RU2777197C1 - Ингаляционная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний - Google Patents
Ингаляционная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777197C1 RU2777197C1 RU2022113812A RU2022113812A RU2777197C1 RU 2777197 C1 RU2777197 C1 RU 2777197C1 RU 2022113812 A RU2022113812 A RU 2022113812A RU 2022113812 A RU2022113812 A RU 2022113812A RU 2777197 C1 RU2777197 C1 RU 2777197C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- treatment
- chlorhexidine
- prevention
- infectious diseases
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 206010004018 Bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N Lauryldimethylamine oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 229920002266 Pluriol® Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract description 3
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 31
- 201000001178 bacterial pneumonia Diseases 0.000 description 19
- 210000000621 Bronchi Anatomy 0.000 description 11
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QHJOZXNOPYLVSF-ZHOPZBLYSA-N (1E)-2-[6-[[amino-[(E)-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]-1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]guanidine;(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid;(3R,4S,5R)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(/N)=N/C(N)=NCCCCCCN=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QHJOZXNOPYLVSF-ZHOPZBLYSA-N 0.000 description 9
- 229940055023 Pseudomonas aeruginosa Drugs 0.000 description 9
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 9
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 7
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 6
- 230000000249 desinfective Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000003123 Bronchioles Anatomy 0.000 description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 5
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 5
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 4
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 4
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 229940064004 Antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000000474 nursing Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 240000007170 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 2
- PSXCGTLGGVDWFU-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(C)CO[N+]([O-])=O PSXCGTLGGVDWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- AVRXPIQGQAHQTQ-UHFFFAOYSA-N (1E)-2-[6-[[amino-[(E)-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]-1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(/N)=N/C(N)=NCCCCCCN=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 AVRXPIQGQAHQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003093 ANTISEPTICS AND DISINFECTANTS Drugs 0.000 description 1
- 210000002821 Alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000287523 Ara Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000000224 Granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010061229 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004976 Lyotropic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 229960000282 Metronidazole Drugs 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Monolaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N Nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 210000003300 Oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003456 Pulmonary Alveoli Anatomy 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229940037645 Staphylococcus epidermidis Drugs 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002372 amelogenesis imperfecta type 1G Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 200000000017 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940062925 chlorhexidine gluconate 1.2 MG/ML Mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и фармацевтической промышленности и может быть использована для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний. Ингаляционная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний включает лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлогексидин основание, аминокислоту и деионизированную воду при следующем соотношении компонентов, мас.%: лаурилдиметиламиноксид 0,003 - 0,000003; полиэтиленгликоль 0,002 - 0,000002; хлоргексидин основание 0,001 - 0,000001; аминокислота 0,002 - 0,000002; вода деионизированная до 100. Предложены также применение указанной композиции для лечения и профилактики бактериальных инфекционных заболеваний, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, кистозный фиброз легких и хроническую обструктивную болезнь легких, и способ получения указанной композиции, включающий стадии последовательного смешения компонентов в порядке деионизированная вода, лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлоргексидин основание, аминокислота. Обеспечивается синергетический антибактериальный эффект, что позволяет достаточно сильно разбавленным композициям проявлять высокую антибактериальную активность. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 4 пр.
Description
Группа изобретений относится к медицине и фармацевтической промышленности, касается ингаляционной фармацевтической композиции, нового лечебно-профилактического средства и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях и амбулаторных условия.
Распространение антибиотикорезистентности, неэффективность антибиотиков в отношении бактериальных инфекций требует разработки новых терапевтических подходов к терапии и профилактике.
Стратегической задачей здравоохранения является обеспечение качества медицинской помощи и создание безопасной больничной среды.
Четверть всех случаев инфекций, связанны с оказанием медицинской помощи (ИСПМ), происходит в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Пациенты с ИСПМ находятся в больнице в 2,5 раза дольше, чем аналогичные пациенты без признаков инфекции. Риск летального исхода у этих пациентов в 7 раз выше по сравнению с подобными по возрасту, полу, основной и сопутствующей патологии и тяжести больными.
Лаурилдиметиламиноксид является представляет собой поверхностно-активное вещество на основе оксида амина с алкильным хвостом С 12 (додецил), известный под торговым наименованием Барлокс 12 (Barlox 12, Lonza AG), обладающий высоким пенящим эффектом. Это один из наиболее часто используемых поверхностно-активных веществ этого типа.
Как другие поверхностно-активные вещества на основе оксида амина, он является антимикробным, эффективным против распространенных бактерий, таких как S. aureus и Е. coli.
