KR20220166832A - 바이러스 감염의 예방 및 치료를 위한 국소 적용 합성 아미노산 중합체의 조성물 및 용도 - Google Patents
바이러스 감염의 예방 및 치료를 위한 국소 적용 합성 아미노산 중합체의 조성물 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하기 위해, 양이온성 항균제를 함유하는 항균성 약학 조성물 및 이들을 사용하는 방법.
Description
우선권 출원에 대한 참조에 의한 포함
본 출원은 2020년 4월 8일에 출원된 미국 가출원 제63/007295호, 및 2020년 8월 16일에 출원된 미국 가출원 제63/066294호의 우선권을 주장하고, 이의 내용들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하기 위해, 양이온성 항균제를 함유하는 항균성 약학 조성물 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
특정 항생제, 비스비구아나이드, 중합체 비구아나이드, 4차 암모늄 화합물, 천연 항균성 펩타이드 및 합성 양이온성 폴리펩타이드를 포함하여 다양한 양이온성 항균제는 세균막에 결합하고 이를 파괴하는 능력으로 알려져 있다. 문헌[WO 2016/044683, US 2015/0225458 및 미국 특허 번호 제7,847,059호; 제8,088,888호; 제8,350,003호; 및 제8,470,769호]을 포함하여 다수의 간행물이 합성 펩타이드의 생물학적 특성을 개시한다.
미국 특허 번호 제9,017,730호는 다양한 비(ratio)의 양이온성 아미노산 반복 단위(예컨대, 리신(K)) 및 소수성 아미노산 단위(예컨대, 류신(L), 이소류신(l), 발린(V), 페닐알라닌(F) 또는 알라닌(A))를 함유하는 합성 양이온성 코폴리펩타이드를 기술하고 있다. 미국 특허 번호 제9,017,730호는 폴리(L-리신-HCl)55-블록-폴리(라세미-소수성 아미노산)20, K55(rac-X)20(X= A, I, L/F 또는 V)는 매우 낮은 농도(10μg/ml)에서 그램 양성(스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus)) 및 그램 음성(대장균(E. coli)) 세균 모두에 대해 관찰 가능한 최대(6-log) 세균 수 감소를 달성했음을 보여준다. 미국 특허 번호 제9,017,730호는 선택된 코폴리펩타이드 또한 대장균(E. coli) O157:H7을 비롯한 다른 미생물, 및 기타 식품 매개 병원체에 대해, 심지어 특정 내생포자 형태의 미생물에 대해서도 매우 효과적인 것으로 나타났음을 보여준다. 미국 특허 번호 제9,017,730호는 이러한 화합물들도 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 예시된 바와 같이 특정 진균 유기체에 대해서도 효과적인 것으로 나타났음을 보여준다. 미국 특허 번호 제9,017,730호는 특정 미생물 유기체(예를 들어, 프로피오니박테리움 아크네스(P. acnes))가 다른 미생물(예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus))보다 특정 코폴리펩타이드에 덜 민감할 수 있음을 보여준다. 미국 특허 번호 제9,017,730호는 특정 용액상(solution phase) 코폴리펩타이드가 인플루엔자 A 바이러스에 대해 항바이러스 활성임을 입증했으며, RH/K(부분적으로 구아닐화된 리신) 2블록 코폴리펩타이드가 특히 활성임을 보여준다.
미국 특허 번호 제9,446,090호는 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)와 이러한 폴리펩타이드 및 제2의 약학적으로 허용 가능한 중합체를 함유하는 상호 수-혼화성 혼합물을 기술하고 있다. 특정 예들은 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)와 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) 및 폴록사머 407과 같은 제2 중합체의 특정 혼합물을 사용하여 특정 세균에 대한 항균 활성을 기술한다.
PCT 공개 번호 WO 2018/187617은 국소 조직 독성 위험이 낮고/거나 전신/원거리 기관(organ) 독성 위험이 낮은 항균 효과를 제공하는 용량의 생체 내 국소 적용이 가능한 양이온성 항균성 약학 조성물 및 사용 방법의 개발을 기술한다. PCT 공개 번호 WO 2018/187617은 다양한 구현예의 양이온성 항균성 약학 조성물이 성공적인 복막내 적용에 의해 입증된 바와 같이 우수한 항균성 및 안전성 프로파일을 가지고 있다는 것을 보여준다.
PCT 공개 번호 WO 2018/187617 및 미국 특허 번호 제9,017,730호와 제9,446,090호는 본 기술 분야에서 상당한 진보를 기술하지만, 특히 코로나바이러스 감염과 같은 바이러스 감염을 치료하기 위해 약학적으로 허용 가능한 국소적으로 적용되는 양이온성 항균제의 조제품을 개발하는 것과 관련하여 많은 어려움이 남아 있다.
항균 활성에 더해서 항바이러스 활성을 가진 항균성 약학 조성물들이 이제 개발되었다. 코로나바이러스 감염에 대한 치료를 포함하여 바이러스 감염을 치료하기 위해 상기 조성물들을 사용하는 방법이 이제 개발되었다. 다양한 구현예에서, 상기 항균성 약학 조성물은 코로나바이러스 및 인플루엔자 A 바이러스 감염 둘 모두에 대해 놀라운 활성을 가지고 있다.
한 구현예는 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
항균성 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
상기 항균성 약학 조성물은:
수성 운반체; 및
상기 수성 운반체에 분산된 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들);를 포함하고; 및
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 중성 pH에서 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위를 포함한다.
이들 및 다른 구현예들에 관해 하기에서 더 상세히 설명한다.
도 1. 조성물 A 및 조성물 B의 동적 점도, 표면 장력 및 (노멀 헥산에 대한) 계면 장력.
