RU2771237C1 - Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток - Google Patents

Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток Download PDF

Info

Publication number
RU2771237C1
RU2771237C1 RU2021116143A RU2021116143A RU2771237C1 RU 2771237 C1 RU2771237 C1 RU 2771237C1 RU 2021116143 A RU2021116143 A RU 2021116143A RU 2021116143 A RU2021116143 A RU 2021116143A RU 2771237 C1 RU2771237 C1 RU 2771237C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tumor cells
sensitizer
photodynamic
photodynamic destruction
destruction
Prior art date
Application number
RU2021116143A
Other languages
English (en)
Inventor
Павел Васильевич Петунин
Евгений Владимирович Плотников
Дарья Евгеньевна Воткина
Павел Сергеевич Постников
Марина Евгеньевна Трусова
Original Assignee
федеральное государственное автоносное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автоносное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» filed Critical федеральное государственное автоносное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет»
Priority to RU2021116143A priority Critical patent/RU2771237C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2771237C1 publication Critical patent/RU2771237C1/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/08Six-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической химии и онкологии, а именно к соединению для фотодинамического разрушения злокачественных опухолевых клеток. Предложен сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток, который представляет собой 1-(1-(4-нитрофенил)этил)-2,4,6-трифенил-1,4-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3(2H)-он со структурной формулой:
Figure 00000003
Технический результат заключается в расширении арсенала средств для фотодинамического разрушения злокачественных опухолевых клеток. 1 ил.