Высокую степенью содержания поверхности-активных веществ Барлокса 12 обеспечивают с-оксид ко камина природного происхождения. Кокамид - это смесь амидов кокосовых жирных кислот, получают путем конденсации алканоламинов и кокосовой жирной кислоты. В ряде публикаций «Антибактериальная и иммуномодулирующая активность кокосового масла первого отжима (VCO) против золотистого стафилококка», 2019 г. Опубликовано Elsevier Ltd. Статья в открытом доступе по лицензии СС BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/bync-nd/4.0/), «Антимикробная активность эмульсии кокосового масла в воде на Staphylococcus epidermidis и Escherichia coli ЕРЕС, связанный с Candida kejyr», 2018 г., Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) детально изложены результаты исследований по поиску нового антибактериального средства из кокосового масла первого отжима, а также было продемонстрировано влияние лауриновой кислоты и монолаурина, находящейся в эмульсии кокосового масла в воде на S. aureus и Е. Coli. По результатам проведенных исследований сделан вывод, что насыщенная жирная кислота - лауриновая кислота (LA) (С 12), содержащаяся в кокосовом масле первого отжима, обладает выраженной антибактериальной и иммуномодулирующей активностью.
Однако, использование поверхностно-активных веществ, таких как лаурилдиметиламиноксид (Барлокс 12) в эффективных дозах в качестве компонентов лекарственного средства для внутреннего потребления ограничено в связи с его токсичностью.
Развитие госпитальной пневмонии, в том числе вентилятор-ассоциированной пневмонии при искусственной вентиляции легких (ИВЛ), обычно связанно с микро- и макроаспирацией содержимого ротоглотки. В связи с чем профилактика и лечение инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСПМ), таких как вентилятор-ассоциированной пневмония, требует не только обще дезинфекционных мероприятий известными антисептическими и дезинфицирующими средствами, такими как хлоргексидин биглюконат или соли хлоргексидина, но и обработка или ингаляцию слизистых полости рта, бронхов, легких, поскольку с меньшей вероятностью вызовет устойчивость к антибиотикам [Torres A., Niederman M.S., Chastre J., Ewig S., FernandezVandellos P., Hanberger H., et al. International ERS/ESICM/ESCMIDf ALAT guidelines for the management of hospitalacquired pneumonia and ventilatorassociatedpneumonia. Eur Respir J. 2017;50(3): 1700582. DOT 10.1183/13993003.005822017; Klompas M., Branson R., Eichenwald E.C., Greene L.R., Howell M.D., Lee G, et al. Strategies to prevent ventilatorassociated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35(8):915936. DOI: 10.1086/677144 rinse in reducing prevalence of nosocomial pneumonia in patients undergoing heart surgery. Am J Crit Care. 2002; 11(6):567-570. DOI: 10.4037/ajcc2002.11.6.567].
Опубликованы данные рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых продемонстрирована эффективность обработки полости рта водными растворами солей хлоргексидина в различных концентрациях - от 0,12% до 2%., например хлоргексидином биглюконатом, ацетатом для профилактики ВАП и других госпитальных инфекций дыхательных путей, особенно у пациентов высокого риска [DeRiso A.J., Ladowski J.S., Dillon ТА., Justice J.W., Peterson A.C. Chlorhexidine gluconate 0.12% oral rinse reduces the incidence of total nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in patients undergoing heart surgery. Chest. 1996;109(6):1556-1561. DOI: 10.1378/chest.109.6.1556; Houston S., Hougland P., Anderson J.J., LaRocco M., Kennedy V., Gentry L.O. Effectiveness of 0.12% chlorhexidine gluconate oral].
По результатам проведенных клинических исследований, ряд авторитетных европейских и североамериканских экспертных групп (American Thoracic Society, British Society for Antimicrobial Chemotherapy, The European VAP Care Bundle Contributors) рассматривают обработку слизистой оболочки полости рта водным раствором хлоргексидина биглюконата как важнейший компонент профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии [Применение хлоргексидина для профилактики госпитальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии: современное состояние проблемы, Багин В.А. Рудное В.А., Астафьева М.Н., Городская клиническая больница №40, Екатеринбург, Россия, ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»Минздрава России, Екатеринбург, Россия].
В исследовании, проведенном в медицинском университете Гонконга, опубликованном в научном журнале «The Lancet Microbe» [Alex W H Chin, Julie T S Chu, Mahen R A Perera, Kenrie P Y Hui, Hui-Ling Yen, Michael С W Chan, Malik Peiris, Leo L M Poon. Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions // The Lancet Microbe online April 2020. doi: 10.1016/S2666-5247(20)30003-3] была доказана эффективность хлоргексидина биглюконата в концентрации 0,05% водного раствора против SARS-CoV-2.
