RU2782218C2 - Катионные липиды - Google Patents
Катионные липиды Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782218C2 RU2782218C2 RU2020124751A RU2020124751A RU2782218C2 RU 2782218 C2 RU2782218 C2 RU 2782218C2 RU 2020124751 A RU2020124751 A RU 2020124751A RU 2020124751 A RU2020124751 A RU 2020124751A RU 2782218 C2 RU2782218 C2 RU 2782218C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- nucleic acid
- compound
- methyl
- tetradec
- Prior art date
Links
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 99
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 3-((4-(dimethylamino)butanoyl)oxy)-2,2-bis(((9Z)-tetradec-9-enoyloxy)methyl)propyl (9Z)-tetradec-9-enoate Chemical compound 0.000 claims description 180
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 63
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 claims description 29
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 claims description 29
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 claims description 16
- 108020004388 MicroRNAs Proteins 0.000 claims description 10
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000002585 base Substances 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 27
- SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methyluridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 24
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100014726 MECP2 Human genes 0.000 description 9
- 101700029603 MECP2 Proteins 0.000 description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 101710038309 COL1A1 Proteins 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 7
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 7
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 6
- 102100009906 F7 Human genes 0.000 description 6
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 6
- 102100008150 IL2RG Human genes 0.000 description 6
- 101700011716 IL2RG Proteins 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 6
- 229940012413 factor VII Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101700023274 BFSP2 Proteins 0.000 description 5
- 102100004570 BFSP2 Human genes 0.000 description 5
- 102100007283 BRCA2 Human genes 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100011855 FOXP3 Human genes 0.000 description 5
- 101700064140 FOXP3 Proteins 0.000 description 5
- 101710019463 GUCY2D Proteins 0.000 description 5
- 102100007661 GUCY2D Human genes 0.000 description 5
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 5
- 102100020167 OPTN Human genes 0.000 description 5
- 101700023526 OPTN Proteins 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100017796 APP Human genes 0.000 description 4
- 108060000460 APP Proteins 0.000 description 4
- 101710039321 COL8A2 Proteins 0.000 description 4
- 101710035416 CRYGD Proteins 0.000 description 4
- 102100014795 CRYGD Human genes 0.000 description 4
- 102100004047 CYP1B1 Human genes 0.000 description 4
- 101710036800 CYP1B1 Proteins 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 101700079540 FAS Proteins 0.000 description 4
- 102100016439 FAS Human genes 0.000 description 4
- 101710038974 KIR3DL1 Proteins 0.000 description 4
- 102100012810 KIR3DL1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101700056700 PRPH2 Proteins 0.000 description 4
- 102100009829 PRPH2 Human genes 0.000 description 4
- 101710019466 SNCA Proteins 0.000 description 4
- 102100018522 SNCA Human genes 0.000 description 4
- 102100017433 TAP2 Human genes 0.000 description 4
- 108060008091 TBP Proteins 0.000 description 4
- 102100005468 TBP Human genes 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101700075834 UTP4 Proteins 0.000 description 4
- 102100013268 UTP4 Human genes 0.000 description 4
- 102100019056 VSX1 Human genes 0.000 description 4
- 101700000823 VSX1 Proteins 0.000 description 4
- 208000010025 X-Linked Combined Immunodeficiency Disease Diseases 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-M 2-(N-morpholino)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCN1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101700005594 ABCB7 Proteins 0.000 description 3
- 102100012051 ABCB7 Human genes 0.000 description 3
- 102100009261 ACE Human genes 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 102100011166 BRIP1 Human genes 0.000 description 3
- 101710030368 BRIP1 Proteins 0.000 description 3
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 101700063377 CCL5 Proteins 0.000 description 3
- 102100016449 CCL5 Human genes 0.000 description 3
- 101710003804 CD40LG Proteins 0.000 description 3
- 102100003729 CD40LG Human genes 0.000 description 3
- 102100019896 CFTR Human genes 0.000 description 3
- 102100001026 COL8A2 Human genes 0.000 description 3
- 102100009421 CRX Human genes 0.000 description 3
- 102100011526 CRYAA Human genes 0.000 description 3
- 101700012993 CRYAA Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N Dipalmitoylphosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 3
- 108060002521 ELOVL4 Proteins 0.000 description 3
- 102100016373 ELOVL4 Human genes 0.000 description 3
- 102100000368 F8 Human genes 0.000 description 3
- 101700070229 F8 Proteins 0.000 description 3
- 102100009141 FANCA Human genes 0.000 description 3
- 102100009143 FANCB Human genes 0.000 description 3
- 101700025413 FANCB Proteins 0.000 description 3
- 101710010648 FANCD2 Proteins 0.000 description 3
- 101710007423 GJA3 Proteins 0.000 description 3
- 102100011266 GJA3 Human genes 0.000 description 3
- 102100003062 GJA8 Human genes 0.000 description 3
- 101710007428 GJA8 Proteins 0.000 description 3
- 102100012147 JPH3 Human genes 0.000 description 3
- 101700076130 JPH3 Proteins 0.000 description 3
- 101700012242 KERA Proteins 0.000 description 3
- 102100017110 MYOC Human genes 0.000 description 3
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N Myristoleic acid Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 3
- 102100015989 NR4A2 Human genes 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101700029001 OPA1 Proteins 0.000 description 3
- 102100014052 OPA1 Human genes 0.000 description 3
- 101710037360 PRKCSH Proteins 0.000 description 3
- 102100008062 PRKCSH Human genes 0.000 description 3
- 101710033350 PSEN1 Proteins 0.000 description 3
- 102100008811 PSEN2 Human genes 0.000 description 3
- 101710033349 PSEN2 Proteins 0.000 description 3
- 101700059076 PTPRC Proteins 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N Perosmic oxide Chemical compound O=[Os](=O)(=O)=O VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710004289 RRM1 Proteins 0.000 description 3
- 229920001914 Ribonucleotide Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101700031988 TAP2 Proteins 0.000 description 3
- 102100016771 TGFBI Human genes 0.000 description 3
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 description 3
- 102100005744 UNG Human genes 0.000 description 3
- 108060009204 UNG Proteins 0.000 description 3
- VHMTVSXOPLUABT-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxan-5-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OCC(CO)(CO)CO1 VHMTVSXOPLUABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000008067 familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 3 Diseases 0.000 description 3
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 108010000949 trabecular meshwork-induced glucocorticoid response protein Proteins 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHHECADXWEDRG-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(CO)(CO)CO PCHHECADXWEDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRUKRHRODJYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC(CO)(CO)CO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XRUKRHRODJYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700082523 ABCC7 Proteins 0.000 description 2
- 101700039001 ACE Proteins 0.000 description 2
- 102100003829 AGL Human genes 0.000 description 2
- 101700023572 AGL Proteins 0.000 description 2
- 102100010934 AICDA Human genes 0.000 description 2
- 102100017261 AIPL1 Human genes 0.000 description 2
- 101700019699 AIPL1 Proteins 0.000 description 2
- 101710019520 ALAS2 Proteins 0.000 description 2
- 102100013211 ALAS2 Human genes 0.000 description 2
- 101700001962 APBB2 Proteins 0.000 description 2
- 102100001041 APBB2 Human genes 0.000 description 2
- 102100007787 APOA1 Human genes 0.000 description 2
- 101700077954 APOA1 Proteins 0.000 description 2
- 101700025839 APOE Proteins 0.000 description 2
- 102100007877 APOE Human genes 0.000 description 2
- 102100006784 AXIN1 Human genes 0.000 description 2
- 101700062862 AXIN1 Proteins 0.000 description 2
- 229920001276 Ammonium polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 102100017701 BLMH Human genes 0.000 description 2
- 108010000750 BRCA2 Protein Proteins 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 2
- 102100008990 CASP8 Human genes 0.000 description 2
- 101700075287 CASP8 Proteins 0.000 description 2
- AHZXGACYQYRDGJ-UHFFFAOYSA-N CC1(OCC(CO1)(CO)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C Chemical compound CC1(OCC(CO1)(CO)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C AHZXGACYQYRDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700067628 CCR2 Proteins 0.000 description 2
- 102100005862 CCR2 Human genes 0.000 description 2
- 102100003284 CD3D Human genes 0.000 description 2
- 101700036758 CD3D Proteins 0.000 description 2
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 2
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 2
- 101700053256 CDKL5 Proteins 0.000 description 2
- 102100011818 CDKL5 Human genes 0.000 description 2
- 101700035991 CFTR Proteins 0.000 description 2
- 102100015521 CIITA Human genes 0.000 description 2
- 102100018321 COL1A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100015723 CRB1 Human genes 0.000 description 2
- 101710032917 CRB1 Proteins 0.000 description 2
- 101700046908 CRX Proteins 0.000 description 2
- 102100014548 CRYAB Human genes 0.000 description 2
- 101700076944 CRYAB Proteins 0.000 description 2
- 101710038423 CRYBA1 Proteins 0.000 description 2
- 102100014763 CRYBA1 Human genes 0.000 description 2
- 101710038409 CRYBB2 Proteins 0.000 description 2
- 102100009114 CRYBB2 Human genes 0.000 description 2
- 102100014793 CRYGC Human genes 0.000 description 2
- 101710035432 CRYGC Proteins 0.000 description 2
- 101710043128 CXCL12 Proteins 0.000 description 2
- 102100014691 CXCL12 Human genes 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P Cornforth reagent Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710044560 DCLRE1C Proteins 0.000 description 2
- 102100006807 DCLRE1C Human genes 0.000 description 2
- 102100001955 EIF2B1 Human genes 0.000 description 2
- 101710030219 F13A1 Proteins 0.000 description 2
- 102100017654 F13A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100009142 FANCC Human genes 0.000 description 2
- 102100011167 FANCL Human genes 0.000 description 2
- 108060002174 FANCM Proteins 0.000 description 2
- 102100011165 FANCM Human genes 0.000 description 2
- 101710008102 FASN Proteins 0.000 description 2
- 102000007122 Fanconi Anemia Complementation Group G Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G Protein Proteins 0.000 description 2
- 201000000129 Fanconi anemia complementation group C Diseases 0.000 description 2
- 101700032690 G6PC Proteins 0.000 description 2
- 101710037135 GAPC2 Proteins 0.000 description 2
- 101710037116 GAPC3 Proteins 0.000 description 2
- 101710025049 GAPDG Proteins 0.000 description 2
- 101710008404 GAPDH Proteins 0.000 description 2
- 102100006425 GAPDH Human genes 0.000 description 2
- 101710010461 Gapdh1 Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100002631 HBA1 Human genes 0.000 description 2
- 101700000918 HBA2 Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100016995 HNF1A Human genes 0.000 description 2
- 101700018864 HNF1A Proteins 0.000 description 2
- 101700031725 HSF4 Proteins 0.000 description 2
- 102100001010 HSF4 Human genes 0.000 description 2
- 102100013307 IGF2R Human genes 0.000 description 2
- 101710032496 IGF2R Proteins 0.000 description 2
- 101710034380 IMD4 Proteins 0.000 description 2
- 102100001475 ITGB2 Human genes 0.000 description 2
- 101710006663 ITGB2 Proteins 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N Isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 102100016968 KRIT1 Human genes 0.000 description 2
- 101700062132 LIM2 Proteins 0.000 description 2
- 102100005429 LIM2 Human genes 0.000 description 2
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 2
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M Lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100018144 MIP Human genes 0.000 description 2
- 101710025050 MK0970 Proteins 0.000 description 2
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710036544 NLGN4X Proteins 0.000 description 2
- 102100011097 NLGN4X Human genes 0.000 description 2
- 101710017472 NT5C3A Proteins 0.000 description 2
- 102100011518 NT5C3A Human genes 0.000 description 2
- 101700080605 NUC1 Proteins 0.000 description 2
- 101700002863 P2RX1 Proteins 0.000 description 2
- 102100010197 P2RX1 Human genes 0.000 description 2
- 101710038792 PALG1 Proteins 0.000 description 2
- 102100018847 PAX6 Human genes 0.000 description 2
- 102100007926 PAXIP1 Human genes 0.000 description 2
- 101710022441 PAXIP1 Proteins 0.000 description 2
- 102100005877 PKHD1 Human genes 0.000 description 2
- 101700007671 PKHD1 Proteins 0.000 description 2
- 102100012888 PLAU Human genes 0.000 description 2
- 101710010583 PLAU Proteins 0.000 description 2
- 102100014927 PRF1 Human genes 0.000 description 2
- 101700016865 PRF1 Proteins 0.000 description 2
- 102000033170 PRNP Human genes 0.000 description 2
- 101710024107 PRNP Proteins 0.000 description 2
- 102100008812 PSEN1 Human genes 0.000 description 2
- 102100005499 PTPRC Human genes 0.000 description 2
- 229920002224 Peptide nucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N Pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100006731 QDPR Human genes 0.000 description 2
- 102100006134 RHAG Human genes 0.000 description 2
- 101700085616 RHAG Proteins 0.000 description 2
- 101700033491 RPE65 Proteins 0.000 description 2
- 102100000549 RPE65 Human genes 0.000 description 2
- 102100013480 RPGRIP1 Human genes 0.000 description 2
- 108050009327 RPGRIP1 Proteins 0.000 description 2
- 101710007829 RPS19 Proteins 0.000 description 2
- 102100018787 RPS19 Human genes 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 102100001849 SCO1 Human genes 0.000 description 2
- 101700003493 SCO1 Proteins 0.000 description 2
- 102100001822 SLC2A2 Human genes 0.000 description 2
- 108091006279 SLC2A2 Proteins 0.000 description 2
- 101710027247 SLC37A4 Proteins 0.000 description 2
- 102100013320 SLC37A4 Human genes 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical group [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100018484 TACSTD2 Human genes 0.000 description 2
- 101710024898 TACSTD2 Proteins 0.000 description 2
- 101710039505 TAPBP Proteins 0.000 description 2
- 102100001185 TAPBP Human genes 0.000 description 2
- 101710019250 TGFBI Proteins 0.000 description 2
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 2
- 101700081234 TTR Proteins 0.000 description 2
- 102100016858 TTR Human genes 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000009847 cataract 14 multiple type Diseases 0.000 description 2
- 101710025091 cbbGC Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000007386 factor VII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000003542 factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 101710025070 gapdh-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004029 immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700006494 nucA Proteins 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical class S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tBuOOH Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XXKFQTJOJZELMD-RSLAUBRISA-N 2,3-bis[[(9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoyl]oxy]propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XXKFQTJOJZELMD-RSLAUBRISA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-M 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonate Chemical compound OCCN1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SLKDGVPOSSLUAI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-M 2-diethoxyphosphorylbutanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CC)C([O-])=O NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=NN1 MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-methylacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-M 2-phosphonoacetate Chemical class OP(O)(=O)CC([O-])=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-silylpropoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCCC[SiH3] OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(O)=O JTNKXYWGZCNBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGOPJASRDDARH-ZQCBGZRTSA-N 3-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]p Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C(C1)[C@]2(C)CC[C@@H]1OC1CC2=CCC3C4CCC(C(C)CCCC(C)C)C4(C)CCC3C2(C)CC1 ZFGOPJASRDDARH-ZQCBGZRTSA-N 0.000 description 1
- ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropylsilicon Chemical compound NCCC[Si] ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 4-Anisaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 4-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-M 4-bromobutanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100000684 A2M Human genes 0.000 description 1
- 101700064369 A2M Proteins 0.000 description 1
- 101700055437 ABC7 Proteins 0.000 description 1
- 101700012451 ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 101710026059 ABCB27 Proteins 0.000 description 1
- 101710032100 ABCC10 Proteins 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M AC1L4ZKD Chemical class [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101700066406 ACE1 Proteins 0.000 description 1
- 101700018614 ACHE Proteins 0.000 description 1
- 102100017923 ACOT12 Human genes 0.000 description 1
- 101710008266 ACOT12 Proteins 0.000 description 1
- 102100003917 ADA Human genes 0.000 description 1
- 101700039064 ADA Proteins 0.000 description 1
- 102100012515 ADAM9 Human genes 0.000 description 1
- 101700048048 ADAM9 Proteins 0.000 description 1
- 102100014515 AFF2 Human genes 0.000 description 1
- 101700083313 AFF2 Proteins 0.000 description 1
- 101710018486 AGAP007347 Proteins 0.000 description 1
- 101700027746 AGO2 Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700005904 AICDA Proteins 0.000 description 1
- 108010029988 AICDA (activation-induced cytidine deaminase) Proteins 0.000 description 1
- 108060000275 ALAD Proteins 0.000 description 1
- 101700045037 ALS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100001764 ALS2 Human genes 0.000 description 1
- 101710004781 AN2 Proteins 0.000 description 1
- 101710006647 APRT Proteins 0.000 description 1
- 101700006606 APT1 Proteins 0.000 description 1
- 101700064179 ARE2 Proteins 0.000 description 1
- 108060000529 ARSB Proteins 0.000 description 1
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004727 Amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002395 Aptamer Polymers 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N Arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 101710025939 At5g53970 Proteins 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 101700078031 BACH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007149 BEST1 Human genes 0.000 description 1
- 101700047202 BEST1 Proteins 0.000 description 1
- 101710011062 BHLH49 Proteins 0.000 description 1
- 101700036825 BLMH Proteins 0.000 description 1
- MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N BOP reagent Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 Basal Ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 Basophils Anatomy 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001119 Benign Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N Bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001074 CACNA1S Proteins 0.000 description 1
- 101700054794 CAE1 Proteins 0.000 description 1
- 101700051607 CALM2 Proteins 0.000 description 1
- 101700043583 CCR5 Proteins 0.000 description 1
- 102100012080 CCR5 Human genes 0.000 description 1
- 102100003283 CD3E Human genes 0.000 description 1
- 101700052503 CD3E Proteins 0.000 description 1
- 102100012089 CD3G Human genes 0.000 description 1
- 101700026255 CD3G Proteins 0.000 description 1
- 201000007147 CD3delta deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100012093 CDAN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700043553 CDAN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016301 CFD Human genes 0.000 description 1
- 101710014084 CFD Proteins 0.000 description 1
- 101710014888 CHS-LF3 Proteins 0.000 description 1
- 101710042948 CIITA Proteins 0.000 description 1
- 101710017353 CMP2 Proteins 0.000 description 1
- 108060001571 COMT Proteins 0.000 description 1
- 102100018730 COMT Human genes 0.000 description 1
- 101710035229 CRD Proteins 0.000 description 1
- 108060001122 CRTISO Proteins 0.000 description 1
- 101710036931 CRYAA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009113 CRYBB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710038410 CRYBB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005523 CSAD Human genes 0.000 description 1
- 101700035690 CSAD Proteins 0.000 description 1
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 1
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 101710005974 CTNNB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002043 CTNNB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700075858 CUP2 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001969 Capillary Hemangioma Diseases 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 210000001159 Caudate Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 Cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001612 Chondrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000008684 Chronic Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000003576 Complement Factor H Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- 208000007955 Complementation Group D1 Fanconi Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010428 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005412 Cornea Plana 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 Corpus Callosum Anatomy 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 Cutaneous Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700082960 DAOA Proteins 0.000 description 1
- 102100016171 DAOA Human genes 0.000 description 1
- 102100015137 DBH Human genes 0.000 description 1
- 101700004080 DBH Proteins 0.000 description 1
- 108060002126 DCP1 Proteins 0.000 description 1
- 101700079085 DLD Proteins 0.000 description 1
- 102100013696 DLK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700011173 DLK1 Proteins 0.000 description 1
- 108060002335 DONSON Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108020004461 Double-Stranded RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010045061 Dysbindin Proteins 0.000 description 1
- 102000005611 Dysbindin Human genes 0.000 description 1
- 101710041323 EIF2B1 Proteins 0.000 description 1
- 101710041320 EIF2B2 Proteins 0.000 description 1
- 102100019026 EIF2B2 Human genes 0.000 description 1
- 102100010309 EIF2B3 Human genes 0.000 description 1
- 101710041315 EIF2B3 Proteins 0.000 description 1
- 101710041310 EIF2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100019028 EIF2B4 Human genes 0.000 description 1