Description

Изобретение относится к фармацевтической химии и онкологии, а именно к соединениям для фотодинамического разрушения злокачественных клеток.
Известен сенсибилизатор для фотодинамического разрушения клеток злокачественных новообразований [RU 2071320 C1, МПК (1995.01) A61K31/40, С09В47/00 (1995.01), опубл. 10.01.1997], который представляет собой сульфированный тетрафенилтетрабензопорфин общей формулы С60Н38N4O12S4, оказывающий терапевтический эффект при облучении криптоновым лазером с длиной волны 675 нм в течение 15 минут.
Известен фотосенсибилизатор [RU 2411943 C2, МПК (2006.01) A61K31/409, A61K9/10, A61N5/067, A61P35/00, C07D487/22, B82B1/00, опубл. 20.10.2010], представляющий собой наноструктурированную водную дисперсию на основе производного бактериохлорина p, который представляет собой метиловый эфир O-этилоксима N-этоксициклоимида бактериохлорина p C38H46N6O6. Наноструктурированная водная дисперсия представляет собой липосомальную дисперсию на основе лецитина и холестерина, а метиловый эфир O-этилоксима N-этоксициклоимида бактериохлорина р включен в липидный бислой липосом. Терапевтический эффект реализуется при облучении патологического участка оптическим излучением в спектральном диапазоне 790-810 нм.
Известен фотосенсибилизатор для лечения онкологических заболеваний, который содержит соль хлорин е6, N-метил-D-глюкамином (меглумин) и L-лизин в мольных соотношениях 1:2:1 [RU 2646477 C1, МПК (2006.01) A61K31/40, A61K41/00, A61P35/00, A61P31/04, опубл. 05.03.2018], проявляющий активность под воздействием лазера с длиной волны 662 нм.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для фотодинамического разрушения опухолевых клеток.
В качестве сенсибилизатора для фотодинамического разрушения опухолевых клеток предлагается 1-(1-(4-нитрофенил)этил)-2,4,6-трифенил-1,4-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3(2H)-он со структурной формулой:
Figure 00000001
На фиг. 1 показана жизнеспособность опухолевых клеток после фотодинамического воздействия в присутствии фотосенсибилизатора.
Для получения предложенного сенсибилизатора в двугорлую круглодонную колбу объемом 100 мл внесли 76 мг обескислороженной суспензии порошка меди и 86 мг бромида меди (I) в 30 мл бензола, а затем добавили 125 мкл N,N,N′,N′′,N′′-пентаметилдиэтилентриамина. К полученной смеси добавили обескислороженный раствор, полученный растворением 327 мг 1,3,5-трифенилвердазильного радикала и 276 мг 1-(1-бромоэтил)-4-нитробензола в 20 мл бензола.
Полученную реакционную массу кипятили 8 часов с обратным холодильником Димрота в атмосфере аргона, который подавали из линии Шленка. После охлаждения на воздухе до комнатной температуры полученную реакционную массу пропустили через 3 см слоя силикагеля, а затем силикагель дополнительно промыли 15 мл бензола для полного переноса продукта в маточник. Полученный маточный раствор упарили в вакууме в круглодонной колбе с помощью ротационного испарителя до 3-4 мл итогового раствора. После этого в колбу с концентрированным раствором добавили 50 мл гексана для осаждения продукта. Выпавший продукт отфильтровали на фильтре Шотта, присоединенного к колбе Бунзена под абсолютным давлением 800 мбар, промыли гексаном 100 мл и сушили на воздухе в темноте.
В результате получили продукт массой 382 мг (что составило 80% от теоретического выхода), который представляет собой кристаллическое вещество бледно-желтого цвета с формулой C28H23N5O3.
Оценку фотосенсибилизирующих свойств заявляемого соединения проводили по уровню жизнеспособности опухолевой клеточной культуры при световом воздействии с длиной волны 395-410 нм.
В качестве тестовой клеточной линии использовали опухолевую культуру клеток MCF-7 (адгезивная линия рака молочной железы человека). Клетки засевали в 96-луночный планшет в концентрации 5000 клеток в лунке в полной питательной среде DMEM/F12 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки и смеси антибиотиков (пенициллин 50 ед/мл и стрептомицин 50 мкг/мл). Далее клетки инкубировали в течение 24 часов при 37°С в среде 5% углекислого газа. После адгезии клеток и микроскопического подтверждения жизнеспособности культуры, клетки использовали для оценки фотосенсибилизирующих свойств. Для этого готовили серию из 6 полных питательных сред DMEM/F12 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, смеси антибиотиков (пенициллин 50 ед/мл и стрептомицин 50 мкг/мл) и предложенного сенсибилизатора. Концентрация сенсибилизатора в среде была 50, 25, 12, 6, 3 и 1,5 мкг/мл.
Питательную среду в лунках заменили на приготовленные среды, содержащие сенсибилизатор в соответствующих концентрациях. В качестве контрольной группы использовали лунки с опухолевыми клетками, в которых среду меняли на среду, не содержащую сенсибилизатор. После этого планшет подвергали световому воздействию в течение 20 минут. Источник излучения: светодиодная матрица, состоящая из 5 столбцов по 7 светодиодов в столбце с расстояниями между диодами 18 мм в рядах и столбцах, сила света каждого диода 1 Кд, диапазон излучения 395-410 нм. Расстояние от светодиода до лунки с опухолевыми клетками – 2 см. После облучения планшеты помещали в СО2 инкубатор при 37°С в среде 5% углекислого газа на 48 часов. Далее проводили оценку жизнеспособности опухолевых клеток с помощью МТТ-теста.
Для МТТ-теста из каждой лунки удаляли питательную среду и вносили 100 мкл раствора MTT-реагента (бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) в питательной среде, затем планшеты помещали в СО2 инкубатор при 37°С на 4 часа. После этого из планшетов снова удаляли среду, и в каждую лунку для растворения образовавшихся кристаллов формазана было добавлено по 100 мкл диметилсульфоксида. После этого проводили оценку оптической плотности образцов с помощью микропланшетного ридера (MULTISCAN FC) при длине волны 570 нм.
Жизнеспособность клеток рассчитывали по формуле:
жизнеспособность, % = ((ОПобр – ОПпуст)/(ОПконтр – ОПпуст)) ⋅ 100,
где ОПобр – средняя оптическая плотность образцов с внесенным сенсибилизатором;
ОПпуст – средняя оптическая плотность среды без опухолевых клеток;
ОПконтр – средняя оптическая плотность опухолевых клеток, не подвергавшихся воздействию сенсибилизатора.
Результаты определения уровня жизнеспособности культуры клеток MCF-7 после фотодинамического воздействия с использованием предложенного сенсибилизатора и контрольной группы представлены на фиг. 1.
Наблюдается дозозависимое снижение жизнеспособности опухолевых клеток при воздействии облучения в присутствии сенсибилизатора. Процент жизнеспособных клеток после фотодинамического воздействия с сенсибилизатором в концентрациях 50-1,5 мкг/мл статистически значимо ниже уровня контроля (p<0,001).

