RU2770641C1 - Способ получения частиц гематита с помощью сильных минеральных кислот - Google Patents
Способ получения частиц гематита с помощью сильных минеральных кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770641C1 RU2770641C1 RU2020134601A RU2020134601A RU2770641C1 RU 2770641 C1 RU2770641 C1 RU 2770641C1 RU 2020134601 A RU2020134601 A RU 2020134601A RU 2020134601 A RU2020134601 A RU 2020134601A RU 2770641 C1 RU2770641 C1 RU 2770641C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- particles
- hematite
- ferrihydrite
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 229910052595 hematite Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 79
- 239000011019 hematite Substances 0.000 title claims abstract description 79
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 title claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 22
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 20
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 15
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 73
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 13
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 101000941029 Homo sapiens Endoplasmic reticulum junction formation protein lunapark Proteins 0.000 description 7
- 101000991410 Homo sapiens Nucleolar and spindle-associated protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 102100030991 Nucleolar and spindle-associated protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 229910052598 goethite Inorganic materials 0.000 description 6
- AEIXRCIKZIZYPM-UHFFFAOYSA-M hydroxy(oxo)iron Chemical compound [O][Fe]O AEIXRCIKZIZYPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=C(OC)C=C1Br YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 101150066002 GFP gene Proteins 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000545067 Venus Species 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002524 electron diffraction data Methods 0.000 description 2
- 238000002149 energy-dispersive X-ray emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012218 nanoagent Substances 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- -1 Μn ~ 5100) Polymers 0.000 description 2
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phosphoric acid Chemical compound CC(O)=O.OP(O)(O)=O IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 238000001027 hydrothermal synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
- C01G49/06—Ferric oxide [Fe2O3]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Compounds Of Iron (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение может быть использовано в биомедицине и наномедицине, в магнитно-резонансной томографии (МРТ). Способ получения частиц гематита включает смешение частиц ферригидрита с раствором по крайней мере одной кислоты и инкубацию полученной смеси при температуре не выше +4°С. Концентрация кислоты после смешения с частицами ферригидрита составляет не менее 50% от концентрации концентрированной кислоты. Также предложен вариант получения частиц гематита. Изобретения позволяют получить наночастицы гематита контролируемого размера с использованием легкодоступных реагентов. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 ил., 14 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области биомедицины и наномедицины, в том числе к способам получения (химического синтеза) наночастиц, в частности частиц гематита.
Уровень техники
В последнее время наблюдается активный рост использования нанотехнологий в биологии и медицине, а также других областях науки и техники. При лечении и диагностики (а также тераностики) заболеваний наночастицы имеют ряд преимуществ перед обычными молекулярными лекарствами, особенно таких как возможности создания более сложной структуры, позволяющей осуществлять контролируемое высвобождение активного компонента только в случае необходимости, возможности добавления различных механизмов для его адресной доставки и др. Наибольший интерес представляют частицы, обладающие свойствами, позволяющими детектировать их неинвазивно при помощи широко используемых в медицине аналитических методов таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и при этом обладающими низкой токсичностью. Ввиду этого одними из самых перспективных материалов для создания наночастиц являются оксиды железа, которые в зависимости от структуры могут обладать как Т1 так и Т2 контрастирующими свойствами в МРТ а также обладают самой низкой токсичностью среди переходных металлов. Одними из наиболее интересных наночастиц являются частицы гематита, как самого стабильного оксида железа. Они обладают высокой химической стабильностью, хорошими МРТ-контрастирующими свойствами, способностью деградировать в тканях организма естественным путем, в т.ч. осуществляя терапевтический эффект в отношении анемии (введение таких частиц, увеличивает уровень гемоглобина в крови).
Поэтому одной из важных задач современной медицины является разработка подходов для создания эффективных методик синтеза наночастиц гематита, обладающих следующими характеристиками:
1) Малое время проведения реакции
2) Легкодоступные реагенты
3) Возможность масштабирования синтеза без изменения параметров синтезируемых частиц таких как выход, размер и распределение по размерам.
Для решения данной проблемы известен близкий способ (US2 0130251624 А1), в котором частицы гематита получают гидротермальным гидролизом раствора хлорида железа(III)
Недостатки этого способа заключаются в том, что:
1) Реакция проводится при повышенной температуре (от 90°С до 250°С)
2) Реакция проводится в течение продолжительного времени (более суток)
3) Реакция проводится при повышенном давлении
Известен наиболее близкий способ (Nanomaterials 2020, 10, 323; doi:10.3390/nano10020323), в котором частицы гематита получают из ферригидрита путем медленной трансформации в водных растворах:
Недостатки этого метода состоят в том, что:
1) Реакция проходит в течении нескольких месяцев
2) Реакционные условия не предполагают масштабирования.
