэтиленгликоль-содержащего липида.
[0035] Соединение по настоящему изобретению можно использовать для получения липидной частицы по настоящему изобретению. Липидная частица по настоящему изобретению означает комплекс, описанный выше, за исключением того, что комплекс не содержит нуклеиновой кислоты. Форма липидной частицы по настоящему изобретению особым образом не ограничивается и включает, например, комплекс, собранный соединением по настоящему изобретению, и т.д., с образованием сферической формы, комплекс, собранный без образования определенной формы, комплекс, растворенный в растворителе, и комплекс, равномерно или неоднородно диспергированный в дисперсионной среде.
[0036] Липидную частицу по настоящему изобретению (например, липидную частицу, состоящую из соединения по настоящему изобретению и дополнительного структурированного липида) можно использовать для получения, например, композиции по настоящему изобретению, содержащей липидную частицу и нуклеиновую кислоту (в частности, нуклеиновую кислоту, которая является веществом, используемым для фармацевтического применения или применения в исследовательских целях). Композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства или реагента. В композиции по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы максимально возможное относительное количество нуклеиновой кислоты было инкапсулировано в липидной частице (т.е. степень инкапсулирования должна быть высокой).
[0037] «Нуклеиновая кислота» может представлять собой любую молекулу полимеризованных нуклеотидов и молекулы, имеющие функции, эквивалентные функциям нуклеотидов. Их примеры могут включать РНК, которая представляет собой полимер из рибонуклеотидов, ДНК, которая представляет собой полимер из дезоксирибонуклеотидов, полимер из смеси рибонуклеотидов и дезоксирибонуклеотидов, и нуклеотидный полимер, содержащий аналог нуклеотида. Альтернативно можно использовать нуклеотидный полимер, содержащий производное нуклеиновой кислоты. Нуклеиновая кислота может представлять собой одноцепочечную нуклеиновую кислоту или двухцепочечную нуклеиновую кислоту. Двухцепочечная нуклеиновая кислота также включает двухцепочечную нуклеиновую кислоту, в которой одна из цепей гибридизуется в жестких условиях с другой цепью.
[0038] Аналог нуклеотида может представлять собой любую молекулу при условии, что эта молекула представляет собой рибонуклеотид, дезоксирибонуклеотид, РНК или ДНК, модифицированные для повышения устойчивости к нуклеазам, для повышения стабильности, для повышения сродства к комплементарной цепи нуклеиновой кислоты, для увеличения проницаемости клетки или для визуализации молекулы, по сравнению с исходной РНК или ДНК. Аналог нуклеотида может быть молекулой природного происхождения или молекулой неприродного происхождения. Их примеры включают аналог нуклеотида с модифицированной сахарной группой и аналог нуклеотида с модифицированной фосфодиэфирной связью.
[0039] Аналог нуклеотида с модифицированной сахарной группой может представлять собой любую молекулу при условии, что произвольное химическое структурное соединение добавлено или заменено для части или всей химической структуры сахара в нуклеотиде. Его конкретные примеры включают аналог нуклеотида, замещенный 2'-O-метилрибозой, аналог нуклеотида, замещенный 2'-O-пропилрибозой, аналог нуклеотида, замещенный 2'-метоксиэтоксирибозой, аналог нуклеотида, замещенный 2'-O-метоксиэтилрибозой, аналог нуклеотида, замещенный 2'-O-[2- (гуанидин)этил]рибозой, аналог нуклеотида, замещенный 2'-фторрибозой, аналог нуклеиновой кислоты с группой сахара, замещенной морфолиным кольцом (морфолиновая нуклеиновая кислота), мостиковую нуклеиновую кислоту (BNA), имеющую две циклические структуры введением мостиковой структуры в сахарную группу, более конкретно, «запертая» нуклеиновая кислота (LNA) с атомом кислорода в положении 2' и атомом углерода в положении 4', соединенных мостиковой связью через метилен, и нуклеиновую кислоту с этиленовым мостиком (ENA) [Nucleic Acid Research, 32, e175 (2004)], и нуклеиновую кислоту с амидным мостиком (AmNA) с атомом углерода в положении 2' и атомом углерода в положении 4', которые соединены мостиком через амидную связь, и могут дополнительно включать пептидную нуклеиновую кислоту (PNA) [Acc. Chem. Res., 32, 624 (1999)], оксипептидную нуклеиновую кислоту (OPNA) [J. Am. Chem. Soc., 123, 4653 (2001)] и пептидную рибонуклеиновую кислоту (PRNA) [J. Am. Chem. Soc., 122, 6900 (2000)].
[0040] Аналогом нуклеотида с модифицированной фосфодиэфирной связью может быть любая молекула, при условии, что произвольное химическое структурное соединение добавлено или заменено для части или всей химической структуры фосфодиэфирной связи в нуклеотиде. Его конкретные примеры могут включать аналог нуклеотида, замещенный фосфоротиоатной связью, и аналог нуклеотида, замещенный N3'-P5' фосфорамидатной связью [Cell Engineering, 16, 1463-1473 (1997)] [RNAi Method and Antisense Method, Kodansha Ltd. (2005)].
[0041] Производное нуклеиновой кислоты может быть любой молекулой при условии, что эта молекула представляет собой нуклеиновую кислоту с другим химическим соединением, добавленным к ней, для повышения устойчивости к нуклеазам, для повышения стабильности, для повышения сродства к комплементарной цепи нуклеиновой кислоты, для увеличения проницаемости клетки или для визуализации молекулы, по сравнению с исходной нуклеиновой кислотой. Его конкретные примеры могут включать производное с добавленным 5'-полиамином, производное с добавленным холестерином, производное с добавленным стероидом, производное с добавленной желчной кислотой, производное с добавленным витамином, производное с добавленным Cy5, производное с добавленным Cy3, производное с добавленным 6-FAM и производное с добавленным биотином.
[0042] Нуклеиновая кислота по настоящему изобретению особым образом не ограничивается и может представлять собой нуклеиновую кислоту, нацеленную, например, на ослабление заболевания, симптома, нарушения или заболеваемости, и подавление заболевания, симптома, нарушения или патологического состояния или предупреждение начала его развития (в настоящем описании, также относится к «лечению и т.д. заболевания»), или может представлять собой нуклеиновую кислоту для регуляции экспрессии желаемого белка, пригодного для исследований, хотя и не способствующего лечению заболевания.
[0043] Информация о гене или полинуклеотиде, связанном с заболеванием (в настоящем описании, также относится к «гену, связанному с заболеванием»), доступна, например, в Институте генетической медицины МакКьюсика-Натанса Университета Джона Хопкинса (Балтимор, Md.) и Национальном центре биотехнологической информации, Национальной медицинской библиотеки США (Bethesda, MD).
[0044] Конкретные примеры нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению включают siРНК, миРНК, миметик siРНК, антисмысловую нуклеиновую кислоту, рибозим, мРНК, нуклеиновую кислоту-ловушку и аптамер. Нуклеиновая кислота предпочтительно представляет собой РНК, такую как siРНК или мРНК, или их аналог или производное, полученные искусственной модификацией.
[0045] В рамках настоящего изобретения, «siРНК» означает двухцепочечную РНК из 10-30 оснований, предпочтительно 15-25 оснований, или ее аналог, содержащий комплементарные последовательности. siРНК предпочтительно имеет от 1 до 3, более предпочтительно 2 выступающих основания на 3'-конце. Фрагмент комплементарной последовательности может быть полностью комплементарным или может содержать некомплементарное основание, но предпочтительно является полностью комплементарным.
[0046] siРНК по настоящему изобретению особым образом не ограничивается, и, например, можно использовать siРНК для нокдауна экспрессии гена, связанного с заболеванием. Связанный с заболеванием ген относится к произвольному гену или полинуклеотиду, который дает продукт транскрипции или трансляции на аномальном уровне или в аномальной форме в клетке, происходящей из пораженной ткани, по сравнению со здоровой контрольной тканью или клеткой. Альтернативно siРНК для регуляции экспрессии желаемого белка, пригодного для исследований, можно использовать в качестве siРНК по настоящему изобретению.
[0047] В рамках настоящего изобретения, «мРНК» означает РНК, содержащую нуклеотидную последовательность, транслируемую в белок. мРНК по настоящему изобретению особым образом не ограничивается, при условии, что мРНК может вызывать внутриклеточную экспрессию желаемого белка. мРНК предпочтительно представляет собой мРНК, пригодную для фармацевтического применения (например, для применения в лечении заболеваний) и/или для применения в исследовательских целях. Примеры такой мРНК включают мРНК для внутриклеточной экспрессии маркерного белка, такого как люцифераза.
[0048] Примеры заболевания, описанного выше, включают, не ограничиваясь этим, заболевания, приведенные ниже. Примеры гена, связанного с заболеванием, приведены в скобках «()», за исключением случая, когда описаны конкретные примеры заболевания. Примеры нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению также включают нуклеиновые кислоты, регулирующие уровни экспрессии этих связанных с заболеванием генов (или белков, кодированных ими).
(1) Гематологические заболевания [анемия (CDAN1, CDA1, RPS19, DBA, PKLR, PK1, NT5C3, UMPH1, PSN1, RHAG, RH50A, NRAMP2, SPTB, ALAS2, ANH1, ASB, ABCB7, ABC7 и ASAT), синдром «голых» лимфоцитов (TAPBP, TPSN, TAP2, ABCB3, PSF2, RING11, MHC2TA, C2TA и RFX5), заболевания, сопровождающиеся кровотечением (TBXA2R, P2RX1 и P2X1), дефицит фактора H и H-подобного фактора 1 (HF1, CFH и HUS), дефицит фактора V и фактора VIII (MCFD2), дефицит фактора VII (F7), дефицит фактора X (F10), дефицит фактора XI (F11), дефицит фактора XII (F12 и HAF), дефицит фактора XIIIA (F13A1 и F13A), дефицит фактора XIIIB (F13B), анемия Фанкони (FANCA, FACA, FA1, FA, FAA, FAAP95, FAAP90, FLJ34064, FANCB, FANCC, FACC, BRCA2, FANCD1, FANCD2, FANCD, FACD, FAD, FACE, FANCF, XRCC9, FANCG, BRIP1, BACH1, FANCJ, PHF9, FANCL, FANCM и KIAA1596), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (PRF1, HPLH2, UNC13D, MUNC13-4, HPLH3, HLH3 и FHL3), гемофилия А (F8, F8C и HEMA), гемофилия B (F9 и HEMB), нарушения свертываемости крови (PI, ATT и F5), аномалии лейкоцитов (ITGB2, CD18, LCAMB, LAD, EIF2B1, EIF2BA, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B5, LVWM, CACH, CLE и EIF2B4), серповидно-клеточная анемия (HBB), талассемия (HBA2, HBB, HBD, LCRB и HBA1) и т.д.];
(2) воспалительные или иммунологические заболевания [СПИД (KIR3DL1, NKAT3, NKB1, AMB11, KIR3DS1, IFNG, CXCL12 и SDF1), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (TNFRSF6, APT1, FAS, CD95 и ALPS1A), комбинированное иммунодефицитное заболевание (IL2RGG, SCIDX1, SCIDX и IMD4), ВИЧ-инфекция (CCL5, SCYA5, D17S135E, TCP228, IL10, CSIF, CMKBR2, CCR2, DMKBR5, CCCKR5 и CCR5), иммунодефицитное заболевание (CD3E, CD3G, AICDA, AID, HIGM2, TNFRSF5, CD40, UNG, DGU, HIGM4, TNFSF5, CD40LG, HIGM1, IGM, FOXP3, IPEX, AIID, XPID, PIDX, TNFRSF14B и TACI), воспаление (IL-10, IL-1, IL-13, IL-17, IL-23 и CTLA4), тяжелый комбинированный иммунодефицит (JAK3, JAKL, DCLRE1C, ATREMIS, SCIDA, RAG1, RAG2, ADA, PTPRC, CD45, LCA, IL7R, CD3D, T3D, IL2RG, SCIDX1, SCIDX и IMD4), ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), синдром Шегрена, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, дискоидная красная волчанка, болезнь Кастлемана, анкилозирующий спондилит, полимиозит, дерматомиозит, узелковый полиартериит, смешанное заболевание соединительной ткани, склеродермия, глубокая красная волчанка, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет I и II типа, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастения, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь Аддисона, аномальный иммунный ответ, артрит, дерматит, радиодермит, первичный билиарный цирроз и т.д.];
(3) метаболические заболевания, заболевания печени или почек [амилоидная нейропатия (TTR и PALB), амилоидоз (APOA1, APP, AAA, CVAP, AD1, GSN, FGA, LYZ, TTR и PALB), неалкогольный стеатогепатит и фиброз печени (COL1A1), цирроз печени (KRT18, KRT8, CIRH1A, NAIC, TEX292 и KIAA1988), кистозный фиброз (CFTR, ABCC7, CF и MRP7), болезнь накопления гликогена (SLC2A2, GLUT2, G6PC, G6PT, G6PT1, GAA, LAMP2, LAMPB, AGL, GDE, GBE1, GYS2, PYGL и PFKM), гепатоцеллюлярная аденома (TCF1, HFN1A и MODY3), печеночная недостаточность (SCOD1 и SCO1), недостаточность печеночной липазы (LIPC), гепатобластома (CTNNB1, PDFGR1, PDGRL, PRLTS, AXIN1, AXIN, TP53, P53, LFS1, IGF2R, MPRI, MET, CASP8 и MCH5), медуллярная кистозная болезнь почек (UMOD, HNFJ, FJHN, MCKD2 и ADMCKD2), фенилкетонурия (PAH, PKU1, QDPR, DHPR и PTS), поликистоз почек и печени (FCYT, PKHD1, APRKD, PDK1, PDK2, PDK4, PDKTS, PRKCSH, G19P1, PCLD и SEC63) и т.д.];
(4) неврологические заболевания [боковой амиотрофический склероз (SOD1, ALS2, STEX, FUS, TARDBP и VEGF), болезнь Альцгеймера (APP, AAA, CVAP, AD1, APOE, AD2, PSEN2, AD4, STM2, APBB2, FE65L1, NOS3, PLAU, URK, ACE, DCP1, ACE1, MPO, PACIP1, PAXIP1L, PTIP, A2M, BLMH, BMH, PSEN1 и AD3), аутизм (BZRAP1, MDGA2, GLO1, MECP2, RTT, PPMX, MRX16, MRX79, NLGN4, NLGN3, KIAA1260 и AUTSX2), синдром ломкой Х-хромосомы (FMR2, FXR1, FXR2 и mGLUR5), болезнь Хантингтона (HD, IT15, PRNP, PRIP, JPH3, JP3, HDL2, TBP и SCA17), болезнь Паркинсона (NR4A2, NURR1, NOT, TINUR, SNCAIP, TBP, SCA17, SNCA, NACP, PARK1, PARK4, DJ1, DBH и NDUFV2), синдром Ретта (MECP2, RTT, PPMX, MRX16, MRX79, CDKL5 и STK9), шизофрения (GSK3, 5-HTT, COMT, DRD, SLC6A3, DAOA и DTNBP1), расстройство, связанное с секретазой (APH-1) и т.д.];