도 2. 표준 60분 시간-사멸 분석(time-kill assay)에서 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(S. epidermidis), 슈도모나스 애루지노사(P. aeruginosa), 및 칸디다 알비칸스(C. albicans)에 대한 다양한 농도에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 3. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 2개의 스타필로코쿠스 아우레우스 균주, 2개의 MRSA 균주, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스(VRE) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(S. pyogenes)에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 4. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 아시네토박터 바우마니(A. baumannii), 범 내성 아시네토박터 바우마니, 확장 스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-양성 대장균, ESBL 및 폐렴막대균 카바페네마제-양성 폐렴막대균, 프로테우스 미라빌리스(P. mirabilis), 및 세라티아 마르세센스(S. marcescens)에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 5. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사(P. aeruginosa), 다중약물-내성(MDR) 슈도모나스 애루지노사, 시트로박터 코세리(C. koseri), 엔테로박터 에어로제네스(E. aerogenes), 스테노트로포모나스 말토필리아(S. maltophilia), 박테로이데스 프라길리스(B. fragilis), 및 MDR 박테로이데스 프라길리스에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 6. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사에 대한 물과 식염수 중 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 7. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 8. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 스타필로코쿠스 에피더미디스에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 9. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 10. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 대장균에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 11. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 12. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 2. 표준 60분 시간-사멸 분석(time-kill assay)에서 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(S. epidermidis), 슈도모나스 애루지노사(P. aeruginosa), 및 칸디다 알비칸스(C. albicans)에 대한 다양한 농도에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 3. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 2개의 스타필로코쿠스 아우레우스 균주, 2개의 MRSA 균주, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스(VRE) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(S. pyogenes)에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 4. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 아시네토박터 바우마니(A. baumannii), 범 내성 아시네토박터 바우마니, 확장 스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)-양성 대장균, ESBL 및 폐렴막대균 카바페네마제-양성 폐렴막대균, 프로테우스 미라빌리스(P. mirabilis), 및 세라티아 마르세센스(S. marcescens)에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 5. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사(P. aeruginosa), 다중약물-내성(MDR) 슈도모나스 애루지노사, 시트로박터 코세리(C. koseri), 엔테로박터 에어로제네스(E. aerogenes), 스테노트로포모나스 말토필리아(S. maltophilia), 박테로이데스 프라길리스(B. fragilis), 및 MDR 박테로이데스 프라길리스에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 log CFU 감소로 제시된다.
도 6. 표준 60분 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사에 대한 물과 식염수 중 100μg/mL에서의 조성물 A의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 7. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 8. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 스타필로코쿠스 에피더미디스에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 9. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 10. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 대장균에 대한 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 11. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
도 12. 10, 60 및 120분 노출 시간을 갖는 표준 시간-사멸 분석에서 슈도모나스 애루지노사에 대한 10 및 100μg/mL에서의 조성물 B의 활성. 데이터는 로그 CFU 생존으로 제시된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 달리 명시되지 않는 한 그 전체가 참조로 포함된다. 본원의 용어에 대한 정의가 여러 개 있는 경우 달리 명시되지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선한다.
항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드를 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “항균(antimicrobial)”이라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 슈도모나스 애루지노사, 및 대장균으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 세균에 대해 60분 시간-사멸 분석에 의해 측정되었을 때 살균 활성을 나타내는 폴리펩타이드를 포함한다.
항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드를 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “폴리펩타이드(polypeptide)”라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 펩타이드 결합에 의해 함께 연결되는 둘 이상의 아미노산 반복 단위(아미노산 잔기, 또는 더 단순하게는 단위 또는 잔기로도 지칭됨)를 포함하는 중합체를 포함한다. 코폴리펩타이드(copolypeptide)는 둘 이상의 상이한 아미노산 반복 단위를 포함하는 폴리펩타이드의 한 유형이다. 중합체의 분자량은 분자량 표준을 이용한 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 또는 광 산란 검출을 사용하여 측정된 중량 평균이다.
“블록(block)” 또는 “블록형(blocky)” 코폴리펩타이드는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 길이가 적어도 5개 아미노산 단위인 분절(“블록”) 또는 분절들을 포함하는 아미노산 단위의 서열 배열을 포함하고, 여기서 상기 코폴리펩타이드는 코폴리펩타이드의 전체 조성과 비교하여 아미노산 단위들 중 하나 이상이 상대적으로 풍부하다. 일반적으로, 합성 블록 코폴리펩타이드는 공중합 과정에 대한 의도적인 제어를 반영하는 서열 배열을 가지고 있다. 유사하게, “무작위” 코폴리펩타이드라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 중합 혼합물에서 상응하는 아미노산 단량체의 농도를 반영하는 통계적 분포인 아미노산 단위의 서열 배열을 포함한다.
항균 합성 양이온성 블록 폴리펩타이드를 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “소수성(hydrophobic)” 블록이라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 블록 또는 분절이 복수의 소수성 아미노산 단위를 함유하는 서열 배열을 포함한다. 소수성 아미노산 단위의 예들은 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 알려져 있으며 글리신(G), 류신(L), 이소류신(I), 발린(V), 프롤린(P), 트립토판(W), 시스테인(C), 메티오닌(M), 페닐알라닌(F) 및 알라닌(A)을 포함한다. 유사하게, “친수성(hydrophilic)” 블록이라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 블록 또는 분절이 복수의 친수성 아미노산 단위를 함유하는 서열 배열을 포함한다. 친수성 아미노산 단위의 예들은 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 알려져 있으며 세린(S), 트레오닌(T), 아스파르트산(D) 및 글루탐산(E) 뿐만 아니라 양전하를 띤 아미노산 리신(K), 아르기닌(R), 히스티딘(H) 및 오르니틴(O)을 포함한다.
항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드를 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “양전하를 띤(positively charged)”이라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 중성 pH에서 양전하를 띤 아미노산 단위 또는 폴리펩타이드를 포함한다. 중성 pH에서 양전하를 띤 아미노산 단위의 예들은 리신, 아르기닌, 히스티딘 및 오르니틴을 포함하고, 따라서 폴리펩타이드에서 이 양전하를 띤 단위들 중 하나 이상이 (음이온성 단위들을 초과하는 양으로) 존재하면 폴리펩타이드를 양이온성으로 만들 수 있다.
멸균된 항균성 약학 조성물을 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “멸균된(sterilized)”이라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며, 따라서 멸균된 조성물을 신체 구멍에 국소 투여(예컨대 비강내 투여) 또는 수술 부위와 같은 개방된 상처에 투여와 같은 개방된 피부에 투여하기에 임상적으로 허용될 수 있도록 만드는 정도로 조성물 내에서 알려진 병원체의 부재 또는 감소를 보장하는 효과를 가진 멸균 공정 또는 공정들을 거친 조성물을 포함한다. 이러한 멸균 공정의 비제한적인 예들은 가열 멸균(예를 들어, 고압증기멸균), 멸균 여과, 조사(irradiation), 및/또는 산화에틸렌과 같은 화학 작용제에 의한 처리를 포함한다.
자가 조립 폴리펩타이드를 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “자가 조립(self-assembling)”이라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며, 따라서 폴리펩타이드의 특정 분절들 또는 블록들 사이의 분자간 인력이 이 분절들 또는 블록들이 서로 느슨하게 결합하게 하는 매질(예컨대 약학 조성물의 다른 성분들)에 분산될 때 폴리펩타이드의 구성을 포함한다. 예를 들면, 미국 특허 번호 제9,017,730호에 언급된 바와 같이, 블록 양이온성 코폴리펩타이드들의 자가 조립이 수용액에서 관찰되었으며, 그 결과 소수성 도메인들의 구성과 중합체 사슬들 사이의 친화적 분자간 상호작용에 대한 영향에 따라 다양한 계층 구조가 생성되었다. 대조적으로, 미국 특허 번호 제9,017,730호는 무작위 코폴리펩타이드들이 자가 조립을 나타내지 않았음을 보여준다. 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들은 합성 양이온성 폴리펩타이드가 자가 조립성인지 알아내는 다양한 기술을 알고 있다(예를 들어, 미국 특허 번호 제9,017,730호 참조). 희석 용액에서 무작위 배열을 나타내고 자가 조립을 나타내지 않는 다른 비슷한 합성 양이온성 폴리펩타이드와 비교하여, 자가 조립 합성 양이온성 폴리펩타이드는 일반적으로 더 높은 점도를 나타낸다.