Таким образом, требуемый технический результат состоит в создании эффективного метода синтеза нетоксичных наночастиц оксида железа - гематита, позволяющий получать частицы контролируемого размера с использованием легко доступных реагентов, и обладающий возможностью легкой масштабируемости условий синтеза.
Описание изобретения
Для достижения указанного технического результата предложен способ получения частиц гематита, включающий в себя, по крайней мере: смешение частиц ферригидрита с раствором по крайней мере одной кислоты и инкубацию полученной смеси при температуре не выше+4 градусов Цельсия, причем концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 50% от концентрации концентрированной кислоты.
Кроме того, способ, в котором концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 70% от концентрации концентрированной кислоты.
Кроме того, способ, в котором концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 90% от концентрации концентрированной кислоты.
Кроме того, способ, в котором упомянутую инкубацию осуществляют не более 10 минут.
Кроме того, способ, в котором упомянутую инкубацию осуществляют не более 1 часа.
Кроме того, способ, в котором упомянутую инкубацию осуществляют не более 24 часов.
Кроме того, способ, в котором упомянутая кислота является сильной минеральной кислотой.
Кроме того, способ, в котором упомянутая кислота является сильной минеральной кислотой из группы: серная, азотная, соляная.
Кроме того, способ, в котором упомянутая кислота является органической кислотой.
Кроме того, способ, в котором упомянутая кислота является органической кислотой из группы: муравьиная, уксусная.
Кроме того, способ, в котором упомянутую инкубацию проводят при температуре от 0.5 до 1 градуса Цельсия.
Кроме того, способ, в котором упомянутую инкубацию проводят при температуре 1.5-2.5 градуса Цельсия.
Кроме того, способ, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний размер менее 100 нм.
Кроме того, способ, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний размер менее 200 нм.
Кроме того, способ, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний размер менее 1000 нм.
Кроме того, способ, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний гидродинамический размер менее 100 нм.
Кроме того, способ, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний гидродинамический размер менее 200 нм.
Кроме того, способ, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний гидродинамический размер менее 1000 нм.
Кроме того, способ, в котором на упомянутые частицы гематита дополнительно сорбируют полимер.
Кроме того, способ, в котором на упомянутые частицы гематита коллоидно-стабильны.
Кроме того, способ, в котором на упомянутые частицы гематита имеют индекс полидисперсности менее 0.05.
Кроме того, способ, в котором на упомянутые частицы гематита имеют индекс полидисперсности менее 0.1.
Кроме того, способ, в котором на упомянутые частицы гематита имеют индекс полидисперсности менее 0.2.
Кроме того, способ, в котором на упомянутые частицы гематита дополнительно сорбируют полимер из группы: декстран, карбоксиметилдекстран, карбоксиметилцелюлюза, разветвленный полиэтиленимин, линейный полиэтиленимин, поливинилпирролидон, поливинилацетат, хитозан, полилизин, полиаспарагиновая кислота, полиакриловая кислота, полиоктадецен-альт-малеиновая кислота, полистиролсульфоновая кислота.
Кроме того, способ, в котором упомянутые частицы гематита дополнительно конъюгируют с меткой из группы: флуоресцентную, магнитную, МРТ-контрастирующую, рентгентоконтрастирующую, люминесцентную, радиоактивную.
Кроме того, способ, в котором в упомянутые частицы гематита дополнительно включают цитостатические, цитотоксические или терапевтические соединения.
Кроме того, способ получения частиц гематита, включающий в себя, по крайней мере:
i) смешение частиц ферригидрита с раствором по крайней мере одной
ii) концентрированной кислоты, выбранной из группы: серная, муравьиная,
iii) инкубацию полученной смеси
iv) причем:
в случае, когда упомянутая кислота является серной кислотой, концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 90 массовых процентов, а время упомянутой инкубации составляет не более 30 минут,
в случае, когда упомянутая кислота является муравьиной кислотой, концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 90 массовых процентов, время упомянутой инкубации составляет не более 24 часов, а упомянутая инкубация проводится при температуре не выше +20 градусов Цельсия.
Кроме того, способ получения (синтеза) частиц гематита, включающий в себя, по крайней мере: смешение частиц ферригидрита с раствором по крайней мере одной концентрированной кислоты (90 массовых процентов и выше для серной кислоты, 60 массовых процентов и выше для азотной кислоты, 30 массовых процентов и выше для соляной кислоты, 80 массовых процентов и выше для фосфорной кислоты 90 массовых процентов и выше для уксусной и муравьиной кислоты) и инкубацию полученной смеси при температуре не выше +4 градусов Цельсия в течение не более 10 минут при использовании минеральных кислот, и при температуре не выше +20 градусов Цельсия и не более 24 часов при использовании органических кислот причем эффективная концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 70% от концентрации исходной концентрированной кислоты.