- 102100010310 EIF2B5 Human genes 0.000 description 1
- 101710041311 EIF2B5 Proteins 0.000 description 1
- 210000002351 Embryonic Muscle Cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001671 Embryonic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 241000083551 Ena Species 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010082945 Eukaryotic Initiation Factor-2B Proteins 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 101700074227 F9 Proteins 0.000 description 1
- 102100006624 F9 Human genes 0.000 description 1
- 101700063172 FANCA Proteins 0.000 description 1
- 101700023762 FANCC Proteins 0.000 description 1
- 101700030726 FANCL Proteins 0.000 description 1
- 102100014538 FGA Human genes 0.000 description 1
- 101710002408 FGA Proteins 0.000 description 1
- 101700082370 FHL3 Proteins 0.000 description 1
- 102100008650 FHL3 Human genes 0.000 description 1
- 101700023476 FIP2 Proteins 0.000 description 1
- 101700043251 FMR2 Proteins 0.000 description 1
- 101700006161 FXR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100001491 FXR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700049846 FXR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100004509 FXR2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005376 Factor X Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010059417 Fanconi Anemia Complementation Group L Protein Proteins 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000106 Fanconi anemia complementation group A Diseases 0.000 description 1
- 201000000082 Fanconi anemia complementation group B Diseases 0.000 description 1
- 201000000132 Fanconi anemia complementation group D1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000142 Fanconi anemia complementation group D2 Diseases 0.000 description 1
- 201000000131 Fanconi anemia complementation group F Diseases 0.000 description 1
- 201000000127 Fanconi anemia complementation group G Diseases 0.000 description 1
- 201000000081 Fanconi anemia complementation group J Diseases 0.000 description 1
- 201000000141 Fanconi anemia complementation group L Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108009000484 Fragile X Syndrome Proteins 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 102100001511 G6PC Human genes 0.000 description 1
- 102100011521 GBE1 Human genes 0.000 description 1
- 101710042188 GBE1 Proteins 0.000 description 1
- 101710033384 GINS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014409 GLO1 Human genes 0.000 description 1
- 101700078429 GLO1 Proteins 0.000 description 1
- 108060003337 GPI Proteins 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100000375 GSN Human genes 0.000 description 1
- 101710038984 GSN Proteins 0.000 description 1
- 102100013493 GYS2 Human genes 0.000 description 1
- 101700000288 GYS2 Proteins 0.000 description 1
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 Glycogen Storage Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002149 Gonads Anatomy 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101710029273 HEMA1 Proteins 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101710011863 HPD Proteins 0.000 description 1
- 101710002898 HSFA2A Proteins 0.000 description 1
- 101700062290 HSFB1 Proteins 0.000 description 1
- 101700071897 HTH Proteins 0.000 description 1
- 101700012519 HVCN1 Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 206010019009 Haemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 Hematopoietic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000002414 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000009429 Hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 208000000622 Hemorrhagic Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102000019267 Hepatic lipase Human genes 0.000 description 1
- 108050006747 Hepatic lipase Proteins 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 Hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 Hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 206010048595 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin family Proteins 0.000 description 1
- 208000010158 Huntington Disease-Like 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 Hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 101700043321 IGM Proteins 0.000 description 1
- 108020003186 IL10 Proteins 0.000 description 1
- 102100009009 IL10 Human genes 0.000 description 1
- 102100014194 IL7R Human genes 0.000 description 1
- 101710025228 IL7R Proteins 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002660 Insulin-Secreting Cells Anatomy 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 family Proteins 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N Iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000005468 Juvenile Amyotrophic Lateral Sclerosis 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000002336 Juvenile gout Diseases 0.000 description 1
- 101710041397 KAPP Proteins 0.000 description 1
- 102100005689 KERA Human genes 0.000 description 1
- 101700014355 KINUC Proteins 0.000 description 1
- 102100012798 KIR3DS1 Human genes 0.000 description 1
- 101710038947 KIR3DS1 Proteins 0.000 description 1
- 101700005497 KRIT1 Proteins 0.000 description 1
- 108010034271 KRIT1 Protein Proteins 0.000 description 1
- 101710026202 KRT18 Proteins 0.000 description 1
- 102100005748 KRT18 Human genes 0.000 description 1
- 102100013423 KRT8 Human genes 0.000 description 1
- 101710005531 KRT8 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 Kidney Pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100009073 LAD1 Human genes 0.000 description 1
- 101700072115 LAD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005969 LAMP2 Human genes 0.000 description 1
- 101700067278 LCA Proteins 0.000 description 1
- 101710004242 LCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101710016253 LYPLA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003515 LYZ Human genes 0.000 description 1
- 101710010796 LYZ Proteins 0.000 description 1
- 210000001821 Langerhans Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N Lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J Lead(IV) acetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000005906 Leber Congenital Amaurosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000006071 Leber Congenital Amaurosis 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000002503 Leber congenital amaurosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000010485 Leber congenital amaurosis 6 Diseases 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010009491 Lysosomal-Associated Membrane Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101700070708 MAFIP Proteins 0.000 description 1
- 101700001274 MCFD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100010699 MCFD2 Human genes 0.000 description 1
- 101700033811 MCH5 Proteins 0.000 description 1
- 101700010024 MDGA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100002369 MDGA2 Human genes 0.000 description 1
- 101700000875 MED12 Proteins 0.000 description 1
- 101710038613 MGD1 Proteins 0.000 description 1
- 101700017510 MIP Proteins 0.000 description 1
- 101700055973 MIPEP Proteins 0.000 description 1
- 101710005245 MRPL2 Proteins 0.000 description 1
- 101710005594 MRPL36 Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006178 Malignant Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N Malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000001767 Medulla Oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 208000003331 Medullary Cystic Kidney Disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000003593 Megakaryocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108010023338 Member 3 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 210000003584 Mesangial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000002901 Mesenchymal Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M Metam sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed Connective Tissue Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710031590 Mlp60A Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001057 Myoblasts, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004413 Myocytes, Cardiac Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N N',N'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L N-carboxylatoiminocarbamate Chemical compound [O-]C(=O)N=NC([O-])=O USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710045275 NANOS3 Proteins 0.000 description 1
- 102100007766 NANOS3 Human genes 0.000 description 1
- 101710042086 NAP1L1 Proteins 0.000 description 1
- 101700021572 NCOA6 Proteins 0.000 description 1
- 101710003699 NDUFV2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008928 NDUFV2 Human genes 0.000 description 1
- 101700008838 NLGN3 Proteins 0.000 description 1
- 102100012063 NLGN3 Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101700006637 NOS3 Proteins 0.000 description 1
- 101700069678 NPG1 Proteins 0.000 description 1
- 101700053666 NRP Proteins 0.000 description 1
- 101700048143 NRP1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001178 Neural Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 210000000869 Occipital Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000956 Olfactory Bulb Anatomy 0.000 description 1
- 101700012168 Or33c Proteins 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000002997 Osteoclasts Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 Osteocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- 101700083667 PAX6 Proteins 0.000 description 1
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710018288 PDGFRL Proteins 0.000 description 1
- 102100006336 PDGFRL Human genes 0.000 description 1
- 102100014458 PDK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100014459 PDK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700031366 PDK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014428 PDK4 Human genes 0.000 description 1
- 101700014996 PDK4 Proteins 0.000 description 1
- 108060006638 PDPK1 Proteins 0.000 description 1
- 101710004245 PDPK2P Proteins 0.000 description 1
- 101700070190 PER2 Proteins 0.000 description 1
- 101700086769 PER53 Proteins 0.000 description 1
- 101710036302 PFKM Proteins 0.000 description 1
- 102100008046 PFKM Human genes 0.000 description 1
- 101710039933 PFN1 Proteins 0.000 description 1
- 101700017784 PFS2 Proteins 0.000 description 1
- 101710033865 PHT1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710025242 PIKFYVE Proteins 0.000 description 1
- 102100012699 PIKFYVE Human genes 0.000 description 1
- 101710007088 PIP5K3 Proteins 0.000 description 1
- 102100002855 PITX3 Human genes 0.000 description 1
- 101700062181 PITX3 Proteins 0.000 description 1
- 101710039161 PKLR Proteins 0.000 description 1
- 102100011633 PKLR Human genes 0.000 description 1
- 101700056716 PLCL1 Proteins 0.000 description 1
- 101710013972 PLSCR1 Proteins 0.000 description 1
- 101710017360 PPP3CB Proteins 0.000 description 1
- 102100002712 PPP3CB Human genes 0.000 description 1
- 101710007136 PPP3R1 Proteins 0.000 description 1
- 101700019371 PRPH Proteins 0.000 description 1
- 102100018386 PRTN3 Human genes 0.000 description 1
- 101700029041 PRTN3 Proteins 0.000 description 1
- 101700026216 PYGL Proteins 0.000 description 1
- 102100001856 PYGL Human genes 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N Palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 Papillary Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical class [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N Phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M Phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N Phosphatidylserine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N Phosphite Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N Phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 Pituitary Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 1
- 101700008476 Pli Proteins 0.000 description 1
- 208000009901 Polycystic Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048834 Polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000007659 Protein Deglycase DJ-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010032428 Protein Deglycase DJ-1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002637 Putamen Anatomy 0.000 description 1
- 101710013392 QDPR Proteins 0.000 description 1
- 102000001183 RAG1 Human genes 0.000 description 1
- 101700041729 RAG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100012830 RAG2 Human genes 0.000 description 1
- 108060006898 RAG2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014067 RDH12 Human genes 0.000 description 1
- 101700023243 RDH12 Proteins 0.000 description 1
- 102100005317 RFX5 Human genes 0.000 description 1
- 101700020218 RFX5 Proteins 0.000 description 1
- 230000025458 RNA interference Effects 0.000 description 1
- 102000003890 RNA-binding protein FUS Human genes 0.000 description 1
- 108090000292 RNA-binding protein FUS Proteins 0.000 description 1
- 101700044827 RNMT Proteins 0.000 description 1
- 101700001406 RPGR Proteins 0.000 description 1
- 101700016451 RPS2 Proteins 0.000 description 1
- 101710008324 RPS24 Proteins 0.000 description 1
- 101710008144 RSM19 Proteins 0.000 description 1
- 102100002377 RTRAF Human genes 0.000 description 1
- 108060007212 RTRAF Proteins 0.000 description 1
- 208000006934 Radiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N S=P1SP(=S)S1 Chemical compound S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710038755 SAUR36 Proteins 0.000 description 1
- 101710026776 SEC14L3 Proteins 0.000 description 1
- 101700031842 SEC63 Proteins 0.000 description 1
- 102100009943 SEC63 Human genes 0.000 description 1
- 108091006533 SLC11A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100011939 SLC11A2 Human genes 0.000 description 1
- 108060007762 SLC6A3 Proteins 0.000 description 1
- 102000005029 SLC6A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100001823 SLC6A4 Human genes 0.000 description 1
- 108060007763 SLC6A4 Proteins 0.000 description 1
- 108060007648 SMC3 Proteins 0.000 description 1
- 101710019013 SNCAIP Proteins 0.000 description 1
- 102100004219 SNCAIP Human genes 0.000 description 1
- 102100008800 SOD1 Human genes 0.000 description 1
- 101710013083 SODCC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100015060 SPATA7 Human genes 0.000 description 1
- 101710010159 SPATA7 Proteins 0.000 description 1
- 102100015531 SPTB Human genes 0.000 description 1
- 101710032482 SPTB Proteins 0.000 description 1
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L Samarium(II) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000002491 Severe Combined Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001891 Small hairpin RNA Polymers 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)=O YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004114 Spermatids Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000001913 Submandibular Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 Substantia Nigra Anatomy 0.000 description 1
- 210000004281 Subthalamic Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002437 Synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 101700022010 TAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101710036241 TARDBP Proteins 0.000 description 1
- 102100002435 TARDBP Human genes 0.000 description 1
- 101710035852 TBC1D8 Proteins 0.000 description 1
- 102100006868 TBXA2R Human genes 0.000 description 1
- 101710023191 TBXA2R Proteins 0.000 description 1
- 101700059107 TCF7 Proteins 0.000 description 1
- 101700041213 TGFB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014320 TGFB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700045331 TIMP3 Proteins 0.000 description 1
- 102100009744 TNFRSF13B Human genes 0.000 description 1
- 101710030909 TNFRSF13B Proteins 0.000 description 1
- 101700065194 TNNC1 Proteins 0.000 description 1
- 101700020827 TNPO1 Proteins 0.000 description 1
- 101710018203 TPRP-F1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007712 TSPOAP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710041459 TSPOAP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008416 TSPYL2 Human genes 0.000 description 1
- 101710036648 TSPYL2 Proteins 0.000 description 1
- 101710037438 TST Proteins 0.000 description 1
- 210000003478 Temporal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N Tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 Thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 101710018080 ThorAB25_04690 Proteins 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 1
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N Triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 208000006391 Type 1 Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000009682 Type 3 Maturity-Onset Diabetes of the Young Diseases 0.000 description 1
- 208000000161 Type IA Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108009000112 Type II diabetes mellitus Proteins 0.000 description 1
- 102100006030 UMOD Human genes 0.000 description 1
- 101710010582 UMOD Proteins 0.000 description 1
- 102100008760 UNC13D Human genes 0.000 description 1
- 101710006520 UNC13D Proteins 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 101700069372 VLDLR Proteins 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 101710010287 YWHAZ Proteins 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L Zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N [(2R)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical compound [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 101700086548 ale1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000008266 amyotrophic lateral sclerosis type 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 108060000449 aph-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010018755 aquaporin 0 Proteins 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001038 autosomal recessive chronic granulomatous disease cytochrome b-positive type II Diseases 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 101710027477 bcpC Proteins 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068396 betaIG-H3 protein Proteins 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KUYDVEFTFJTMGD-UHFFFAOYSA-N boron(1-);oxolane Chemical compound [B-].C1CCOC1 KUYDVEFTFJTMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000012174 carbonated soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002317 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009900 cataract 1 multiple type Diseases 0.000 description 1
- 201000009853 cataract 16 multiple type Diseases 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 101700022588 ccsD Proteins 0.000 description 1
- 101700059708 cda1 Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M chlorite Chemical class [O-]Cl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000002403 combined T cell and B cell immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091004381 cone rod homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 201000000464 cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000000440 cone-rod dystrophy 6 Diseases 0.000 description 1
- 201000000398 cone-rod dystrophy 9 Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101700025900 csdA Proteins 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl peroxide Chemical group COOC SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical group C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 101710013044 dmr1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003384 endometrial stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000007176 factor XII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000008069 familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 101700076357 fusA-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics Halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 101700058970 hbaA Proteins 0.000 description 1
- 201000001066 hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- LBMCAWPXNCSAGB-UHFFFAOYSA-N hept-1-ene Chemical group [CH2]CCCCC=C LBMCAWPXNCSAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101700047680 hlh-3 Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700047309 ilvB2 Proteins 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 201000001373 immunodeficiency with hyper-IgM type 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000001399 immunodeficiency with hyper-IgM type 4 Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 101700010720 koza Proteins 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 101700003330 lad Proteins 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000001996 leukoencephalopathy with vanishing white matter Diseases 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101700009216 malA Proteins 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001250 maturity-onset diabetes of the young type 3 Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 208000009018 medullary Thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002648 nephronophthisis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700050775 oct-1 Proteins 0.000 description 1
- QTLKUPVLJWNRDL-UHFFFAOYSA-N oct-1-ene Chemical group [CH2]CCCCCC=C QTLKUPVLJWNRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000790 osteoblast Effects 0.000 description 1
- 230000002148 osteoclast Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ULYNIEUXPCUIEL-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triethylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CCP(CC)CC.CCP(CC)CC ULYNIEUXPCUIEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 201000011252 phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007286 pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002469 poly(p-dioxane) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 201000004207 posterior polymorphous corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 101700025525 ppdK Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- HBDYSKVKXMUPKV-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium;hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1 HBDYSKVKXMUPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002033 ribozyme Polymers 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 244000195895 saibo Species 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080281 sodium chlorate Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 101700018348 ste11 Proteins 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L sulfanylidenemethanediolate Chemical group [O-]C([O-])=S WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical group C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWSJBUUORJFGHK-UHFFFAOYSA-N tetramethylazanium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound C[N+](C)(C)C.CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O ZWSJBUUORJFGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical group CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M thiocarbamate Chemical group NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-M triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101700041488 zds1 Proteins 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится способу, который позволяет введение активных ингредиентов, в частности нуклеиновых кислот, в клетки с лучшей эффективностью; и к катионным липидам и т.д. для применения в этом способе. Новое соединение соответствует формуле (I), в которой n обозначает целое число от 2 до 5, R обозначает линейную C1-5 алкильную группу, линейную C7-11 алкенильную группу или линейную C11 алкадиенильную группу, и волнистые линии в каждом случае независимо обозначат цис-связь или транс-связь, или его фармацевтически приемлемая соль.