В заявке на патент США №20210401705 «Композиции для ухода за полостью рта» описаны новые водные композиции для ухода за полостью рта в качестве антибактериальных средств при стоматологических манипуляциях, содержащая эффективное количество перорально приемлемого гуанидного антибактериального средства хлоргексидина биглюконата в сочетании с калиевой или натриевой солью линейного пирофосфата или триполифосфат и катионного или неионогенного поверхностно-активного вещества.
В монографии «Пероральный хлоргексидин в профилактике вентиляторассоциированной пневмонии у взрослых в критическом состоянии в отделении интенсивной терапии: систематический обзор» [Оливия Снайдерс, MCur, PGDN (Управление сестринским делом), Dip Nursing Отделение нейрореанимации, Госпиталь национальной гвардии им. короля Фахда, Эр-Рияд, Саудовская Аравия Освелл Хондове, MSc (РТ), MSc АРА, BSc (РТ), Dip РТ, Джанет Белл, MCur, BCur, PGDN, Отделение сестринского дела, Стелленбосский университет, Тигерберг, Западный Кейп, SAJCC, ноябрь 2011 г., Vol. 27, №2] описаны использование хлоргексидина биглюконата в качестве орального дезинфицирующего средства у пациентов с искусственной вентиляцией легких из-за его способности связываться с тканями полости рта с последующим медленным высвобождением антисептических свойств и, следовательно, длительным периодом антибактериального действия.
В патенте WO 2002051464 (PCT/US2001/049205) описано применение хлоргексидина основания, как наиболее сильного антисептика в сравнении с хлоргекидином биглюконатом и/или солью хлоргексидина, в комбинации с солью хлоргекидина для обработки медицинских изделий, применяемых при ИВЛ.
Зарегистрированы в качестве лекарственных средств и используются соли хлоргексидина, такие как хлоргексидина биглюконат в комбинации с метронидазолом (Метроксидин дента®, Метродент®), хлоргексидина дигидрохлорид в комбинации с лидокаином в виде таблеток для рассасывания (Септалор®).
В патенте РФ №2696259 показаны высокоэффективные составы дезинфицирующих и антисептических средств, где в качестве действующего вещества использован солюбилизат хлоргексидина основания.
В патенте №2750598 показано, что наибольшую дезинфицирующую и антисептическую активность проявили композиции с лиотропным жидким кристаллом хлоргексидина основания.
Однако, все известные композиции и составы с хлоргексидином биглюконатом, при их достаточно высокой дезинфицирующей и антисептической активности не могут применяться в качестве фармацевтических ингаляционных композиций для профилактики и лечения заболеваний бронхов и легких, в виду его местно-раздражающего и потенциального кумулятивного токсического эффекта.
Известно гипоосмотическое средство с противомикробной активностью, применяемое для обработки полости рта, представляющее собой водный раствор 0,12-0,2% хлоргексидина биглюконата [Особенности профилактики нозокомиальной пневмонии у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, А.В. Зверьков, А.П. Зузова, ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, Смоленск, Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия 2013; Том 15, №2: 95-105). Недостатком данного средства является недоказанная эффективность в профилактике нозокомиальной пневмонии у хирургических и соматических больных в отделениях реанимации.
Наиболее близким к заявляемому изобретению являются средство по патенту RU 2682642, в котором в качестве действующего вещества используют соли хлоргексидина, в основном глюконат хлоргексидина, предпочтительно в концентрации примерно от 1,0%, до 0,02% для предотвращения или уменьшения образования биопленки на участке инфекции путем введения в биопленку водного раствора глюконата хлоргексидина. Как было декларировано в патенте RU 2682642 раствор глюконата хлоргексидина по может быть приготовлен в виде лекарственной формы, пригодной для ингаляции, например, людьми, страдающими пневмонией или другими инфекциями дыхательных путей. В конкретном варианте раствор хлоргексидина готовят в виде лекарственной формы, пригодной для пациентов с муковисцидозом (MB), у которых имеется инфекция легких или которые подвержены риску развития такой инфекции.
Однако, в прототипе вообще не раскрыты, возможные составы лекарственного средства, пригодного для ингаляции, например, людьми, страдающими пневмонией или другими инфекциями дыхательных путей. Не раскрыто влияние глюконата хлоргексидина на другие виды возбудителей, например, Pseudomonas aeruginosa, вызывающих заболевания дыхательной системы.
Общим недостатком известных антисептиков является их не селективность и токсическая опасность для человека в дозировках, зарегистрированных в качестве наружных антисептических или дезинфицирующих средств.
