RU2780932C1 - Биодеградируемый имплантат для локальной иммунотерапии онкологических больных - Google Patents
Биодеградируемый имплантат для локальной иммунотерапии онкологических больных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780932C1 RU2780932C1 RU2021134526A RU2021134526A RU2780932C1 RU 2780932 C1 RU2780932 C1 RU 2780932C1 RU 2021134526 A RU2021134526 A RU 2021134526A RU 2021134526 A RU2021134526 A RU 2021134526A RU 2780932 C1 RU2780932 C1 RU 2780932C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- local
- cell
- hydrogel
- biodegradable
- Prior art date
Links
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 claims abstract description 8
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims abstract description 6
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical class [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001413 cellular Effects 0.000 claims description 5
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 abstract description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002147 killing Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004083 survival Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002435 cytoreductive Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 abstract 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 6
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000002601 intratumoral Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229940117681 Interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000000771 oncological Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910001339 C alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010066384 Conjunctival melanoma Diseases 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N Gadolinium Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108091000084 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 229910000861 Mg alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001182 Mo alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 Proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000495 cryogel Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000002576 malignant conjunctival melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical class [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии, медицине и ветеринарии, а именно к онкологии, разработке погружных медицинских изделий для персонализированной терапии, в частности для местной циторедуктивной терапии пациентов с солидными опухолями путем паратуморальной имплантации изделия. Биодеградируемый имплантат для локальной иммунотерапии онкологических больных представляет собой скаффолд из биодеградируемого сплава на основе железа и марганца, изготовленный в виде пластины с прорезями продолговатой формы, формирующими резервуары для действующей композиции, заполненные мобилизирующей клетки средой на основе гидрогеля и биомедицинским клеточным продуктом на основе аутологичных или аллогенных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, активированных ex vivo. Изобретение обеспечивает направленную транспортировку и длительное выживание клеток, депонированных в гидрогеле в области введения, а также реализацию ими пролонгированного местного цитотоксического воздействия клеток-эффекторов на опухолевые клетки путем непосредственного цитотоксического воздействия, а также активацию специфического и неспецифического звеньев иммунитета пациента. 2 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к биотехнологии, медицине и ветеринарии, а именно к онкологии, разработке погружных медицинских изделий для адъювантной клеточной иммунотерапии. Может быть использовано для местной циторедуктивной терапии пациентов с солидными опухолями.
Для лечения больных с онкологическими заболеваниями разработано значительное количество медицинских продуктов на основе иммунокомпетентных клеток и их белков для системного и местного введения больным. Известно, что для лечения меланомы предложено интратуморально вводить дендритные клетки [Yao W, Li Y, Zeng L, Zhang X, Zhou Z, Zheng M, Wan H. Intratumoral injection of dendritic cells overexpressing interleukin-12 inhibits melanoma growth. Oncol Rep. 2019 Jul; 42(l):370-376. doi: 10.3892/or.2019.7165. Epub 2019 May 21. PMID: 31115558]. Предложено интратуморальное введение рекомбинантных цитокинов: препарата интерферона для лечения базально-клеточного рака кожи [https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Disser/ 10/d_abdulla_ibragim.pdf], а также фактора некроза опухоли - альфа для лечения внутриглазной и коньюнктивальной меланомы [RU 2175242 C1]. Известна композиция на основе аллогенных лимфоцитов в качестве экзогенного источника CD4 + Т-клеток, призванных способствовать активности эндогенных, опухолево-реактивных CD8 + Т-клеток пациента [СА 2872643]. Предложено использовать аллостимулированные клетки в двухэтапной последовательной стратегии имплантации непосредственно в солидную опухоль для инициации иммунного противоопухолевого ответа организмом пациента [ЕР 1037643].