6 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 11 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к катионному липиду, который позволяет введение нуклеиновых кислот в качестве активного ингредиента во многие типы клеток, тканей или органов. Кроме того, настоящее изобретение относится к липидной частице, содержащей катионный липид, и к композиции, содержащей липидную частицу и нуклеиновую кислоту.
[0002]
Уровень техники, к которому относится изобретение
В последние годы было проведено тщательное исследование и разработка лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот, которые содержат нуклеиновую кислоту в качестве активного ингредиента. Например, был проведен ряд испытаний лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот, имеющих эффект расщепления или эффект ингибирования функции в отношении мРНК-мишени, включающих такие нуклеиновые кислоты, как миРНК, мкРНК, миметики мкРНК и антисмысловые нуклеиновые кислоты. Кроме того, были проведены испытания лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот, содержащих мРНК и т.п., кодирующую представляющий интерес белок, для экспрессии представляющего интерес белка в клетках. Для такого исследования и разработки, были разработаны способы введения нуклеиновых кислот в клетки, ткани или органы, с высокой эффективностью в качестве способов на основе системы доставки лекарственных средств (DDS).
[0003]
Обычно в качестве такого способа DDS выступает такой способ, в котором нуклеиновую кислоту и липид смешивают для формирования комплекса и клеткам позволяют включить нуклеиновую кислоту через этот комплекс. Обычно в качестве липидов для применения для формирования комплекса известны катионные липиды, гидрофильные полимерные липиды, липиды-помощники и т.п. В качестве таких катионных липидов известны соединения, описанные в документах уровня техники, как показано ниже.
[0004]
В патентном документе 1 описано соединение, соответствующее следующей формуле, или его соль, и т.д.
[0005]
[Формула 1]
В этой формуле R1 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C8-C24 алкила и необязательно замещенного C8-C24 алкенила; каждый R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C8 алкила, необязательно замещенного арилалкила и т.д.; каждый Y1 и Y2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C6 алкила, необязательно замещенного арилалкила и т.д.; каждый Y3, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1-C8 алкила, необязательно замещенного арилалкила и т.д.; m представляет собой любое целое число от 1 до 4; n представляет собой любое целое число от 0 до 3; p равен 0 или 1; сумма m, n и p равна 4; k представляет собой любое целое число от 1 до 5; и q равен 0 или 1.
[0006]
В патентном документе 2 описано соединение, соответствующее следующей формуле, или его соль, и т.д.
[0007]
[Формула 2]
В этой формуле W обозначает формулу -NR1R2 или формулу -N+R3R4R5(Z-); R1 и R2 обозначают, каждый независимо, C1-4 алкильную группу или атом водорода; R3, R4 и R5 обозначают, каждый независимо, C1-4 алкильную группу; Z- обозначает отрицательный ион; X обозначает C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной; YA, YB и YC обозначают, каждый независимо, метиновую группу, которая может быть замещенной; LA, LB и LC обозначают, каждый независимо, метиленовую группу, которая может быть замещенной, или связь; RA1, RA2, RB1, RB2, RC1 и RC2 обозначают, каждый независимо, C4-10 алкильную группу, которая может быть замещенной.
Список литературы
Патентные документы
[0008]
Патентный документ 1: Международная публикация № WO 2003/102150
Патентный документ 2: Международная публикация № WO 2016/021683
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0009]
Ожидается, что катионные липиды, которые позволяют введение нуклеиновых кислот в клетки с высокой эффективностью, внесут вклад в создание лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот, которые являются лучшими с точки зрения проявления действия лекарственного вещества, безопасности (низкая токсичность) и т.д., и будут демонстрировать лучший эффект. Ожидается, что катионные липиды, которые позволяют введение нуклеиновых кислот в различные клетки, позволят получить лекарственные средства на основе нуклеиновых кислот, против заболеваний, которые возникают в различных тканях. Однако в настоящее время не было выявлено катионного липида, который в достаточной степени удовлетворяет этим требованиям.
[0010]
Задачей настоящего изобретения является предоставление способа, который позволяет вводить нуклеиновые кислоты в клетки с более высокой эффективностью; и катионных липидов и т.д. для применения в этом способе. С другой точки зрения, задачей настоящего изобретения является предоставление способа, который позволяет вводить нуклеиновые кислоты в различные клетки; и соединений и т.д. для применения в этом способе.
Решение проблемы
[0011]
Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решение данной проблемы и обнаружили, что проблема успешно решается с использованием соединения, соответствующего формуле, приведенной ниже, или его соли, таким образом, осуществив настоящее изобретение.
[0012]
В частности, настоящее изобретение относится по меньшей мере к следующим.
[1] Соединение, соответствующее формуле (I):
[Формула 3]
где
n обозначает целое число от 2 до 5,
R обозначает линейную C1-5 алкильную группу, линейную C7-11 алкенильную группу или линейную C11 алкадиенильную группу, и
каждая из волнистых линий независимо обозначает цис-связь или транс-связь,
или его соль.
[2] 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат или его соль.
[3] 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат или его соль.
[4] 3-((6-(диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат или его соль.
[5] Липидная частица, содержащая соединение или его соль согласно положению 1.
[6] Композиция для введения нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеиновую кислоту и липидную частицу согласно положению 5.
[7] Композиция согласно положению 6, где нуклеиновая кислота представляет собой РНК.
[7a] Композиция согласно положению 6, где нуклеиновая кислота представляет собой ДНК.
[8] Композиция согласно положению 7, где РНК представляет собой мРНК или миРНК.
[0013]
В рамках настоящего описания "соединение, соответствующее формуле (I)" иногда указывают как "соединение (I)". "Соединение, соответствующее формуле (I), или его соль" иногда называют "соединением по настоящему изобретению". "Липидную частицу, содержащую соединение, соответствующее формуле (I), или его соль (соединение по настоящему изобретению)" иногда называют "липидной частицей по настоящему изобретению". "Композицию для введения нуклеиновой кислоты, содержащую нуклеиновую кислоту и липидную частицу по настоящему изобретению" иногда называют "композицией по настоящему изобретению".
Преимущественные эффекты изобретения
[0014]
Настоящее изобретение позволяет введение нуклеиновых кислот в клетки, ткани или органы с лучшей эффективностью. Настоящее изобретение позволяет введение нуклеиновых кислот в различные типы клеток, тканей или органов (например, злокачественные клетки). Настоящее изобретение позволяет получение лекарственных средств или реагентов для исследования для введения нуклеиновой кислоты в различные типы клеток, тканей или органов. Более того, если нуклеиновую кислоту вводят в клетки, ткань или орган в соответствии с настоящим изобретением, эффективность проявления активности (например, лекарственное действие), которой обладает нуклеиновая кислота, является высокой.
[0015]
(Подробное описание изобретения)
[0016]
Ниже подробно описаны определения заместителей, использованных в настоящей заявке. Заместители имеют следующие определения, если нет иных указаний.
[0017]
Примеры "линейной C1-5 алкильной группы" в рамках настоящего изобретения включают метил, этил, пропил, бутил и пентил.
[0018]
Примеры "линейной C7-11 алкенильной группы" в рамках настоящего изобретения включают 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 4-ноненил, 5-ноненил, 6-ноненил, 7-ноненил, 8-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил, 4-деценил, 5-деценил, 6-деценил, 7-деценил, 8-деценил, 9-деценил, 1-ундеценил, 2-ундеценил, 3-ундеценил, 4-ундеценил, 5-ундеценил, 6-ундеценил, 7-ундеценил, 8-ундеценил, 9-ундеценил и 10-ундеценил. Хотя каждая из этих линейных C7-11 алкенильных групп имеет одну углерод-углеродную двойную связь, и, таким образом, углерод-углеродная двойная связь может образовывать цис-структуру и транс-структуру, углерод-углеродная двойная связь может образовывать любую из структур.
[0019]
Примеры "линейной C11 алкадиенильной группы" в рамках настоящего изобретения включают 1,3-ундекадиенил, 1,4-ундекадиенил, 1,5-ундекадиенил, 1,6-ундекадиенил, 1,7-ундекадиенил, 1,8-ундекадиенил, 1,9-ундекадиенил, 1,10-ундекадиенил, 2,4-ундекадиенил, 2,5-ундекадиенил, 2,6-ундекадиенил, 2,7-ундекадиенил, 2,8-ундекадиенил, 2,9-ундекадиенил, 2,10-ундекадиенил, 3,5-ундекадиенил, 3,6-ундекадиенил, 3,7-ундекадиенил, 3,8-ундекадиенил, 3,9-ундекадиенил, 3,10-ундекадиенил, 4,6-ундекадиенил, 4,7-ундекадиенил, 4,8-ундекадиенил, 4,9-ундекадиенил, 4,10-ундекадиенил, 5,7-ундекадиенил, 5,8-ундекадиенил, 5,9-ундекадиенил, 5,10-ундекадиенил, 6,8-ундекадиенил, 6,9-ундекадиенил, 6,10-ундекадиенил, 7,9-ундекадиенил, 7,10-ундекадиенил и 8,10-ундекадиенил. Хотя каждая из этих линейных C11 алкадиенильных групп имеет две углерод-углеродных двойных связи, и, таким образом, углерод-углеродная двойная связь может образовывать цис-структуру и транс-структуру, углерод-углеродная двойная связь может образовывать любую из структур.
[0020]
Предпочтительные примеры n и волнистых линий в формуле (I) являются следующими.
n предпочтительно представляет собой целое число от 3 до 5, и более предпочтительно 3.
Каждая волнистая линия предпочтительно представляет собой цис-связь.
[0021]
Конкретные предпочтительные примеры соединения (I) являются следующими.
Соединение (A): такое соединение, в котором n представляет собой целое число от 3 до 5, R представляет собой линейную C7-11 алкенильную группу в цис-структуре и каждая волнистая линия представляет собой цис-связь.
Соединение (B): такое соединение, в котором n равен 4, R представляет собой линейную C11 алкадиенильную группу, в которой две углерод-углеродных двойных связи образуют цис-структуру, и каждая из волнистых линий представляет собой цис-связь.
Соединение (C): такое соединение, в котором n равен 2 или 3, R представляет собой линейную C1-5 алкильную группу, и каждая из волнистых линий представляет собой цис-связь.
[0022]
Конкретные более предпочтительные примеры соединения (I) являются следующими.
Соединение (A1): такое соединение, в котором n представляет собой целое число, равное 3-5, R представляет собой 5-гептенил, 7-ноненил или 9-ундеценил в цис-структуре, и каждая из волнистых линий представляет собой цис-связь.
Соединение (B1): такое соединение, в котором n равен 4, R представляет собой 2,5-ундекадиенил, в котором каждая из двух углерод-углеродных двойных связей образует цис-структуру, и каждая из волнистых линий представляет собой цис-связь.
Соединение (C1): такое соединение, в котором n равен 2 или 3, R представляет собой метил, пропил или пентил, и каждая из волнистых линий представляет собой цис-связь.
[0023]
Соль соединения (I) предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, и ее примеры включают соли с неорганическим основанием, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой и соли с основной или кислотной аминокислотой.
[0024]
Предпочтительные примеры солей с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли алюминия и соли аммония. Предпочтительными являются соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния, и более предпочтительными являются соли натрия и соли калия.
[0025]
Предпочтительные примеры солей с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамин[трис(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином и N, N-дибензилэтилендиамином.
[0026]
Предпочтительные примеры солей с неорганической кислотой включают соли с фтористоводородной кислотой, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой и фосфорной кислотой. Предпочтительными являются соли с хлористоводородной кислотой и соли с фосфорной кислотой.
[0027]
Предпочтительные примеры солей с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, виннокаменной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой.
[0028]
Предпочтительные примеры солей с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином и орнитином.
[0029]
Предпочтительные примеры солей с кислотной аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой.
[0030]
В рамках настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве катионного липида. Катионный липид может образовывать комплекс с множеством молекул в растворителе или дисперсионной среде. Комплекс может содержать дополнительный компонент в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Примеры дополнительного компонента включают дополнительный липидный компонент и нуклеиновую кислоту.