Одним из наиболее частых возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, является Pseudomonas aeruginosa. По данным ВОЗ этим микроорганизмом обусловлено более 16% случаев пневмоний, 12% инфекций мочевыводящих путей, 8% инфекций хирургических ран, 10% случаев инфекций кровотока.
Задачей настоящего изобретение является применение хлоргексидина основания в качестве лечебно-профилактического средства для профилактики и лечения широко спектра инфекций у субъектов, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, возникающих по вине инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в комплексном лечении кистозного фиброза легких, хронической обструктивной болезни легких и лечения ожоговых ран, заболеваний урогенитального тракта, герпетических инфекций как самостоятельно, так и с добавлением в состав дополнительных активных и фармацевтически приемлемых вспомогательных ингредиентов.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. - Структура легких интактных мышей. Окр. гематоксилином и эозином, х 200;
Фигура 2. - Структура легких мышей контрольной группы без лечения на 6-е сутки после моделирования бактериальной пневмонии; а, б, в - окр. гематоксилином и эозином, г - окр. по Ван Гизон; х 200;
Фигура 3. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения фармацевтической композиции с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,003 мас. % и хлоргексидина основания 0,001 мас. % (№1) ингаляционно. Окр. гематоксилином и эозином, х 200;
Фигура 4. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. % (№2) ингаляционно. Окр. гематоксилином и эозином, х 00;
Фигура 5. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,00003 мас. % и хлоргексидина основания 0,00001 мас. % (№3) ингаляционно Окр. гематоксилином и эозином, х 200;
Фигура 6. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания 0,000001 мас. % (№4) ингаляционно Окр. гематоксилином и эозином, х 200;
Сущность изобретения
Поставленная задача решается созданием ингаляционной фармацевтической композиции для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний, включающей лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлогексидин основание, аминокислоту, деионизированную воду, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
лаурилдиметиламиноксид | 0,003 - 0,000003 |
полиэтиленгликоль | 0,002 - 0,000002 |
хлоргексидин основание | 0,001 - 0,000001 |
аминокислота | 0,002 - 0,000002 |
вода деионизированная | до 100 |
В которой за счет сочетания двух компонентов лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основания при их низких концентрациях достигается антибактериальный синергетический эффект.
Сочетание компонентов, один из которых - лаурилдиметиламиноксид несет двойную функцию, как поверхностно-активное вещество и как антибактериальный агент, второй хлоргексидин основание в присутствии лаурилдиметиламиноксида, полиэтиленгликоля и аминокислоты приобретает водорастворимые свойства и раскрывается как сильный антибактериальный агент.
Полученные данные исследований показывают взаимное синергетическое влияние активных компонентов, что позволяет достаточно сильно разбавленным композициям проявлять высокую антибактериальную активность.
Под лаурилдиметиламиноксидом понимается Барлокс 12 (Lonza AG), под полиэтиленгликолем - Плюриол® Е 200 (Pluriol® Е 200, BASF), под аминокислотой - предпочтительно глицин.
Полученная ингаляционная фармацевтическая композиция представляет собой устойчивую систему, которая предназначена для применения в качестве готового фармацевтического лечебно-профилактического средства для профилактики или лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии, кистозного фиброза легких, хронической обструктивной болезни легких.
Готовую фармацевтическую композицию вводят в дыхательные органы прибором для ингаляции или распылители, например, паров, частиц и/или аэрозолей.
Получение готовой ингаляционной фармацевтической композиции характеризуется последовательным смешением компонентов в порядке деионизированная вода, лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлоргексидин основание, аминокислота.
Получение фармацевтической композиции иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 3,0 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,002 мл деионизированной воды, добавляют 2,0 мг полиэтиленгликоля, 1,0 мг хлоргексидина основания, 2,0 мг глицина.
Полученная готовая фармацевтическая композиции по примеру 1 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 7,2.
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 0,3 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,0002 мл деионизированной воды, добавляют 0,2 мг полиэтиленгликоля, 0,1 мг хлоргексидина основания, 0,2 мг глицина.
Полученная фармацевтическая композиции по примеру 2 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 7,1.
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 0,03 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,00002 мл деионизированной воды, добавляют 0,02 мг полиэтиленгликоля, 0,01 мг хлоргексидина основания, 0,02 мг глицина.
Полученная фармацевтическая композиции по примеру 3 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 7,0.
Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 0,003 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,000002 мл деионизированной воды, добавляют 0,002 мг полиэтиленгликоля, 0,001 мг хлоргексидина основания, 0,002 мг глицина.
Полученная фармацевтическая композиции по примеру 4 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 6,9.