Клеточные продукты или цитостатики предложено вводить не только в виде суспензии, но и с использованием специальной мобилизирующей среды депонирования. Известна композиция для интратуморального введения ДНК вектора, инкапсулированного в наночастицы из хитозана [WO 2019104449]. Известен противоопухолевый агент с системой замедленного высвобождения препаратов ингибиторов ангиогенеза и/или протеолитических ферментов в микросферах или суспензии на основе карбоксиметилцеллюлозы [CN 101396341]. Известен имплантат для терапии солидных опухолей кармустином с замедленным высвобождением, что достигается использованием в качестве вспомогательного вещества растворимого биологического полимера [CN 101204365]. Также в качестве вспомогательного агента в аналогичном продукте предложено использовать сополимер лактида и гликолида для замедления высвобождения цитостатика [WO 2016095592]. Известно изобретение, предполагающее имплантацию в непосредственной близости от опухоли депо на основе гидрогеля, способного длительно обеспечивать градиент хемокинов иммунных клеток и ингибиторов иммунных контрольных чекпоинтов (checkpoints) [WO 2020176790]. Известна противоопухолевая фармацевтическая система с чипом для in vivo инъекции клеток, которая содержит пористый трехмерный криогелевый каркас, заключающий в себе производные гиалуроновой кислоты различной химической структуры и клетки, культивируемые в камерах каркаса [WO 2020116989].
В качестве средства доставки клеточных продуктов и композиций на их основе в область опухолевого узла предложено использовать инъекционные иглы, зонды, а также имплантируемые скаффолды. Известно изобретение, где предложено использовать закрытые емкости для интратуморального введения лекарственных веществ в опухолевые узлы при раке молочной железы с целью замены или дополнения стандартной радиотерапии [WO 2018114989]. Описано изобретение подобного устройства для адресной доставки химического агента, дистальный конец которого проникает в ткань-мишень и имеет порты доставки, расположенные вдоль всего устройства; баллон на конце обеспечивает контакт между целевой тканью и портами доставки [WO 2016014750 A1]. Это изобретение включает систему доставки, содержащую инъекционное средство доставки, имеющее просвет, при этом просвет образует гидравлическую связь между дальним концом и проксимальным концом средства доставки; имеется резервуар для хранения композиции. Действующая композиция составлена таким образом, чтобы ограничить миграцию активного агента из резервуара доставки. Изобретение предложено использовать для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе рака различной этиологии. Датчики на наконечнике позволяют осуществлять внутрипроцедурный мониторинг путем измерения температуры, физиологических и/или электрофизиологических изменений, связанных с процессом доставки. Описан катетер с внутренними каналами для доставки в ткани композиций на основе гидрогелей [WO 2012012772]. Известна система доставки лекарственного средства или системы гипертермии с использованием иглы для акупунктуры из сплава Со-Cr-Мо [WO 2013183791 A1].
В качестве носителя также предложено использовать биоразлагаемый пористый полимерный имплантат для длительного высвобождения действующего терапевтического агента [US 6013853]. Известно изобретение для химиотерапии рака, предполагающее пролонгированное высвобождение из биоразлагаемых полимерных имплантатов (например, миллицилиндров и микросфер, а также in situ образующихся гелей) соединений (в том числе, блокирующих активность интерлейкина-6) в области иссечения злокачественной опухоли, или для предотвращения прогрессирования предракового состояния [WO 2017147169]. Также было предложено использовать цилиндрические имплантаты из магниевых сплавов с гадолинием, введенные интратуморально, для локальной циторедуктивной терапии узлов меланомы [DOI: 10.1016/j.msec.2021.112464]. Было предложено использование для иммунореабилитации онкологических больных имплантируемых пористых титановых носителей-инкубаторов с депонированной в их поры суспензией лимфокин-активированных киллеров на основе натуральных киллеров - субпопуляции аутологичных лимфоцитов, модифицированных рекомбинантными цитокинами ex vivo [RU 2400238] или электромагнитным полем [RU 2377994].