폴리펩타이드의 자가 조립을 촉진하는 분자적 특징 또는 매개변수를 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “촉진하다(promote)” 및 “촉진하는(promoting)”과 같은 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 그러한 자가 조립을 가능하게 하거나 향상시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 미국 특허 번호 제9,017,730호 및 제9,446,090호는 수중에서 코폴리펩타이드의 자가 조립을 촉진하도록 구성된 소수성 아미노산 단위들 및 친수성 아미노산 단위들의 다양한 서열 배열을 기술한다. 유사하게, 폴리펩타이드의 자가 조립을 촉진하는 멸균 상태를 생성하도록 구성된 멸균 기술은 그러한 폴리펩타이드에 적용되거나 수성 운반체 내에 분산된 폴리펩타이드의 조성물에 적용될 때 자가 조립을 가능하게 하거나 향상시키는 기술이다. 유사하게, 폴리펩타이드의 자가 조립을 촉진하기 위해 선택된 수성 운반체의 조성물은 그러한 폴리펩타이드가 수성 운반체 내에 분산되어 있을 때 자가 조립을 가능하게 하거나 자가 조립을 향상시키는 조성물이다.
다른 비슷한 무작위 합성 양이온성 코폴리펩타이드와 비교하여 자가 조립 합성 양이온성 블록 코폴리펩타이드를 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “다른 비슷한 무작위 합성 양이온성 코폴리펩타이드”라는 말은 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며, 따라서 비슷한 코폴리펩타이드의 아미노산 반복 단위의 서열 배열이 블록이 아닌 무작위인 것을 제외하고, 자가 조립 합성 양이온성 블록 코폴리펩타이드와 대략 동일한 분자량 및 동일한 소수성 및 친수성 아미노산 단위의 상대적 수를 갖는 코폴리펩타이드를 포함한다. 예를 들면, 약 120 단위의 평균 길이를 갖는 친수성(양전하를 띤) 리신 블록과 약 30 단위의 평균 길이를 갖는 소수성 류신 블록을 갖는 자가 조립 블록 코폴리펩타이드와 관련하여, 다른 비슷한 무작위 합성 양이온성 코폴리펩타이드는 무작위 코폴리펩타이드의 사슬을 따라 그러한 유닛들의 서열 배열이 중합 혼합물에서 리신과 류신 단량체의 농도를 반영하는 통계적 분포인 것을 제외하고 코폴리펩타이드 사슬당 평균 약 120개 리신 단위 및 약 30개 류신 단위를 함유하는 것이다.
멸균된 항균성 약학 조성물을 포유동물 신체 한 부위에 적어도 부분적으로 감염을 예방 및/또는 치료하기에 효과적인 풍부한 양으로 투여하는 것을 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “풍부한(abundant)” 및 “풍부함(abundance)”은 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 원하는 예방 및/또는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 투여량보다 적어도 10배 이상 많은 양의 코폴리펩타이드를 투여하는 것을 포함한다. 통상적으로, 70kg의 사람에 대해 1g 이상의 합성 양이온성 폴리펩타이드(들), 즉 14.3mg/kg의 투여를 포함하는 항균성 약학 조성물의 총 치료 용량이 풍부한 투여로 간주된다. 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들은, 생물학적으로 활성인 화합물들이 일반적으로 이들이 투여된 대상체에서 상당한 역효과를 일으키지 않으면서 원하는 치료적 반응이 달성되는 용량 범위를 포함하는 “치료 범위(therapeutic window)”에서 투여된다는 것을 인식하고 있다. 이 투여량 범위는 일반적으로 최소 유효 농도(MEC)와 최소 독성 농도(MTC) 사이이고 통상적으로 각 생물학적으로 활성인 화합물에 대해 사전에 결정되며, 투여량 권장 사항의 형태로 대상체 및/또는 간병인에게 전달된다. 그러나, 포유동물 대상체의 신체 구멍 및/또는 개방된 상처에 항균성 조성물의 국소 투여와 같은 일부 상황에서, MEC를 결정하는 것은 비실용적일 수 있으므로 항균제를 풍부하게 투여할 수 있는 유연성을 갖는 것이 매우 유리할 수 있다. 예를 들면, 시간이 가장 중요한 응급 상황에서 개방된 상처를 치료할 때, 간병인이 MTC를 초과하는 양을 투여하는 것에 대해 걱정하지 않고 항균제를 개방된 상처에 풍부하게(예를 들어, MEC보다 적어도 10배 이상 많은 양으로) 도포할 수 있는 유연성을 갖는 것이 매우 유리하다. 특정 멸균된 항균성 약학 조성물에 대한 MEC는 하기 실시예들에 기재된 것과 같은 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다(예를 들어, 시험관 내 시간-사멸 분석에서 3-log CFU 사멸을 달성하는데 효과적인 양).
수성 운반체 및 수성 운반체에 분산된 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 포함하는 또는 필수적으로 포함하여 구성된 항균성 약학 조성물을 기술하는 맥락에서 본원에 사용될 때, “수성 운반체(aqueous carrier)”라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며 따라서 이온성 첨가제(예를 들어, 염) 또는 비이온성 첨가제(예를 들어, 중합체, 알코올, 당 및/또는 계면활성제)와 같은 분산 물질을 선택적으로 함유할 수 있는 다양한 수성 운반체 계(water-based carrier system)를 포함한다. 수성 운반체에 분산된 물질은 그 안에 용해되어 있고/거나 작은 입자 형태로 분산되어 있을 수 있다.
항바이러스 활성을 갖는 항균성 약학 조성물들 또는 다른 물질들의 맥락에서 본원에 사용될 때, “항바이러스(antivral)”라는 용어는 본 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되는 통상의 의미를 가지며, 따라서 통상적으로 바이러스를 직접적으로 손상시키고/거나 그렇지 않으면 적어도 하나의 바이러스에 대해 감염성 바이러스 입자의 형성을 위해 적합한 계(system)에서 형성된 감염성 바이러스 입자의 수를 감소시킴으로써, 바이러스 입자의 생산을 억제하는 항균성 약학 조성물 또는 다른 물질의 존재의 효과를 포함한다. 특정 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 다수의 상이한 바이러스에 대해(예를 들어, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2 모두에 대해) 항바이러스 활성을 갖는 항바이러스 조성물이다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 맥락 및/또는 적용에 적절한 대로 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 명료함을 위해 다양한 단수/복수 순열이 본원에 명시적으로 제시될 수 있다. 부정관사(단수 표현) “a” 또는 “an”은 복수(plurality)를 배제하지 않는다. 특정 치수가 서로 다른 종속항에 인용되어 있다는 단순한 사실이 이러한 치수의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지는 않는다.