Для исследования были использованы рабочие растворы фармацевтической композиции, представленные в Таблице №1
Известно, что один из компонентов ингаляционной фармацевтической композиции лаурилдиметиламиноксид (Барлокс 12) является умеренно токсичным веществом, и в настоящее время не имеет фармацевтического применения. В то время как глицин, как биологически активная аминокислота и полиэтиленгликоль, как вспомогательное вещество имеют широкое фармацевтическое применение.
С целью определения диапазона токсичности полученных разведенных лекарственных форм - растворов фармацевтической композиции были проведены доклинические исследования острой, субхронической токсичности и местнораздражающего действия при внутрижелудочном и ингаляционном способе введения на тест-системах половозрелых аутбредных белых мышах стоков SHK и крысах Wistar.
Исследования фармацевтической композиции с высоким содержанием лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основания (0,1-0,01 мас. %) показало достаточно высокую токсичность для организма, вызывающую отсроченную гибель животных, особенно при ингаляционном способе введения, проявляющую выраженное местно-раздражающее действие.
Токсикологические исследования показали, что при ингаляционном применении готовой фармацевтической композиции в низких концентрациях, с содержанием лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания от 0,001 до 0,000001 мас. % (от 10-3 до 10-6), является безопасным для органов и систем организма, не оказывает выраженного местно-раздражающего действия.
После ингаляционного введения готовых лекарственных форм фармацевтической композиции не отмечено каких-либо нарушений структуры носовой полости животных, слизистая оболочка носовой полости была без признаков отека и гиперемии.
Не выявлено каких-либо нарушений структуры легких после ингаляционного введения готовой фармацевтической композиции, с содержанием лаурилдиметиламиноксида от 0,003 до 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания от 0,001 до 0,000001 мас. % (от 10-3 до 10-6) у животных. В легких наблюдались хорошо расправленные альвеолы с тонкими стенками и свободным просветом. Ядра альвеолярного эпителия четкие, цитоплазма оксифильная. Бронхиолы и бронхи выстланы кубическим и цилиндрическим эпителием, просвет их свободен. Вокруг крупных бронхов наблюдаются единичные узелки лимфоидной ткани. Наблюдается умеренное полнокровие сосудистого русла.
Данные токсикологических исследований позволили выявить диапазон эффективных и безопасных концентраций лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основания.
Сравнительные исследования эффективности полученных фармацевтических композиций проводилось согласно критерию потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков.
Полученные готовые фармацевтические композиции были изучены на предмет фармакологического специфического действия на модели бактериальной пневмонии на примере, вызванной Pseudomonas aeruginosa.
Доклиническое исследование выполнено в соответствии с принципами GLP «Правил надлежащей лабораторной практики в сфере обращения лекарственных средств».
В исследовании препарат вводился ингаляционно. Доставка лекарственных композиций непосредственно в легкие с помощью ингаляции имеет несколько преимуществ по сравнению с пероральным или парентеральным путями. Этот не инвазивный способ введения позволяет добиться высокой концентрации лекарственного препарата непосредственно в легких. Это увеличивает концентрацию лекарства в месте действия лекарства и уменьшает системное воздействие и, следовательно, системные побочные эффекты или взаимодействия лекарства.
Ингаляционное введение хорошо переносится и может применяться как в стационаре, так и амбулаторно.
Введение композиции в легкие снижает влияние печеночных ферментов на вводимые компоненты и обеспечивает их более длительное действие.
Ингаляционный способ введения позволяет добиться достаточной эффективности при введении значительно более низких доз препаратов, в сравнении с пероральным и парэнтеральным введением.
Ингаляционное введение в зависимости от выбранного лечебного агента может использоваться как терапевтически, так и профилактически.
Моделирование бактериальной пневмонии проводилось путем интраназального заражения Pseudomonas aeruginosa, с последующей количественной оценкой колонизации легких.
В экспериментах были использованы следующие тест-системы: половозрелые мыши линии C57BL/6, самцы. Примеры осуществления исследования.
Эксперименты проводились на мышах самцах (n=60), которые были разделены на 6 групп по 10 животных в каждой: 1 группа - Интактные (n=10);
2 группа - Контроль (бактериальная пневмония + растворитель) (n=10);
3 группа - 0,003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10);
4 группа - 0,0003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,0001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10);
5 группа - 0,00003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,00001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10);
6 группа - 0,000003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,000001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10).
Через 24 часа после интраназального заражения суспензией микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa (штамм 1456 клинический изолят), исследуемые фармацевтические композиции вводились ингаляционно ежедневно, в течение 5 дней во всех опытных группах.
Через 5 дней, после ингаляционного применения препаратов, произвели забор бронхоальвеолярного лаважа для определения колонизации легких Pseudomonas aeruginosa в контрольной и в экспериментальных группах животных.