(5) глазные болезни [возрастная макулярная дегенерация (Abcr, Ccl2, cp, Timp3, катепсин D, Vldlr и Ccr2), катаракта (CRYAA, CRYA1, CRYBB2, CRYB2, PITX3, BFSP2, CP49, CP47, PAX6, AN2, MGDA, CRYBA1, CRYB1, CRYGC, CRYG3, CCL, LIM2, MP19, CRYGD, CRYG4, BSFP2, CP49, CP47, HSF4, CTM, MIP, AQP0, CRYAB, CRYA2, CTPP2, CRYBB1, CRYGD, CRYG4, CRYA1, CJAB, CX50, CAE1, GJA3, CX46, CZP3, CAE3, CCM1, CAM и KRIT1), помутнение роговицы (APOA1, TGFB1, CSD2, CDGG1, CSD, BIGH3, CDG2, TASTD2, TROP2, M1S1, VSX1, RINX, PPCD, PPD, KTCN, COL8A2, FECD, PPCD2, PIP5K3 и CFD), семейно-наследственные аномалии роговицы (KERA и CNA2), глаукома (MYOC, TIGR, GLC1A, JOAG, GPOA, OPTN, GLC1E, FIP2, HYPL, NRP, CYP1B1, GLC3A, OPA1, NTG, NPG, CYP1B1 и GLC3A), врожденный амавроз Лебера (CRB1, RP12, CRX, CORD2, CRD, RPGRIP1, LCA6, CORD9, RPE65, RP20, AIPL1, LCA4, GUCY2D, GUC2D, LCA1, CORD6, RDH12 и LCA3), макулярная дистрофия (ELOVL4, ADMD, STGD2, STGD3, RDS, RP7, PRPH2, PRPH, AVMD, AOFMD и VMD2) и т.д.]; и
(6) неопластические заболевания [злокачественная опухоль, неоваскулярная глаукома, гемангиома у детей, множественная миелома, хроническая саркома, метастатическая меланома, саркома Капоши, васкулярная пролиферация, кахексия, метастазы рака молочной железы и т.д., различные типы рака (например, колоректальный рак (например, семейный колоректальный рак, наследственный неполипозный колоректальный рак и стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта), рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и злокачественная мезотелиома), мезотелиома, рак поджелудочной железы (например, протоковый рак поджелудочной железы), рак желудка (например, папиллярная аденокарцинома, аденокарцинома слизистой и аденосквамозная карцинома), рак молочной железы (например, инвазивный протоковый рак молочной железы, неинвазивный протоковый рак молочной железы и воспалительный рак молочной железы), рак яичников (например, эпителиальный рак яичников, внегонадная опухоль из зародышевых клеток, опухоль яичника из зародышевых клеток и опухоль яичника с низким злокачественным потенциалом), рак предстательной железы (например, гормонозависимый рак предстательной железы и гормононезависимый рак предстательной железы), рак печени (например, первичный рак печени и рак внепеченочных желчных протоков), рак щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы), рак почки (например, почечно-клеточный рак и переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника), рак матки, опухоль головного мозга (например, астроцитома пинеальной области, пилоцитарная астроцитома, диффузная астроцитома и анапластическая астроцитома), меланома, саркома, рак мочевого пузыря, рак крови и т.д., включая множественную миелому, аденома гипофиза, глиома, акустическая шваннома, саркома сетчатки, рак горла, рак голосовых связок, рак языка, тимома, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, рак толстой кишки, рак прямой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома, эндокринная опухоль поджелудочной железы, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак полового члена, рак мочеточника, опухоль яичка, рак вульвы, рак шейки матки, рак тела матки, саркома матки, трофобластическая болезнь, рак влагалища, рак кожи, грибовидный микоз, базально-клеточная опухоль, саркома мягких тканей, злокачественная лимфома, болезнь Ходжкина, миелодиспластический синдром, Т-клеточный лейкоз взрослых, хроническое миелопролиферативное заболевание, эндокринная опухоль поджелудочной железы, фиброзная гистиоцитома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома и рак неизвестного первичного происхождения), лейкоз (например, острый лейкоз (например, острый лимфолейкоз и острый миелоидный лейкоз, хронический лейкоз (например, хронический лимфолейкоз и хронический миелоидный лейкоз) и миелодиспластический синдром), саркома матки (например, смешанная мезодермальная опухоль, лейомиосаркома матки и опухоль стромы эндометрия), миелофиброз и т.д.].
[0049] Композицию по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства можно получить способом, известным в области технологий приготовления фармацевтических препаратов, с использованием фармацевтически приемлемого носителя. Примеры лекарственной формы лекарственного средства могут включать препараты для парентерального введения (например, растворы, такие как инъекционные растворы) с добавлением обычно используемых вспомогательных агентов, таких как буфер и/или стабилизатор, и препараты для местного применения, такие как мази, кремы, растворы или пластыри с добавлением обычно используемых фармацевтических носителей.
[0050] Композицию по настоящему изобретению можно использовать для переноса активного ингредиента во многие типы клеток, тканей или органов. Примеры клетки, для которой можно использовать композицию по настоящему изобретению, включают клетку селезенки, нервную клетку, глиальную клетку, В-клетку поджелудочной железы, клетку костного мозга, мезангиальную клетку, клетку Лангерганса, эпидермальную клетку, эпителиальную клетку, эндотелиальную клетку, фибробласт, клетку волокна, мышечную клетку (например, клетку скелетной мышцы, клетку сердечной мышцы, миобласт и клетку-сателлит), жировую клетку, иммунную клетку (например, макрофаг, Т-клетку, В-клетку, естественную клетку-киллер, тучную клетку, нейтрофил, базофил, эозинофил, моноцит и мегакариоцит), синовиальную клетку, хрящевую клетку, костную клетку, остеобласт, остеокласт, клетку молочной железы, клетку печени или стромальную клетку, яйцеклетку, сперматозоид или клетки-предшественники, индуцируемые для дифференцировки в указанные клетки, стволовые клетки (включая, например, индуцированную плюрипотентную стволовую клетку (iPS-клетку) и эмбриональную стволовую клетку (ES-клетку)), клетку крови, ооцит и оплодотворенную яйцеклетку. Примеры ткани или органа, для которых можно использовать композицию по настоящему изобретению, включают любую ткань или орган, где присутствует вышеуказанная клетка, например, такие как головной мозг, каждый участок мозга (например, обонятельная луковица, миндалевидное тело, церебральные базальные ганглии, гиппокамп, таламус, гипоталамус, ядро гипоталамуса, кора головного мозга, продолговатый мозг, мозжечок, затылочная доля, лобная доля, височная доля, путамен, хвостатое ядро, мозолистое тело и черная субстанция), спинной мозг, гипофиз, желудок, поджелудочная железа, почка, печень, половые железы, щитовидная железа, желчный пузырь, костный мозг, надпочечники, кожа, мышцы, легкие, желудочно-кишечный тракт (например, толстый и тонкий кишечник), кровеносный сосуд, сердце, вилочковая железа, селезенка, поднижнечелюстная железа, периферическая кровь, клетка периферической крови, предстательная железа, семенники, яичко, яичник, плацента, матка, кости, суставы и скелетные мышцы. Эти клетки, ткани или органы могут представлять собой опухолевые клетки, опухолевые ткани и т.п., возникшие в результате злокачественной трансформации.
[0051] В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию по настоящему изобретению используют для переноса нуклеиновой кислоты в качестве активного ингредиента в клетку, отличную от клетки сердечной мышцы, или ткань или орган, отличные от сердца.
[0052] Композиция по настоящему изобретению является высокоэффективной, в частности, с точки зрения эффективности переноса нуклеиновой кислоты в опухолевую клетку.
[0053] Соединение, липидную частицу и композицию по настоящему изобретению можно использовать со стабильностью, низкой токсичностью и безопасностью. В случае применения композиции по настоящему изобретению in vivo или в качестве лекарственного средства композицию можно вводить реципиенту (например, человеку или млекопитающему, отличному от человека (например, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, крупному рогатому скоту, овце или обезьяне) (предпочтительно человеку)), таким образом, что эффективное количество нуклеиновой кислоты доставляется в целевую клетку.
[0054] В случае применения композиции по настоящему изобретению in vivo или в качестве лекарственного средства композицию можно безопасно вводить в виде фармацевтического препарата, например, такого как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, сублингвальные таблетки и перорально распадающиеся таблетки), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), растворы, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии, инъекционные растворы (например, инъекционные растворы для подкожного введения, инъекционные растворы для внутривенного введения, инъекционные растворы для внутримышечного введения и инъекционные растворы для внутрибрюшинного введения), препараты для наружного применения (например, препараты для трансназального введения, препараты для трансдермального введения, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории и вагинальные суппозитории), гранулы, средства для трансназального введения, средства для транспульмонарного введения (ингалянты) или капли для перорального или парентерального пути введения (например, местного, ректального или внутривенного введения). Эти препараты могут представлять собой препараты с контролируемым высвобождением, такие как препараты с быстрым высвобождением или препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением).
[0055] Далее будет описан способ получения соединения по настоящему изобретению.
[0056] Исходное вещество или реагент, используемые на любой стадии способа получения, приведенного ниже, и полученное соединение каждое из них может образовывать соль. Примеры такой соли включают такую же, как вышеуказанная соль соединения по настоящему изобретению.
[0057] Когда соединение, полученное на любой стадии, является свободным соединением, то это соединение можно превратить в представляющую интерес соль известным способом. С другой стороны, когда соединение, полученное на любой стадии, представляет собой соль, то эта соль можно превратить в свободную форму или другой тип представляющей интерес соли известным способом.
[0058] Соединение, полученное на любой стадии, можно использовать в следующей реакции в виде реакционного раствора или после получения в виде неочищенного продукта. Альтернативно, соединение, полученное на любой стадии, может быть выделено и/ или очищено из реакционной смеси с помощью подхода разделения, такого как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, экстракция растворителем, фракционирование или хроматография в соответствии с обычным методом.
[0059] Если исходное вещество или соединение-реагент для любой стадии является коммерчески доступным, то коммерчески доступный продукт можно использовать непосредственно.
[0060] В реакции на любой стадии время реакции может различаться в зависимости от используемого реагента или растворителя и обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 8 ч, если не указано иное.
[0061] В реакции на любой стадии температура реакции может различаться в зависимости от используемого реагента или растворителя и обычно составляет от -78°C до 300°C, предпочтительно от -78°C до 150°C, если не указано иное.
[0062] В реакции на любой стадии давление может различаться в зависимости от используемого реагента или растворителя и обычно составляет от 1 атм до 20 атм, предпочтительно от 1 атм до 3 атм, если не указано иное.
[0063] В реакции на любой стадии можно использовать реактор для микроволнового синтеза, например, Initiator, производства Biotage Japan Ltd. Температура реакции может различаться в зависимости от используемого реагента или растворителя и обычно составляет от комнатной температуры до 300°С, предпочтительно от комнатной температуры до 250°С, более предпочтительно от 50°С до 250°С, если не указано иное. Время реакции может различаться в зависимости от используемого реагента или растворителя и обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 1 мин до 8 ч, если не указано иное.
[0064] В реакции на любой стадии реагент используется в количестве от 0,5 экв до 20 экв, предпочтительно от 0,8 экв до 5 экв, в расчете на субстрат, если не указано иное. В случае использования реагента в качестве катализатора, то реагент используется в количестве от 0,001 экв до 1 экв, предпочтительно от 0,01 экв до 0,2 экв, в расчете на субстрат. Когда реагент также служит растворителем в реакции, то реагент используется в том же количестве, что и растворитель.
[0065] В реакции на любой стадии, эту реакцию проводят без растворителя или при растворении или суспендировании в подходящем растворителе, если не указано иное. Конкретные примеры растворителя включают растворители, описанные в примерах, и являются следующими:
[0066] спирты: метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и тому подобное;
простые эфиры: диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир и тому подобное;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и тому подобное;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан, гептан и тому подобное;
амиды: N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.п.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, четыреххлористый углерод и тому подобное;
нитрилы: ацетонитрил и тому подобное;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и тому подобное;
ароматические органические основания: пиридин и тому подобное;
ангидриды кислот: уксусный ангидрид и тому подобное;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное;
неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота и т.п.;
сложные эфиры: этилацетат, изопропиловый эфир уксусной кислоты и тому подобное.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и тому подобное; и
вода.