바이러스 감염 치료 방법
다양한 구현예는 항균성 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염 치료 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 본원의 다른 곳에서 더 상세히 기술된 바와 같이, 다양한 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 수성 운반체 및 수성 운반체에 분산된 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 포함한다. 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 중성 pH에서 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위를 포함한다.
다양한 구현예는 항균성 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염 치료 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 다른 구현예에서, 대상체는 비인간 영장류이다. 치료 대상체의 필요성은 다양한 방식으로 결정될 수 있다. 다양한 구현예에서, 대상체는 바이러스 감염(예를 들어, 코로나바이러스 감염)에 대해 양성 판정을 받았고, 바이러스 감염(예를 들어, 코로나바이러스 감염)에 대해 위험이 있고/있거나 바이러스 감염(예를 들어, 코로나바이러스 감염)의 증상이 있다. 대상체는 하나 이상의 바이러스 감염에 대한 치료가 필요할 수 있다. 예를 들면, 다양한 구현예에서, 대상체는 제1 바이러스 감염(예를 들어, 코로나바이러스 감염)에 대해 양성 판정을 받았고, 제1 바이러스 감염(예를 들어, 코로나바이러스 감염)에 대해 위험이 있고/거나 제1 바이러스 감염(예를 들어, 코로나바이러스 감염)의 증상이 있으며; 또한 제2 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 A 감염)에 대해 양성 판정을 받았고, 제2 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 A 감염)에 대해 위험이 있고/거나 제2 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 A 감염)의 증상이 있다.
일 구현예에서, 상기 치료 방법은 대상체가 코로나바이러스 감염에 대한 양성 반응, 비만, 당뇨병, 고령, 암, 호흡 기능 감소, 심혈관 기능 감소, 신장 기능 감소, 영양 또는 비타민 결핍(예를 들어, 비타민 D 결핍), 및 면역 반응 기능 감소 중에서 선택된 하나 이상의 위험 인자를 갖고 있거나 가질 위험이 있다는 것에 기초하여 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료 방법은 인간 대상체가 코로나바이러스 감염에 대해 양성 판정을 받은 것에 기초하여 인간 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료 방법은 항균성 약학 조성물을 대상체에게 예방적으로 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 위에 나열된 위험 인자를 가진 대상체에 대해 예방적 치료가 지시될 수 있다. 일 구현예에서, 예방적 치료는 조직들을 코팅하고 바이러스 입자에 의한 접근을 물리적으로 및/또는 정전기적으로 방지하기 위해 시행된다.
일 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 일 구현예에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 A 바이러스 감염이다. 다른 구현예에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 A 바이러스 감염이 아니다. 일 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 α-코로나바이러스에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 β-코로나바이러스에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 CoV 229E, CoV NL63, CoV OC43, CoV HKU1, MERS-CoV, SARS-CoV, 및 SARS-CoV-2 중에서 선택된 코로나바이러스에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 MERS-CoV, SARS-CoV, 및 SARS-CoV-2 중에서 선택된 코로나바이러스에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 MERS-CoV에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV에 의해 유발된다. 다른 구현예에서, 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 유발된다. 일 구현예에서, 인간 대상체는 COVID-19 질병에 걸렸다. 일 구현예에서, 인간 대상체는 SARS 질병에 걸렸다. 다른 구현예에서, 인간 대상체는 MERS 질병에 걸렸다. 다른 구현예에서, 인간 대상체는 코로나바이러스에 의한 감염에 걸린 것으로 식별되었다.
항균성 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 다양한 경로가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 하나 이상의 조직에 대한 국소 적용에 의해 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 구강, 폐강, 비강, 부비강 및/또는 질강 중 하나 이상에 있는 하나 이상의 조직에 대한 국소 적용에 의해 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 폐 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 대상체에게 비강내로 및/또는 흡입에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 대상체의 구강에 투여된다. 다른 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 대상체의 질강에 투여된다.
다양한 구현예는 항균성 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체에게 적어도 하나의 제2 코로나바이러스 치료의 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 제2 코로나바이러스 치료에는 다양한 치료법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 제2 코로나바이러스 치료는 대상체에게 렘데시비르의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
항균성 약학 조성물
다양한 구현예는 수성 운반체 및 수성 운반체에 분산된 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)을 포함하거나 필수적으로 포함하여 구성된 항균성 약학 조성물들을 제공한다. 수성 운반체에 분산된 양이온성 폴리펩타이드(들)의 양은 항균성 약학 조성물의 원하는 점도에 주로 의존하는 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 예를 들면, 다양한 구현예에서, 항균성 약학 조성물 내 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 양은 항균성 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량% 범위이다. 일부 구현예에서, 수성 운반체 내 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 양은 항균성 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위이다.
다양한 구현예에서, 수성 운반체에 분산된 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 (중성 pH에서) 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위를 포함한다. 일 구현예에서, 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 적어도 40개 아미노산 단위를 포함하고, 그 중 적어도 일부는 양전하를 띤다. 일 구현예에서, 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 내 양전하를 띤 아미노산 단위의 수는 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 또는 적어도 20개이다. 리신, 아르기닌, 히스티딘 및 이들의 조합이 중성 pH에서 양전하를 띤 적합한 아미노산 단위의 예이다. 일 구현예에서, 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 내 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위는 양전하를 띤 리신 단위들을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 탈이온수에서 및 실온 및/또는 37°C의 온도에서 2wt%의 농도로 측정할 때, 2 센티스토크(cSt) 이상의 점도를 갖는다. 더 높거나 더 낮은 점도 범위(예를 들어, 약 1.5 cSt 내지 약 16,000 cSt, 또는 약 2.0 cSt 내지 약 16,000 cSt)를 갖는 적합한 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 폴리펩타이드의 분자량, 양전하를 띤 아미노산 단위의 수준, 및/또는 폴리펩타이드가 자가 조립되는 정도를 조정함으로써 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 탈이온수에서 및 실온 및/또는 37°C의 온도에서 2wt%의 농도로 측정할 때, 소 혈청 알부민의 점도보다 더 큰 점도를 갖는다.
일 구현예에서, 2wt%의 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 대신에 2wt%의 알부민을 함유하는 수성 운반체의 점도보다 더 큰 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 2wt%의 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 대신에 2wt%의 알부민을 함유하는 수성 운반체의 점도보다 적어도 약 20% 더 큰 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 2wt%의 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 대신에 2wt%의 알부민을 함유하는 수성 운반체의 점도보다 적어도 약 50% 더 큰 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 2wt%의 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 대신에 2wt%의 알부민을 함유하는 수성 운반체의 점도보다 적어도 약 100% 더 큰 점도를 갖는다. 일 구현예에서, 2wt%의 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 다음 값들: 3 cSt, 5 cSt, 10 cSt, 25 cSt, 50 cSt, 또는 100 cSt, 또는 앞서 언급한 값들 중 임의의 두 개를 갖는 종점들에 의해 정의된 범위 내에 있는 값들 중 적어도 약 하나 이상인 점도를 갖는다.