Характеристики и преимущества способов согласно данному изобретению будут далее проиллюстрированы в следующем подробном описании. Хотя изготовление и использование различных вариантов настоящего изобретения подробно обсуждается ниже, следует понимать, что настоящее изобретение обеспечивает множество применимых изобретательских концепций, которые могут быть воплощены в широком спектре конкретных контекстов. Конкретные варианты осуществления, обсуждаемые здесь, просто иллюстрируют различные способы создания и использования изобретения и не ограничивают объем изобретения. Все содержание приведенных здесь (ранее и далее) включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.
Следует отметить, что во всей заявке альтернативы записаны в группах Маркуша, например, каждое положение терапевтического агента, может содержать более одного возможного терапевтического агента. В частности, предполагается, что каждый член группы Маркуша следует рассматривать отдельно, тем самым, содержащий другой вариант осуществления, и группа Маркуша не должна читаться как единое целое.
Кроме того, все цитируемые ссылки включены в настоящее описание посредством ссылки.
Подробное описание воплощений изобретения.
Разработка новых способов получения наноразмерных материалов с четко определенной формой, узким распределением по размерам и высокой стабильностью имеет огромное значение для такой быстро развивающейся области науки, как нанотехнологии. Мы обнаружили необычное взаимодействие между аморфным ферригидритом и концентрированной серной или другими минеральными и органическими кислотами. Вместо ожидаемого растворения ферригидрита мы наблюдали образование новых кирпично-красных наночастиц (НЧ) гематита, обладающих узким распределением по размерам. Согласно данным сканирующей (СЭМ) и просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) (в том числе в режиме дифракционного контраста), рентгенофазового анализа (РФА), инфракрасной спектроскопии (ИКС) и энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии проведение реакции с различными кислотами производит к образованию схожих наночастиц. Раскрытая здесь реакция гидроксида железа с концентрированными кислотами идет по другому пути, что открывает новые возможности для синтеза устойчивых к воздействию кислот наночастиц оксида железа.
Описанный ниже новый способ синтеза может быть полезен для разработки наноматериалов на основе оксида железа для таких требовательных к специфичности приложений, как наносенсоры, визуализация и терапия. Частицы легко модифицируются полимерами, флуоресцентными метками, антителами, и нуклеиновыми кислотами. Примеры применения наночастиц: i) специфический таргетинг эритроцитов для создания системы доставки лекарств на базе эритроцитов (red blood cell-hitchhiking); ii) таргетинг раковых клеток in vitro; iii) инфракрасная биовизуализация ex vivo.
Реакция свежеосажденного ферригидрита с разбавленной серной кислотой является важным примером проявления основности железа(III) [Schwertmann, U. et al. Schwertmann, U., Cornell, R.M., Eds.; Wiley: Weinheim, Germany, 2000]. Более того, эта реакция представляет интерес для ученых, работающих в области так называемой планетной химии, поскольку предполагается, что подобные реакции могут происходить на Марсе во время столкновения с астероидами [Dehouck, Ε. et al. J. Geophys. Res. Planets, 2017], а также могут протекать на Венере [Sill, G.T. American Geophysical Union: Washington, DC, USA, 1976]. Обычно считается, что эта реакция заканчивается быстрым растворением осадка с образованием полностью прозрачного раствора сульфата железа(III). С другой стороны, сообщалось, что реакция ферригидрита с разбавленными кислотами может длиться месяцами или даже годами и приводит к образованию микро- и наночастиц гематита и гетита [Schwertmann, U. et al. Schwertmann, U., Cornell, R.M., Eds.; Wiley: Weinheim, Germany, 2000; Schwertmann, U. et al. Clays Clay Miner., 1983; Waychunas, G.A. et al. J. Nanoparticle Res., 2005; Burleson, D.J. et al. Langmuir, 2006; Cudennec, Y. et al. J. Solid State Chem., 2006; Das, S. et al. Environ. Sci. Technol., 2011; Jiang, Z. et al. Sci. Rep., 2016]. Кроме того, известно, что получить наночастицы гематита можно с помощью принудительного гидролиза солей железа(III) [Raming, Т.Р. et al. J. Colloid Interface Sci., 2002], гидротермальным методом [Wang, S.B. et al. J. Phys. Chem. C, 2007] и методами зеленой химии [Basavegowda, N. et al. Adv. Nat. Sci. Nanosci. Nanotechnol., 2017]. Недавно авторы работы [Lunin, A.V. et al. J. Colloid Interface Sci., 2019] сообщили о быстром и простом синтезе наночастиц водного оксида железа путем индуцированного азотной кислотой превращения ферригидрита. Из-за в целом низкой токсичности наночастиц гематита [Lunin, A.V. et al. RSC Adv., 2020] такие материалы перспективны для различных областей биомедицины. Более того, наночастицы с контролируемой формой и узким распределением по размерам могут быть использованы в качестве строительных блоков для самых требовательных и передовых приложений на сегодняшний день, таких как разработка «умных» агентов для диагностики in vitro [Shevchenko, K.G. et al. Biosens. Bioelectron., 2017; Cherkasov, V.R. et al. ACS Nano, 2020] и доставки лекарств [Sokolov, I.L. et al. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj., 2017; Tregubov, A.A. et al. Chem. Rev., 2018; Zelepukin, I.V. et al. Nanoscale, 2019]. В связи с этим мы попытались провести этот синтез более тщательно и обнаружили необычную реакцию между концентрированными кислотами и ферригидритом. Эта реакция вела к образованию почти монодисперсных наночастиц гематита вместо их полного растворения.