Наиболее близким к заявляемому изобретению (прототипом) является имплантируемое устройство с противоопухолевой активностью для потокового программирования клеток, содержащее следующие три компонента: скаффолд, который имеет отверстия в виде макропор (400-500 мкм), соединяющихся друг с другом; мобилизационную композицию, которая обеспечивает мобилизацию и выживание дендритных клеток в условиях каркаса; композицию для развития иммунной реактивности, содержащую иммуномодулятор, который активирует дендритные клетки, и цитозин-гуанозиновый олигонуклеотид (CpG-ODN) [JP 2015134766].
Недостатки прототипа: 1) ограниченность объема резервуара для противоопухолевых агентов объемом пор в скаффолде, 2) необходимость проведения дополнительных хирургических вмешательств для удаления скаффолда из небиодеградируемого материала после окончания лечения, 3) высокий риск развития у пациентов иммуносупрессии, обусловленный повышенной экспрессией дендритными клетками интерлейкина-12 [doi: 10.3892/or.2019.7165], 4) необходимость предварительной идентификации экспрессии на клетках опухоли специфического антигена для примирования дендритных клеток, что значительно ограничивает спектр чувствительных к данному подходу опухолей, 5) повышенный риск развития аллергических реакций или реакций отторжения на введение в организм пациента иммуномодуляторов на основе олигонуклеотида.
Задачей изобретения является создание имплантируемого биодеградируемого медицинского имплантата, обеспечивающего доставку, локализованную мобилизацию и депонированное высвобождение композиции с противоопухолевой активностью в область рядом с опухолевым узлом.
Задача решается тем, что предлагаемый имплантат представляет собой скаффолд из биодеградируемого сплава на основе железа и марганца, формирующий несколько резервуаров для действующей композиции за счет изготовления в виде пластины с прорезями, заполненный мобилизирующей клетки средой на основе гидрогеля для обеспечения выживаемости и замедленного высвобождения клеток, и биомедицинским клеточным продуктом на основе аутологичных или аллогенных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (НК), активированных ex vivo. Размер скаффолда зависит от конфигурации, локализации и объема опухолевого узла конкретного пациента.
Технический результат
Заявляемое изобретение обеспечивает локализованную доставку в область солидной опухоли биомедицинского клеточного продукта, генерированного ex vivo, на основе аутологичных или аллогенных лимфоцитов (CAR-клетки, CAR-T-HK клетки и/или лимфокин-активированные киллеры), депонированных в гидрогеле, в составе биодеградируемого скаффолда из сплава на основе железа и марганца, изготовленного в виде пластины с прорезями продолговатой формы. Цитотоксическое воздействие внесенного клеточного продукта на клетки опухоли опосредовано как непосредственной рецептор-зависимой контактной реакцией с формированием неспецифических пор в мембране клеток-мишеней, противоопухолевым эффектом клеточных цитокинов, так и опосредованной активацией клеточного и гуморального иммунитета пациента. Использование предложенного подхода способно обеспечить направленную транспортировку и длительное выживание клеток, депонированных в гидрогеле, в области введения, а также обеспечить реализацию ими пролонгированного местного цитотоксического воздействия клеток-эффекторов на опухолевые клетки путем непосредственного цитотоксического воздействия, а также активации звеньев врожденного и адаптивного иммунитета пациента.
Изобретение иллюстрируется фиг. 1 и 2:
На фиг. 1 - схематическое изображение изделия, вид сбоку;
На фиг. 2 - фотография скаффолда, увеличение в 5 раз.
Получение образцов заявляемого изделия осуществляют следующим способом. В качестве механического каркаса имплантата используют скаффолд, изготовленный из сплава на основе железа и марганца. Скаффолд изготавливают в виде пластины толщиной примерно 3 мм (1) с прорезями (2) для паратуморального введения. Затем готовят композицию на основе гидрогеля, разрешенного для применения в клинической практике, при температуре 4-10°С (3) и аллогенных донорских или аутологичных CAR-T-НК клеток и/или лимфокин-активированных киллеров, генерированных ех vivo (4). Заполняют клеточно-гелевой композицией емкости скаффолда и инкубируют изделие при 37°С не менее 30 минут. Изделие вносят в паратуморальную область пинцетом.
Изобретение иллюстрировано двумя примерами.