항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 양전하를 띤 아미노산 단위들에 더하여 다른 단량체 단위들을 포함하는 코폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들면, 다양한 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 복수의 소수성 아미노산 단위를 더 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 양이온성 코폴리펩타이드 내 소수성 아미노산 단위의 수는 적어도 5, 적어도 10, 또는 적어도 15개이다. 적합한 소수성 아미노산 단위의 예들은 류신(L), 이소류신(I), 발린(V), 페닐알라닌(F), 알라닌(A), 및 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 내 복수의 소수성 아미노산 단위는 류신 단위들을 포함한다.
합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 내 아미노산 단위들의 서열 배열은 무작위, 블록형 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 내 소수성 아미노산 단위들 및 양전하를 띤 아미노산 단위들의 서열 배열은 블록형이다. 다수의 구현예에서, 이러한 블록 코폴리펩타이드는 다양한 소수성 및 친수성 아미노산 단위를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 소수성 류신 단위들 및 양전하를 띤 리신 단위들을 포함하는 블록 코폴리펩타이드이다.
다양한 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 물 및 기타 수성 운반체들에서 다량체 구조들로 자가 조립된다. 다량체 구조의 예는 미셀(micelle), 시트(sheet), 소포(vesicle), 및 원섬유(fibril)를 포함한다(미국 특허 번호 제9,017,730호 참조). 일 구현예에서, 수성 매질에서 형성된 다량체 구조는 용액 내 다량체, 미셀, 시트, 소포, 및/또는 원섬유이다. 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는, 실온 및/또는 37°C에서 3wt% 농도 탈이온수에서, 자립형 하이드로겔을 형성한다. 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 탈이온수 단독과 비교하여 적어도 10% 또는 적어도 20%의 표면 장력 감소에 의해 측정했을 때, 실온 및/또는 37°C에서 탈이온수에서 계면활성제 활성을 나타낸다. 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 자가 조립은 실온 및/또는 37°C에서 탈이온수에서 1000μg/mL 미만인 폴리펩타이드에 대한 임계 응집 농도에 의해 입증된다. 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 자가 조립은 실온 및/또는 37°C에서 탈이온수에서 100μg/mL 미만인 폴리펩타이드에 대한 임계 응집 농도에 의해 입증된다.
항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 자가 조립은 다양한 방식으로 제어될 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 다량체 구조로의 자가 조립을 촉진하도록 구성된, 소수성 아미노산 단위들 및 양전하를 띤 아미노산 단위들의 서열 배열을 포함한다. 예를 들면, 폴리펩타이드의 자가 조립은 소수성 아미노산 단위들 및 양전하를 띤 아미노산 단위들의 블록형 서열 배열에 의해 입증된다. 폴리펩타이드 내 더 높은 소수성 아미노산 단위 함량 및/또는 더 긴 소수성 아미노산 단위들의 블록은 수성 운반체에서 자가 조립을 향상시키는 경향이 있다.
본원에 기술된 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 수성 운반체에 분산되어 항균성 약학 조성물들을 형성할 수 있다. 다양한 구현예에서, 수성 운반체는 물이다. 다른 구현예에서, 수성 운반체는 약학적으로 허용 가능한 염, 비이온성 첨가제(들), 또는 이들의 조합을 포함하는 수용액이다. 염은 폴리펩타이드의 자가 조립을 억제하는 경향이 있으므로 과도한 염은 피해야 한다. 생리 식염수, 1/2 생리 식염수, 1/4 생리 식염수 및 인산염 완충 식염수가 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 적합한 수성 운반체의 예이다. 일 구현예에서, 수성 운반체는 염화나트륨을 포함한다.
다양한 구현예에서, 수성 운반체는 첨가제를 포함하는 수용액이다. 적합한 첨가제의 예는 다양한 오일, 다양한 기타 중합체(천연 또는 합성), 셀룰로오스- 또는 셀룰로오스-유도체, 비이온성 또는 이온성 계면활성제, 안정화제, 점도 증가제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 다양한 알코올(스테아릴 알코올 및/또는 세틸 알코올을 포함하나 이에 제한되지 않음), 및 이들의 조합들을 포함한다. 다양한 구현예에서, 수성 운반체는 비이온성 첨가제를 포함하는 수용액이다. 적합한 비이온성 첨가제의 예는 덱스트로스, 만니톨, 글리세롤, 자일리톨, 소르비톨, 계면활성제(들), 및 이들의 조합들을 포함한다. 염들 및 특정 당들 또는 당 알코올들(예를 들어, 글리세롤 및 자일리톨)이 긴장도(tonicity) 및/또는 삼투질 농도(osmolality)를 수정하는 데 효과적인 양으로 사용될 수 있다.
수성 운반체는 약학적으로 허용 가능한 염, 비이온성 첨가제(들), 또는 이들의 조합 등과 같은 다양한 양의 첨가제를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 수성 운반체는 9.0g/L 이하; 또는 8.0g/L 이하; 또는 7.0g/L 이하; 또는 6.0g/L 이하; 또는 5.0g/L 이하; 또는 4.5g/L 이하; 또는 4.0g/L 이하; 또는 3.0g/L 이하인 양의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 수성 운반체 내 첨가제(들)의 양은 항균성 약학 조성물의 점도를 제어하도록 선택된다. 일 구현예에서, 수성 운반체는 항균성 약학 조성물의 점도를 증가시키는 양으로 첨가제를 포함한다. 일 구현예에서, 수성 운반체는 항균성 약학 조성물의 점도를 감소시키는 양으로 첨가제를 포함한다. 일 구현예에서, 비이온성 첨가제(들)는 상기 첨가제(들)가 없는 항균성 약학 조성물의 삼투농도보다 적어도 10% 더 큰 값으로 항균성 약학 조성물의 삼투농도를 증가시키는 데 효과적인 양으로 존재한다. 다양한 구현예에서, 항균성 약학 조성물 내 첨가제의 농도는 총 중량 기준으로 약 0.1wt% 내지 약 10wt%의 범위이다. 다양한 구현예에서, 항균성 약학 조성물 내 비이온성 첨가제의 농도는 총 중량 기준으로 약 0.01wt% 내지 약 2wt%의 범위, 또는 약 0.05wt% 내지 5wt%의 범위이다.