Два или более из этих растворителей можно использовать в виде смеси в соответствующем соотношении.
[0067] В случае использования основания в реакции на любой стадии, например, используется следующее основание или основание, описанное в примерах:
[0068] неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и тому подобное;
основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и тому подобное;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло [5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и тому подобное;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и тому подобное;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и тому подобное;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное; и
органические соединения лития: н-бутиллитий, втор-бутиллитий и тому подобное.
[0069] В случае использования кислоты или кислотного катализатора в реакции на любой стадии, например, используется следующий кислый или кислотный катализатор или кислота или кислотный катализатор, описанные в примерах:
[0070] неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и тому подобное;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и тому подобное; и
кислоты Льюиса: комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.п.
[0071] Реакцию на любой стадии проводят известным способом, например, способом, описанным в The Fifth Series of Experimental Chemistry, Vol. 13 to Vol 19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (in Japanese, translated title: New Experimental Chemistry), Vol. 14 to Vol. 15 (edited by The Chemical Society of Japan); Seimitsu Yuki Kagaku (in Japanese, translated title: Precise Organic Chemistry, original title: Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum und Forschungslaboratorium) Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Organic Named Reactions; The Reaction Mechanism and Essence, Revised (Hideo Tougo, Kodansha Ltd.); Organic Syntheses Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory: A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, Oxford University Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc.) (1989) и т.д., или способом, описанным в примерах, если не указано иное.
[0072] На любой стадии реакцию защиты или снятия защиты функциональной группы проводят в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в монографии «Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.» (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); «Protecting Groups, 3rd Ed.» (P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004) и т.д., или способом, описанным в примерах.
[0073] Примеры защитной группы для гидроксигруппы или фенольной гидроксигруппы в спирте и т.п. включают: защитные группы типа простого эфира, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, п-метоксибензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, трет-бутилдифенилсилиловый эфир и тетрагидропираниловый эфир; защитные группы типа сложного эфира карбоновой кислоты, такие как сложный эфир уксусной кислоты; защитные группы типа сложного эфира сульфоновой кислоты, такие как сложный эфир метансульфоновой кислоты; и защитные группы типа сложного эфира карбоновой кислоты, такие как трет-бутилкарбонат.
[0074] Примеры защитной группы для карбонильной группы в альдегиде включают: защитные группы типа ацеталя, такие как диметилацеталь; и защитные группы типа циклического ацеталя, такие как циклический 1,3-диоксан.
[0075] Примеры защитной группы для карбонильной группы в кетоне включают: защитные группы типа кеталя, такие как диметилкеталь; защитные группы типа циклического кеталя, такие как циклический 1,3-диоксан; защитные группы типа оксима, такие как О-метилоксим; и защитные группы типа гидразона, такие как N,N-диметилгидразон.
[0076] Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают: защитные группы сложноэфирного типа, такие как метиловый эфир; и защитные группы амидного типа, такие как N,N-диметиламид.
[0077] Примеры защитной группы для тиола включают: защитные группы типа простого эфира, такие как бензилтиоэфир; и защитные группы сложноэфирного типа, такие как сложный эфир тиоуксусной кислоты, тиокарбонат и тиокарбамат.
[0078] Примеры защитной группы для аминогруппы или ароматического гетероциклического кольца, такого как имидазол, пиррол или индол, включают: защитные группы карбаматного типа, такие как бензилкарбамат; защитные группы амидного типа, такие как ацетамид; защитные группы алкиламинового типа, такие как N-трифенилметиламин; и защитные группы сульфонамидного типа, такие как метансульфонамид.
[0079] Такие защитные группы можно удалить с использованием известного метода, например, метода с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида и триметилсилилбромида) или метода восстановления.
[0080] В случае проведения реакции восстановления на любой стадии примеры используемого восстанавливающего агента включают: гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; и муравьиная кислота. Например, никель Ренея или кобальт Ренея можно использовать в присутствии водорода или муравьиной кислоты. В случае восстановления двойной или тройной углерод-углеродной связи может быть использован способ с использованием катализатора, такого как палладий на угле или катализатор Линдлара.
[0081] В случае проведения реакции окисления на любой стадии примеры используемого окисляющего агента включают: перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (MCPBA), пероксид водорода и трет-бутилгидропероксид; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония; хлораты, такие как хлорат натрия; хлориты, такие как хлорит натрия; периодаты, такие как периодат натрия; реагенты на основе гипервалентного йода, такие как йодозилбензол; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца и перманганат калия; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца; реагенты, содержащие хром, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC) и реагенты Джонса; галогенсодержащие соединения, такие как N-бромсукцинимид (NBS); кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетраоксид осмия; диоксид селена; и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ).
[0082] В случае проведения реакции радикальной циклизации на любой стадии примеры используемого радикального инициатора включают: азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN); водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA); триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; и бензоилпероксид. Примеры используемого радикального реакционного агента включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан и йодид самария.
[0083] В случае проведения реакции Виттига на любой стадии примеры используемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны. Алкилиденфосфораны можно получить известным способом, например, взаимодействием соли фосфония и сильного основания.
[0084] В случае проведения реакции Хорнера-Эммонса на любой стадии примеры используемого реагента включают: сложные эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат и этилдиэтилфосфоноацетат; и основания, такие как гидриды щелочных металлов и органические соединения лития.
[0085] В случае проведения реакции Фриделя-Крафтса на любой стадии примеры используемого реагента включают кислоту Льюиса и хлорангидрид или алкилирующий агент (например, алкилгалогениды, спирты и олефины). Альтернативно, вместо кислоты Льюиса можно использовать органическую кислоту или неорганическую кислоту, и вместо хлорангидрида можно использовать ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид.
[0086] В случае проведения реакции ароматического нуклеофильного замещения на любой стадии в качестве реагентов используется нуклеофил (например, амины и имидазол) и основание (например, основные соли и органические основания).
[0087] В случае проведения реакции нуклеофильного присоединения с использованием карбаниона, реакции нуклеофильного 1,4-присоединения (реакция присоединения Михаэля) с использованием карбаниона или реакции нуклеофильного замещения с использованием карбаниона на каждой стадии, то примеры основания, используемого для образования карбаниона, включают органические соединения лития, алкоксиды металлов, неорганические основания и органические основания.
[0088] В случае проведения реакции Гриньяра на любой стадии примеры реактива Гриньяра включают галогениды арилмагния, такие как бромид фенилмагния; и галогениды алкилмагния, такие как бромид метилмагния и бромид изопропилмагния. Реагент Гриньяра может быть получен известным способом, например, взаимодействием алкилгалогенида или арилгалогенида и металлического магния с простым эфиром или тетрагидрофураном в качестве растворителя.
[0089] В случае проведения реакции конденсации Кневенагеля на любой стадии в качестве реагентов используются соединение с активной метиленовой группой, окруженной двумя электронно-притягивающими группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат и малононитрил), и основание (например, органические основания, алкоксиды металлов и неорганические основания).
[0090] В случае проведения реакции Вильсмайера-Хаака на любой стадии в качестве реагентов используются фосфорилхлорид и производное амида (например, N,N-диметилформамид).
[0091] В случае проведения реакции азидирования спиртов, алкилгалогенидов или сложных эфиров сульфоновой кислоты на любой стадии примеры используемого азидирующего агента включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид и азид натрия. В случае азидирования, например, спиртов, можно использовать метод с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундек-7-ена (DBU), метод с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса или тому подобное.
[0092] В случае проведения реакции восстановительного аминирования на любой стадии примеры используемого восстанавливающего агента включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород и муравьиную кислоту. Когда субстратом является амин, то примеры используемого карбонильного соединения включают п-формальдегид, а также альдегиды, такие как ацетальдегид, и кетоны, такие как циклогексанон. Когда субстрат представляет собой карбонильное соединение, то примеры используемых аминов включают: первичный амин, такой как аммиак и метиламин; и вторичный амин, такой как диметиламин.
[0093] В случае проведения реакции Мицунобу на любой стадии в качестве реагентов используют сложные эфиры азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD) и диизопропилазодикарбоксилат (DIAD)) и трифенилфосфин.
[0094] В случае проведения реакции этерификации, реакции амидирования или реакции образования производных мочевины на любой стадии, примеры используемого реагента включают: ацилгалогенидную форму хлорангидрида, бромангидрид и тому подобное; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидрид кислоты, форма активного сложного эфира и форма сложного эфира серной кислоты. Примеры активатора карбоновой кислоты включают: карбодиимидные конденсирующие агенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (WSCD); триазиновые конденсирующие агенты, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид-н-гидрат (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI); дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Мукаямы); тионилхлорид; галогенформиат низшего алкила, такой как этилхлорформиат; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N, N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); серная кислота; и их комбинации. В случае использования карбодиимидного конденсирующего агента в реакцию можно дополнительно добавить такое дополнительное соединение, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu) или диметиламинопиридин (DMAP).
[0095] В случае проведения реакции сочетания на любой стадии примеры используемого металлического катализатора включают: соединения палладия, такие как ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин) палладий (II), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий (II), трис (дибензилиденацетон)дипалладий (0), 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроценпалладий (II) хлорид и ацетат палладия (II); соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель (0); соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родия хлорид (III); соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди и йодид меди (I); и соединения платины. Для реакции дополнительно может быть добавлено основание. Примеры такого основания включают неорганические основания и основные соли.
[0096] В случае проведения реакции тиокарбонилирования на любой стадии в качестве тиокарбонилирующего агента обычно используют пентасульфид фосфора. Реагент, имеющий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такой как 2,4-бис (4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона)) можно использовать вместо пентасульфида фосфора.
[0097] В случае проведения реакции Воля-Циглера на любой стадии примеры используемого галогенирующего агента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром и сульфурилхлорид. Реакцию можно ускорить дополнительным добавлением тепла, света, радикального инициатора, такого как бензоилпероксид или азобисизобутиронитрил, для реакции.
[0098] В случае проведения реакции галогенирования гидроксигруппы на любой стадии примеры используемого галогенирующего агента включают галогенводородную кислоту и галогенангидрид неорганической кислоты, в частности соляную кислоту, тионилхлорид и оксихлорид фосфора для хлорирования, и 48% бромистоводородную кислоту для бромирования. Также можно использовать способ получения алкилгалогенидной формы из спирта под действием трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, четырехбромистого углерода или т.п. В качестве альтернативы может быть использован способ синтеза алкилгалогенидной формы посредством двухстадийных реакций, включающих превращение спирта в сложный эфир сульфоновой кислоты и последующую реакцию с бромидом лития, хлоридом лития или иодидом натрия.
[0099] В случае проведения реакции Арбузова на любой стадии примеры используемого реагента включают: алкилгалогениды, такие как этилбромацетат; и фосфиты, такие как триэтилфосфит и три(изопропил)фосфит.
[0100] В случае проведения реакции этерификации сульфона на любой стадии примеры используемого сульфонилирующего агента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и трифторметансульфоновый ангидрид.
[0101] В случае проведения реакции гидролиза на любой стадии в качестве реагента используют кислоту или основание. В случае проведения реакции кислотного гидролиза трет-бутилового эфира можно добавить муравьиную кислоту, триэтилсилан или тому подобное, для восстановительного улавливания побочного продукта трет-бутильного катиона.
[0102] В случае проведения реакции дегидратации на любой стадии примеры используемого дегидратирующего агента включают серную кислоту, пентоксид фосфора, оксихлорид фосфора, N, N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия и полифосфорную кислоту.
[0103] Соединение (I) можно получить, например, способом получения, приведенным ниже. В настоящем изобретении соединение (I), имеющее желаемую структуру, можно синтезировать с использованием исходного вещества, подходящего для структуры интересующего соединения (I), в частности, для этерификации. Соль соединения (I) можно получить подходящим смешиванием с неорганическим основанием, органическим основанием, органической кислотой или основной или кислой аминокислотой.
[0104] Формула 4-1
Формула 4-2
Формула 4-3
Формула 4-4
[0105] Далее будут описаны способы получения липидной частицы, содержащей соединение по настоящему изобретению, и композиции для переноса нуклеиновой кислоты (трансфекции), содержащей липидную частицу и нуклеиновую кислоту в качестве активного ингредиента.
[0106] Липидную частицу по настоящему изобретению можно получить известным способом получения липидных частиц из липидных компонентов после смешивания соединения по настоящему изобретению в виде катионного липида, если необходимо, с дополнительным липидным компонентом. Например, (смешанный) липидный компонент, описанный выше, растворяют в органическом растворителе, и полученный раствор в органическом растворителе можно смешать (например, методом эмульгирования) с водой или буферным раствором с получением дисперсии липидных частиц. Смешивание можно выполнить с использованием микрожидкостной системы смешивания (например, устройства NanoAssemblr (Precision NanoSystems Inc.)). Полученная липидная частица может быть подвергнута обессоливанию или диализу и стерильной фильтрации. При необходимости может быть проведена корректировка pH или осмотического давления.
[0107] Соединение (I) может принимать множество структур за счет комбинаций значений n1, n2, n3, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf в формуле (I). При получении липидной частицы можно использовать один тип соединения, имеющий конкретную структуру, в качестве соединения (I) или можно использовать несколько типов соединений, различающихся по структуре, в виде смеси.