Летальность. Исследование показало, что применение фармацевтических композиций снижает летальность в 3 раза.
Летальность мышей при моделировании бактериальной пневмонии в течение 6 суток составила 60% в группе без лечения. Применение исследуемых фармацевтических композиций снизило летальность до 20% в зависимости от концентрации хлоргексидина. Наибольшую терапевтическую эффективность показали фармацевтические композиции с концентрацией по лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,0003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,001 до 0,0001 мас. %, Таблица №1.
Антимикробное действие. Фармацевтическая композиция обладают выраженным антибактериальным действием в отношении возбудителя бактериальной пневмонии Pseudomonas aeruginosa.
Наибольшую эффективность показали фармацевтические композиции в концентрациях по лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,0003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,001 до 0,0001 мас. %.
Применения ингаляционной фармацевтической композиции в концентрациях по лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,0003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,001 до 0,0001 мас. % на протяжении 5 дней привело к полному отсутствию Pseudomonas aeruginosa в исследуемом материале, данные приведены в Таблице 2.
После применения ингаляционных фармацевтических композиций в концентрациях по лаурилдиметиламиноксид от 0,00003 до 0,000003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,00001 до 0,000001 мас. % на протяжении 5 дней выявлено достоверное уменьшение колонизации легочной ткани по сравнению с контрольной группой.
При моделировании бактериальной пневмонии не зависимо от концентрации лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основанию, выявился выраженный противовоспалительный эффект фармацевтических композиций в легких, проявляющийся в снижении повышенного содержания лейкоцитов в бронхоальвеолярном лаваже мышей, данные отражены в Таблице 3.
Гистологическое исследование легких показало, что по совокупности всех изученных интегральных показателей наиболее эффективным в лечении бактериальной пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, является разбавленный раствор фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. %.
В рамках сравнительных исследований сравнивались биообразцы легких интактных животных, где хорошо видны округлые, хорошо расправленные альвеолы с тонкими стенками и свободным просветом. Ядра альвеолярного эпителия четкие, цитоплазма оксифильная. Бронхиолы и бронхи выстланы кубическим и цилиндрическим эпителием, просвет их свободен (Фигура 1а и б) с образцами легких мышей, не получавших и получавших лечение.
Контроль без лечения.
Развитие бактериальной пневмонии в легких на 6-й день сопровождалось участками умеренно выраженного отека рыхлой соединительной ткани, окружающей бронхи и сопутствующие им сосуды с диффузной инфильтрацией воспалительными элементами. В просвете альвеол определялись скопления макрофагов, лимфоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и клеток альвеолярного эпителия (Фигура 2а, синие стрелки). В части паренхимы легких наблюдались участки с выраженным утолщением стенок альвеол за счет их отека, полнокровия сосудов, инфильтрации клетками воспалительного ряда, кровоизлияния (Фигура 2б, синие стрелки). Отмечены участки с нарушением гистоархитектоники респираторного отдела легких с закрытием просветов альвеол, выраженным утолщением их стенок (Фигура 2, в), с признаками фиброза в виде тонких волокон коллагена (Фигура 2, в, г, синие стрелки).
Применение лекарственной фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,003 мас. % и хлоргексидина основания 0,001 мас. % на 6-е сутки после его введения показало отсутствие перибронхиального отека, бронхи и мелкие бронхиолы имели открытый чистый просвет (Фигура 3, а, синяя стрелка). Подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет (Фигура 3, а, зеленые стрелки). Отмечены значительные участки полнокровия сосудистого русла (Фигура 3, б, синие стрелки) и небольшие участки с неравномерным растяжением альвеолярных стенок (Фигура 3, в синяя стрелка). В некоторых участках паренхимы легких в стенке альвеол наблюдались единичные воспалительные клетки (Фигура 3, б, в, зеленая стрелка).
При применении лекарственной фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. % у животных на 6-е сутки после его введения в ткани легких наблюдались наряду с нормальными альвеолами участки альвеол с утолщением их стенок за счет отека и полнокровия капилляров (Фигура 4, а, б, синие стрелки). Альвеолы в подавляющем большинстве расправлены, с чистым просветом. Отмечались участки с неравномерным растяжением альвеол (Фигура 4б, зеленая стрелка). Единичными явлениями было наличие слабо выраженного воспалительного инфильтрата вокруг бронхов и крупных сосудов (Фигура 4, в, синяя стрелка). Бронхи и мелкие бронхиолы имели открытый чистый просвет (Фигура 4, в, зеленая стрелка). В паренхиме легкого редко встречались участки с воспалительными клетками в стенке альвеол и единичные мелкие участки с несколькими клетками воспалительного ряда и альвеолярного эпителия в просвете альвеол (Фигура 4, г, синие стрелки).