다양한 구현예에서, 본원에 기술되는 바와 같은 항균성 약학 조성물은 멸균된 항균성 약학 조성물을 달성하도록 구성된 멸균 기술(들)에 의해 멸균된다. 일 구현예에서, 멸균 기술(들)은 합성 양이온성 폴리펩타이드의 화학적 구조에 최소한의 영향을 갖고/거나 합성 양이온성 폴리펩타이드가 자가 조립하는 경향을 갖도록 구성된다. 이러한 멸균 기술의 예는 PCT 공개 번호 WO 2018/187617에 기술되어 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항균성 약학 조성물은 멸균된 항균성 약학 조성물을 달성하도록 구성된 멸균 기술(들)에 의해 멸균되며, 여기서 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 상기 멸균 기술(들)에 의한 멸균을 하지 않은 항균성 약학 조성물의 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 것과 비견될(예를 들어, 약 10% 이내) 중량 평균 분자량 및/또는 분산도를 갖는다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 멸균된 항균성 약학 조성물을 달성하도록 구성된 멸균 기술(들)에 의해 멸균되며, 여기서 상기 멸균된 항균성 약학 조성물은, 실온 및/또는 37°C에서, 이 멸균 기술(들)에 의한 멸균을 하지 않은 항균성 약학 조성물의 점도 수준과 비견될 점도 수준을 갖는다. 일 구현예에서, 멸균된 항균성 약학 조성물의 점도는 실온 및/또는 37°C에서 다른 비견될 멸균되지 않은 항균성 약학 조성물의 점도의 20% 내지 200%의 범위이다.
일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 5mL/kg의 용량으로 복수의 마우스의 복막강에 주입된 후에, 주입된 후 72시간 후에 50% 이상의 마우스 생존율로 측정할 때, 낮은 독성을 갖는다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 10mL/kg의 용량으로 복수의 마우스의 복막강에 주입된 후에, 주입된 후 72시간 후에 50% 이상의 마우스 생존율로 측정할 때, 낮은 독성을 갖는다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 20mL/kg의 용량으로 복수의 마우스의 복막강에 주입된 후에, 주입된 후 72시간 후에 50% 이상의 마우스 생존율로 측정할 때, 낮은 독성을 갖는다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 40mL/kg의 용량으로 복수의 마우스의 복막강에 주입된 후에, 주입된 후 72시간 후에 50% 이상의 마우스 생존율로 측정할 때, 낮은 독성을 갖는다. 본 기술 분야의 기술자들은 투여량이 mL/kg 대신 mg/kg의 관점에서 표현될 수도 있고, 72시간에 50% 이상의 마우스 생존율은 최대 100%까지의 값, 예를 들어 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상을 포함할 수 있음을 이해한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 50mg/kg의 용량으로 복수의 마우스의 복막강에 주입된 후에, 주입된 후 72시간 후에 80% 이상의 마우스 생존율로 측정할 때, 낮은 독성을 갖는다. 일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 다른 비견될 멸균되지 않은 항균성 약학 조성물의 것과 비견될 살균 활성을 갖고, 여기서 살균 활성은 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 슈도모나스 애루지노사, 및 대장균으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 세균에 대해 60분 시간-사멸 분석에 의해 측정된다.
본원에 기술된 항균성 약학 조성물들에 다른 유효 제약 성분들이 포함되면, 국소 및 전신 모두, 항균 성능을 향상시키고/거나 독성 위험을 감소시킬 수 있다. 특히, 항생제, 방부제, 요오드 화합물, 및/또는 은 화합물을 포함하여 다른 항균 제제를 포함하면 감염의 예방 및/또는 치료를 돕기 위해 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)와 협력하여 작용할 수 있다. 또한, 하나 이상의 항염증제를 포함하면, 국소 및 전신 모두, 성능을 향상시키고/거나 독성 위험을 감소시킬 수 있다. 국소 염증은 미생물 오염 또는 감염도 수반하는 다양한 질병 환경의 발병기전에 기여할 수 있다. 예로는 외이도염, 만성 부비동염, 폐 질환 및 특정 상처 질환이 포함된다. 이러한 질환들은 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)와 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 및/또는 항사이토카인 등의 항염증제의 조합에 의해 치료될 수 있다. 이와 같이, 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 항균성 조성물에 항염증제를 포함하면 이점을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 항균성 약학 조성물에 포함될 수 있는 다른 약학 성분들에는 지질, 비타민 D, 아연, 시알산 또는 시알산 함유 화합물, 산화질소 또는 산화질소 생성 화합물, 마취제(예컨대 벤조카인), 프로테아제 억제제, 점액 용해제, 핵산 중합체-교란 효소(예컨대 DNAse), β-작용제(예를 들어, 세포내 cAMP 수준을 높이는 데 효과적인 양일 수 있는 살메테롤, 살부타몰 등), 메틸크산틴(예를 들어, 테오필린, 아미노필린 등, 이는 포스포디에스터라제 억제 및/또는 cAMP 수준 증가에 효과적인 양일 수 있음), PDE4 억제제(예컨대 섬모 박동 빈도를 높이는 데 효과적인 양일 수 있는 로풀루밀라스트), 국소 코르티코스테로이드(항염증 효과 제공 및/또는 섬모 박동 빈도 증가에 효과적인 양일 수 있음), 사이토카인 또는 사이토카인 억제제(인터페론 포함), IL-1 수용체 길항제, IL-1 억제제(항-IL-1 항체 포함), TNF 억제제(항-TNF 항체 포함), IL-6 억제제, 및 이들의 조합들이 포함된다.
일 구현예에서, 항균성 약학 조성물은 항염증 화합물을 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 항염증 화합물은 코르티코스테로이드, 히스타민 억제제 및 사이토카인 억제제로 구성된 군에서 선택된다. 코르티코스테로이드의 예로는 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시노나이드, 및 할로베타솔 프로피오네이트가 포함된다. 히스타민 억제제의 예로는 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 억제하는 것들이 포함된다. 사이토카인 억제제의 예로는 글루코코티코이드 및 펜톡시필린이 포함된다.
본원에 기술된 항균성 약학 조성물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드는 PCT 공개 번호 WO 2018/187617, 미국 특허 번호 제9,017,730호, 및/또는 미국 특허 번호 제9,446,090호에서 가르치는 일반적인 방식으로 제조되며, 이들은 양이온성 폴리펩타이드들 및 그것들을 함유하는 항균성 약학 조성물들을 제조하기 위한 일반적인 방법들을 가르치는 것을 포함하여 모든 목적을 위해 명시적으로 본원에 참조로 포함된다. 항균성 약학 조성물은 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드를 수성 운반체와 조합하여 제조될 수 있으며 이에 의해 수성 운반체에 상기 폴리펩타이드를 분산(예를 들어, 용해)시킬 수 있다. 예를 들면, 이러한 조합은 성분들(양이온성 폴리펩타이드(들), 수성 운반체, 및 선택적인 항염증 화합물과 같은 성분들)을 약 20℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 상기 폴리펩타이드를 분산(예를 들어, 용해)시키기에 효과적인 시간의 길이 동안 교반하면서 혼합하여 이루어진다. 상기 성분들은 임의의 순서로 함께 혼합될 수 있지만, 본 기술 분야의 기술자들은 개별적인 경우에 따라 특정 순서를 선호할 수 있다. 하이드로겔, 용액, 분산액, 에멀션, 건조 섬유, 드레싱, 박막 및/또는 발포체와 같이 본원에 기술된 항균성 약학 조성물의 다양한 형태가 제조될 수 있다.