[0031]
Примеры дополнительного липидного компонента включают структурные липиды, способные образовывать липидную частицу. В качестве такого структурного липида можно использовать, например, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из следующих:
стерины (например, холестерин, холестериловый эфир, холестерилгемисукцинат);
фосфолипиды (например, фосфатидилхолин (например, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин, диолеилфосфатидилхолин, пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, дилиноленоилфосфатидилхолин, MC-1010 (NOF CORPORATION), MC-2020 (NOF CORPORATION), MC-4040 (NOF CORPORATION)), фосфатидилсерин (например, дипальмитоилфосфатидилсерин, дистеароилфосфатидилсерин, диолеилфосфатидилсерин, пальмитоилолеоилфосфатидилсерин), фосфатидилэтаноламин (например, дипальмитоилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин, диолеилфосфатидилэтаноламин, пальмитоилолеоилфосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилэтаноламин), фосфатидилинозитол, фосфатидная кислота); и
липиды с полиэтиленгликолем (PEG-липиды) (например, PEG-DAA, PEG-DAG, конъюгат PEG-фосфолипид, PEG-Cer, PEG-холестерин, PEG-C-DOMG, 2KPEG-CMG, GM-020 (NOF CORPORATION), GS-020 (NOF CORPORATION), GS-050 (NOF CORPORATION)). В рамках настоящего изобретения в качестве структурного липида предпочтительно использовать все три из них, а именно, стерин (в частности, холестерин), фосфолипид (в частности, фосфатидилхолин), и липид с полиэтиленгликолем.
[0032]
Соотношение между соединением по настоящему изобретению и структурным липидом в смешанном липидном компоненте, составляющем липидную частицу по настоящему изобретению, можно надлежащим образом контролировать в зависимости от назначения или применения. Например, доля структурного липида, как правило, составляет от 0,008 до 4 моль и предпочтительно от 0,4 до 1,5 моль на моль соединения по настоящему изобретению. В соответствии с другим определением соотношений в смешанном липидном компоненте, количество соединения по настоящему изобретению, как правило, составляет от 1 до 4 моль, количество стерина, как правило, составляет от 0 до 3 моль, количество фосфолипида, как правило, составляет от 0 до 2 моль, и количество липида с полиэтиленгликолем, как правило, составляет от 0 до 1 моль. В более предпочтительном варианте осуществления при использовании смеси соединения по настоящему изобретению и дополнительных липидных компонентов, в отношении соотношений, количество соединения по настоящему изобретению составляет от 1 до 1,5 моль, количество стерина составляет от 0 до 1,25 моль, количество фосфолипида составляет от 0 до 0,5 моль и количество липида с полиэтиленгликолем составляет от 0 до 0,125 моль.
[0033]
Соединение по настоящему изобретению можно использовать для получения липидной частицы по настоящему изобретению. Липидная частица по настоящему изобретению относится к комплексу, описанному выше, но не содержащему нуклеиновую кислоту. Форма липидной частицы по настоящему изобретению не ограничивается конкретной формой, и диапазон включает комплекс, в котором соединение по настоящему изобретению и т.д. собраны с образованием сферы; комплекс, в котором соединение по настоящему изобретению и т.д. собраны без образования конкретной формы; комплекс, котором соединение по настоящему изобретению и т.д. растворено в растворителе; и комплекс, в котором соединение по настоящему изобретению и т.д. однородно или гетерогенно диспергировано в дисперсионной среде.
[0034]
Липидную частицу по настоящему изобретению (например, липидная частица, состоящая из соединения по настоящему изобретению и структурных липидов, отличных от соединения) можно использовать, например, для получения композиции по настоящему изобретению, содержащей липидную частицу и нуклеиновую кислоту (в частности, нуклеиновую кислоту в качестве вещества, пригодного для фармацевтических применений или применений для исследований). Композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства или реагента. Для композиции по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы нуклеиновая кислота была инкапсулирована в липидной частице в настолько высоком соотношении, насколько это возможно (т.е. в высоком соотношении инкапсулирования).
[0035]
"Нуклеиновая кислота" может представлять собой любую молекулу, в которой молекулы нуклеотида или молекулы имеющие функции, эквивалентные функциям нуклеотида, полимеризованы, и их примеры включают РНК, которая представляет собой полимер из рибонуклеотидов; ДНК, которая представляет собой полимер из дезоксирибонуклеотидов; полимерные смеси рибонуклеотидов и дезоксирибонуклеотидов; и нуклеотидный полимер, включающий нуклеотидный аналог. Кроме того, нуклеиновая кислота может представлять собой нуклеотидный полимер, включающий производное нуклеиновой кислоты. Нуклеиновая кислота может представлять собой одноцепочечную нуклеиновую кислоту или двухцепочечную нуклеиновую кислоту. Концепция двухцепочечной нуклеиновой кислоты охватывает двухцепочечную нуклеиновую кислоту таким образом, что одна цепь гибридизована с другой цепью в жестких условиях.
[0036]
Нуклеотидный аналог может представлять собой любую молекулу, получаемую путем модификации рибонуклеотида, дезоксирибонуклеотида, РНК или ДНК для повышения резистентности к нуклеазам, для стабилизации, для повышения аффинности в отношении нуклеиновой кислоты комплементарной цепи и для повышения клеточной проницаемости по сравнению с РНК или ДНК, или для визуализации. Нуклеотидный аналог может представлять собой встречающуюся в природе молекулу или неприродную молекулу, и его примеры включают нуклеотидный аналог с модифицированным сахаром и нуклеотидный аналог с модифицированной фосфодиэфирной связью.
[0037]
Нуклеотидный аналог с модифицированным сахаром может представлять собой любой нуклеотидный аналог, полученный присоединением или замещением веществом, имеющий произвольную химическую структуру, части или целой химической структуры сахара нуклеотида. Его конкретные примеры включают нуклеотидный аналог, замещенный 2'-O-метилрибозой, нуклеотидный аналог, замещенный 2'-O-пропилрибозой, нуклеотидный аналог, замещенный 2'-метоксиэтоксирибозой, нуклеотидный аналог, замещенный 2'-O-метоксиэтилрибозой, нуклеотидный аналог, замещенный 2'-O-[2-(гуанидиний)этил]рибозой, нуклеотидный аналог, замещенный 2'-O-фторрибозой, сшитую искусственную нуклеиновую кислоту, предоставленную с двумя циклическими структурами путем внесения сшитой структуры в сахарную часть (мостиковая нуклеиновая кислота) (BNA), более конкретно, замкнутую искусственную нуклеиновую кислоту, в которой атом кислорода в положении 2' и атом углерода в положении 4' сшиты через метилен (замкнутая нуклеиновая кислота) (LNA) и сшитую этиленом искусственную нуклеиновую кислоту (нуклеиновая кислота с этиленовым мостиком) (ENA) [Nuleic Acid Research, 32, e175 (2004)], кроме того, пептидную нуклеиновую кислоту (PNA) [Acc. Chem. Res., 32, 624 (1999)], оксипептидную нуклеиновую кислоту (OPNA) [J. Am. Chem. Soc., 123, 4653 (2001)] и пептидно-рибонуклеиновую кислоту (PRNA) [J. Am. Chem. Soc., 122, 6900 (2000)].
[0038]
Нуклеотидный аналог с модифицированной фосфодиэфирной связью может представлять собой любой нуклеотидный аналог, полученный присоединением или замещением произвольным химическим веществом части или целой химической структуры фосфодиэфирной связи нуклеотида. Его конкретные примеры включают нуклеотидный аналог, замещенный фосфоротиоатной связью, и нуклеотидный аналог, замещенный N3'-P5' фосфорамидатной связью [Saibo Kogaku (на японском, переведенное название: Cell Engineering), 16, 1463-1473 (1997)] [RNAi and Antisense Strategies, KODANSHA LTD. (2005)].
[0039]
Производное нуклеиновой кислоты может представлять собой любую молекулу, полученную присоединением к нуклеиновой кислоте другого химического вещества для повышения устойчивости к нуклеазам, для стабилизации, для повышения аффинности в отношении нуклеиновой кислоты комплементарной цепи и для усиления клеточной проницаемости по сравнению с исходной нуклеиновой кислотой, или для визуализации. Его конкретные примеры включают производное с присоединенным 5'-полиамином, производное с присоединенным холестерином, производное с присоединенным стероидом, производное с присоединенной желчной кислотой, производное с присоединенным витамином, производное с присоединенным Cy5, производное с присоединенным Cy3, производное с присоединенным 6-FAM и производное с присоединенным биотином.
[0040]
Нуклеиновая кислота в рамках настоящего изобретения не ограничивается конкретной нуклеиновой кислотой и может представляет собой нуклеиновую кислоту, например, для облегчения заболевания, симптома, нарушения или недомогания, и смягчения заболевания, симптома, нарушения или патологического состояния, или для предупреждения их возникновения (в рамках настоящего писания иногда упоминается как "лечение и т.п. заболевания"), или нуклеиновую кислоту для регуляции экспрессии желаемого белка, который пригоден для исследования, даже несмотря на то, что белок не вносит вклад в лечение и т.п. заболевания.
[0041]
Гены или полинуклеотиды, связанные с заболеваниями (в настоящем описании иногда указываются как "связанные с заболеванием гены") доступны, например, от McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, Md.) и National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, Md.).
[0042]
Конкретные примеры нуклеиновой кислоты в рамках настоящего изобретения включают миРНК, кшРНК, мкРНК, миметики мкРНК, антисмысловые нуклеиновые кислоты, рибозимы, мРНК, нуклеиновые кислоты-ловушки, аптамеры, плазмидные ДНК, космидные ДНК и ДНК BAC. Предпочтительно нуклеиновая кислота представляет собой РНК, такую как миРНК и мРНК, или аналог или производное, полученное посредством искусственной модификации РНК.
[0043]
В рамках настоящего изобретения "миРНК" относится к двухцепочечной РНК или родственной ей молекуле, состоящей из 10-30 нуклеотидов, предпочтительно 15-25 нуклеотидов, и включающей комплементарные последовательности. миРНК включает выступающие нуклеотиды, предпочтительно содержащие от одного до трех нуклеотидов, более предпочтительно два нуклеотида, на 3'-конце. Часть комплеменатрных последовательностей может быть полностью комплементарной или может включать некомплементарные нуклеотиды, однако предпочтительно они являются полностью комплементарными.
[0044]
миРНК в рамках настоящего изобретения не ограничивается конкретной миРНК, и, например, можно использовать миРНК для нокдауна экспрессии связанного с заболеванием гена. Связанный с заболеванием ген относится к любому гену или полинуклеотиду, обеспечивающему продукт транскрипции или трансляции на аномальном уровне или в аномальной форме в клетках, происходящих из ткани пациента, по сравнению с тканью или клетками от свободного от заболевания контроля. Для миРНК по настоящему изобретению можно использовать миРНК для регуляции экспрессии желаемого белка, пригодного для исследований.
[0045]
В рамках настоящего изобретения "мРНК" относится к РНК, включающей нуклеотидную последовательность, которая может транслироваться в белок. мРНК в рамках настоящего изобретения не ограничивается конкретной мРНК и может представлять собой любую мРНК, способную экспрессировать желаемый белок в клетках. Предпочтительно мРНК представляет собой мРНК, пригодную для фармацевтических применений (например, применения для лечения заболевания) и/или применений для исследований, и примеры таких мРНК включают мРНК для экспрессии маркерного белка, такого как люцифераза, в клетках.
[0046]
Заболевание не ограничивается конкретным заболеванием, и примеры заболевания включают заболевания, приведенные ниже. Содержимое каждых "()" является примерами соответствующего связанного с заболеванием гена, за исключением случая, когда приведены конкретные примеры заболеваний. Другим примером нуклеиновой кислоты в рамках настоящего изобретения является нуклеиновая кислота, которая регулирует уровень экспрессии любого из связанных с заболеванием генов (или белка, кодируемого связанным с заболеванием геном).