Применение лекарственной фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,00003 мас. % и хлоргексидина основания 0,00001 мас. % приводило к купированию проявлений бактериальной пневмонии у животных на 6-е сутки после его введения. Подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет и тонкие стенки, в то же время, часть альвеол была перерастянута (Фигура 5а, синяя стрелка). Наблюдались единичные участки с утолщением стенок альвеол как за счет полнокровия капилляров, так и за счет незначительного содержания в стенках альвеол клеток воспалительного ряда (Фигура 5б, синяя стрелка). Отмечены участки ткани легкого, где в просвете альвеол определялись единичные воспалительные клетки и клетки слущенного альвеолярного эпителия (Фигура 5в, синяя стрелка). Также выявлен незначительный перибронхиальный и периваскулярный отек, сопровождающийся слабовыраженным воспалительным инфильтратом (Фигура 5г, синяя стрелка).
При применении лекарственной формы фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания 0,000001 мас. % у животных на 6-е сутки после его введения наблюдался незначительный перибронхиальный и периваскулярный отек, сопровождающийся слабовыраженным воспалительным инфильтратом (Фигура 6а, синяя стрелка). Бронхи и мелкие бронхиолы имели открытый чистый просвет (Фигура 6б, в зеленая стрелка). Подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет и тонкие стенки, наблюдались единичные участки с утолщением стенок альвеол за счет полнокровия капилляров или слабой инфильтрации их стенки воспалительными элементами (Фигура 6в, синяя стрелка). Часть альвеол была с перерастянутыми стенками и увеличенным объемом (Фигура 6б, г, синяя стрелка).
Таким образом, на 6-е сутки развития бактериальной пневмонии в легких контрольной группы животных без лечения обнаружено выраженное нарушение структуры: интерстициальный отек, локализованный в перибронхиальной области и вокруг сопутствующих сосудов, диффузный воспалительный инфильтрат в этой области. Отмечено утолщение альвеолярных перегородок с участками нарушения гистоархитектоники респираторного отдела с признаками фиброза, заполнением альвеол клетками воспалительного ряда, кровоизлияниями.
Применение ингаляционной фармацевтической композиции хлоргексидина основания на 6-е сутки лечения независимо от концентрации приводило к значительному снижению выраженности как перибронхиального и периваскулярного отека, так и резкому уменьшению воспалительного инфильтрата. При этом лучший результат по этим признакам показан в группах животных с лечением раствором фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. %, где практически не выявлен отек вокруг бронхов и сосудов и выявлены лишь редкие небольшие участки с единичными воспалительными клетками в стенке и просвете альвеол. При лечении раствором фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,00003-0,000003 мас. % и хлоргексидина основания 0,00001-0,000001 мас. % перибронхиальный и периваскулярный отек, сопровождающийся воспалительным инфильтратом, также были слабо выражены.
Во всех группах животных с лечением подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет, отмечались участки с неравномерным растяжением альвеол.
Однако, обращает на себя внимание, что лечение ингаляционной фармацевтической композицией с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,003 мас. % и хлоргексидина основания 0,001 мас. % приводило к появлению в паренхиме легких больших участков с полнокровием капилляров стенок альвеол, что, по-видимому, явилось результатом раздражающего действия препарата в более высоких концентрациях.
В группах животных, получавших лечение фармацевтической композицией во всех заявленных концентрациях практически все количественные показатели, характеризующие эффективность лечения, статистически достоверно снижались относительно повышенных у контрольных животных, данные приведены в Таблице 4.
Проведенные экспериментальные доклинические исследования показали высокую эффективность, путем достижения синергетического эффекта и безопасность фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида от 0,003 до 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания от 0,001 до 0,000001 мас. % для профилактики и комплексного лечения заболеваний у человека, вызванных широким спектром возбудителей, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, возникающих по вине инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в комплексном лечении кистозного фиброза легких, хронической обструктивной болезни легких, при муковисцидозе.
Claims (6)
1. Ингаляционная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний, включающая лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлогексидин основание, аминокислота, деионизированная вода, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п.1, где лаурилдиметиламиноксид предпочтительно представляет собой Барлокс 12, полиалкиленгликоль предпочтительно представляет собой Плюриол® Е 200, аминокислота предпочтительно представляет собой глицин.
3. Применение ингаляционной фармацевтической композиции по пп.1, 2 для лечения и профилактики бактериальных инфекционных заболеваний.