Claims (2)

  1. Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток, отличающийся тем, что он представляет собой 1-(1-(4-нитрофенил)этил)-2,4,6-трифенил-1,4-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3(2H)-он со структурной формулой:
  2. Figure 00000002
RU2021116143A 2021-06-04 2021-06-04 Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток RU2771237C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021116143A RU2771237C1 (ru) 2021-06-04 2021-06-04 Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021116143A RU2771237C1 (ru) 2021-06-04 2021-06-04 Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2771237C1 true RU2771237C1 (ru) 2022-04-28

Family

ID=81458834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021116143A RU2771237C1 (ru) 2021-06-04 2021-06-04 Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2771237C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2805148C1 (ru) * 2023-03-17 2023-10-11 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Фотосенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2071320C1 (ru) * 1994-09-29 1997-01-10 Акционерное общество закрытого типа Научно-производственное предприятие "Мелодит" Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения клеток злокачественных новообразований
WO2001066550A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-13 Scotia Holdings Plc Compounds for pdt
EP1472259B1 (en) * 2002-02-01 2009-09-02 CIPAN-Companhia Industrial Produtora De Antibioticos, S.A. Tetrapyrrolic macrocycles as photodynamic agents
RU2411943C2 (ru) * 2009-04-14 2011-02-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНОГО БАКТЕРИОХЛОРИНА p, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БАКТЕРИОХЛОРИНА p И СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭТОГО ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
RU2646477C1 (ru) * 2017-04-05 2018-03-05 Елена Вячеславовна Филоненко Фотосенсибилизатор для лечения онкологических заболеваний и способ его получения

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2071320C1 (ru) * 1994-09-29 1997-01-10 Акционерное общество закрытого типа Научно-производственное предприятие "Мелодит" Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения клеток злокачественных новообразований
WO2001066550A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-13 Scotia Holdings Plc Compounds for pdt
EP1472259B1 (en) * 2002-02-01 2009-09-02 CIPAN-Companhia Industrial Produtora De Antibioticos, S.A. Tetrapyrrolic macrocycles as photodynamic agents
RU2411943C2 (ru) * 2009-04-14 2011-02-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНОГО БАКТЕРИОХЛОРИНА p, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БАКТЕРИОХЛОРИНА p И СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭТОГО ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
RU2646477C1 (ru) * 2017-04-05 2018-03-05 Елена Вячеславовна Филоненко Фотосенсибилизатор для лечения онкологических заболеваний и способ его получения

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2805148C1 (ru) * 2023-03-17 2023-10-11 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Фотосенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток
RU2807293C1 (ru) * 2023-03-17 2023-11-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения фотосенсибилизатора для фотодинамического разрушения опухолевых клеток

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6910551B2 (ja) 光増感剤、その誘導体および用途
CN111303139B (zh) 具有聚集诱导发光性能的化合物及其制备方法和应用
Lima et al. Synthesis and in vitro evaluation of the antitumoral phototherapeutic potential of squaraine cyanine dyes derived from indolenine
CN109912607B (zh) 一类卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性
Wu et al. Metalloporphyrin–indomethacin conjugates as new photosensitizers for photodynamic therapy
PT863903E (pt) Derivados sintéticos de bacterioclorofila substituídos por metal e a sua utilização
KR20190070925A (ko) 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용
CN110256313B (zh) 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用
EP3137554A1 (en) Azoaryls as reversibly modulatable tubulin inhibitors
CN109575061B (zh) 一种水溶性的抗癌光敏剂及其制备和应用
You et al. Core-modified porphyrins. Part 5: Electronic effects on photophysical and biological properties in vitro
CN109456352B (zh) 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备
RU2771237C1 (ru) Сенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток
CN117126156A (zh) 一种苯并硒二唑衍生物及其制备方法和应用
CN107759642A (zh) 一种双糖基化苯并吩恶嗪类光敏剂及其制备方法和应用
CN114045045A (zh) 一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料、其制备方法和应用
CN118724978B (zh) 一种可用于光动力学治疗的席夫碱铱配合物及其制备方法和用途
CN110857311A (zh) 一种具有肿瘤乏氧传感及光活性的环金属铱配合物及其应用
CN106866618B (zh) 二(噻吩-2-亚甲基)丁烷-1,4-二胺的制备和用途
Zhao et al. Synthesis and characterization of novel porphyrin-cinnamic acid conjugates
CN116554182A (zh) 一种卟啉-丁香酚衍生物、制备方法及其用途
CN108129475A (zh) 一种生物光敏剂及其制备方法和应用
CN109843291B (zh) 合成类视色素(细胞调节)
RU2807293C1 (ru) Способ получения фотосенсибилизатора для фотодинамического разрушения опухолевых клеток
RU2805148C1 (ru) Фотосенсибилизатор для фотодинамического разрушения опухолевых клеток