[0108] Примеры «дополнительного липидного компонента» включают структурированные липиды, упомянутые выше, например стерины, фосфолипиды и полиэтиленгликоль-содержащие липиды. «Дополнительный липидный компонент» используется, например, в количестве от 0,008 до 4 моль из расчета на 1 моль соединения по настоящему изобретению. Для использования соединение по настоящему изобретению предпочтительно смешивают с дополнительным липидным компонентом (в частности, холестерином, фосфатидилхолином и полиэтиленгликоль-содержащим липидом). В случае использования соединения по настоящему изобретению и дополнительного липидного компонента в смеси, то предпочтительным вариантом является смесь, включающая от 1 до 4 моль соединения по настоящему изобретению, от 0 до 3 моль стерина, от 0 до 2 моль фосфолипида и от 0 до 1 моль полиэтиленгликоль-содержащего липида. В случае использования соединения по настоящему изобретению и дополнительного липидного компонента в смеси, то более предпочтительным вариантом является смесь, включающая от 1 до 1,5 моль соединения по настоящему изобретению, от 0 до 1,25 моль стерина, от 0 до 0,5 моль фосфолипида и от 0 до 0,125 моль полиэтиленгликоль-содержащего липида.
[0109] Концентрация соединения по настоящему изобретению или смеси соединения по настоящему изобретению с дополнительным липидным компонентом в растворе в органическом растворителе, описанном выше, предпочтительно составляет от 0,5 до 100 мг/мл.
[0110] Примеры органического растворителя включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, трет-бутанол, ацетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Органический растворитель может содержать от 0 до 20% воды или буферного раствора.
[0111] Примеры буферного раствора включают кислые буферные растворы (например, ацетатный буферный раствор, цитратный буферный раствор, буферный раствор на основе 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты (MES) и фосфатный буферный раствор) и нейтральные буферные растворы (например, буферный раствор на основе 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES), буферный раствор на основе трис(гидроксиметил) аминометана (Трис), фосфатный буферный раствор и забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS)).
[0112] В случае проведения смешивания с использованием микрофлюидной системы смешивания 1-5 частей по объему воды или буферного раствора предпочтительно смешивают с 1 частью по объему раствора в органическом растворителе. В системе скорость потока смешанного раствора (смешанный раствор из раствора в органическом растворителе с водой или буферным раствором) составляет, например, от 0,01 до 20 мл/мин, предпочтительно от 0,1 до 10 мл/мин, и температура равняется, например, от 5°C до 60°C, предпочтительно от 15°C до 45°C.
[0113] Композицию по настоящему изобретению можно получить в виде дисперсии липидных частиц, содержащих нуклеиновую кислоту, добавлением нуклеиновой кислоты к воде или буферному раствору с получением липидной частицы или дисперсии липидных частиц. Нуклеиновая кислота предпочтительно добавляется таким образом, чтобы концентрация нуклеиновой кислоты в воде или буферном растворе составляла, например, от 0,01 до 20 мг/мл, предпочтительно от 0,05 до 2,0 мг/мл.
[0114] Альтернативно, композицию по настоящему изобретению можно получить в виде дисперсии липидных частиц, содержащих активный ингредиент, смешиванием липидной частицы или дисперсии липидных частиц с нуклеиновой кислотой или ее водным раствором известным способом. Дисперсию липидных частиц можно получить диспергированием липидных частиц в подходящей дисперсионной среде. Водный раствор активного ингредиента можно приготовить растворением активного ингредиента в подходящем растворителе.
[0115] Содержание соединения по настоящему изобретению в композиции по настоящему изобретению, исключая дисперсионную среду и растворитель, обычно составляет от 10 до 70 мас.%, предпочтительно от 40 до 70 мас.%.
[0116] Содержание нуклеиновой кислоты в композиции по настоящему изобретению, исключая дисперсионную среду и растворитель, обычно составляет от 0,1 до 25 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%.
[0117] Дисперсионную среду в дисперсии липидных частиц или дисперсии, содержащей композицию, можно заменить на воду или буферный раствор диализом. Диализ проводят при температуре от 4°C до комнатной температуры с использованием ультрафильтрационной мембраны, имеющей отсечение по молекулярной массе от 10 до 20 K. Диализ можно проводить неоднократно. При замене дисперсионной среды может применяться тангенциальная проточная фильтрация (TFF). После замены дисперсионной среды при необходимости может быть проведена корректировка pH или осмотического давления. Примеры регулятора pH включают гидроксид натрия, лимонную кислоту, уксусную кислоту, триэтаноламин, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и дигидрофосфат калия. Примеры регулятора осмотического давления включают: неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, дигидрофосфат натрия и дигидрофосфат калия; полиолы, такие как глицерин, маннит и сорбитол; и сахара, такие как глюкоза, фруктоза, лактоза и сахароза. pH обычно устанавливается в диапазоне от 6,5 до 8,0, предпочтительно от 7,0 до 7,8. Осмотическое давление предпочтительно устанавливается от 250 до 350 Осм/кг.
[0118] Композиция по настоящему изобретению может содержать, если необходимо, компонент, отличный от липидной частицы и нуклеиновой кислоты. Примеры такого компонента включают соответствующие количества стабилизатора и антиоксиданта.
[0119] Примеры стабилизатора включают, не ограничиваясь этим, сахара, такие как глицерин, маннит, сорбит, лактозу и сахарозу.
[0120] Примеры антиоксиданта включают аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, цистеин, гомологи токоферола (витамин Е, четыре изомера токоферола, α, β, γ и δ и т.д.), ЭДТА и цистеин.
[0121] Далее будут описаны способы анализа липидной частицы, содержащей соединение по настоящему изобретению, и композиции, содержащей липидную частицу и нуклеиновую кислоту в качестве активного ингредиента.
[0122] Размер липидной частицы (в композиции) можно определить известным способом. Например, размер частиц можно рассчитать как Z-средний размер частиц с помощью кумулянтного анализа автокорреляционной функции с использованием анализатора для определения размера частиц Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments), основанного на методике измерения динамического рассеяния света. Размер (средний размер частиц) липидной частицы (в композиции) составляет, например, от 10 до 200 нм, предпочтительно от 60 до 170 нм.
[0123] Концентрацию и степень инкапсулирования нуклеиновой кислоты (например, siРНК или мРНК) в композиции по настоящему изобретению можно определить с помощью известного подхода. Например, нуклеиновую кислоту метят флуоресцентной меткой с помощью Quant-iT™ RiboGreen® (Invitrogen Corp.), и можно измерить интенсивность флуоресценции для определения концентрации и степени инкапсулирования. Концентрацию нуклеиновой кислоты в композиции можно рассчитать с использованием калибровочной кривой, построенной для водных растворов нуклеиновых кислот с известными концентрациями. Степень инкапсулирования может быть рассчитана на основе разницы в интенсивности флуоресценции в присутствии и отсутствии добавления Тритона-X 100 (поверхностно-активного вещества для разрушения липидной частицы). Концентрация нуклеиновой кислоты в композиции относится к общей концентрации нуклеиновой кислоты, инкапсулированной в липидной частице, и неинкапсулированной нуклеиновой кислоты. Степень инкапсуляции относится к отношению нуклеиновой кислоты, инкапсулированной в липидной частице, ко всем нуклеиновым кислотам в композиции.
Примеры
[0124] Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры, примеры получения и экспериментальные примеры, приведенные ниже. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. В него могут быть внесены изменения или модификации, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.
[0125] В приведенных ниже примерах термин «комнатная температура» обычно относится к температуре примерно от 10°C до примерно 35°C. Соотношение, указанное в смешанном растворителе, относится к объемному соотношению, если не указано иное. Термин «%» относится к «мас.%», если не указано иное.
[0126] В примерах элюирование для колоночной хроматографии выполняли под контролем ТСХ (тонкослойной хроматографии), если не указано иное. При контроле с помощью ТСХ пластинки 60 F254 производства Merck KGaA использовали в качестве пластинок для ТСХ, и в качестве проявляющего растворителя использовали растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии. Для детектирования использовали УФ-детектор, и для наблюдения при необходимости использовали хромогенный реагент для ТСХ. В колоночной хроматографии на силикагеле термин «NH» означает, что использовался силикагель, связанный с аминопропилсиланом, и термин «диол» означает, что использовался силикагель, связанный с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом. В препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) термин «C18» означает, что использовался связанный с октадецилом силикагель. Соотношение, указанное в элюирующем растворителе, относится к объемному соотношению, если не указано иное.
[0127] 1H ЯМР определяли с помощью ЯМР с преобразованием Фурье. 1H ЯМР анализировали с использованием программного обеспечения ACD/SpecManager (торговое название) или подобного. Очень слабые пики протонов, например, гидроксильной группы и аминогруппы, могут быть не описаны.
[0128] МС анализировали с помощью ЖХ/МС и MALDI/TOFMS. ESI, APCI или MALDI использовали в качестве метода ионизации. CHCA использовали в качестве матрицы. Измеренные значения (найденные) приведены в данных. Обычно наблюдается пик молекулярного иона. Однако наблюдаемый пик может относиться к фрагментному иону. Для соли наблюдаемый пик обычно относится к свободному молекулярному иону, катионам, анионам или фрагментному иону.
[0129] В приведенных ниже примерах используются следующие сокращенные обозначения.
МС: масс-спектр
M: молярная концентрация
N: нормальность
CDCl3: дейтерированный хлороформ
ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
1H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
ЖХ/МС: жидкостный хроматограф-масс-спектрометр.
ESI: ионизация электрораспылением
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
MALDI: матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация
TOFMS: времяпролетная масс-спектрометрия
CHCA: α-циано-4-гидроксикоричная кислота
ДМФА: N,N-диметилформамид
THF: тетрагидрофуран
DMAP: 4-диметиламинопиридин
TBAF: фторид тетрабутиламмония
DIBAL-H: гидрид диизобутилалюминия
DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
[0130] Пример 1. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил-4-гептилундеканоат
A) Метиловый эфир 2-гептилнонановой кислоты
В атмосфере азота и при охлаждении на льду 60% суспензию гидрида натрия (в минеральном масле) (3,78 г) в дегидратированном ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли диметилмалонат (5,0 г) при 10°C или ниже. После перемешивания при той же температуре, указанной выше, в течение 10 мин, добавляли по каплям 1-йодгептан (18,3 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь нейтрализовали 6 Н соляной кислотой, затем разбавляли этилацетатом, дважды промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМСО (75 мл). К раствору добавляли воду (0,68 мл) и хлорид лития (3,21 г), и смесь нагревали до 165°C. После перемешивания при той же температуре, указанной выше, в течение 16 ч, добавляли воду и смесь разбавляли этилацетатом. Разбавленный раствор дважды промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,14 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,90 (6H, м), 1,20-1,32 (20H, м), 1,36-1,47 (2H, м), 1,54-1,62 (2H, м), 2,33 (1H, тт, J=9,0, 5,4 Гц), 3,67 (3H, с).
[0131] B) 2-гептилнонан-1-ол
В атмосфере азота и при охлаждении на льду раствор метилового эфира 2-гептилнонановой кислоты (7,67 г) в дегидратированном ТГФ (50 мл) добавляли по каплям к суспензии алюмогидрида лития (2,15) в дегидратированном ТГФ (92 мл), и смесь перемешивали при 10°C или ниже в течение 1 ч. Затем реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения до 10°C или ниже добавляли небольшими порциями сульфата натрия декагидрат. После разбавления этилацетатом нерастворимое вещество отфильтровывали через целит. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,91 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,86-0,91 (6H, м), 1,16-1,34 (25H, м), 1,41-1,49 (1H, м), 3,54 (2H, т, J=5,2 Гц).
[0132] C) 2-гептилнонанал
В атмосфере азота раствор оксалилхлорида (4,9 мл) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до -70°C и добавляли по каплям раствор диметилсульфоксида (6,1 мл) в дихлорметане (30 мл) при температуре -60°C или ниже. После перемешивания при -70°C в течение 15 мин добавляли по каплям раствор 2-гептилнонан-1-ола (6,9 г) в дихлорметане (25 мл) при температуре -60°C или ниже. После перемешивания при -70°C в течение 2 ч добавляли триэтиламин (23,8 мл) и смесь подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь подвергали операции разделения жидкостей добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/ гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,06 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,92 (6H, м), 1,19-1,33 (20H, м), 1,37-1,47 (2H, м), 1,56-1,65 (2H, м), 2,18-2,25 (1H, м), 9,55 (1H, д, J=3,2 Гц).
[0133] D) Этил-4-гептилундек-2-еноат
В атмосфере азота и при охлаждении на льду 60% суспензию гидрида натрия (в минеральном масле) (1,4 г) в дегидратированном ТГФ (70 мл) перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям этил(диэтоксифосфорил)ацетат (16,8 г) при 10°C или ниже. После перемешивания при той же температуре, указанной выше, в течение 10 мин, добавляли по каплям раствор 2-гептилнонаналя (6,0 г) в дегидратированном ТГФ (60 мл) и смесь подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь некоторое время перемешивали, и затем нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь доводили до температуры 5°C или ниже, и после добавления воды разбавляли этилацетатом, дважды промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,87 (6H, т, J=6,0 Гц), 1,16-1,34 (25H, м), 1,37-1,45 (2H, м) 2,07-2,15 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J=7,5 Гц), 5,75 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,75 (1H, дд, J=16,0, 10,0 Гц)
[0134] E) 4-гептилундекановая кислота
К раствору этил-4-гептилунд-2-еноата (5,40 г) в этаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd на угле (1,08 г) и смесь перемешивали в течение 20 ч в атмосфере водорода. После реакции Pd на угле отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 8 Н водный раствор гидроксида натрия (6,38 мл) в этаноле (20 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем остаток подкисляли 6 Н соляной кислотой. Остаток разбавляли гексаном, один раз промывали насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,73 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,88 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,17-1,41 (25H, м), 1,16-1,34 (2H, м), 2,22-2,34 (2H, м).