실시예들
추가적인 구현예들이 하기 실시예들에서 더욱 상세하게 개시되며, 이들은 청구의 범위를 어떤 식으로든 제한할 의도가 없다.
실시예들 1-24
항균성 약학 조성물
폴리(L-리신 염산염)-b-폴리(D,L-류신)은 중성 pH에서 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위를 포함하는 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드이다. 미국 특허 번호 제9,017,730호에 기술된 일반 절차에 따라 샘플을 제조하였다. 폴리(L-리신 염산염)-b-폴리(D,L-류신)을 물에 분산시켜 본원에서 조성물 A로 지칭되는 항균성 약학 조성물을 형성하였다. 조성물 A에서 폴리(L-리신 염산염)-b-폴리(D,L-류신)의 초기 농도는 10mg/mL이었다. 이어서 세포 등급 물로 희석하여 항바이러스 활성 평가를 위해 1000μg/mL, 100μg/mL 및 10μg/mL의 폴리펩타이드 농도를 갖는 용액들을 형성하였다.
폴리(L-리신 염산염)-b-폴리(L-류신)은 중성 pH에서 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위를 포함하는 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드이다. 미국 특허 번호 제 9,017,730호에 기술된 일반 절차에 따라 샘플을 제조하였다. 폴리(L-리신 염산염)-b-폴리(L-류신)을 물에 분산시켜 본원에서 조성물 B로 지칭되는 항균성 약학 조성물을 형성하였다. 조성물 B에서 폴리(L-리신 염산염)-b-폴리(L-류신)의 초기 농도는 10mg/mL이었다. 이어서 세포 등급 물로 희석하여 항바이러스 활성 평가를 위해 1000μg/mL, 100μg/mL 및 10μg/mL의 폴리펩타이드 농도를 갖는 용액들을 형성하였다.
항바이러스 활성
조성물 A 및 조성물 B의 항바이러스 활성을 2가지 상이한 바이러스인 코로나바이러스(균주 OC43, ZeptoMetrix Corp. #0810024CF) 및 인플루엔자 A H1N1(균주 A/WS/33, ATCC #VR-1520)로 상기 조성물들에 면역성 시험을 하여 평가하였다. ASTM El052-20 “Standard Practice to Assess the Activity of Microbicides against Viruses in Suspension(현탁액 중 바이러스에 대한 살균제의 활성 평가 표준 관행)”에 기초하여 살바이러스 현탁액 시험(시험관 내 시간-사멸법)을 사용하였다. 2개의 상이한 노출 시간(2분 및 10분)에서 조성물 A 및 B에 대한 노출 후에 바이러스 균주들의 초기 집단들의 퍼센트 및 log10 감소를 측정하였다. 표 1 및 2에 결과가 요약되어 있다.
| 실시예 번호 | 조성물 |
농도
( μg /mL) |
노출 시간(분) | Log 10 감소 | 감소 % |
| 1 | 조성물 A | 1000 | 2 | 0.5 | 68.38 |
| 2 | 10 | 1 | 90 | ||
| 3 | 100 | 2 | 0.25 | 43.77 | |
| 4 | 10 | 0.5 | 68.38 | ||
| 5 | 10 | 2 | 0.25 | 43.77 | |
| 6 | 10 | 0.5 | 68.38 | ||
| 7 | 조성물 B | 1000 | 2 | 0.5 | 68.38 |
| 8 | 10 | 0.75 | 82.22 | ||
| 9 | 100 | 2 | 0.75 | 82.22 | |
| 10 | 10 | 0.75 | 82.22 | ||
| 11 | 10 | 2 | 0.25 | 43.77 | |
| 12 | 10 | 1 | 90 |
|
실시예
번호 |
조성물 |
농도
( μg /mL) |
노출 시간(분) | Log 10 감소 | 감소 % |
| 13 | 조성물 A | 1000 | 2 | 0.75 | 82.22 |
| 14 | 10 | 0.50 | 68.38 | ||
| 15 | 100 | 2 | 0.75 | 82.22 | |
| 16 | 10 | 0.75 | 82.22 | ||
| 17 | 10 | 2 | 0.25 | 43.77 | |
| 18 | 10 | 0.50 | 68.38 | ||
| 19 | 조성물 B | 1000 | 2 | 0.00 | 0.00 |
| 20 | 10 | 1.00 | 90.00 | ||
| 21 | 100 | 2 | 0.50 | 68.38 | |
| 22 | 10 | 0.50 | 68.38 | ||
| 23 | 10 | 2 | 0.75 | 82.22 | |
| 24 | 10 | 0.75 | 82.22 |
표 1 및 2에 요약된 결과는 중성 pH에서 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위를 포함하는 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드들을 함유하는 항균성 약학 조성물들은 매우 다른 두 바이러스에 대해 광범위한 폴리펩타이드 농도에 걸쳐 놀라운 항바이러스 활성을 가지고 있음을 보여준다. 코로나바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae)의 Orthocoronavirinae 아과를 구성한다. 코로나바이러스는 외피가 있는 양성-극성 외가닥 RNA 바이러스이다. 인플루엔자 A 바이러스는 Orthomyxoviridae 바이러스과의 Alphainfluenzavirus 속의 종이다. 인플루엔자 A 바이러스는 외피가 있는 음성-극성 외가닥 RNA 바이러스이다.