(1) Заболевания кровеносной системы [анемия (CDAN1, CDA1, RPS19, DBA, PKLR, PK1, NT5C3, UMPH1, PSN1, RHAG, RH50A, NRAMP2, SPTB, ALAS2, ANH1, ASB, ABCB7, ABC7, ASAT), синдром голых лимфоцитов (TAPBP, TPSN, TAP2, ABCB3, PSF2, RING11, MHC2TA, C2TA, RFX5), геморрагические заболевания (TBXA2R, P2RX1, P2X1), дефицит фактора H и белка 1, подобного фактору H (HF1, CFH, HUS), дефицит фактора V и фактора VIII (MCFD2), дефицит фактора VII (F7), дефицит фактора X (F10), дефицит фактора XI (F11), дефицит фактора XII (F12, HAF), дефицит фактора XIIIA (F13A1, F13A), дефицит фактора XIIIB (F13B), анемию Фанкони (FANCA, FACA, FA1, FA, FAA, FAAP95, FAAP90, FLJ34064, FANCB, FANCC, FACC, BRCA2, FANCD1, FANCD2, FANCD, FACD, FAD, FACE, FACE, FANCF, XRCC9, FANCG, BRIP1, BACH1, FANCJ, PHF9, FANCL, FANCM, KIAA1596), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (PRF1, HPLH2, UNC13D, MUNC13-4, HPLH3, HLH3, FHL3), гемофилия A (F8, F8C, HEMA), гемофилия B (F9, HEMB), геморрагические нарушения (PI, ATT, F5), дефицит лейкоцитов (ITGB2, CD18, LCAMB, LAD, EIF2B1, EIF2BA, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B5, LVWM, CACH, CLE, EIF2B4), серповидно-клеточная анемия (HBB), талассемия (HBA2, HBB, HBD, LCRB, HBA1) и т.д];
(2) воспалительные/иммунологические заболевания [СПИД (KIR3DL1, NKAT3, NKB1, AMB11, KIR3DS1, IFNG, CXCL12, SDF1), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (TNFRSF6, APT1, FAS, CD95, ALPS1A), комбинированный иммунодефицит (IL2RG, SCIDX1, SCIDX, IMD4), ВИЧ-инфекция (CCL5, SCYA5, D17S135E, TCP228, IL10, CSIF, CMKBR2, CCR2, DMKBR5, CCCKR5, CCR5), иммунодефицит (CD3E, CD3G, AICDA, AID, HIGM2, TNFRSF5, CD40, UNG, DGU, HIGM4, TNFSF5, CD40LG, HIGM1, IGM, FOXP3, IPEX, AIID, XPID, PIDX, TNFRSF14B, TACI), воспаление (IL10, IL-1, IL-13, IL-17, IL-23, CTLA4), тяжелый комбинированный иммунодефицит (JAK3, JAKL, DCLRE1C, ATREMIS, SCIDA, RAG1, RAG2, ADA, PTPRC, CD45, LCA, IL7R, CD3D, T3D, IL2RG, SCIDX1, SCIDX, IMD4), ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит), синдром Шегрена, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, дискоидная красная волчанка, болезнь Кастлмана, анкилозирующий спондилит, полимиозит, дерматомиозит, узелковый полиартериит, смешанную болезнь соединительной ткани, дерматосклероз, волчанка глубокая, хронический тиреоидит, болезнь Грэйвса, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет типа I и типа II, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастения, реакция трансплантат против хозяина, болезнь Аддисона, аномальный иммунный ответ, артрит, дерматит, радиодерматит, первичный билиарный цирроз и т.д.];
(3) метаболические заболевания/заболевания печени/заболевания почек [амилоидная невропатия (TTR, PALB), амилоидоз (APOA1, APP, AAA, CVAP, AD1, GSN, FGA, LYZ, TTR, PALB), неалкогольный стеатогепатит и фиброз печени (COL1A1), цирроз (KRT18, KRT8, CIRH1A, NAIC, TEX292, KIAA1988), кистозный фиброз (CFTR, ABCC7, CF, MRP7), болезнь накопления гликогена (SLC2A2, GLUT2, G6PC, G6PT, G6PT1, GAA, LAMP2, LAMPB, AGL, GDE, GBE1, GYS2, PYGL, PFKM), печеночно-клеточная аденома (TCF1, HFN1A, MODY3), печеночная недостаточность (SCOD1, SCO1), дефицит печеночной липазы (LIPC), гепатобластома (CTNNB1, PDFGRL, PDGRL, PRLTS, AXIN1, AXIN, TP53, P53, LFS1, IGF2R, MPRI, MET, CASP8, MCH5), медуллярное кистозное заболевание почек (UMOD, HNFJ, FJHN, MCKD2, ADMCKD2), фенилкетонурия (PAH, PKU1, QDPR, DHPR, PTS), поликистоз почек и заболевания печени (FCYT, PKHD1, APRKD, PDK1, PDK2, PDK4, PDKTS, PRKCSH, G19P1, PCLD, SEC63), и т.д.];
(4) заболевания нервной системы [ALS (SOD1, ALS2, STEX, FUS, TARDBP, VEGF), болезнь Альцгеймера (APP, AAA, CVAP, AD1, APOE, AD2, PSEN2, AD4, STM2, APBB2, FE65L1, NOS3, PLAU, URK, ACE, DCP1, ACE1, MPO, PACIP1, PAXIP1L, PTIP, A2M, BLMH, BMH, PSEN1, AD3), аутизм (BZRAP1, MDGA2, GLO1, MECP2, RTT, PPMX, MRX16, MRX79, NLGN3, NLGN4, KIAA1260, AUTSX2), синдром ломкой Х-Хромосомы (FMR2, FXR1, FXR2, mGLUR5), болезнь Гентингтона (HD, IT15, PRNP, PRIP, JPH3, JP3, HDL2, TBP, SCA17), болезнь Паркинсона (NR4A2, NURR1, NOT, TINUR, SNCAIP, TBP, SCA17, SNCA, NACP, PARK1, PARK4, DJ1, DBH, NDUFV2), синдром Ретта (MECP2, RTT, PPMX, MRX16, MRX79, CDKL5, STK9), шизофрения (GSK3, 5-HTT, COMT, DRD, SLC6A3, DAOA, DTNBP1), связанное с секретазой нарушение (APH-1) и т.д.];
(5) заболевания глаз [связанная со старением дегенерация желтого пятна (Abcr, Ccl2, cp, Timp3, катепсин D, Vldlr, Ccr2), катаракта (CRYAA, CRYA1, CRYBB2, CRYB2, PITX3, BFSP2, CP49, CP47, PAX6, AN2, MGDA, CRYBA1, CRYB1, CRYGC, CRYG3, CCL, LIM2, MP19, CRYGD, CRYG4, BSFP2, CP49, CP47, HSF4, CTM, MIP, AQP0, CRYAB, CRYA2, CTPP2, CRYBB1, CRYGD, CRYG4, CRYA1, GJA8, CX50, CAE1, GJA3, CX46, CZP3, CAE3, CCM1, CAM, KRIT1), помутнение роговицы (APOA1, TGFB1, CSD2, CDGG1, CSD, BIGH3, CDG2, TASTD2, TROP2, M1S1, VSX1, RINX, PPCD, PPD, KTCN, COL8A2, FECD, PPCD2, PIP5K3, CFD), врожденное наследственное уплощение роговицы (KERA, CNA2), глаукома (MYOC, TIGR, GLC1A, JOAG, GPOA, OPTN, GLC1E, FIP2, HYPL, NRP, CYP1B1, GLC3A, OPA1, NTG, NPG, CYP1B1, GLC3A), врожденный амавроз Лебера (CRB1, RP12, CRX, CORD2, CRD, RPGRIP1, LCA6, CORD9, RPE65, RP20, AIPL1, LCA4, GUCY2D, GUC2D, LCA1, CORD6, RDH12, LCA3), макулодистрофия (ELOVL4, ADMD, STGD2, STGD3, RDS, RP7, PRPH2, PRPH, AVMD, AOFMD, VMD2) и т.д.]; и
(6) неопластические заболевания [злокачественная опухоль, неоваскулярная глаукома, инфантильная гемангиома, множественная миелома, хроническая саркома, метастазирующая меланома, саркома Капоши, ангиопролиферация, кахексия, метастазы и т.п. рака молочной железы, рак (например, рак ободочной и прямой кишки (например, семейный рак ободочной и прямой кишки, наследственный неполипозный рак ободочной и прямой кишки, желудочно-кишечная стромальная опухоль), рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, злокачественная мезотелиома), мезотелиома, рак поджелудочной железы (например, карцинома протоков поджелудочной железы), рак желудка (например, папиллярная аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, плоскоклеточная аденокарцинома), рак молочной железы (например, инвазивная карцинома протоков молочной железы, неинвазивная карцинома протоков молочной железы, воспалительная карцинома молочной железы), рак яичника (например, эпителиальный рак яичника, внегонадная герминогенная опухоль, эмбрионально-клеточная опухоль яичников, низкозлокачественная опухоль яичников), рак предстательной железы (например, гормон-зависимый рак предстательной железы, гормон-независимый рак предстательной железы), рак печени (например, первичный рак печени, рак внепеченочных желчных протоков), рак щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы), рак почки (например, почечноклеточный рак, переходно-клеточная карцинома почечной лоханки и мочеточника), рак тела матки, опухоль головного мозга (например, пинеальная астроцитома, пилоцитарная астроцитома, диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома), меланома, саркома, рак мочевого пузыря, гематологическая злокачественная опухоль и т.п., включая множественную миелому, аденома гипофиза, глиома, неврилеммома слухового нерва, ретинальная саркома, фарингеальный рак, рак гортани, рак языка, тимома, карцинома пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, печеночно-клеточная карцинома, эндокринная опухоль поджелудочной железы, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак полового члена, рак мочеточника, рак яичка, карцинома вульвы, рак шейки матки, рак тела матки, саркома матки, трофобластическое заболевание, рак влагалища, рак кожи, фунгоидный микоз, базалиома, саркома мягких тканей, злокачественная лимфома, болезнь Ходжкина, миелодиспластический синдром, взрослый T-клеточный лейкоз, хроническое миелопролиферативное заболевание, эндокринная опухоль поджелудочной железы, фиброзная гистиоцитома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, карцинома неизвестного происхождения), лейкоз (например, острый лейкоз (например, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз), хронический лейкоз (например, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз), миелодиспластический синдром), саркома матки (например, мезодермальная смешанная саркома матки, лейомиосаркома матки, опухоль стромы эндометрия), миелофиброз и т.д].
[0047]
Композицию по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства можно получать с использованием способа, известного в области составления лекарственных средств, с фармацевтически приемлемым носителем. Примеры дозированной формы для лекарственного средства включают составы для парентерального введения (например, жидкость, такая как жидкость для инъекций), смешанные с общепринятыми вспомогательными веществами, такими как буферное вещество и/или стабилизатор; и составы для местного введения, такие как мазь, крем, жидкость и пластырь, смешанные с общепринятым фармацевтическим носителем.
[0048]
Композицию по настоящему изобретению можно использовать для введения активного ингредиента в различные типы клеток, тканей или органов. Примеры клеток, в которые можно вводить композицию по настоящему изобретению, включают мезенхимные стволовые клетки, нервные стволовые клетки, стволовые клетки кожи, спленоциты, нервные клетки, глиальные клетки, панкреатические B-клетки, клетки костного мозга, мезангиальные клетки, клетки Лангерганса, эпидермальные клетки, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты, волокнистые клетки, мышечные клетки (например, скелетно-мышечные клетки, кардиомиоциты, миобласты, сателлитные клетки, гладкомышечные клетки), жировые клетки, клетки крови (например, макрофаги, T-клетки, B-клетки, натуральные киллеры, тучные клетки, лейкоциты, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, мегакариоциты, гемопоэтические стволовые клетки), синовиоциты, хондроциты, остеоциты, остеобласты, остеокласты, клетки молочной железы, гепатоциты или стромальные клетки, яйцеклетки, сперматиды или клетки предшественники, способные к индукции дифференцировки в эти клетки, стволовые клетки (например, включая индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (клетки iPS), эмбриональные стволовые клетки (клетки ES)), примордиальные клетки, ооциты и оплодотворенные яйцеклетки. Примеры тканей или органов, в которые можно вводить композицию по настоящему изобретению, включают все ткани или органы, в которых присутствуют описанные выше клетки, например, головной мозг, области головного мозга (например, обонятельная луковица, миндалевидное тело, базальный ганглий, гиппокамп, таламус, гипоталамус, субталамическое ядро, кора головного мозга, продолговатый мозг, мозжечок, затылочная доля, передняя доля, височная доля, путамен, хвостатое ядро, мозолистое тело, черное вещество), спинной мозг, гипофиз, желудок, поджелудочную железу, почку, печень, гонаду, щитовидную железу, желчный пузырь, костный мозг, надпочечник, кожу, легкое, пищеварительный тракт (например, толстый кишечник, тонкий кишечник), кровеносный сосуд, сердце, тимус, селезенку, поднижнечелюстную железу, периферическую кровь, клетки периферической крови, предстательную железу, плаценту, матку, кости, суставы и мышцы (например, скелетная мышца, гладкая мышца, сердечная мышца). Эти клетки, ткани или органы могут представлять собой злокачественные клетки, злокачественные ткани и т.п., которые претерпели озлокачествление.
[0049]
Композиция по настоящему изобретению, в частности, является лучшей в отношении эффективности введения нуклеиновой кислоты в злокачественные клетки.
[0050]
Соединение, липидная частица и композиция по настоящему изобретению являются стабильными и имеют низкую токсичность, и их можно использовать безопасно. При использовании композиции по настоящему изобретению in vivo, или при использовании композиции в качестве лекарственного средства, композицию подходящим образом вводят индивидууму (например, человеку или не являющемуся человеку млекопитающему (предпочтительно, человеку)), чтобы в клетки-мишени можно было доставить эффективное количество нуклеиновой кислоты.
[0051]
При использовании композиции по настоящему изобретению in vivo или при использовании композиции в качестве лекарственного средства, композицию можно вводить перорально или парентерально (например, местное, ректальное или внутривенное введение) безопасным образом в форме фармацевтического состава, такого как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, перорально дезинтегрирующие таблетки), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), жидкости, лепешки, сиропы, эмульсии, суспензии, инъекционные формы (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрибрюшинные инъекции), составы для местного применения (например, составы для назального введения, составы для трансдермального введения, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), гранулы, назальные составы, легочные составы (ингаляции) и инфузии. Каждый состав может представлять собой состав контролируемого высвобождения, такой как состав быстрого высвобождения и состав замедленного высвобождения (например, микрокапсула замедленного высвобождения).
[0052]
Далее описан способ получения соединения по настоящему изобретению.
[0053]
Каждый из исходных материалов и реагентов, используемых на каждой стадии способа получения, и полученного соединения может образовывать соль. Примерами таких солей являются упомянутые выше соли соединения по настоящему изобретению.
[0054]
Когда соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой свободное соединение, соединение можно конвертировать в предполагаемую соль с использованием известного способа. Напротив, когда соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой соль, соединение можно конвертировать в свободную форму или другую предполагаемую соль с использованием известного способа.
[0055]
Соединение, полученное на каждой стадии, можно использовать для последующей реакции непосредственно в качестве реакционного раствора, или из него можно получать неочищенный продукт и использовать для дальнейшей реакции. Альтернативно соединение, полученное на каждой стадии, можно выделять и/или очищать из реакционной смеси общепринятым способом с использованием способов разделения, таких как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, экстракция растворителем, фракционная перегонка и хроматография.
[0056]
Если соединение в качестве исходного материала или реагент на каждой стадии является коммерчески доступным, можно непосредственно использовать коммерчески доступный продукт.
[0057]
Время реакции для каждой реакции на каждой стадии, которое может варьироваться в зависимости от используемых реагентов и растворителей, как правило, составляет от 1 минуты до 48 часов, и предпочтительно от 10 минут до 8 часов, если нет иных указаний.
[0058]
Температура реакции для реакции на каждой стадии, которая может варьироваться в зависимости от используемых реагентов и растворителей, как правило, составляет от -78°C до 300°C, и предпочтительно от -78°C до 150°C, если нет иных указаний.
[0059]
Давление для реакции на каждой стадии, которое может варьироваться в зависимости от используемых реагентов и растворителей, как правило, составляет от 1 атм до 20 атм, и предпочтительно от 1 до 3 атм, если нет иных указаний.
[0060]
На стадии реакции иногда используют микроволновое устройство для синтеза, такое как Initiator, изготавливаемое Biotage. Температура реакции, которая может варьироваться в зависимости от используемых реагентов и растворителей, как правило, представляет собой температуру от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно от комнатной температуры до 250°C, и более предпочтительно от 50°C до 250°C, если нет иных указаний. Время реакции, которое может варьироваться в зависимости от используемых реагентов и растворителей, как правило, составляет от 1 минуты до 48 часов, и предпочтительно от 1 минуты до 8 часов, если нет иных указаний.
[0061]
На каждой стадии реакции реагент используют в количестве от 0,5 эквивалента до 20 эквивалентов, предпочтительно в количестве от 0,8 эквивалента до 5 эквивалентов, относительно количества субстрата, если нет иных указаний. Когда в качестве катализатора используют реагент, реагент используют в количестве от 0,001 эквивалента до 1 эквивалента, предпочтительно в количестве от 0,01 эквивалента до 0,2 эквивалента, относительно количества субстрата, если нет иных указаний. Если реагент служит в качестве растворителя реакции в комбинации с его собственной функцией, реагент используют в количестве, соответствующем количеству растворителя.
[0062]
На каждой стадии реакции реакцию проводят без растворителя или в соответствующем растворителе, растворяющим или суспендирующим участвующие в реакции вещества, если нет иных указаний. Примеры растворителей включают растворители, описанные в примерах, и следующие растворители.
[0063]
Спирты: метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.д.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т.д.;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан, гептан и т.д.;
амиды: N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон, и т.д.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорметан и т.д.;
нитрилы: ацетонитрил и т.д.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.;
ароматические органические основания: пиридин и т.д.;
ангидрид кислоты: уксусный ангидрид и т.д.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, и т.д.;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т.д.;
сложные эфиры: этилацетат, изопропилацетат и т.д.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.д.; и
воды.
Два или более из этих растворителей можно использовать для применения в подходящем соотношении.
[0064]
Когда в реакции на каждой стадии используют основание, используют, например, любое из оснований, приведенных ниже, или основания, описанные в примерах.
[0065]
Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.д.; Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.д.;
основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.д.;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N, N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т.д.;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и т.д.;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.д.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д.; и
литийорганические соединения: н-бутиллитий, втор-бутиллитий и т.д.
[0066]
Когда в реакции на каждой стадии используют кислоту или кислотный катализатор, используют, например, любую из кислот и кислотных катализаторов, приведенных ниже, и кислот и кислотных катализаторов, описанных в примерах.
[0067]
Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.д.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.д.; и
Кислоты Льюиса: комплексс трифторид бора-диэтиловый эфир, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
[0068]
Если нет иных указаний, реакцию на каждой стадии проводят в соответствии с известным способом, таким как способ, описанный в The Fifth Series of Experimental Chemistry, Vol. 13 to 19 (The Chemical Society of Japan (ed.)); Shin Jikken Kagaku Koza (на японском, перевод названия: New Experimental Chemistry), Vol. 14 и 15 (The Chemical Society of Japan (ed.)); Seimitsu Yuki Kagaku (на японском, перевод названия: Precise Organic Chemistry, оригинальное название: Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum und Forschungslaboratorium) Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Organic Name Reaction; The Reaction Mechanism and Essence Revised Edition (TOGO, Hideo, KODANSHA LTD.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, Oxford University Pres); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan K.K.); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (руководитель перевода: TOMIOKA, Kiyoshi, publisher: Kagaku-Dojin Publishing Company, INC.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989); и т.п., или в соответствии со способом, описанным в примерах.
[0069]
Реакцию внесения или удаления защитной группы для функциональной группы на каждой стадии проводят в соответствии с известным способом, таким как способ, описанный в "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), опубликованной Wiley-Interscience Publication, 2007; "Protective groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski), опубликованной Thieme Medical Publishers, 2004; и т.п., или в соответствии со способом, описанным в примерах.
[0070]
Примеры защитных групп для гидроксигруппы спиртов и т.п. и фенольных гидроксигрупп включают защитные группы типа простого эфира, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, п-метоксибензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, трет-бутилдифенилсилиловый эфир и тетрагидропираниловый эфир; защитные группы типа карбоксилата, такие как ацетат; сложные эфиры типа сульфоната, такие как метансульфонат; и защитные группы типа карбоната, такие как трет-бутилкарбонат.