[0135] F) 2-(((трет-Бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол
К смеси 2,2-бис (гидроксиметил)пропан-1,3-диола (5,0 г), 1H-имидазола (2,5 г) и ДМФА (200 мл) добавляли раствор трет-бутилхлордифенилсилана (5,1 г) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, трижды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 1,07 (9H, с), 2,34 (3H, т, J=5,5 Гц), 3,67 (2H, с), 3,74 (6H, д, J=5,7 Гц), 7,39-7,48 (6H, м), 7,63-7,67 (4H, м).
[0136] G) (5-(((трет-Бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол
К раствору 2-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диола (3,5 г) и 2,2-диметоксипропана (1,5 г) в ацетоне (35 мл), добавляли п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (89 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленного водного раствора аммиака. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/ гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 1,07 (9H, с), 1,27 (3H, с), 1,41 (3H, с), 2,12-2,18 (1H, м), 3,69-3,78 (8H, м), 7,38-7,47 (6H, м), 7,65-7,69 (4H, м).
[0137] H) (5-(Гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил) метил 4-гептилундеканоат
К раствору (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (3,56 г), DMAP (1,37 г) и 4-гептилундекановой кислоты (3,18 г) в ДМФА (30 мл), добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,47 г) при 50°C. После перемешивания в течение 6 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (6,15 г) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор TBAF в ТГФ (1 M раствор, 10,3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,34 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,88 (6H, т, J=6,9 Гц), 1,22-1,32 (25H, м), 1,42 (6H, с), 1,57-1,62 (2H, м), 2,30-2,35 (2H, м), 3,48 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,71-3,73 (4H, м), 4,25 (2H, с).
[0138] I) (5-(((5-Диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил 4-гептилундеканоат
К раствору (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил 4-гептилундеканоата (1,2 г), DMAP (0,94 г) и 5-(диметиламино)пентановой кислоты гидрохлорида (0,74 г) в ДМФА (30 мл), добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,94 г) при 40°C. После перемешивания в течение 4 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH, смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,88 (6H, т, J=6,9 Гц), 1,20-1,32 (25H, м), 1,42 (6H, с), 1,45-1,52 (2H, м) , 1,54-1,67 (4H, м), 2,21 (6H, с), 2,23-2,31 (4H, м), 2,35 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,75 (4H, с), 4,11 (2H, с), 4,12 (2H, с).
[0139] J) 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил-4-гептилундеканоат
К (5-(((5-диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил 4-гептилундеканоату (1,37 г) добавляли уксусную кислоту (6,85 мл) и воду (3,43 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь дважды промывали водой, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку (400 мг) добавляли раствор DMAP (478 мг) и октановой кислоты (327 мг) в ДМФА (4 мл), и затем добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид (478 мг) при 50°C. После перемешивания в течение 4 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH, смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,86-0,91 (12H, м), 1,15-1,34 (45H, м), 1,45-1,52 (2H, м), 1,53-1,66 (4H, м), 2,20 (6H, с), 2,23-2,36 (10H, м), 4,11 (8H, с).
[0140] Пример 8. 2-(((6-(Диметиламино)гексаноил)окси)метил-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис(2-гексилоктаноат)
А) 2-гексилоктановая кислота
В атмосфере азота и при охлаждении на льду 60% суспензию гидрида натрия (в минеральном масле) (3,78 г) в дегидратированном ДМФА (90 мл) перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям диметилмалонат (5,0 г) при 10°C или ниже. После перемешивания при той же температуре, указанной выше, в течение 10 мин, добавляли по каплям 1-йодогексан (16,8 мл) и смесь подогревали до комнатной температуры. Через 8 ч к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1 мл). Затем смесь разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOH (80 мл). К раствору добавляли 8 Н водный раствор гидроксида натрия (25 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 6 Н соляной кислотой, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток нагревали при 160°C в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,45 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,83-0,92 (6H, м), 1,22-1,35 (16H, м), 1,38-1,52 (2H, м), 1,56-1,67 (2H, м), 2,34 (1H, ддд, J=8,7, 5,4, 3,3 Гц).
[0141] B) (2-(4-Метоксифенил)-1,3-диоксан-5,5-диил) диметанол
Раствор 2,2-бис (гидроксиметил)пропан-1,3-диола (506 г) в воде (2,0 л) перемешивали при 50°C. К нему добавляли концентрированную соляную кислоту (18 мл) и добавляли по каплям п-метоксибензальдегид (474 мл) при температуре примерно 30°C в течение 3 ч. Затем реакционный раствор доводили до 25°C и перемешивали в течение 5 ч. К нему добавляли 2 Н водный раствор гидроксида натрия (120 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровывали, промывали водой и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (769 г).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 3,24 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,67 (2H, д, J=5,4 Гц), 3,74 (3H, с), 3,77 (2 H , д, J=11,3 Гц), 3,88 (2H, т, J=11,3 Гц), 4,53 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,62 (1H, т, J=5,0 Гц), 5,34 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,9 Гц).
[0142] C) 9-(4-Метоксифенил)-3,3-диметил-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан
К раствору (2-(4-метоксифенил)-1,3-диоксан-5,5-диил) диметанола (2,00 г) и 2,2-диметоксипропана (2,46 г) в ДМФА (8 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (20 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дважды насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,34 (6H, с), 3,33 (2H, с), 3,63 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,74 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,12 (2H, д, J=11,7 Гц), 5,37 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,8 Гц).
[0143] D) (5-(((4-Метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол
К суспензии 9-(4-метоксифенил)-3,3-диметил-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5,5]ундекана (22,0 г) в толуоле (200 мл) добавляли по каплям 1,5 М раствор DIBAL-H (60 мл) при температуре от 5°C до 20°C, и смесь перемешивали при 15°C в течение 3 ч. К нему добавляли метанол (22 мл), и затем добавляли по каплям 2 Н водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и 4 Н водный раствор гидроксида натрия (200 мл) в указанном порядке. После перемешивания в течение 1,5 ч слой толуола отделяли и промывали 5% насыщенным раствором соли. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (14,7 г).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,29 (3H, с), 1,29 (3H, с), 3,35 (2H, с), 3,39 (2H, д, J=5,1 Гц), 3,61 (4H, с), 3,74 (3H, с), 4,38 (2H, с), 4,59 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,90 (2H, д-подобный, J=7,5 Гц), 7,24 (2H, д-подобный, J=7,5 Гц).
[0144] E) (5-(((4-Метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноат
К раствору (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (2,00 г), DMAP (412 мг) и октановой кислоты (1,27 г) в ДМФА (20 мл), добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,94 г) при 50°C. После перемешивания в течение 4 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,78 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,91 (3H, м), 1,22-1,33 (8H, м), 1,40 (6H, с), 1,53-1,61 (2H, м), 2,26 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,39 (2H, с), 3,68-3,74 (2H, м), 3,76-3,80 (2H, м), 3,80 (3H, с), 4,15 (2H, с), 4,42 (2H, с), 6,87 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,24 (2H, м).
[0145] F) 3-Гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)пропилоктаноат
К раствору (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноата (754 мг) в ТГФ (6 мл) добавляли 1 Н раствор соляной кислоты (6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. К нему добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия или 2 Н водный раствор гидроксида натрия (4 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Эту серию операций повторяли четыре раза до завершения снятия защиты. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (608 мг).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,85 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,15-1,30 (9H, м), 1,40-1,50 (2H, м), 2,22 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,31 (2H, с), 3,39 (4H, д, J=5,4 Гц), 3,76 (3H, с), 3,95 (2H, с), 4,35 (2H, с), 4,43 (2H, т, J=5,4 Гц), 6,89 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,21 (2H, д, J=6,6 Гц).
[0146] G) 2-(((4-Метоксибензил)окси)метил)-2- ((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис(2-гексилоктаноат)
К раствору 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)пропилоктаноата (2,0 г), DMAP (0,64 г) и 2-гексилоктановой кислоты (2,63 г) в ДМФА (20 мл), добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,41 г) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,48 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,83-0,91 (15H, м), 1,19-1,33 (42H, м), 1,37-1,47 (4H, м), 1,51-1,61 (4H, м), 2,24 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,32 (2H, шир. т, J=5,4 Гц), 3,41 (2H, с), 3,80 (3H, с), 4,08-4,16 (6H, м), 4,39 (2H, с), 6,86 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,8 Гц).
[0147] H) 2-(Гидроксиметил)-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис(2-гексилоктаноат)
К раствору 2-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2- ((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис(2-гексилоктаноат) (3,48 г) в этаноле (30 мл), добавляли 10% Pd на угле (280 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 7 ч в атмосфере водорода. После реакции Pd на угле отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,91 (15H, м), 1,19-1,33 (42H, м), 1,41-1,51 (4H, м), 1,54-1,63 (4H, м), 2,30-2,38 (4H, м), 2,61-2,64 (1H, м), 3,48 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,08-4,14 (6H, м).
[0148] I) 2-(((6-(Диметиламино)гексаноил)окси)метил-2- ((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис(2-гексилоктаноат)
К раствору 2-(гидроксиметил)-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис(2-гексилоктаноата) (600 мг), DMAP (54 мг) и 6-(диметиламино)гексановой кислоты (280 мг) в ДМФА (6 мл), добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (303 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 40°C в течение 15 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали дважды водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH, смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (513 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,83-0,92 (15H, м), 1,19-1,34 (42H, м), 1,39-1,50 (6H, м), 1,52-1,73 (8H, м), 2,21 (6H, с), 2,21-2,35 (8H, м), 4,10 (8H, с).
[0149] Пример 10. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат
А) Этил-3-бутилгепт-2-еноат
В атмосфере азота и при охлаждении на льду 60% суспензию гидрида натрия (в минеральном масле) (3,94 г) в дегидратированном ТГФ (100 мл) перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям этил(диэтоксифосфорил)ацетат (23,7 г) при 10°C или ниже. После перемешивания при той же температуре, указанной выше, в течение 10 мин, добавляли нонан-5-он (10,0 г) и смесь подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь некоторое время перемешивали, и затем нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 10 ч реакционную смесь доводили до 5°C или ниже, и после добавления воды разбавляли этилацетатом, дважды промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,47 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,92 (6H, тд, J=7,3, 3,2 Гц), 1,25-1,47 (11H, м), 2,14 (2H, тд, J=7,6, 1,1 Гц), 2,57-2,62 (2H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,62 (1H, с).
[0150] В) Этил-3-бутилгептаноат
К раствору этил 3-бутилгепт-2-еноата (5,80 г) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd на угле (1,50 г) и смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере водорода. После реакции Pd на угле отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,49 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,93 (6H, м), 1,21-1,33 (15H, м), 1,80-1,88 (1H, м), 2,22 (2H, д, J=6,9 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,1 Гц).
[0151] C) Этил 2,3-дибутилгептаноат
В атмосфере азота раствор диизопропиламина (11,8 мл) в дегидратированном ТГФ (59 мл) охлаждали до -10°C, и постепенно добавляли по каплям 1,6 М раствор н-BuLi в гексане (35,2 мл). После завершения добавления по каплям реакционный раствор доводили до 0°C и перемешивали в течение 10 мин. После повторного охлаждения до -10°C добавляли по каплям раствор этил-3-бутилгептаноата (5,49 г) в дегидратированном ТГФ (16 мл) и смесь перемешивали при -5°C в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям 1-йодбутан (9,43 г), и смесь некоторое время перемешивали, и затем доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем нейтрализовали 6 Н соляной кислотой, затем разбавляли этилацетатом, дважды промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,57 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,93 (9H, м), 1,17-1,41 (20H, м), 1,51-1,65 (2H, м), 2,34 (1H, ддд, J=10,6 , 6,5, 3,8 Гц), 4,07-4,19 (2H, м).
[0152] D) 2,3-Дибутилгептан-1-ол
В атмосфере азота и при охлаждении на льду раствор этил-2,3-дибутилгептаноата (5,50 г) в дегидратированном ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к суспензии алюмогидрида лития (1,54 г) в дегидратированном ТГФ (66 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение 10 мин и снова доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем охлаждали до 5°C или ниже и небольшими порциями добавляли сульфат натрия декагидрат. После того, как пенообразование больше не наблюдали, смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимое вещество отфильтровали через целит. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,67 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,86-0,93 (9H, м), 1,12-1,34 (19H, м), 1,37-1,46 (1H, м), 1,47-1,61 (1H, м), 3,49-3,62 (2H, м).
[0153] E) 2,3-Дибутилгептанал
В атмосфере азота раствор 2,3-дибутилгептан-1-ола (4,60 г) и DBU (6,02 мл) в дихлорметане (46 мл) охлаждали до -10°C и добавляли раствор N-трет-бутилбензолсульфинимидоилхлорида (6,52 г) в дихлорметане (20 мл), поддерживая температуру при -5°C или ниже. Смесь перемешивали при -10°C в течение 3 ч, и затем подкисляли 1 Н соляной кислотой. После операции разделения жидкостей растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, один раз промывали насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,11 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,83-0,96 (9H, м), 1,15-1,39 (16H, м), 1,52-1,60 (1H, м), 1,62-1,74 (2H, м), 2,22-2,27 (1H, м), 9,64 (1H, д, J=2,8 Гц).
[0154] F) Этил-4,5-дибутилнон-2-еноат
В атмосфере азота и при охлаждении на льду 60% суспензию гидрида натрия (в минеральном масле) (1,0 г) в дегидратированном ТГФ (41 мл) перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям этил (диэтоксифосфорил)ацетат (6,10 г) при 10°C или ниже. После перемешивания при той же температуре, указанной выше, в течение 10 мин, добавляли по каплям раствор 2,3-дибутилгептаналя (4,10 г) в дегидратированном ТГФ (8 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь некоторое время перемешивали, и затем нагревали до 50°C. После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь доводили до 5°C или ниже, и после добавления воды разбавляли этилацетатом, дважды промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,14 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,83-0,97 (9H, м), 1,14-1,38 (22H, м), 2,16-2,30 (1H, м), 4,10-4,22 (2H, м), 5,72-5,78 (1H, м), 6,80 (1H, дд, J=15,6, 9,6 Гц).