Пример №1. Биодеградируемый имплантат для локальной иммунотерапии, состоящий из трех компонентов: 1) плоской пластины (длина стороны 3-6 мм, толщина 1±0,2 мм) с прорезями продолговатой формы, изготовленной из сплава системы Fe-30Mn-C; 2) гидрогеля на основе коллагена; 3) биомедицинского клеточного продукта на основе аллогенных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, полученных из крови здоровых мышей линии Balb/c в концентрации 7 млн клеток в 0,1 мл (Фиг. 2). Аллогенный клеточный продукт смешивали с гелем при температуре 4°С в соотношении 1:1. Полученной гелево-клеточной композицией наполняли прорези скаффолда. Изделие инкубировали при 37°С 35 минут с соблюдением условий стерильности. Полученное изделие вводили с помощью пинцета паратуморольно рядом с капсулой опухолевого узла мышам линии C57Black/с. Эффект торможения роста опухоли, зафиксированный на 10 сутки наблюдения составил 52±9%.
Пример №2. Биодеградируемый имплантат для локальной иммунотерапии состоящий из трех компонентов: 1) плоской пластины (длина стороны 3-6 мм, толщина 1±0,2 мм), с прорезями продолговатой формы, изготовленной из сплава Fe-30Mn-C; 2) гидрогеля на основе коллагена; 3) аутологичных лимфокинактивированных киллеров, полученных из крови мыши линии C57Black/с с привитой меланомой линии В16 в концентрации 6,4 млн клеток в 0,2 мл (Фиг. 2). Аутологичный клеточный продукт смешивали с гелем при температуре 4°С в соотношении 1:1. Полученной гелево-клеточной композицией наполняли прорези скаффолда. Изделие инкубировали при 37°С 35 минут с соблюдением условий стерильности. Полученное изделие для локальной иммунотерапии испытывали in vitro в цитотоксическом тесте. С этой целью культуру клеток меланомы В16 пассировали в лунки 12-луночного планшета по 500 тысяч клеток на лунку. После придонной адгезии клеток меланомы в лунки планшета вносили образцы описываемых изделий и инкубировали в полной питательной среде объемом 4 мл при температуре 37°С в атмосфере с 5% углекислого газа в течение 3 суток. После удаления образцов изделия оценивали выживаемость опухолевых клеток по результатам активности лактатдегидрогеназы. Цитотоксический эффект составил 57±6%.
Claims (1)
- Биодеградируемый имплантат для локальной иммунотерапии онкологических больных, отличающийся тем, что представляет собой скаффолд из биодеградируемого сплава на основе железа и марганца, изготовленный в виде пластины с прорезями продолговатой формы, формирующими резервуары для действующей композиции, заполненные мобилизирующей клетки средой на основе гидрогеля и биомедицинским клеточным продуктом на основе аутологичных или аллогенных Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, активированных ex vivo.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2780932C1 true RU2780932C1 (ru) | 2022-10-04 |
Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2872643A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for infusion of transiently engrafting, selected populations of allogeneic lymphocytes to treat cancer |
| JP2015134766A (ja) * | 2008-02-13 | 2015-07-27 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 持続的細胞プログラミング装置 |
| RU2653434C1 (ru) * | 2017-04-11 | 2018-05-08 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ создания биорезорбируемого клеточного скаффолда на основе фибрина плазмы крови |
| WO2019104449A1 (es) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Universidad De Santiago De Chile | Composición para inyección intratumoral que comprende vector de adn encapsulado en nanopartículas de quitosano y su uso en el tratamiento del cáncer |
| RU2019103382A (ru) * | 2016-07-12 | 2020-08-11 | Те Юниверсити Оф Норт Каролина Эт Чепел Хилл | Биоматриксные скаффолды, предназначенные для применения при диагностировании и моделировании рака |