[0071]
Примеры защитных групп для карбонильной группы альдегидов включают защитные группы типа ацеталя, такие как диметилацеталь; и защитные группы типа циклического ацеталя, такие как циклический 1,3-диоксан.
[0072]
Примеры защитных групп для карбонильной группы кетонов включают защитные группы типа кеталя, такие как диметилкеталь; защитные группы типа циклического кеталя, такие как циклический 1,3-диоксан; защитные группы типа оксима, такие как O-метилоксим; и защитные группы типа гидразона, такие как N, N-диметилгидразон.
[0073]
Примеры защитных групп для карбоксигруппы включают защитные группы типа сложного эфира, такие как метиловый эфир; и защитные группы типа амида, такие как N, N-диметиламид.
[0074]
Примеры защитных групп для тиола включают защитные группы типа простого эфира, такие как бензиловый тиоэфир; и защитные группы типа сложного эфира, такие как тиоацетат, тиокарбонат и тиокарбамат.
[0075]
Примеры защитных групп для аминогруппы и ароматических гетероциклов, таких как имидазол, пиррол и индол, включают защитные группы типа карбамата, такие как бензилкарбамат; защитные группы типа амида, такие как ацетамид; защитные группы типа алкиламина, такие как N-трифенилметиламин; и защитные группы типа сульфонамида, такие как метансульфонамид.
[0076]
Удаление защитной группы можно проводить с использованием известного способа, такого как способ с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодид, триметилсилилбромид), или с использованием способа восстановления.
[0077]
Примеры восстановителей для применения, когда проводят реакцию восстановления, на каждой стадии включают гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония; боргидриды, такие как комплекс боргидрид-тетрагидрофуран; никель Ренея; кобальт Ренея; водород и муравьиную кислоту. Например, никель Ренея или кобальт Ренея можно использовать в присутствии водорода или муравьиной кислоты. Когда восстанавливают углерод-углеродную двойную связь или тройную связь, можно использовать способ с использованием катализатора, такого как палладий на угле и катализатор Линдлара.
[0078]
Примеры окислителей для применения, когда проводят реакцию окисления, на каждой стадии включают перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (MCPBA), пероксид водорода и трет-бутилгидропероксид; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония; хлораты, такие как хлорат натрия; хлориты, такие как хлорит натрия; перйодаты, такие как перйодат натрия; гипервалентные йодные реагенты, такие как йодозилбензол; содержащие марганец реагенты, такие как диоксид марганца и перманганат калия; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца; содержащие хром реагенты, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC) и реагент Джонса; соединения галогенов, такие как N-бромсукцинимид (NBS); кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетроксид осмия; диоксид селена; и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон(DDQ).
[0079]
Примеры инициаторов радикалов для применения, когда проводят реакцию радикальной циклизации, на каждой стадии включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN); растворимые в воде инициаторы радикалов, такие как 4-4'-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA); триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; и бензоилпероксид. Примеры реагентов радикальной реакции для применения включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан и йодид самария.
[0080]
Примеры реагентов Виттига для применения, когда проводят реакцию Виттига, на каждой стадии включают алкилиденфосфораны. Алкилиденфосфораны можно получать с использованием известного способа, такого как реакция соли фосфония и сильного основания.
[0081]
Примеры реагентов для применения, когда проводят реакцию Хорнера-Эммонса, на каждой стадии включают фосфоноацетаты, такие как метилдиметилфосфоноацетат и этилдиэтилфосфоноацетат; и основания, такие как гидриды щелочных металлов и литийорганические соединения.
[0082]
Примеры реагентов для применения, когда проводят реакцию Фриделя-Крафтса, на каждой стадии включают кислоту Льюиса с хлорангидридом кислоты или алкилирующим средством (например, галогенированный алкил, спирт, олефин). Альтернативно вместо кислоты Льюиса можно использовать органическую кислоту или неорганическую кислоту, и можно использовать ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид, вместо хлорангидрида кислоты.
[0083]
Когда проводят реакцию ароматического нуклеофильного замещения, на каждой стадии в качестве реагентов используют нуклеофил (например, амин, имидазол) и основание (например, основная соль, органическое основание).
[0084]
Примеры оснований, используемых для получения карбаниона, когда проводят реакцию нуклеофильного присоединения с карбанионом, реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения с карбанионом (реакция присоединения Майкла) или реакцию нуклеофильного замещения с карбанионом, включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания и органические основания.
[0085]
Примеры реагентов Гриньяра для применения, когда проводят реакцию Гриньяра, на каждой стадии включают галогениды арилмагния, такие как бромид фенилмагния; и галогениды алкилмагния, такие как бромид метилмагния и бромид изопропилмагния. Реагенты Гриньяра можно получать с использованием известного способа, такого как реакция галогенированного алкила или галогенированного арила и металлического магния в растворителе из простого эфира или тетрагидрофурана.
[0086]
Когда проводят реакцию конденсации Кневенагеля, на каждой стадии в качестве реагентов используют активное соединение метилена, находящееся между двумя электроноакцепторными группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил) и основанием (например, органическое основание, алкоксид металла, неорганическое основание).
[0087]
Когда проводят реакцию Вильсмейера-Хаака, на каждой стадии в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и производное амида (например, N, N-диметилформамид).
[0088]
Примеры азидирующих агентов для применения, когда проводят реакцию азидирования для спирта, алкилгалогенида или сульфоната на каждой стадии включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид и азид натрия. Когда азидируют спирт, можно использовать, например, способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) или способ с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса.
[0089]
Примеры восстановителей для применения, когда проводят реакцию восстановительного аминирования, на каждой стадии включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород и муравьиную кислоту. Примеры карбонильных соединений для применения, когда субстратом является аминосоединение, включают альдегиды, такие как параформальдегид, а также ацетальдегид, и кетоны, такие как циклогексанон. Примеры аминов для применения, когда субстратом является карбонильное соединение, включают аммиак; первичные амины, такие как метиламин; и вторичные амины, такие как диметиламин.
[0090]
Когда проводят реакцию Мицунобу, на каждой стадии в качестве реагентов используют азодикарбоксилат (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD)) и трифенилфосфин.
[0091]
Примеры реагентов для применения, когда проводят реакцию этерификации, реакцию амидирования или реакцию образования мочевины, на каждой стадии включают галогенированные формы ацилов, такие как хлорангидриды и бромангидриды; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды кислот, активированные формы сложных эфиров и формы сульфатов. Примеры активаторов для карбоновых кислот включают карбодиимидные конденсирующие агенты, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); карбонатные конденсирующие агенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI); дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Мукаямы); тионилхлорид; низшие алкилгалогенформиаты, такие как этилхлорформиат; гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония (HATU); серную кислоту и любую их комбинацию. Когда используют карбодиимидный конденсирующий агент, в реакционную смесь можно дополнительно добавлять добавку, такую как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu) и диметиламинопиридин (DMAP).
[0092]
Примеры металлических катализаторов для применения, когда проводят реакцию сочетания, на каждой стадии включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) и ацетат палладия(II); соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0); соединения родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия(III); соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди и йодид меди(I); и соединения платины. В реакционную смесь, кроме того, можно добавлять основание, и примеры основания включают неорганические основания и основные соли.
[0093]
Когда проводят реакцию тиокарбонилирования, на каждой стадии, как правило, в качестве агента тиокарбонилирования используют пентасульфид дифосфора; однако можно использовать не только пентасульфид дифосфора, но также реагент, имеющий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такую как 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона).
[0094]
Примеры галогенирующих агентов для применения, когда проводят реакцию Воль-Циглер, на каждой стадии включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром и сульфурилхлорид. Кроме того, реакцию можно ускорять с использованием нагревания, света или инициатора радикалов, такого как бензоилпероксид и азобисизобутиронитрил.
[0095]
Примеры галогенирующих агентов для применения, когда проводят реакцию галогенирования, для гидроксигруппы на каждой стадии включают галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности, хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора для хлорирования и 48% бромистоводородную кислоту для бромирования. Можно использовать способ, в котором форму галогенированного алкила получают из спирта под действием трифенилфосфина и тетрахлорметана, тетрабромида углерода и т.п. Альтернативно можно использовать способ, в котором форму галогенированного алкила синтезируют посредством двухстадийной реакции, так чтобы спирт конвертировался в сульфат, а затем реакции с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
[0096]
Примеры реагентов для применения, когда проводят реакцию Арбузова, на каждой стадии включают галогенированные алкилы, такие как бромэтилацетат; и фосфиты, такие как триэтилфосфит и три(изопропил)фосфит.
[0097]
Примеры сульфонирующих агентов для применения, когда проводят реакцию сульфонирования, на каждой стадии включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и трифторметансульфоновый ангидрид.
[0098]
Когда проводят реакцию гидролиза, на каждой стадии в качестве реагента используют кислоту или основание. Когда проводят реакцию кислотного гидролиза для трет-бутилового эфира, в некоторых случаях добавляют муравьиную кислоту или триэтилсилан для восстановительного улавливания трет-бутиловых катионов, продуцированных в качестве побочных продуктов.
[0099]
Примеры дегидратирующих агентов для применения, когда проводят реакцию дегидратации, на каждой стадии включают серную кислоту, пентоксид дифосфора, оксихлорид фосфора, N, N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия и полифосфорную кислоту.
[0100]
Соединение (I) можно получать, например, с использованием способа получения, показанного ниже. Среди соединений (I), соединение, в котором каждая из волнистых линий образует цис-структуру, и соединение, в котором одна или обе из волнистых линий образуют транс-структуру, можно в обоих случаях получать с использованием того же способа получения, что и способ получения, показанный ниже. В рамках настоящего изобретения соединение (I) с желаемой структурой можно синтезировать с использованием подходящего исходного материала для предполагаемой структуры соединения (I), в частности, при этерификации. Соль соединения (I) можно получать путем подходящего смешения с неорганическим основанием, органическим основанием, органической кислотой или основной или кислотой аминокислотой.
[0101]
[Формула 4]
[0102]
Далее описан способ получения липидной частицы, содержащей соединение по настоящему изобретению, и способ получения композиции, содержащей липидную частицу и нуклеиновую кислоту для введения нуклеиновой кислоты.
[0103]
Липидную частицу по настоящему изобретению можно получать путем смешения соединения по настоящему изобретению (катионный липид) и при необходимости дополнительного липидного компонента, а затем применения способа для получения липидной частицы из липидного компонента. Например, липидную частицу можно получать в качестве дисперсии липидных частиц путем растворения (смешанного) липидного компонента в органическом растворителе и смешения полученного раствора в органическом растворителе с водой или буфером (например, способом эмульгации). Смешение можно проводить с использованием микрофлюидный смесительной системы (например, устройство NanoAssemblr (Precision NanoSystems)). Полученную липидную частицу можно подвергать обессоливанию или диализу и стерилизации фильтрованием. При необходимости можно проводить коррекцию pH или коррекцию осмотического давления.
[0104]
Соединение (I) может образовывать различные структуры в зависимости от комбинации определений n, R и волнистых линий формулы (I). Для получения липидной частицы в качестве соединения (I) можно использовать одно соединение, имеющее конкретную структуру, отдельно, и в качестве соединения (I) можно использовать смесь множества соединений различных структур.
[0105]
Примеры "дополнительного липидного компонента" включают упомянутые выше структурные липиды, такие как стерины, фосфолипиды и липиды с полиэтиленгликолем. "Дополнительный липидный компонент" используют, например, в количестве от 0,008 до 4 моль на моль соединения по настоящему изобретению. Соединение по настоящему изобретению предпочтительно используют в качестве смеси с дополнительным липидным компонентом (в частности, холестерин, фосфатидилхолин и липид с полиэтиленгликолем). В предпочтительном варианте осуществления при использовании смеси соединения по настоящему изобретению и дополнительного липидного компонента смесь представляет собой смесь от 1 до 4 моль соединения по настоящему изобретению, от 0 до 3 моль стерина, от 0 до 2 моль фосфолипида, и от 0 до 1 моль липида с полиэтиленгликолем. В более предпочтительном варианте осуществления при использовании смеси соединения по настоящему изобретению и дополнительного липидного компонента смесь представляет собой смесь от 1 до 1,5 моль соединения по настоящему изобретению, от 0 до 1,25 моль стерина, от 0 до 0,5 моль фосфолипида, и от 0 до 0,125 моль липида с полиэтиленгликолем.
[0106]
Концентрация соединения по настоящему изобретению или смеси соединения по настоящему изобретению и дополнительного липидного компонента в растворе органического растворителя предпочтительно составляет от 0,5 до 100 мг/мл.
[0107]
Примеры органического растворителя включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, трет-бутанол, ацетон, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Органический растворитель может содержать от 0 до 20% воды или буфера.
[0108]
Примеры буфера включают кислотные буферы (например, ацетатный буфер, цитратный буфер, 2-морфолиноэтансульфонатный (MES) буфер, фосфатный буфер) и нейтральные буферы (например, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонатный (HEPES) буфер, буфер на основе трис(гидроксиметил)аминометана (Tris), фосфатнвый буфер, фосфатно-солевой буфер (PBS)).
[0109]
Если смешение проводят с использованием микрофлюидной системы смешения, предпочтительно смешивать от 1 до 5 частей по объему воды или буфера на часть по объему раствора органического растворителя. Скорость потока смешиваемого раствора (смешиваемый раствор раствора органического растворителя и воды или буфера) в системе предпочтительно составляет от 0,1 до 10 мл/мин, и температура предпочтительно составляет от 15 до 45°C.
[0110]
Композицию по настоящему изобретению можно получать в качестве дисперсии липидных частиц, содержащей активный ингредиент, путем добавления заранее нуклеиновой кислоты в качестве активного ингредиента в воду или буфер для получения липидной частицы или дисперсии липидных частиц. Активный ингредиент предпочтительно добавляют так, чтобы концентрация активного ингредиента в воде или буфере достигала от 0,05 до 2,0 мг/мл.
[0111]
Кроме того, композицию по настоящему изобретению можно получать в качестве дисперсии липидных частиц, содержащей активный ингредиент, путем смешения липидной частицы или дисперсии липидных частиц и активного ингредиента или водного раствора активного ингредиента известным способом. Дисперсию липидных частиц можно получать путем диспергирования липидных частиц в соответствующей дисперсионной среде. Водный раствор активного ингредиента можно получать путем растворения активного ингредиента в соответствующем растворителе.
[0112]
Содержание соединения по настоящему изобретению в композиции по настоящему изобретению, не включая дисперсионную среду и растворитель, предпочтительно составляет от 40 до 70% по массе.
[0113]
Содержание активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению, не включая дисперсионную среду и растворитель, предпочтительно составляет от 1 до 20% по массе.
[0114]
Дисперсионную среду дисперсии липидных частиц или дисперсии, содержащей композицию, можно заменять водой или буфером посредством диализа. Диализ проводят с использованием мембраны ультрафильтрации, имеющей пороговое значение молекулярной массы от 10 до 20K при от 4°C до комнатной температуры. Диализ можно проводить неоднократно. Для замены дисперсионной среды можно использовать проточную фильтрацию вдоль потока (TFF). После замены дисперсионной среды при необходимости можно проводить коррекцию pH или коррекцию осмотического давления.
[0115]
Далее описаны способы анализа липидной частицы, содержащей соединение по настоящему изобретению, и композиции, содержащий липидную частицу и нуклеиновую кислоту в качестве активного ингредиента.
[0116]
Размер частиц липидной частицы (в композиции) можно определять с использованием известных способов. Например, Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Limited), анализатор размера частиц на основе NIBS (технология неинвазивного обратного рассеяния), можно использовать для вычисления размера частиц в качестве z-среднего размера частиц посредством кумулянтного анализа автокорреляционной функции. Размер частиц (средний размер частиц) для липидной частицы (в композиции) предпочтительно составляет 10 до 200 нм.