[0155] G) 4,5-дибутилнон-2-еновая кислота
Раствор этил 4,5-дибутилнон-2-еноата (4,10 г) и 8 Н водный раствор гидроксида натрия (6,1 мл) в этаноле (30 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток подкисляли 1 Н соляной кислотой. Остаток разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,80 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,81-0,93 (9H, м), 1,06-1,47 (19H, м), 2,16-2,33 (1H, м), 5,75-5,80 (1H, м), 6,92 (1H, дд, J=15,8, 9,8 Гц).
[0156] H) 3-Гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)пропил-4,5-дибутилнон-2-еноат
К раствору (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (600 мг), DMAP (240 мг) и 4,5-дибутилнон-2-еновой кислоты (706 мг) в ДМФА (4 мл), добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (582 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ (12 мл). Затем к раствору добавляли 1 Н раствор соляной кислоты (6 мл) и смесь перемешивали в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (870 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,93 (9H, м), 1,13-1,36 (18H, м), 1,40-1,47 (1H, м), 2,21 (1H, дт, J=9,3, 4,8 Гц), 2,69 (2H, тд, J=6,6, 2,5 Гц), 3,48 (2H, с), 3,55-3,67 (4H, м), 3,80-3,82 (3H, м), 4,23-4,32 (2H, м), 4,45 (2H, с), 5,74-5,79 (1H, м), 6,82-6,91 (3H, м), 7,21-7,25 (2H, м).
[0157] I) 3-((4-Метоксибензил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил-4,5-дибутилнон-2-еноат
К раствору 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)пропил-4,5-дибутилнон-2-еноата (870 мг), DMAP (210 мг) и октановой кислоты (545 мг) в ДМФА (6 мл), добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (757 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 60°C в течение 4 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,83-0,93 (15H, м), 1,13-1,45 (35H, м), 1,52-1,61 (4H, м), 2,17-2,31 (5H, м), 3,43 (2H, с), 3,80 (3H, с), 4,10-4,22 (6H, м), 4,40 (2H, с), 5,73 (1H, д, J=15,4 Гц), 6,78-6,90 (3H, м), 7,19 (2H, д, J=7,9 Гц).
[0158] J) 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил-4,5-дибутилнонаноат
К раствору 3-((4-метоксибензил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнон-2-еноата (1,26 г) в смешанном растворителе из этанола (10 мл) и этилацетата (10 мл), добавляли 10% Pd на угле (110 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. После реакции Pd на угле отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору остатка (500 мг), DMAP (95 мг) и 5-(диметиламино)пентановой кислоты гидрохлорида (170 мг) в ДМФА (4 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид (194 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 50°C в течение 7 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH, смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,91 (15H, м), 1,09-1,31 (37H, м), 1,42-1,52 (2H, м), 1,54-1,66 (6H, м), 1,76-1,97 (1H, м), 2,21 (6H, м), 2,24-2,35 (10H, м), 4,07-4,13 (8H, м).
[0159] Пример 14. 2-(((4,5-Дибутилнонаноил)окси)метил)-2-((((5-(диметиламино)пентаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдидеканоат
А) Этил-4,5-дибутилнонаноат
К раствору этил 4,5-дибутилнон-2-еноата (2,50 г) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd на угле (0,54 г) и смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере водорода. После реакции Pd на угле отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,49 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,82-1,00 (9H, м), 1,10-1,33 (23H, м), 1,46-1,63 (2H, м), 2,19-2,36 (2H, м), 4,06-4,19 (2H, м).
[0160] В) 4,5-Дибутилнонановая кислота
Раствор этил 4,5-дибутилнонаноата (2,49 г) и 8 Н водный раствор гидроксида натрия (3,55 мл) в этаноле (12,5 мл) перемешивали при 60°C в течение 7 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток подкисляли 1 Н соляной кислотой. Остаток разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,36 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,83-0,94 (9H, м), 0,95-1,33 (20H, м), 1,49 (1H, ддт, J=13,7, 9,3, 6,8, 6,8 Гц), 1,56-1,74 (1H, м), 2,26-2,42 (2H, м).
[0161] С) (5-(Гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил) метил 4,5-дибутилнонаноат
К раствору (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (800 мг), DMAP (306 мг) и 4,5-дибутилнонановой кислоты (678 мг) в ДМФА (8 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (555 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 50°C в течение 8 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали дважды водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан). К раствору этого соединения в ТГФ (4 мл) добавляли раствор TBAF в ТГФ (1 M раствор, 2,32 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (680 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,89 (9H, т, J=6,8 Гц), 1,09-1,31 (20H, м), 1,42 (6H, с), 1,45-1,54 (1H, м), 1,57-1,62 (1H, м), 2,29-2,37 (3H, м), 3,48 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,70-3,75 (4H, м), 4,25 (2H, д , J=1,9 Гц).
[0162] D) (5-(((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил 4,5-дибутилнонаноат
К раствору (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил 4,5-дибутилнонаноата (680 мг), DMAP (388 мг) и 5- (диметиламино)пентановой кислоты гидрохлорида (576 мг) в ДМФА (7 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (669 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 50°C в течение 7 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали дважды водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (740 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,89 (9H, т, J=6,9 Гц), 1,09-1,31 (21H, м), 1,42 (6H, с), 1,48 (3H, дт, J=15,1, 7,6 Гц), 1,60-1,66 (2H, м), 2,21 (6H, с), 2,22-2,32 (4H, м), 2,35 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,75 (4H, с), 4,09-4,13 (4H, м).
[0163] E) 2-(((4,5-Дибутилнонаноил)окси)метил)-2-(((5- (диметиламино)пентаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдидеканоат
К (5-(((5-(диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил 4,5-дибутилнонаноату (1,68 г) добавляли уксусную кислоту (8,4 мл) и воду (4,2 мл), и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидроксида натрия, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору остатка (700 мг), DMAP (497 мг) и декановой кислоты (701 мг) в ДМФА (7 мл) добавляли 1-этил-3- (3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (859 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при 50°C в течение 7 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан, этилацетат/ метанол и NH, смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (405 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,93 (15H, м), 1,10-1,32 (44H, м), 1,40-1,54 (3H, м), 1,54-1,66 (7H, м), 2,21 (6H, с), 2,23-2,35 (10H, м), 4,11 (8H, с).
[0164] Пример 18. 3-(((4-(Диметиламино)бутил)карбамоил) окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил-4,5-дибутилнонаноат
К раствору (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил 4,5-дибутилнонаноата (0,50 г) в тетрагидрофуране (7,5 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (0,28 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли гексаном и нерастворимое вещество удаляли. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (10 мл), (4-аминобутил)диметиламин (0,20 г) и триэтиламин (0,24 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 20 ч, затем разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, водным раствором хлорида аммония и водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли уксусную кислоту (3,3 мл) и воду (1,7 мл), и смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (4 мл), DMAP (61 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (288 мг) и октановую кислоту (0,19 мл). После перемешивания при 60°C в течение 3 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH, смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 0,88 (15H, т, J=7,09 Гц) 1,10-1,33 (32H, м) 1,40-1,62 (14H, м) 2,21 (6H, с) 2,25-2,32 (8H, м) 3,16 (2H, м) 4,10 (8H, с) 5,84 (1H, м).
[0165] Пример 20. 3-((3-Бутилгептаноил)окси)-2-(((3-бутилгептаноил)окси)метил)-2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси) метил)пропил (9Z)-гексадек-9-еноат
A) (5-(((трет-Бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадек-9-еноат
К раствору (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (1,50 г), DMAP (0,49 г) и пальмитолеиновой кислоты (1,01 г) в ДМФА (15 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,83 г) при 50°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 21 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,11 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,94 (3H, м), 1,01-1,10 (9H, м), 1,24-1,35 (16H, м), 1,40 (6H, д, J=10,3 Гц), 1,52-1,61 (2H, м), 1,97-2,07 (4H, м), 2,25 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,66 (2H, с), 3,77 (4H, кв , J=11,8 Гц), 4,18 (2H, с), 5,35 (2H, ддд, J=5,8, 3,4, 2,7 Гц), 7,36-7,47 (6H, м), 7,65-7,69 (4H, м).
[0166] B) 3-((трет-Бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-бис(((3-бутилгептаноил)окси)метил)пропил (9Z)-гексадек-9-еноат
К (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадек-9-еноату (2,11 г) добавляли уксусную кислоту (10,6 мл) и воду (5,3 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивали при 75°C в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением остатка (1,95 г). Остаток (0,95 г) взвешивали в атмосфере азота и растворяли в растворе ДМФА (9,5 мл). Затем к раствору добавляли DMAP (0,42 г) и 3-бутилгептановую кислоту (0,64 г), и смесь некоторое время перемешивали. Затем добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,69 г) при 50°C. После перемешивания в течение 6 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,84-0,93 (15H, м), 1,05 (9H, с), 1,18-1,37 (40H, м), 1,51-1,60 (2H, м), 1,78 (2H, шир. д, J=5,2 Гц), 1,97-2,07 (4H, м), 2,17-2,26 (6H, м), 3,63 (2H, с), 4,10-4,17 (6H, м), 5,35 (2H, ддд, J=5,6, 3,5, 2,2 Гц), 7,35-7,48 (6H, м), 7,60-7,65 (4H, м).
[0167] C) 3-((3-Бутилгептаноил)окси)-2-(((3-бутилгептаноил)окси)метил)-2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси) метил)пропил (9Z)-гексадек-9-еноат
К раствору 3-((трет-бутил(дифенил)силил)окси)-2,2-бис (((3-бутилгептаноил)окси)метил)пропил (9Z)-гексадек-9-еноата (0,71 г) в ТФК (2,1 мл) добавляли раствор TBAF в ТФК (1 M, 0,9 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворе ДМФА (5,3 мл). Затем к раствору добавляли DMAP (0,14 г) и 4-(диметиламино)бутановой кислоты гидрохлорид (0,19 г), и смесь некоторое время перемешивали. Затем добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,24 г) при 50°C. После перемешивания в течение 8 ч к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали один раз водой и один раз насыщенным раствором соли, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (NH, смесь этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,94 (15H, м), 1,20-1,37 (40H, м), 1,55-1,66 (2H, м), 1,66-1,86 (4H, м), 1,97-2,08 (4H, м), 2,21 (6H, с), 2,22-2,39 (10H, м), 4,08-4,17 (8H, м), 5,35 (2H, ддд, J=5,6, 3,5 , 2,1 Гц).
[0168] Соединения из примеров 2-7, 9, 11-13, 15-17, 19 и 21, приведенные ниже в таблицах, были получены любым из способов, описанных в примерах, и эквивалентными им способами. Названия соединений и их структурные формулы, химические сдвиги в 1H ЯМР и массовые числа (в таблицах, обозначенные МС), полученные во время синтеза, приведены в таблице 1 для этих примеров, и также примеров 1, 8, 10, 14, 18 и 20.