Claims (55)
- 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서,
항균성 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
상기 항균성 약학 조성물은:
수성 운반체; 및
상기 수성 운반체에 분산된 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들);
를 포함하고;
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 중성 pH에서 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위를 포함하고;
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 복수의 소수성 아미노산 단위를 포함하고; 및
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는, 수성 매질에서 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 다량체(multimeric) 구조로의 자가 조립을 촉진하도록 구성된, 소수성 아미노산 단위들 및 양전하를 띤 아미노산 단위들의 서열 배열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서,
수성 매질에 형성된 상기 다량체 구조는 용액 내 다량체, 미셀, 시트, 소포, 및 원섬유로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 다량체 구조는 아미노산들의 통계적 분포를 갖는 동일한 조성의 합성 양이온성 폴리펩타이드의 임계 응집 농도(critical aggregation concentration)보다 낮은 임계 응집 농도에 의해 측정될 수 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는, 탈이온수에서 실온 및/또는 37°C에서 1000 μg/mL 미만인 임계 응집 농도에 의해 측정했을 때, 다량체 구조로 자가 조립되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 코로나바이러스 감염은 α-코로나바이러스에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 코로나바이러스 감염은 β-코로나바이러스에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 코로나바이러스 감염은 CoV 229E, CoV NL63, CoV OC43, CoV HKU1, MERS-CoV, SARS-CoV, 및 SARS-CoV-2 중에서 선택된 코로나바이러스에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제8항에 있어서,
상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 다수의 바이러스 감염들에 대한 치료를 필요로 하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 다수의 바이러스 감염들 중 하나는 인플루엔자 A 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스 감염은 인플루엔자 A 바이러스 감염이 아닌 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에게 상기 항균성 약학 조성물을 폐 경로로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서,
상기 대상체에게 상기 항균성 약학 조성물을 비강내로 및/또는 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물을 상기 대상체의 구강으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물을 상기 대상체의 질강으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에게 상기 항균성 약학 조성물을 예방적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
바이러스 입자들에 의한 접근을 물리적으로 및/또는 정전기적으로 방지하기 위해 바이러스 감염 및 성장을 지원할 수 있는 조직들에 상기 항균성 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제5항 내지 제10항 또는 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 제2 코로나바이러스 치료의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 비인간 영장류인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 인간인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제21항에 있어서,
상기 대상체가 코로나바이러스 감염에 대한 양성 반응, 비만, 당뇨병, 고령, 암, 호흡 기능 감소, 심혈관 기능 감소, 신장 기능 감소, 영양 또는 비타민 결핍(예를 들어, 비타민 D 결핍), 및 면역 반응 기능 감소 중에서 선택된 하나 이상의 위험 인자를 갖고 있거나 가질 위험이 있다는 것에 기초하여 상기 인간 대상체를 식별하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서,
상기 인간 대상체가 상기 코로나바이러스 감염에 대해 양성 판정을 받은 것에 기초하여 상기 인간 대상체를 식별하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 대상체는 COVID-19에 걸린 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 상기 수성 운반체에 상기 항균성 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 분산된 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
탈이온수 내 2wt% 농도의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 실온 및/또는 37°C에서 2 센티스토크(centistokes, cSt) 이상의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
2wt%의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 상기 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들) 대신에 2wt%의 알부민을 함유하는 수성 운반체의 점도보다 더 큰 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
2wt%의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 상기 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 적어도 약 5cSt의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
2wt%의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 상기 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 적어도 약 10cSt의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
2wt%의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 상기 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 적어도 약 25cSt의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
2wt%의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 함유하는 상기 수성 운반체는 실온 및/또는 37°C에서 적어도 약 50cSt의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물은 50mg/kg의 용량으로 복수의 건강하고 젊은 마우스의 복막강에 주입된 후, 72시간에 80% 이상의 마우스 생존율로 측정할 때, 낮은 독성을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
중성 pH에서 상기 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위는 적어도 5개인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수성 운반체는 물이거나 약학적으로 허용 가능한 염의 수용액인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수성 운반체는 비이온성 첨가제(들)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제35항에 있어서,
상기 비이온성 첨가제(들)는 상기 첨가제(들)가 없는 상기 항균성 약학 조성물의 삼투농도보다 적어도 10% 더 큰 값으로 상기 항균성 약학 조성물의 삼투농도를 증가시키는 데 효과적인 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서,
상기 비이온성 첨가제는 덱스트로스, 만니톨, 글리세롤, 자일리톨, 소르비톨, 계면활성제(들), 및 이들의 조합들로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수성 운반체는 상기 항균성 약학 조성물의 점도를 증가시키는 양으로 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수성 운반체는 상기 항균성 약학 조성물의 점도를 감소시키는 양으로 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물은, 멸균 기술(들)에 의한 멸균을 하지 않은 상기 항균성 약학 조성물의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 것과 비견될 중량 평균 분자량(weight average molecular weight)을 갖는 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 갖는 멸균된 항균성 약학 조성물을 달성하도록 구성된 멸균 기술(들)에 의해 멸균되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물은, 멸균 기술(들)에 의한 멸균을 하지 않은 상기 항균성 약학 조성물의 상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)의 것과 비견될 중량 평균 분자량 및 분산도를 갖는 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)를 갖는 멸균된 항균성 약학 조성물을 달성하도록 구성된 멸균 기술(들)에 의해 멸균되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물은, 실온 및/또는 37°C에서, 멸균 기술(들)에 의한 멸균을 하지 않은 상기 항균성 약학 조성물의 점도 수준과 비견될 점도 수준을 갖는 멸균된 항균성 약학 조성물을 달성하도록 구성된 멸균 기술(들)에 의해 멸균되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
실온 및/또는 37°C에서 상기 멸균된 항균성 약학 조성물의 점도는 다른 비견될 멸균되지 않은 항균성 약학 조성물의 점도의 20% 내지 200%의 범위인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물은 다른 비견될 멸균되지 않은 항균성 약학 조성물의 것과 비견될 살균(microbiocidal) 활성을 갖고, 여기서 상기 살균 활성은 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus ), 스타필로코쿠스 에피더미디스(S. epidermidis ), 슈도모나스 애루지노사(P. aeruginosa ), 및 대장균(E. coli )으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 세균에 대해 60분 시간-사멸 분석에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 소수성 아미노산 단위는 류신(L), 이소류신(l), 발린(V), 페닐알라닌(F) 또는 알라닌(A) 중에서 선택된 적어도 5개의 소수성 아미노산 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제45항에 있어서,
상기 복수의 소수성 아미노산 단위는 류신(L), 이소류신(l), 발린(V), 페닐알라닌(F) 또는 알라닌(A) 중에서 선택된 적어도 10개의 소수성 아미노산 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서,
상기 복수의 소수성 아미노산 단위는 류신(L), 이소류신(l), 발린(V), 페닐알라닌(F) 또는 알라닌(A) 중에서 선택된 적어도 15개의 소수성 아미노산 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 소수성 아미노산 단위는 류신 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 양전하를 띤 아미노산 단위는 리신 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 소수성 류신 단위들 및 양전하를 띤 리신 단위들을 포함하는 블록 코폴리펩타이드(block copolypeptide)인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 적어도 40개의 아미노산 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는, 탈이온수에서 실온 및/또는 37°C에서 3wt% 농도로, 자립형(self-supporting) 하이드로겔을 형성하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 합성 양이온성 폴리펩타이드(들)는 탈이온수 단독과 비교하여 적어도 10%의 표면 장력 감소에 의해 측정했을 때, 탈이온수에서 실온 및/또는 37°C에서 1wt% 농도로 계면활성제 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항균성 약학 조성물은 항염증 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제54항에 있어서,
상기 항염증 화합물은 코르티코스테로이드, 히스타민 억제제 및 사이토카인 억제제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
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