[0117]
Концентрация и доля нуклеиновой кислоты при инкапсулировании (например, миРНК, мРНК) в качестве активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению можно определять с использованием известных способов. Например, после флуоресцентного мечения нуклеиновой кислоты посредством Quant-iT (TM) RiboGreen (R) (Invitrogen), концентрацию и долю при инкапсулировании можно определять путем определения интенсивности флуоресценции. Концентрацию нуклеиновой кислоты в композиции можно вычислять с использованием стандартной кривой, полученной для водных растворов нуклеиновой кислоты с известными концентрациями и долю при инкапсулировании можно вычислять, исходя из разности интенсивности флуоресценции, в зависимости от наличия или отсутствия Triton-X100 (поверхностно-активное вещество для дезинтеграции липидной частицы). Концентрация нуклеиновой кислоты в композиции относится к общей концентрации молекул нуклеиновых кислот, инкапсулированных в липидную молекул, и молекул нуклеиновых кислот, не инкапсулированных в липидную частицу, и доля при инкапсулировании относится к отношению молекул нуклеиновых кислот, инкапсулированных в липидную частицу, ко всем молекулам нуклеиновых кислот в композиции.
Примеры
[0118]
Настоящее изобретение далее подробно описано с помощью примеров, примеров тестирования и примеров составления; однако они не ограничивают настоящее изобретение и можно вносить модификацию без отклонения от объема настоящего изобретения.
[0119]
"Комнатная температура" в примерах ниже, как правило, указывает на от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Каждое соотношение, показанное для смешенного растворителя, указывает на объемное соотношение, если нет иных указаний. % указывает на % по массе, если нет иных указаний.
[0120]
Элюирование в колоночной хроматографии проводили под наблюдением при помощи TLC (тонкослойная хроматография), если не указано иное. При наблюдении при помощи TLC, 60 F254, продуцируемый Merck KGaA, использовали в качестве пластины TLC, и растворитель, использованный в качестве растворителя для элюирования в колоночной хроматографии, использовали в качестве элюента. Для детекции использовали УФ-детектор и наблюдение при необходимости проводили с использованием реагента для окрашивания TLC. При описании колоночной хроматографии на силикагеле NH указывает на то, что использовали силикагель, связанный с аминопропилсиланом, и диол указывает на то, что использовали силикагель, связанный с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом. При описании препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), C18 указывает на то, что использовали октадецил-связанный силикагель. Каждое соотношение, показанное для растворителя элюирования, указывает на объемное соотношение, если нет иных указаний.
[0121]
1H-ЯМР проводили с использованием ЯМР с преобразованием Фурье. Для анализа с использованием 1H-ЯМР использовали программное обеспечение ACD/SpecManager (наименование продукта) и т.д. Иногда для пиков для гидроксигруппы, аминогруппы и т.д. с очень широким протонным пиком описание отсутствует.
[0122]
MS измеряли посредством LC/MS и MALDI/TOFMS. Для способа ионизации использовали способ ESI, способ APCI или способ MALDI. Для матрикса использовали CHCA. Измеренные величины (найденные) указаны в качестве данных. В типичных случаях некоторые молекулярные ионные пики наблюдают в качестве фрагментных ионов. В случае соли, как правило, наблюдают молекулярный ионный пик для свободной форы или катионные, анионные или фрагментные ионные пики.
[0123]
В приведенных ниже примерах используются следующие сокращенные обозначения.
MS: Спектр масс
M: молярная концентрация
N: нормальность
CDCl3: дейтерированный хлороформ
DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
1H-ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
LC/MS: жидкостной хроматограф/масс-спектрометр
ESI: электрораспылительная ионизация
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
MALDI: матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация
TOFMS: времяпролетная масс-спектрометрия
CHCA: α-циано-4-гидроксикоричная кислота
DMF: N, N-диметилформамид
THF: Тетрагидрофуран
DMAP: 4-Диметиламинопиридин
TBAF: Фторид тетрабутиламмония
[0124]
[Пример 1] 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат
A) 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол
К смеси 2,2-бис(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (5,45 г), 1H-имидазола (2,72 г) и DMF (190 мл), добавляли раствор трет-бутилхлордиметилсилана (3,01 г) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,08 (6H, с), 0,90 (9H, с), 2,53 (3H, т, J=5,5 Гц), 3,66 (2H, с), 3,73 (6H, д, J=5,5 Гц)
[0125]
B) 3-((трет-бутил(диметил)силил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат
К раствору 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (258 мг), (9Z)-тетрадец-9-еновой кислоты (769 мг) и DMAP (126 мг) в DMF (3 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (790 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (860 мг).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,03 (6H, с), 0,81-0,96 (18H, м), 1,18-1,41 (36H, м), 1,53-1,67 (6H, м), 1,91-2,10 (12H, м), 2,29 (6H, т, J=7,6 Гц), 3,58 (2H, с), 4,08 (6H, с), 5,27-5,43 (6H, м).
[0126]
C) 3-гидрокси-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат
К раствору 3-((трет-бутил(диметил)силил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноата (5,91 г) в THF (120 мл) добавляли смесь раствора TBAF в THF (1 M, 14,85 мл) и уксусной кислоты (4,91 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 суток, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,96 г).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,82-0,97 (9H, м), 1,16-1,42 (36H, м), 1,52-1,68 (6H, м), 1,90-2,12 (12H, м), 2,32 (6H, т, J=7,6 Гц), 2,52 (1H, т, J=7,0 Гц), 3,49 (2H, д, J=7,0 Гц), 4,11 (6H, с), 5,26-5,42 (6H, м).
[0127]
D) 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат
К раствору 3-гидрокси-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноата (4,96 г), DMAP (796 мг) и гидрохлорида 4-(диметиламино)бутановой кислоты (2,19 г) в DMF (20 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,50 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,31 г).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,82-0,94 (9H, м), 1,20-1,42 (36H, м), 1,50-1,66 (6H, м), 1,69-1,83 (2H, м), 1,90-2,10 (12H, м), 2,20 (6H, с), 2,23-2,41 (10H, м), 4,11 (8H, с), 5,23-5,44 (6H, м).
[0128]
[Пример 4] 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-гексадец-9-еноат
A) 2-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол
К смеси 2,2-бис(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (5,0 г), 1H-имидазола (2,5 г) и DMF (200 мл), добавляли раствор трет-бутилхлордифенилсилана (5,1 г) в DMF (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и один раз насыщенным рассолом, и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,07 (9H, с), 2,34 (3H, т, J=5,5 Гц), 3,67 (2H, с), 3,74 (6H, д, J=5,5 Гц), 7,39-7,48 (6 H, м), 7,63-7,67 (4H, м).
[0129]
B) (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол
К раствору 2-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (3,5 г) и 2,2-диметоксипропана (1,5 г) в ацетоне (35 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (88,9 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов к реакционной смеси добавляли водный аммиак для нейтрализации реакционной смеси, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,07 (9H, с), 1,27 (3H, с), 1,41 (3H, с), 2,12-2,18 (1 H, м), 3,69-3,78 (8H, м), 7,38-7,47 (6H, м), 7,65-7,69 (4H, м).
[0130]
C) (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадец-9-еноат
К раствору (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (910 мг), DMAP (215 мг) и (9Z)-гексадец-9-еновой кислоты (838 мг) в DMF (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (757 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,84-0,91 (3 H, м), 1,03-1,07 (9 H, м), 1,22-1,35 (16 H, м), 1,40 (6 H, д, J=17,0 Гц), 1,49-1,63 (2 H, м), 2,01 (4 H, кв., J=6,5 Гц), 2,24 (2 H, т, J=7,6 Гц), 3,65 (2 H, с), 3,73 (2 H, д, J=11,7 Гц), 3,80 (2 H, д, J=12,0 Гц), 4,17 (2 H, с), 5,29-5,39 (2 H, м), 7,35-7,46 (6 H, м), 7,65 (4 H, д, J=6,9 Гц).
[0131]
D) (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадец-9-еноат
К раствору (5-(((трет-бутил(дифенил)силил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадец-9-еноата (1,43 г) в THF (4 мл), добавляли TBAF (1 M, 2,64 мл) в THF при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,85-0,91 (3 H, м), 1,24-1,36 (16 H, м), 1,42 (6 H, с), 1,58-1,66 (2 H, м), 2,01 (4 H, q, J=6,5 Гц), 2,30 (1 H, т, J=6,6 Гц), 2,35 (2 H, т, J=7,6 Гц), 3,48 (2 H, д, J=6,6 Гц), 3,69-3,75 (4 H, м), 4,25 (2 H, с), 5,31-5,38 (2 H, м).
[0132]
E) (5-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадец-9-еноат
К раствору (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадец-9-еноата (410 мг), DMAP (97 мг) и гидрохлорида 4-(диметиламино)масляной кислоты (250 мг) в DMF (4 мл), добавляли гидрхлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (343 мг) при 50°C. После перемешивания в течение 4 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,86-0,91 (3 H, м), 1,24-1,36 (16 H, м), 1,42 (6 H, с), 1,53-1,69 (2 H, м), 1,78 (2 H, м), 1,98-2,04 (4 H, м), 2,21 (6 H, с), 2,29 (4 H, м), 2,37 (2 H, т, J=7,6 Гц), 3,74 (4 H, с), 4,11 (4 H, д, J=5,7 Гц), 5,31-5,38 (2 H, м).
[0133]
F) 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-гексадец-9-еноат
К (5-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил (9Z)-гексадец-9-еноату (430 мг), добавляли уксусную кислоту (2 мл) и воду (1 мл) и полученный материал перемешивали при 75°C в течение 2 часов, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный материал перемешивали в течение 2 часов. После промывания водой два раза полученный материал сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка, DMAP (201 мг) и (9Z)-тетрадец-9-еновой кислоты (466 мг) в DMF (4 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (458 мг) при 50°C. После перемешивания в течение 4 часов в реакционную смесь добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (604 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,85-0,92 (9 H, м), 1,24-1,36 (40 H, м), 1,55-1,64 (6 H, м), 1,73-1,80 (2 H, м), 1,98-2,05 (12 H, м), 2,20 (6 H, с), 2,24-2,33 (8 H, м), 2,36 (2 H, т, J=7,6 Гц), 4,09-4,13 (8 H, м), 5,31-5,38 (6 H, м).
[0134]
[Пример 8] 2-(((N, N-диметил-β-аланил)окси)метил)-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат
A) (2-(4-метоксифенил)-1,3-диоксан-5,5-диил)диметанол
Раствор 2,2-бис(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (506 г) в воде (2,0 л) перемешивали при 50°C. К нему добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (18 мл), к которой капельно добавляли п-метоксибензальдегид (474 мл) при приблизительно 30°C в течение 3 часов. После этого температуру реакционного раствора доводили до 25°C, и реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов. К нему добавляли 2 Н водный раствор гидроксида натрия (120 мл) и полученный материал перемешивали в течение 1 часа. Кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой, а затем проводили перекристаллизацию с использованием этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (769 г).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д.3,24 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,67 (2H, д, J=5,4 Гц), 3,74 (3H, с), 3,77 (2H, д, J=11,3 Гц), 3,88 (2H, т, J=11,3 Гц), 4,53 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,62 (1H, т, J=5,0 Гц), 5,34 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,9 Гц).
[0135]
B-1) 2-(гидроксиметил)-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)пропан-1,3-диол
К суспензии (2-(4-метоксифенил)-1,3-диоксан-5,5-диил)диметанола (10,0 г) в толуоле (100 мл) капельно добавляли 1,5 M раствор DIBAL-H (105 мл) при комнатной температуре, и полученный материал перемешивали в течение 5 часов. К нему добавляли метанол (30 мл), а затем к нему добавляли 2 Н хлористоводородную кислоту (20 мл) и 4 Н водный раствор гидроксида натрия (240 мл), и полученный материал перемешивали в течение 2 часов, и после этого слой толуола удаляли. Водный слой нейтрализовывали хлористоводородной кислотой, а затем проводили экстракцию этилацетатом и экстракт промывали два раза насыщенным рассолом и фильтровали через целит. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток перекристализовывали с использованием смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (6,6 г).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 3,32 (2H, с), 3,39 (6H, д, J=5,4 Гц), 3,74 (3H, с), 4,21 (3H, т, J=5,4 Гц), 4,36 (2H, с), 6,90 (2H, д-подобный, J=7,8 Гц), 7,23 (2H, д-подобный, J=7,8 Гц).
[0136]
C-1) (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол
К раствору 2-(гидроксиметил)-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)пропан-1,3-диола (1,00 г) и 2,2-диметоксипропана (1,22 г) в DMF (5 мл), добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (10 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и два раза 5% солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (426 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,29 (3H, с), 1,29 (3H, с), 3,35 (2H, с), 3,39 (2H, д, J=5,1 Гц), 3,61 (4H, с), 3,74 (3H, с), 4,38 (2H, с), 4,59 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,90 (2H, d-подобный, J=7,5 Гц), 7,24 (2H, d-подобный, J=7,5 Гц).
[0137]
B-2) 9-(4-метоксифенил)-3,3-диметил-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан
К раствору (2-(4-метоксифенил)-1,3-диоксан-5,5-диил)диметанола (2,00 г) и 2,2-диметоксипропана (2,46 г) в DMF (8 мл), добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (20 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и два раза насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Осадок перекристализовывали с использованием смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,34 (6H, с), 3,33 (2H, с), 3,63 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,74 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,12 (2H, д, J=11,7 Гц), 5,37 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,8 Гц).
[0138]
C-2) (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол
К суспензии 9-(4-метоксифенил)-3,3-диметил-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекана (22,0 г) в толуоле (200 мл), капельно добавляли 1,5 M раствор DIBAL-H (60 мл) при 5-20°C, и полученный материал перемешивали при 15°C в течение 3 часов. К нему капельно добавляли метанол (22 мл) и 2 Н водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и 4 Н водный раствор гидроксида натрия (200 мл) в указанном порядке. После перемешивания в течение 1,5 часов слой толуола отделяли и промывали 5% солевым раствором. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (14,7 г).
1H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,29 (3H, с), 1,29 (3H, с), 3,35 (2H, с), 3,39 (2H, д, J=5,1 Гц), 3,61 (4H, с), 3,74 (3H, с), 4,38 (2H, с), 4,59 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,90 (2H, d-подобный, J=7,5 Гц), 7,24 (2H, d-подобный, J=7,5 Гц).
[0139]
D) (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноат
К раствору (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (2,00 г), DMAP (412 мг) и октановой кислоты (1,27 г) в DMF (20 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,94 г) при 50°C. После перемешивания в течение 4 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,78 г).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,84-0,91 (3 H, м), 1,22-1,33 (8 H, м), 1,40 (6 H, с), 1,53-1,61 (2 H, м), 2,26 (2 H, т, J=7,6 Гц), 3,39 (2 H, с), 3,68-3,74 (2 H, м), 3,76-3,80 (2 H, м), 3,80 (3 H, с), 4,15 (2 H, с), 4,42 (2 H, с), 6,87 (2 H, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,24 (2 H, м).
[0140]
E) (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноат
К раствору (5-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноата (2,78 г) в этаноле (30 мл) добавляли Pd-уголь (840 мг) при комнатной температуре, и полученный материал перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов. После реакции Pd-уголь удаляли посредством фильтрации, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,85-0,91 (3 H, м), 1,23-1,34 (8 H, м), 1,38-1,44 (6 H, м), 1,63 (2 H, м), 2,30-2,38 (3 H, м), 3,48 (2 H, д, J=6,6 Гц), 3,68-3,75 (4 H, м), 4,25 (2 H, с).
[0141]
F) (5-(((N, N-диметил-β-аланил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноат
К раствору (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноата (400 мг), DMAP (129 мг) и гидрохлорида 3-(диметиламино)пропионовой кислоты (305 мг) в DMF (4 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (456 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,84-0,92 (3 H, м), 1,21-1,33 (8 H, м), 1,42 (6 H, с), 1,61 (2 H, br), 2,23 (6 H, с), 2,32 (2 H, т, J=7,6 Гц), 2,47-2,51 (2 H, м), 2,57-2,61 (2 H, м), 3,75 (4 H, с), 4,13 (4 H, д, J=11,7 Гц).