[0169]
Таблица 1-1 | ||||
Пр.№ | Название по IUPAC | Структурная формула | Данные ЯМР | МС;m/z (M+H) |
1 | 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис ((октаноилокси)метил)пропил 4-гептилундеканоат | Химическая формула: C46H87NO8 Точная масса:781,6432 Молекулярная масса: 782,1849 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,86-0,91 (12H, м), 1,15-1,34 (45H, м), 1,45-1,52 (2H, м), 1,53-1,66 (4H, м), 2,20 (6H, с), 2,23-2,36 (10H, м), 4,11 (8H, с) | 782,18 |
2 | 2-(((4-(Диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2-(((2-гексилоктаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдиоктаноат | Химическая формула: C41H77NO8 Точная масса:711,5649 Молекулярная масса: 712,0520 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,80-0,95 (12H, м), 1,15-1,35 (32H, м), 1,37-1,64 (8H, м), 1,70-1,83 (2H, м), 2,20 (6H, с), 2,23-2,41 (9H, м), 4,11 (8H, с) | 712,46 |
3 | 2-(((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2-(((2-гексилоктаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдиоктаноат | Химическая формула: C42H79NO8 Точная масса:725,5806 Молекулярная масса: 726,0786 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,81-0,93 (12H, м), 1,14-1,35 (32H, м), 1,39-1,66 (12H, м), 2,20 (6H, с), 2,22-2,38 (9H, м), 4,11 (8H, с) | 726,48 |
4 | 2-(((4-(Диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2-((гептаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис (2-пентилгептаноат) | Химическая формула: C42H79NO8 Точная масса:725,5806 Молекулярная масса: 726,0786 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,78-0,95 (15H, м), 1,14-1,35 (30H, м), 1,37-1,57 (10H, м), 1,68-1,83 (2H, м), 2,20 (8H, с), 2,23-2,42 (8H, м), 4,10 (8H, с) | 726,53 |
5 | 2-(((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2-((гептаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис(2-пентилгептаноат) | Химическая формула: C43H81NO8 Точная масса:739,5062 Молекулярная масса: 740,1051 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,81-0,94 (15H, м), 1,14-1,35 (30H, м), 1,37-1,66 (14H, м), 2,20 (6H, с), 2,22-2,39 (8H, м), 4,10 (8H, с) | 740,56 |
6 | 2-(((4-(Диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис (2-гексилоктаноат) | Химическая формула: C47H89NO8 Точная масса:795,6588 Молекулярная масса: 796,2115 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,81-0,94 (15H, м), 1,14-1,36 (40H, м), 1,39-1,61 (10H, м), 1,70-1,83 (2H, м), 2,20 (6H, с), 2,23-2,41 (8H, м), 4,10 (8H, с) | 796,58 |
7 | 2-(((5-Диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис (2-гексилоктаноат) | Химическая формула: C45H91NO8 Точная масса:809,6745 Молекулярная масса: 810,2380 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,81-0,93 (15H, м), 1,13-1,35 (40H, м), 1,36-1,67 (14H, м), 2,20 (6H, с), 2,22-2,39 (8H, м), 4,10 (8H, с) | 810,58 |
Таблица 1-2 | ||||
Пр.№ | Название по IUPAC | Структурная формула | Данные ЯМР | МС;m/z (M+H) |
8 | 2-(((6-(Диметиламино)гексаноил)окси)метил-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис (2-гексилоктаноат) | Химическая формула: C49H93NO8 Точная масса:823,6901 Молекулярная масса: 824,2646 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,83-0,92 (15H, м), 1,19-1,34 (42H, м), 1,39-1,50 (6H, м), 1,52-1,73 (8H, м), 2,21 (6H, с), 2,21-2,36 (8H, м), 4,10 (8H, с) | 824,67 |
9 | 2-(((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)метил-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил бис (3-пентилоктаноат) | Химическая формула: C49H87NO8 Точная масса:781,6432 Молекулярная масса: 782,1849 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,88 (15H, т, J=7,09 Гц), 1,22-1,33 (40H, м), 1,45-1,53 (2H, м), 1,55-1,68 (4H, м), 1,77-1,86 (2H, м), 2,22 (6H, с), 2,21-2,36 (10H, м), 4,10 (8H, с) |
782,65 |
10 | 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат | Химическая формула: C45H85NO8 Точная масса:767,6275 Молекулярная масса: 768,1583 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,84-0,91 (15H, м), 1,09-1,31 (36H, м), 1,42-1,52 (3H, м), 1,54-1,66 (7H, м), 2,21 (6H, с), 2,24-2,35 (10H, м), 4,07-4,13 (8H, с) |
768,63 |
11 | 3-((6-(Диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат | Химическая формула: C46H87NO8 Точная масса:781,6432 Молекулярная масса: 782,1849 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,85-0,92 (15H, м), 1,11-1,16 (2H, м), 1,18-1,34 (38H, м), 1,41-1,51 (3H, м), 1,54-1,66 (6H, м), 1,77 (1H, шир. с), 2,21 (6H, с), 2,22-2,33 (10H, м), 4,11 (8H, с) |
782,65 |
12 | 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((гексаноилокси)метил)пропил 4,5-дипентилдеканоат | Химическая формула: C44H83NO8 Точная масса:753,6119 Молекулярная масса: 754,1317 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,89 (15H, тд, J=7,1, 4,4 Гц), 1,06-1,18 (3H, м), 1,19-1,35 (30H, м), 1,49 (3H, дт, J=15,3, 7,5 Гц), 1,54-1,68 (8H, м), 2,22 (6H, с), 2,24-2,36 (10H, м), 4,11 (8H, с) |
754,62 |
13 | 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дипентилдеканоат | Химическая формула: C48H91NO8 Точная масса:809,6745 Молекулярная масса: 810,2380 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,86-0,91 (15H, м), 0,98-1,18 (2H, м), 1,19-1,33 (40H, м), 1,48 (3H, дт, J=15,1, 7,4 Гц), 1,54-1,72 (7H, м), 2,21 (6H, с), 2,23-2,35 (10H, м), 4,11 (8H, с) |
810,68 |
14 | 2-(((4,5-Дибутилнонаноил)окси)метил)-2-(((5-(диметиламино)пентаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдидеканоат | Химическая формула: C49H93NO5 Точная масса:823,6901 Молекулярная масса: 824,2646 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,84-0,93 (15H, м), 1,10-1,32 (44H, м), 1,40-1,54 (3H, м), 1,54-1,66 (7H, м), 2,21 (6H, с), 2,23-2,35 (10H, м), 4,11 (8H, с) |
824,70 |
Таблица 1-3 | ||||
Пр.№ | Название по IUPAC | Структурная формула | Данные ЯМР | МС;m/z (M+H) |
15 | 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((гексаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат | Химическая формула: C41H77NO6 Точная масса:711,5649 Молекулярная масса: 712,0520 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,85-0,93 (15H, м), 1,11-1,35 (29H, м), 1,41-1,52 (3H, м), 1,55-1,66 (8H, м), 2,21 (6H, с), 2,23-2,36 (10H, м), 4,12 (8H, с) | 712,57 |
16 | 2-(((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)метил)-2-(((4,5-дипропилоктаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдидеканоат | Химическая формула: C45H56NO6 Точная масса:781,6432 Молекулярная масса: 782,1849 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,85-0,91 (15H, м), 1,11 (3H, дтд, J=12,6, 6,1, 6,1, 2,8 Гц), 1,18-1,32 (34H, м), 1,42-1,54 (3H, м), 1,55-1,65 (8H, м), 2,21 (6H, с), 2,22-2,35 (10H, м), 4,11 (8H, с) | 782,65 |
17 | 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дипропилоктаноат | Химическая формула: C42H79NO8 Точная масса:725,5806 Молекулярная масса: 726,0786 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,85-0,93 (15H, м), 1,07-1,15 (3H, м), 1,18-1,33 (26H, м), 1,42-1,51 (3H, м), 1,55-1,66 (8H, м), 2,20 (6H, с), 2,22-2,35 (10H, м), 4,12 (8H, с) | 726,59 |
18 | 3-(((4-(Диметиламино)бутил)карбамоил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат | Химическая формула: C45H56N2O8 Точная масса:782,6384 Молекулярная масса: 783,1729 |
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,88 (15H, т, J=7,09 Гц), 1,10-1,33 (32H, м), 1,40-1,62 (14H, м), 2,21 (6H, с), 2,25-2,32 (8H, м), 3,16 (2H, м), 4,10 (8H, с), 5,84 (1H, м) | 783,65 |
19 | 3-((4-(Диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат | Химическая формула: C44H53NO8 Молекулярная масса:754,15 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,89 (15H, дкв, J=6,7, 3,4 Гц), 1,05-1,17 (3H, м), 1,21-1,34 (31H, м), 1,45-1,83 (10H, м), 2,22 (6H, с), 2,24-2,39 (10H, м), 4,09-4,18 (8H, м) | 754,62 |
20 | 3-((3-Бутилгептаноил)окси)-2-(((3-бутилгептаноил)окси)метил)-2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)пропил(9Z)-гексадек-9-еноат | Химическая формула: C49H91NO8 Молекулярная масса:822,27 С16:1 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,85-0,94 (15H, м), 1,20-1,37 (40H, м), 1,55-1,66 (2H, м), 1,66-1,86 (4H, м), 1,97-2,08 (4H, м), 2,21 (6H, с), 2,22-2,39 (10H, с), 4,08-4,17 (8H, м), 5,35 (2H, ддд, J=5,6, 3,5, 2,1 Гц) | 822,68 |
21 | 3-((3-Бутилгептаноил)окси)-2-(((3-бутилгептаноил)окси)метил)-2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)пропил (9Z,12Z) -октадека-9,12-диеноат | Химическая формула: C51H93NO6 Точная масса:847,6901 Молекулярная масса: 848,2860 |
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm: 0,84-0,93 (15H, м), 1,19-1,40 (38H, м), 1,54-1,87 (6H, м), 2,00-2,09 (4H, м), 2,19-2,38 (16H, с), 2,77 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,10 (8H, с), 5,28-5,43 (4H, м) | 848,70 |
[0170]
Пример получения 1. Пример получения липидной наночастицы с инкапсулированной siРНК
Смесь липидов (катионный липид:DPPC:холестерин:GS-020=молярное соотношение 60:10,6:28:1,4) растворяли в смеси 90% EtOH и 10% 25 мМ ацетатного буферного раствора (pH 4,0) с получением липидного раствора с концентрацией 7,4 мг/мл. siРНК люциферазы (luc) (см. таблицу 2) растворяли в 25 мМ ацетатном буферном растворе (pH 4,0) с получением раствора нуклеиновой кислоты 0,15 мг/мл. Полученный липидный раствор и раствор нуклеиновой кислоты смешивали при соотношении скоростей потока 1 мл/мин:5 мл/мин при комнатной температуре с использованием микрофлюидной системы Asia (Syrris Ltd.) с получением дисперсии, содержащей композицию. Полученную дисперсию диализовали против воды при комнатной температуре в течение 1 ч и против PBS при комнатной температуре в течение 18 ч с использованием Slyde-A-Lyzer (отсечение по молекулярной массе: 20 К, Thermo Fischer Scientific Inc.). Затем диализат фильтровали через шприцевой фильтр 0,2 мкм (Iwaki) и хранили при 4°C. Результаты анализа приведены в таблице 3. В дальнейшем размер липидной частицы в композиции рассчитывали как Z-средний размер частиц с помощью кумулянтного анализа автокорреляционной функции с использованием анализатора для определения размера частиц Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments), основанного на методе измерения динамического рассеяния света.
[0171]
Таблица 2 Последовательность siРНК Luc |
|
Смысловая цепь | 5' - [mC][mU][mU]A[mC]G[mC][mU]GAG[mU]A[mC][mU][mU][mC]GA[ts]t - 3' |
Антисмысловая цепь | 5'- UCGAAGUACUCAGCGUAAG[ts]t-3' |
N: РНК | |
n: ДНК | |
[mN]: 2'-OMe РНК | |
[ns]: фосфоротиоатная связь |
[0172]
Таблица 3 | |||
Катионный липид | Средний размер частиц (нм) | Концентрация siРНК (мкг/мл) | Степень инкапсулирования (%) |
Пример 2 | 71 | 415 | 96 |
Пример 3 | 81 | 445 | 96 |
Пример 4 | 73 | 121 | 91 |
Пример 5 | 83 | 120 | 96 |
Пример 6 | 77 | 389 | 93 |
Пример 7 | 73 | 376 | 97 |
[0173]
Пример получения 2. Пример получения липидной наночастиц с инкапсулированной мРНК
Смесь липидов (катионный липид:DPPC:холестерин:GS-020=молярное соотношение 60:10,6:28:1,4) растворяли в 90% EtOH и 10% воды с получением липидного раствора с концентрацией 8,5 мг/мл. мРНК люциферазы (TriLink BioTechnologies, Inc.) растворяли в 10 мМ буферном растворе 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты (MES) (pH 4,0) с получением раствора нуклеиновой кислоты 0,22 мг/мл. Полученный липидный раствор и раствор нуклеиновой кислоты смешивали при соотношении скоростей потока 3 мл/мин:6 мл/мин при комнатной температуре с использованием прибора NanoAssemblr (Precision NanoSystems Inc.) с получением дисперсии, содержащей композицию. Полученную дисперсию диализовали против воды при комнатной температуре в течение 1 ч и против PBS при 4°C в течение 48 ч с использованием Slyde-A-Lyzer (отсечение по молекулярной массе: 20 K, Thermo Fischer Scientific Inc.). Затем диализат фильтровали через шприцевой фильтр 0,2 мкм (Iwaki) и хранили при 4°C. Результаты анализа представлены в таблице 4.
[0174]
Таблица 4 | |||
Катионный липид | Средний размер частиц (нм) | Концентрация siРНК (мкг/мл) | Степень инкапсулирования (%) |
Пример 1 | 112 | 145 | 96 |
Пример 8 | 103 | 97 | 91 |
Пример 9 | 96 | 77 | 94 |
Пример 10 | 123 | 83 | 96 |
Пример 11 | 122 | 78 | 93 |
Пример 12 | 134 | 160 | 93 |
Пример 13 | 119 | 155 | 99 |
Пример 14 | 88 | 134 | 94 |
Пример 15 | 164 | 127 | 99 |
Пример 16 | 109 | 134 | 94 |
Пример 17 | 152 | 116 | 87 |
Пример 18 | 77 | 103 | 99 |
[0175]
Экспериментальный пример 1. Экспериментальный пример трансфекции культивируемых клеток с использованием siРНК
Клетки линии Hep3B, полученной из злокачественной опухоли печени человека, стабильно экспрессирующие люциферазу, культивировали при плотности клеток 6000 клеток/лунку в 96-луночном планшете. Через 24 ч в среду добавляли 10 мкл липидной частицы, содержащей siРНК люциферазы. Через 48 ч после добавления siРНК определяли степень снижения экспрессии (нокдаун) люциферазы с использованием набора Picagene LT2.0 (Toyobo Co., Ltd.). Концентрация siРНК, необходимая для 50% нокдауна, рассчитанная по результатам измерений, показана в таблице 5.
[0176]
Таблица 5 | |
Катионный липид | Концентрация siРНК, необходимая для 50% нокдауна (нМ) |
Пример 2 | 14 |
Пример 3 | 55 |
Пример 4 | 190 |
Пример 5 | 28 |
Пример 6 | 41 |
Пример 7 | 1,2 |
[0177]
Экспериментальный пример 2. Экспериментальный пример трансфекции культивируемых клеток с использованием мРНК
Клетки линии HCT116, полученной из колоректальной карциномы человека, культивировали при плотности клеток 6000 клеток/лунку в 96-луночном планшете. Через 24 ч в среду добавляли 10 мкл липидной частицы, содержащей 10 нг мРНК люциферазы. Через 24 ч после добавления мРНК добавляли реагент из набора Picagene LT2.0 (Toyobo Co., Ltd.) в культуральный планшет с HCT116. Люминесценцию (имп/с (сП)) люциферазы измеряли с использованием планшетного ридера для определения люминесценции EnVision (PerkinElmer, Inc.). Результаты измерений представлены в таблицах 6-10.