4. Применение ингаляционной фармацевтической композиции по п.3, где указанные инфекционные заболевания выбраны из вентилятор-ассоциированной пневмонии, кистозного фиброза легких, хронической обструктивной болезни легких.
5. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1, 2, включающий стадии последовательного смешения компонентов в порядке деионизированная вода, лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлоргексидин основание, аминокислота.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2777197C1 true RU2777197C1 (ru) | 2022-08-01 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2500394C2 (ru) * | 2008-07-07 | 2013-12-10 | Амбриа Дерматолоджи АБ | Противомикробная композиция |
RU2538433C1 (ru) * | 2013-06-11 | 2015-01-10 | Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО ФИРН М") | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии путем оромукозного введения |
RU2667974C2 (ru) * | 2016-10-11 | 2018-09-25 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина |
RU2682642C1 (ru) * | 2013-12-12 | 2019-03-20 | Инновейшн Текнолоджиз, Инк. | Материалы и способы борьбы c инфекциями |
RU2696259C2 (ru) * | 2017-10-23 | 2019-08-01 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз" | Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции |
WO2020236718A1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Ecolab Usa Inc. | Antimicrobial enhancement of cationic active skin antiseptics |
RU2750598C1 (ru) * | 2021-03-05 | 2021-06-29 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" | Лиотропный жидкий кристалл хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2500394C2 (ru) * | 2008-07-07 | 2013-12-10 | Амбриа Дерматолоджи АБ | Противомикробная композиция |
RU2538433C1 (ru) * | 2013-06-11 | 2015-01-10 | Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО ФИРН М") | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии путем оромукозного введения |
RU2682642C1 (ru) * | 2013-12-12 | 2019-03-20 | Инновейшн Текнолоджиз, Инк. | Материалы и способы борьбы c инфекциями |
RU2667974C2 (ru) * | 2016-10-11 | 2018-09-25 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина |
RU2696259C2 (ru) * | 2017-10-23 | 2019-08-01 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз" | Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции |
WO2020236718A1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Ecolab Usa Inc. | Antimicrobial enhancement of cationic active skin antiseptics |
RU2750598C1 (ru) * | 2021-03-05 | 2021-06-29 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" | Лиотропный жидкий кристалл хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5154933B2 (ja) | カチオン性消毒剤組成物および使用方法 | |
US8198326B2 (en) | Phenolic antiseptic compositions and methods of use | |
US20060051384A1 (en) | Antiseptic compositions and methods of use | |
JP2008537732A (ja) | ヒドロキシカルボン酸のエステルを含む抗菌組成物 | |
US20060280809A1 (en) | Anti-infective iodine based compositions for otic and nasal use | |
BR122016020003B1 (pt) | Antimicrobial composition comprising antimicrobial lipid component | |
US10973787B2 (en) | Bactericidal and virucidal pharmaceutical composition | |
SE1650162A1 (en) | Antimicrobial and cleansing composition comprising a polymeric biguanide, EDTA, and surfactants. | |
JP5189291B2 (ja) | 塩化セチルピリジニウムの殺ウイルス活性 | |
US20190125790A1 (en) | Use of hypochlorous acid as a topical antimicrobial | |
RU2777197C1 (ru) | Ингаляционная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний | |
JP2020512971A (ja) | インサイチュゲル形成医薬組成物および副鼻腔疾患のためのその使用 | |
CN111904977A (zh) | 一种用于皮肤及软组织抗感染治疗的组合物及其应用 | |
US20230019880A1 (en) | Compositions | |
US20220054539A1 (en) | Disinfection and deodorizing of pap equipment using low concentration hypochlorous acid solutions | |
PT88145B (pt) | Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica destinada a prevencao e ao tratamento de doencas bacterianas ou virais | |
TW202227104A (zh) | 預防感染之組合物 | |
JP2022506394A (ja) | 薬剤耐性を誘導せずにバイオフィルムを処置するための組成物 | |
Honda et al. | Comparison of topical agents that are effective against oral mucositis associated with chemotherapy using a rat anticancer agent-induced oral mucositis model | |
CN107496445B (zh) | 一种去定植药物及其制备方法与应用 | |
KR20220166832A (ko) | 바이러스 감염의 예방 및 치료를 위한 국소 적용 합성 아미노산 중합체의 조성물 및 용도 | |
JP2002205941A (ja) | 創傷創部感染治療剤 | |
JP2002161041A (ja) | 感染症治療剤 | |
US20200376023A1 (en) | De-colonization drug, preparation method therefor, and application thereof | |
CN109757481A (zh) | 一种高效杀灭结核分枝杆菌的消毒剂、制备方法和用途 |