[0142]
G) 2-(((N, N-диметил-β-аланил)окси)метил)-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат
К (5-(((N, N-диметил-β-аланил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилоктаноату (320 мг), добавляли уксусную кислоту (1,6 мл) и воду (0,8 мл) и полученный материал перемешивали при 65°C в течение 3,5 часов, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный материал перемешивали в течение 2 часов. После промывания два раза водой и один раз насыщенным рассолом полученный материал сушили над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (150 мг), DMAP (101 мг) и (9Z)-тетрадец-9-еновой кислоты (235 мг) в DMF (4,5 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (231 мг) при 50°C. После перемешивания в течение 8 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,84-0,93 (9 H, м), 1,24-1,36 (30 H, м), 1,53-1,65 (8 H, м), 1,98-2,05 (8 H, м), 2,22 (6 H, с), 2,30 (6 H, т, J=7,6 Гц), 2,48 (2 H, т, J=6,9 Гц), 2,58 (2 H, т, J=6,8 Гц), 4,06-4,22 (8 H, м), 5,31-5,38 (4 H, м).
[0143]
[Пример 11] 2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2-((додеканоилокси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат
A) 3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропилдодеканоат
К раствору 2,2-бис(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (5,00 г), DMAP (2,24 г) и лауриновой кислоты (3,68 г) в DMF (150 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (7,04 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,79 г).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,85-0,91 (3 H, м), 1,22-1,33 (16 H, м), 1,59-1,66 (3 H, м), 2,36 (2 H, т, J=7,6 Гц), 2,51 (2 H, т, J=5,8 Гц), 3,65 (6 H, д, J=5,7 Гц), 4,23 (2 H, с).
[0144]
B) 2-((додеканоилокси)метил)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат
К раствору 3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропилдодеканоата (400 мг), DMAP (153 мг) и (9Z)-тетрадец-9-еновой кислоты (569 мг) в DMF (4 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (602 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 8 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,85-0,93 (9 H, м), 1,22-1,36 (40 H, м), 1,58-1,65 (6 H, м), 1,99-2,05 (8 H, м), 2,32 (6 H, т, J=7,6 Гц), 2,52 (1 H, т, J=7,1 Гц), 3,48 (2 H, д, J=6,9 Гц), 4,09-4,14 (6 H, м), 5,31-5,38 (4 H, м).
[0145]
C) 2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2-((додеканоилокси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат
К раствору 2-((додеканоилокси)метил)-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноата (230 мг), DMAP (38 мг) и гидрохлорида 4-(диметиламино)масляной кислоты (105 мг) в DMF (4 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (150 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат, полученный материал промывали два раза водой и один раз насыщенным рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 0,85-0,93 (9 H, м), 1,23-1,35 (40 H, м), 1,55-1,67 (6 H, м), 1,77 (2 H, м), 1,98-2,05 (8 H, м), 2,20 (6 H, с), 2,24-2,33 (8 H, м), 2,36 (2 H, т, J=7,6 Гц), 4,09-4,13 (8 H, м), 5,31-5,38 (4 H, м).
[0146]
Соединения примеров 2 и 3, 5-7, и 9 и 10 в таблице ниже получали в соответствии любыми из способов, представленных в примерах выше, и способов, согласующихся с ними. В таблице 1 представлены названия, структуры и массовые числа соединений, наблюдаемые при продуцировании (указаны в качестве MS в таблице) для этих примеров вместе с примерами 1, 4, 8 и 11.
[0147]
[Таблица 1]
Номер примера | Наименование IUPAC | Структурная формула | MS:m/z ( M+H) |
1 | 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат | 874,75 | |
2 | 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат | 888,73 | |
3 | 3-((6-(диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат | 902,74 | |
4 | 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-гексадец-9-еноат | 902,74 | |
5 | 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-гексадец-9-еноат | 916,76 | |
6 | 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-октадец-9-еноат | 944,79 | |
7 | 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z,12Z)-октадец-9,12-диеноат | 942,77 | |
8 | 2-(((N, N-диметил-β-аланил)окси]метил}-2-[(октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат | 778,62 | |
9 | 2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2-((октаноилокси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат | 792,63 | |
10 | 2-((деканоилокси)метил)-2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат | 820,67 | |
11 | 2-(((4-(диметиламино)бутаноил)окси)метил)-2-((додеканоилокси)метил)пропан-1,3-диил (9Z,9'Z)бис-тетрадец-9-еноат | 848,70 |
[0148]
[Пример получения и пример тестирования для композиции, содержащей липидную частицу по настоящему изобретению и нуклеиновую кислоту, для введения нуклеиновой кислоты]
[Пример получения 1]
Смесь липидов (катионный липид, полученный согласно примерам:DPPC:холестерин:GM-020=60:10,6:28:1,4, в молярном соотношении) растворяли в 90% EtOH/10% свободной от РНКаз воде с получением раствора липидов 8,5 мг/мл. мРНК люциферазы (TriLink Bio Technologieс) растворяли в буфере на основе 10 мМ 2-морфолиноэтансульфоната (MEС) при pH 4,0 с получением раствора нуклеиновой кислоты 0,22 мг/мл. Полученный раствор липидов и раствор нуклеиновых кислот смешивали с использованием устройства NanoAssemblr (Precision Nanosystemс) при комнатной температуре с соотношением скоростей потоков 3 мл/мин:6 мл/мин с получением дисперсии, содержащей липидные частицы, в которые инкапсулирована нуклеиновая кислота. С использованием Slyde-A-Lyzer (пороговое значение молекулярной массы: 20k, Thermo Fisher Scientific), полученную дисперсию подвергали диализу с водой при комнатной температуре в течение 1 часа и с PBS при 4°C в течение 48 часов. Затем проводили фильтрование с использованием 0,2-мкм шприцевого фильтра (IWAKI CO., LTD.) с получением композиции для введения нуклеиновой кислоты, и после этого композицию хранили при 4°C. Размер липидных частиц измеряли с использованием Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Limited). Концентрацию мРНК и долю при инкапсулировании для липидных частиц определяли с использованием Quant-iT (TМ) RiboGreen (R) (Invitrogen). В таблице 2 представлены результаты анализа.
[0149]
[Таблица 2]
Катионный липид | Размер частиц (нм) | Концентрация мРНК (мкг/мл) | Доля при инкапсулировании (%) |
Пример 1 | 71 | 136 | 96 |
Пример 2 | 90 | 73 | 96 |
Пример 3 | 93 | 87 | 96 |
Пример 4 | 76 | 113 | 97 |
Пример 5 | 91 | 96 | 98 |
Пример 8 | 67 | 84 | 94 |
Пример 9 | 108 | 129 | 62 |
Пример 10 | 92 | 86 | 84 |
Пример 11 | 83 | 85 | 92 |
[0150]
[Пример испытания 1] Испытание трансфекции мРНК в культивируемые клетки
Клетки клеточной линии HCT116, происходящей из рака ободочной и прямой кишки человека, культивировали в 96-луночном планшете при плотности клеток 6000 клеток/лунка, и через 24 часа после этого в среду добавляли 10 мкл композиции, содержащей 10 нг мРНК люциферазы для введения нуклеиновой кислоты (раствор, полученный разбавлением продукта согласно примеру получения 1 до концентрации мРНК 10 нг/10 мкл). Уровень люциферазы, экспрессированной в HCT116 через 24 часа после добавления мРНК, определяли с использованием набора Picagene LT2.0 (TOYOBO CO., LTD.). В таблицах 3 и 4 представлены результаты измерения.
[0151]
[Таблица 3]
Катионный липид | Средняя величина люминесценции (cpс) для 3 лунок |
Контроль в виде PBS | 560 |
Пример 1 | 227720 |
Пример 2 | 570027 |
Пример 3 | 412187 |
Пример 4 | 407547 |
Пример 5 | 545507 |
Пример 8 | 3853 |
Пример 10 | 1203467 |
Пример 11 | 953520 |
[0152]
[0153]
[Пример получения и пример тестирования для композиции, содержащей липидную частицу по настоящему изобретению и нуклеиновую кислоту, для введения нуклеиновой кислоты]
[Пример получения 2]
Смесь липидов (катионный липид, продуцированный согласно примерам:DPPC:холестерин:GM-020=60:10,6:28:1,4, в молярном соотношении) растворяли в 90% EtOH/10% свободной от РНКаз воде с получением раствора липидов 7 мг/мл. Равные количества миРНК для Col1a1 и миРНК для фактора VII (FVII) смешивали вместе и смесь растворяли в 25 мМ ацетатном буфере при pH 4,0 с получением раствора нуклеиновой кислоты 0,2 мг/мл. Информация о последовательности миРНК представлена в таблице ниже. Полученный раствор липидов и раствор нуклеиновых кислот смешивали с использованием устройства NanoAssemblr (Precision Nanosystemс) при комнатной температуре с соотношением скоростей потоков 3 мл/мин:9 мл/мин с получением дисперсии, содержащей липидные частицы, в которые включена нуклеиновая кислота. С использованием Slyde-A-Lyzer (пороговое значение молекулярной массы: 20k, Thermo Fisher Scientific), полученную дисперсию подвергали диализу с водой при комнатной температуре в течение 1 часа и с PBS при 4°C в течение 48 часов. Затем проводили фильтрование с использованием 0,2-мкм шприцевого фильтра (IWAKI CO., LTD.) с получением композиции для введения нуклеиновой кислоты, и после этого композицию хранили при 4°C. Размер липидных частиц измеряли с использованием Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments Limited). Концентрацию мРНК и долю при инкапсулировании для липидных частиц определяли с использованием Quant-iT (TМ) RiboGreen (R) (Invitrogen). В таблице 6 представлены результаты анализа.
[0154]
[0155]
[Таблица 6]
Соединение | Размер частиц (нм) | Концентрация миРНК (мкг /мл) | Доля при инкапсулировании (%) |
Пример 2 | 104 | 251 | 98 |
Пример 3 | 117 | 196 | 95 |
Пример 10 | 88 | 307 | 90 |
Пример 11 | 85 | 402 | 91 |
Пример 4 | 90 | 355 | 89 |
Пример 5 | 103 | 367 | 94 |
Пример 6 | 87 | 333 | 98 |
Пример 7 | 102 | 320 | 96 |
[0156]
[Пример тестирования 2] Тестирование доставки миРНК в звездчатые клетки печени у модельных мышей с нарушением печени, вызванным тетрахлорметаном
Дисперсию липидных частиц, включающих миРНК Col1a1 и миРНК FVII, в PBS разбавляли PBS до соответствующих концентраций миРНК 40 мкг/мл и 120 мкг/мл и вводили в орбитальную пазуху каждой мыши Balb/c для достижения соответствующих доз миРНК 0,2 мг/кг и 0,6 мг/кг. Через три часа после введения миРНК перорально вводили тетрахлорметан для достижения дозы 0,1 мл/кг. Через четыре дня после введения тетрахлорметана каждую мышь умерщвляли путем кровопускания под анестезией с изофлураном и печень извлекали. Из полученной печени экстрагировали тотальную РНК с использованием набора RNeasy Mini Kit (QIAGEN) и уровни мРНК Col1a1, мРНК FVII и мРНК GAPDH определяли способом количественной ПЦР. Уровни снижения экспрессии мРНК Col1a1 и мРНК FVII, приведенные к уровню мРНК GAPDH, вычисляли относительно мышей без введения миРНК, и в таблице ниже представлены результаты вычисления.
[0157]
[Таблица 7]
Соединение | Эффективность нокдауна COL1A1 (%) | Эффективность нокдауна FVII (%) |
Пример 2 | 73 | 0 |
Пример 3 | 81 | 0 |
Пример 10 | 31 | 0 |
Пример 11 | 60 | 0 |
Пример 4 | 67 | 19 |
Пример 5 | 83 | 14 |
Пример 6 | 86 | 27 |
Пример 7 | 85 | 24 |
Промышленная применимость
[0158]
Соединение, липидная частица или композиция по настоящему изобретению позволяет введение нуклеиновых кислот в различные типы клеток, тканей или органов. Таким образом, соединение, липидная частица или композиция по настоящему изобретению доступны в качестве способа DDS для лекарственных средств на основе нуклеиновых кислот. Кроме того, соединение, липидная частиц или композиция по настоящему изобретению доступны в качестве реагента для введения нуклеиновой кислоты для исследования.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ:
<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED
<120> Катионные соединения
<130> PT38-9027WO
<150> JP 2017-254667
<151> 2017-12-28
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> миРНК против Col1a1 (смысловая)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания как РНК, так и ДНК,
некоторые из которых являются модифицированными основаниями.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (2)..(2)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (3)..(3)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (4)..(4)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (8)..(8)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (10)..(10)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (12)..(12)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (12)..(12)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (13)..(13)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (14)..(14)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (17)..(17)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (18)..(18)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатом.
<400> 1
gucuagacau guucagcuut t 21
<210> 2
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> миРНК против Col1a1 (антисмысловая)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания как РНК, так и ДНК,
некоторые из которых являются модифицированными основаниями.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (9)..(9)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (15)..(15)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатом.
<400> 2
aagcugaaca ugucuagact t 21
<210> 3
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> миРНК против фактора VII (смысловая)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания как РНК, так и ДНК,
некоторые из которых являются модифицированными основаниями.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (1)..(1)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (2)..(2)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (4)..(4)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (10)..(10)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (12)..(12)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (13)..(13)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (14)..(14)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (15)..(15)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (16)..(16)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (17)..(17)
<223> "c" означает 2'-O-метилцитидин (cm)
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (19)..(19)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатом.
<400> 3
cuacgaaagc auccuucaut t 21
<210> 4
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> миРНК против фактора VII (антисмысловая)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (1)..(21)
<223> Последовательность содержит основания как РНК, так и ДНК,
некоторые из которых являются модифицированными основаниями.
<220>
<221> модифицированное основание
<222> (17)..(17)
<223> "u" означает 2'-O-метилуридин (um)
<220>
<221> дополнительный признак
<222> (20)..(21)
<223> Нуклеозиды (t и t) связаны фосфоротиоатом.
<400> 4
augaaggaug cuuucguagt t 21
<---
Claims (14)
1. Соединение, соответствующее формуле (I):
где
n обозначает целое число от 2 до 5,
R обозначает линейную C1-5 алкильную группу, линейную C7-11 алкенильную группу или линейную C11 алкадиенильную группу, и
волнистые линии в каждом случае независимо обозначат цис-связь или транс-связь,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 3-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3-((5-(диметиламино)пентаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 3-((6-(диметиламино)гексаноил)окси)-2,2-бис(((9Z)-тетрадец-9-еноилокси)метил)пропил (9Z)-тетрадец-9-еноат или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Липидная частица для введения нуклеиновой кислоты в качестве активного ингредиента, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
6. Композиция для введения нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеиновую кислоту и липидную частицу по п.5.
7. Композиция по п.6, где нуклеиновая кислота представляет собой РНК.
8. Композиция по п.7, где РНК представляет собой мРНК или миРНК.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-254667 | 2017-12-28 | ||
JP2017254667 | 2017-12-28 | ||
PCT/JP2018/048054 WO2019131839A1 (ja) | 2017-12-28 | 2018-12-27 | カチオン性脂質 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020124751A RU2020124751A (ru) | 2022-01-28 |
RU2020124751A3 RU2020124751A3 (ru) | 2022-02-22 |
RU2782218C2 true RU2782218C2 (ru) | 2022-10-24 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003102150A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Genteric, Inc. | Multi-functional polyamines for delivery of biologically-active polynucleotides |
RU2573409C2 (ru) * | 2009-11-04 | 2016-01-20 | Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа | Содержащие нуклеиновые кислоты липидные частицы и относящиеся к ним способы |
WO2016021683A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 武田薬品工業株式会社 | カチオン性脂質 |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003102150A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Genteric, Inc. | Multi-functional polyamines for delivery of biologically-active polynucleotides |
RU2573409C2 (ru) * | 2009-11-04 | 2016-01-20 | Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа | Содержащие нуклеиновые кислоты липидные частицы и относящиеся к ним способы |
WO2016021683A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 武田薬品工業株式会社 | カチオン性脂質 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11993570B2 (en) | Cationic lipids | |
JP7350749B2 (ja) | カチオン性脂質 | |
TWI825057B (zh) | 標的基因改變用組成物 | |
RU2782218C2 (ru) | Катионные липиды | |
RU2784335C2 (ru) | Катионный липид | |
TWI837161B (zh) | 陽離子性脂質 | |
BR112020012424B1 (pt) | Composto, partícula lipídica, e, composição para introdução de ácido nucleico | |
WO2023085299A1 (ja) | カチオン性脂質 |