[0178]
Таблица 6 | |
Катионный липид | Среднее значение люминесценции (имп/с) для 3 лунок |
PBS контроль | 1040 |
Пример 8 | 381693 |
[0179]
Таблица 7 | |
Катионный липид | Среднее значение люминесценции (имп/с) для 3 лунок |
PBS контроль | 413 |
Пример 9 | 63493 |
[0180]
Таблица 8 | |
Катионный липид | Среднее значение люминесценции (имп/с) для 3 лунок |
PBS контроль | 1293 |
Пример 10 | 500747 |
Пример 11 | 572560 |
[0181]
Таблица 9 | |
Катионный липид | Среднее значение люминесценции (имп/с) для 3 лунок |
PBS контроль | 80 |
Пример 10 | 176813 |
Пример 12 | 62587 |
Пример 13 | 269467 |
[0182]
Таблица 10 | |
Катионный липид | Среднее значение люминесценции (имп/с) для 3 лунок |
PBS контроль | 293 |
Пример 1 | 110733 |
Пример 10 | 112893 |
Пример 14 | 178133 |
Пример 15 | 3293 |
Пример 16 | 141560 |
Пример 17 | 7987 |
Пример 18 | 12813 |
[0183] Пример получения 3. Пример получения липидной наночастицы с инкапсулированной siРНК
Смесь липидов (катионный липид:DPPC:холестерин:GS-020=молярное соотношение 60:10,6:28:1,4) растворяли в смеси 90% EtOH и 10% 25 мМ ацетатного буферного раствора (pH 4,0) с получением липидного раствора с концентрацией 7,4 мг/мл. siРНК против гена коллагена 1a1 (Col1a1) и siРНК против гена фактора VII (FVII) растворяли в равных массовых количествах в 25 мМ ацетатном буферном растворе (pH 4,0) с получением раствора нуклеиновой кислоты 0,15 мг/мл. Последовательности siРНК Col1a1 и siРНК FVII взяты из публикаций Hepatology, Vol. 672, No. 4, 2015, и Silence, Vol. 1, № 16, 2010, соответственно. Каждая последовательность siРНК представлена в таблице 11. Полученный липидный раствор и раствор нуклеиновой кислоты смешивали при соотношении скоростей потока 1 мл/мин:5 мл/мин с использованием микрофлюидного смесительного аппарата NanoAssemblr (Precision NanoSystems Inc.) с получением дисперсии, содержащей композицию. Полученную дисперсию диализовали против воды при комнатной температуре в течение 1 ч и против PBS при комнатной температуре в течение 18 ч с использованием Slyde-A-Lyzer (отсечение по молекулярной массе: 20 К, Thermo Fischer Scientific Inc.). Затем диализат фильтровали через шприцевой фильтр 0,2 мкм (Iwaki) и хранили при 4°C. Результаты анализа липидных наночастиц с инкапсулированной siРНК, приведены в таблице 12. Липидные наночастицы с инкапсулированной siРНК, были получены с высоким выходом с использованием соединения по настоящему изобретению.
[0184]
Таблица 11 Последовательность siРНК Col1a1 |
|
Смысловая цепь | 5'-G[mU][mC][mU]AGA[mC]A[mU]G[mU][mU][mC]AG[mC][mU][mU][ts]t - 3' |
Антисмысловая цепь | 5' - AAGCUGAA[mC]AUGUC[mU]AGAC[ts]t - 3' |
Последовательность siРНК FVII | |
Смысловая цепь | 5' -GGA[fU][fC]A[fU][fC][fU][fC]AAG[fU][fC][fU][fU]A[fC][ts]t - 3' |
Антисмысловая цепь | 5' - G[fU]AAGA[fC][fU][fU]GAGA[fU]GA[fU][fC][fC][ts]t - 3' |
N: РНК | |
n: ДНК | |
[mN]: 2'-OMe РНК | |
[ns]: фосфоротиоатная связь | |
[fN]: 2'-F РНК |
[0185]
Таблица 12 Результаты анализа липидной частицы с инкапсулированной siРНК |
|||
Катионный липид | Размер частиц (нм) | Концентрация siРНК Col1a1+siРНК FVII (мкг/мл) |
Степень инкапсулирования(%) |
Пример 1 | 111 | 128 | 98 |
Пример 10 | 101 | 137 | 97 |
Пример 11 | 91 | 320 | 97 |
Пример 13 | 103 | 122 | 97 |
Пример 14 | 97 | 126 | 96 |
Пример 16 | 103 | 124 | 96 |
Пример 19 | 89 | 112 | 96 |
[0186]
Экспериментальный пример 3. Экспериментальный пример нокдауна гена печеночного коллагена 1a1 на мышиной модели фиброза печени CCl4
Инкапсулированную в липидной наночастице siРНК Col1a1 вводили в дозе 0,1 мг/кг в орбитальный венозный синус 8-недельных мышей-самцов Balb/c. Через 3 ч CCl4, смешанный с кукурузным маслом, вводили перорально в дозе 0,1 мл/кг (10 мл/ кг) принудительным однократным введением (n=6 в каждой группе). Через 4 дня после введения липидных наночастиц с инкапсулированной siРНК, у мышей, подвергнутых эвтаназии под анестезией, отбирали образцы печени с последующим анализом экспрессии генов с использованием количественной ПЦР. Уровень экспрессии гена Col1a1 и уровень экспрессии гена FVII нормализовали к уровню экспрессии GAPDH. Степень снижения экспрессии гена Col1a1 по сравнению с группой, не получавшей siРНК, рассматривали в качестве степени нокдауна. Полученные результаты приведены в таблице 13. У мышей, которым внутривенно вводили липидную наночастицу с инкапсулированной siРНК, полученную с использованием соединения по настоящему изобретению, наблюдали высокий нокдаун маркерного гена Col1a1 активированных звездчатых клеток по сравнению со степенью нокдауна маркерного гена FVII печеночных паренхиматозных клеток.
[0187]
Таблица 13 Результаты оценки нокдауна гена Col1a1 и гена FVII на мышиной модели фиброза печени, индуцированного CCl4 |
|||
Катионный липид | siРНК Col1a1+siРНК FVII (мг/кг) | Степень нокдауна Col1a1 (%) | Степень нокдауна FVII (%) |
Пример 1 | 0,1+0,1 | 86 | 0 |
Пример 10 | 0,1+0,1 | 77 | 0 |
Пример 11 | 0,1+0,1 | 77 | 21 |
Пример 13 | 0,1+0,1 | 86 | 15 |
Пример 14 | 0,1+0,1 | 76 | 16 |
Пример 16 | 0,1+0,1 | 74 | 15 |
Пример 19 | 0,1+0,1 | 71 | 31 |
Промышленная применимость
[0188] Соединение, липидная частица или композиция по настоящему изобретению способны эффективно переносить нуклеиновую кислоту в различные клетки, ткани или органы. Таким образом, соединение, липидную частицу или композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве способа DDS для лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот. Кроме того, соединение, липидную частицу или композицию по настоящему изобретению также можно использовать в качестве реагента для переноса нуклеиновой кислоты для исследований.
Свободный текст списка последовательностей
[0189]
SEQ ID NO: 1 и 2: siРНК (смысловая цепь и антисмысловая цепь, см. таблицу 2) для супрессии экспрессии гена люциферазы, использованная в примере получения 2. SEQ ID NO: 3 и 4: siРНК (смысловая цепь и антисмысловая цепь, см. таблицу 11) для супрессии экспрессии гена коллагена 1A1, используемого в примере получения 3. SEQ ID NO: 5 и 6: siРНК (смысловая цепь и антисмысловая цепь, см. таблицу 11) для супрессии экспрессии гена фактора VII, используемого в примере получения 3.
Список последовательностей
<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED
<120> Катионный липид
<130> PT38-9035WO
<150> JP2018-151583
<151> 2018-08-10
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> siРНК Luc (смысловая цепь)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания РНК и ДНК, некоторые из которых представляют модифицированные основания. «t» обозначает 2'-дезокситимидин.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (1)..(1)
<223> «с» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (2)..(2)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание e
<222> (3)..(3)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (5)..(5)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (7)..(7)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (8)..(8)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (12)..(12)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (14)..(14)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (15)..(15)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (16)..(16)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (17)..(17)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатной связью.
<400> 1
cuuacgcuga guacuucgat t 21
<210> 2
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> siРНК Luc (антисмысловая цепь)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания РНК и ДНК, некоторые из которых представляют модифицированные основания. «t» обозначает 2'-дезокситимидин.
<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(42)
<223> Нуклеозиды (n и n) связаны фосфоротиоатной связью.
<400> 2
ucgaaguacu gagcguaagt t 21
<210> 3
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> siРНК Col1a1 (смысловая цепь)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания РНК и ДНК, некоторые из которых представляют модифицированные основания. «t» обозначает 2'-дезокситимидин.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (2)..(2)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (3)..(3)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (4)..(4)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (8)..(8)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (10)..(10)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (12)..(12)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (13)..(13)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (14)..(14)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (17)..(17)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (18)..(18)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (19)..(19)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатной связью.
<400> 3
gucuagacau guucagcuut t 21
<210> 4
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> siРНК Col1a1 (антисмысловая цепь)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания РНК и ДНК, некоторые из которых представляют модифицированные основания. «t» обозначает 2'-дезокситимидин.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (9)..(9)
<223> «c» обозначает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (15)..(15)
<223> «u» обозначает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатной связью.
<400> 4
aagcugaaca ugucuagact t 21
<210> 5
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> siРНК фактора VII (смысловая цепь)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания РНК и ДНК, некоторые из которых представляют модифицированные основания. «t» обозначает 2'-дезокситимидин.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (4)..(4)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (5)..(5)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (7)..(7)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (8)..(8)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (9)..(9)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (10)..(10)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (14)..(14)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (15)..(15)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (16)..(16)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (17)..(17)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (19)..(19)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатной связью.
<400> 5
ggaucaucuc aagucuuact t 21
<210> 6
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> siРНК фактора VII (антисмысловая цепь)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания РНК и ДНК, некоторые из которых представляют модифицированные основания. «t» обозначает 2'-дезокситимидин.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (2)..(2)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание <222> (7)..(7)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (9)..(9)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (14)..(14)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (17)..(17)
<223> «u» обозначает 2'-дезокси-2'-фторуридин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (18)..(18)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (19)..(19)
<223> «c» обозначает 2'-дезокси-2'-фторцитидин
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатной связью.
<400> 6
guaagacuug agaugaucct t 21
Claims (20)
1. Соединение, представленное формулой (I)
где n1 равно целому числу от 2 до 6, n2 равно целому числу от 0 до 2, n3 равно целому числу от 0 до 2,
L представляет собой -C(O)O- или -NHC(O)O-,
Ra представляет собой линейную C5-13 алкильную группу, линейную C13-17 алкенильную группу или линейную C17 алкадиенильную группу,
Rb представляет собой линейную C2-9 алкильную группу,
Rc представляет собой атом водорода или линейную C2-9 алкильную группу,
Rd представляет собой атом водорода или линейную C2-9 алкильную группу,
Re представляет собой линейную C2-9 алкильную группу и
Rf представляет собой линейную C2-9 алкильную группу,
или его соль.
2. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат или его соль.
3. 2-(((4,5-Дибутилнонаноил)окси)метил)-2-(((5-(диметиламино)пентаноил)окси)метил)пропан-1,3-диилдидеканоат или его соль.
4. 3-((6-(Диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дибутилнонаноат или его соль.
5. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4,5-дипентилдеканоат или его соль.
6. 3-((5-(Диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис((октаноилокси)метил)пропил 4-гептилундеканоат или его соль.
7. Липидная частица для переноса нуклеиновой кислоты, содержащая соединение по п. 1 или его соль.
8. Композиция для переноса нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеиновую кислоту и липидную частицу по п. 7.
9. Композиция по п. 8, где нуклеиновая кислота представляет собой РНК.
10. Композиция по п. 9, где РНК представляет собой мРНК или siРНК.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-151583 | 2018-08-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021105410A RU2021105410A (ru) | 2022-09-13 |
RU2784335C2 true RU2784335C2 (ru) | 2022-11-23 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013086322A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents |
WO2016021683A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 武田薬品工業株式会社 | カチオン性脂質 |
RU2014138476A (ru) * | 2012-02-24 | 2016-04-10 | Протива Байотерапьютикс Инк. | Триалкил катионные липиды и способы их использования |
WO2018062413A1 (ja) * | 2016-09-28 | 2018-04-05 | 協和発酵キリン株式会社 | 核酸含有脂質ナノ粒子 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013086322A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents |
RU2014138476A (ru) * | 2012-02-24 | 2016-04-10 | Протива Байотерапьютикс Инк. | Триалкил катионные липиды и способы их использования |
WO2016021683A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 武田薬品工業株式会社 | カチオン性脂質 |
WO2018062413A1 (ja) * | 2016-09-28 | 2018-04-05 | 協和発酵キリン株式会社 | 核酸含有脂質ナノ粒子 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7350749B2 (ja) | カチオン性脂質 | |
KR102589314B1 (ko) | 양이온성 지질 | |
CN110799492B (zh) | 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂 | |
US20210317468A1 (en) | Synthesis and structure of high potency rna therapeutics | |
CA3187261A1 (en) | Lnp compositions comprising mrna therapeutics with extended half-life | |
RU2784335C2 (ru) | Катионный липид | |
TWI825057B (zh) | 標的基因改變用組成物 | |
RU2782218C2 (ru) | Катионные липиды | |
TWI837161B (zh) | 陽離子性脂質 | |
BR112020012424B1 (pt) | Composto, partícula lipídica, e, composição para introdução de ácido nucleico | |
WO2023085299A1 (ja) | カチオン性脂質 | |
KR20010101116A (ko) | 신규 핵산 전달제, 이를 함유하는 조성물 및 용도 |