| RU2756551C2 (ru) * | 2019-12-30 | 2021-10-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Биосовместимый биоразлагаемый скаффолд на основе полимерного композита, содержащего наночастицы гидроксиапатита |
| RU2757812C2 (ru) * | 2018-12-28 | 2021-10-21 | Андрей Степанович БРЮХОВЕЦКИЙ | Противоопухолевый таргетный клеточный продукт, способ его получения и его применение |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015134766A (ja) * | 2008-02-13 | 2015-07-27 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 持続的細胞プログラミング装置 |
| CA2872643A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for infusion of transiently engrafting, selected populations of allogeneic lymphocytes to treat cancer |
| RU2019103382A (ru) * | 2016-07-12 | 2020-08-11 | Те Юниверсити Оф Норт Каролина Эт Чепел Хилл | Биоматриксные скаффолды, предназначенные для применения при диагностировании и моделировании рака |
| RU2653434C1 (ru) * | 2017-04-11 | 2018-05-08 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ создания биорезорбируемого клеточного скаффолда на основе фибрина плазмы крови |
| WO2019104449A1 (es) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Universidad De Santiago De Chile | Composición para inyección intratumoral que comprende vector de adn encapsulado en nanopartículas de quitosano y su uso en el tratamiento del cáncer |
| RU2757812C2 (ru) * | 2018-12-28 | 2021-10-21 | Андрей Степанович БРЮХОВЕЦКИЙ | Противоопухолевый таргетный клеточный продукт, способ его получения и его применение |
| RU2756551C2 (ru) * | 2019-12-30 | 2021-10-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Биосовместимый биоразлагаемый скаффолд на основе полимерного композита, содержащего наночастицы гидроксиапатита |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4832686A (en) | Method for administering interleukin-2 | |
| US11786713B2 (en) | Methods and compositions related to physiologically responsive microneedle delivery systems | |
| Paolini et al. | Polymers for extended-release administration | |
| CN106699896A (zh) | 一种可自组装成水凝胶的肿瘤杀伤性多肽及其应用 | |
| CN103237885B (zh) | 用于细胞归巢和脂肪形成的组合物和方法 | |
| Chen et al. | Microneedle-based technology for cell therapy: current status and future directions | |
| CN111888475B (zh) | 缓控释制剂及制法与制备原位肿瘤免疫联合治疗药物应用 | |
| Wang et al. | Localized delivery of immunotherapeutics: a rising trend in the field | |
| Amourizi et al. | Polymeric and composite-based microneedles in drug delivery: regenerative medicine, microbial infection therapy, and cancer treatment | |
| EP3691738A1 (en) | Implantable bioreactor and methods for making and using same | |
| Mbituyimana et al. | Microneedle-based cell delivery and cell sampling for biomedical applications | |
| Wen et al. | Cell delivery devices for cancer immunotherapy | |
| Long et al. | Microneedles for in situ tissue regeneration | |
| RU2780932C1 (ru) | Биодеградируемый имплантат для локальной иммунотерапии онкологических больных | |
| US20130197468A1 (en) | Device for Intramyocardial Delivery | |
| CN111568855B (zh) | 一种可注射水凝胶的制备方法及其在术后肿瘤治疗中的应用 | |
| CN112022797B (zh) | 温度敏感型等离子体活性生物胶制备方法及活性生物胶 | |
| RU2780927C1 (ru) | Биодеградируемый металлический имплантат для локальной иммунотерапии пациентов с солидными опухолями | |
| WO2008121422A2 (en) | Implantable cell matrix composition for delivery of bioactive compounds | |
| CN109627459A (zh) | 一种可注射氧化透明质酸水凝胶及其制备方法 | |
| WO2022035778A1 (en) | Delivery of cells and tissues with self-assembling peptide hydrogel materials | |
| Qiu et al. | An injectable signal-amplifying device elicits a specific immune response against malignant glioblastoma | |
| RU2605853C1 (ru) | Способ получения лекарственного препарата на основе везикул клеток человека | |
| Sun et al. | Smart composite scaffold to synchronize magnetic hyperthermia and chemotherapy for efficient breast cancer therapy | |
| US20230285559A1 (en) | Therapeutic hydrogel for the delivery of car-t cells |