Нас заинтересовала идея о том, что в сильнокислой среде возможно образование гематита и других оксидов железа вместо их полного растворения. Поэтому была проведена попытка изучения свойств ферригидрита в условиях, похожих на условия на поверхности Венеры, ранней Земли и Марса во время интенсивных столкновений с астероидами. В качестве критических факторов в нашей упрощенной модельной системе были использованы низкие температуры и серная кислота, которая в избытке присутствует в данных условиях. Для моделирования природных условий на Марсе было изучено взаимодействие между ферригидритом и 35%-ным раствором серной кислоты при типичной для поверхности этой планеты температуре (-60°С). Ферригидрит был синтезирован реакцией между водными растворами хлорида железа и аммиака; ферригидритная паста на водной основе была приготовлена центрифугированием суспензии ферригидрита.
После добавления этой пасты в раствор серной кислоты цвет смеси сразу становился кирпично-красным. Мы отбирали образцы для анализа во время реакции, и, к удивлению, обнаружили, что несколько капель раствора, оставшихся на пипетке, оставались мутными и кирпично-красными в течение, по меньшей мере, нескольких часов при комнатной температуре. Только через два дня смесь превратилась в полностью прозрачный раствор, что указывало на образование сульфата железа. Поэтому мы решили провести аналогичную реакцию с концентрированной серной кислотой (98 мас. %) при более высокой температуре (0-4°С). Реакцию проводили следующим образом: серную кислоту охлаждали на ледяной бане, затем при интенсивном перемешивании к ней добавляли ферригидритную пасту, перемешивали в течение 5 мин, останавливали реакцию резким выливанием смеси в лед. Полученную смесь дважды центрифугировали и промывали водой. Для анализа образца использовали рентгенофазовый анализ. Рентгенограмма, приведенная на Фиг. 1, полностью соответствует фазе чистого гематита α-Fe2O3 (карточка JCPDS: №00-033-0664) без значительных примесей других фаз. Парамагнитная природа полученных частиц была подтверждена методом количественного определения магнитных частиц (MPQ-цитометрия) [Nikitin, М.Р. et al. Nanoscale, 2018], который выявил отсутствие ферро- и суперпарамагнитных фракций на уровне 0.1 нг/мл.
Методом сканирующей электронной микроскопии установлено, что осадок состоит из почти что кубических частиц размером примерно 50 нм (Фиг. 2). Дальнейший анализ с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) выявил более сложные формы частиц, которые отличались от кубической и были похожи на описанные ранее в литературе нанокристаллы гематита (Фиг. 2) [Echigo, Т. et al. Am. Mineral., 2013]. Анализ методом энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии показал, что наночастицы (НЧ) не содержат никаких следов других элементов. Атомное соотношение Fe:O в образце составляет примерно 1:2,8, что ниже ожидаемого для гематита из-за низкой точности метода при анализе легких элементов (z<11). Таким образом, составы стандартного образца гематита, приготовленного по литературной методике [Schwertmann, U. et al. Schwertmann, U., Cornell, R.M., Eds.; Wiley: Weinheim, Germany, 2000] и приготовленного нами, показали примерно одинаковое соотношение Fe:O.
Кристаллическую структуру частиц определяли с использованием анализа электронной дифракции на выбранной площади (режим дифракционного контраста в ПЭМ), результаты показаны на Фиг. 2. Здесь видны яркие кольца, соответствующие большому количеству нанокристаллов гематита, и точечные рефлексы, которые относятся к отдельным частицам гетита. Некоторые из основных параметров решетки гематита или гетита совпадают. Единственный способ отличить эти фазы на электронограммах - это наличие кольца с параметром решетки 0,369 нм, соответствующим плоскости (012) гематита. Это кольцо расположено рядом с центральным пятном луча и несколькими одиночными пятнами со слабой интенсивностью, полученными от плоскостей (101) и (201) гетита (с межплоскостным расстоянием 0,416 и 0,336 нм, соответственно). Таким образом, НЧ состоят из смеси гематита (α-Fe2O3) и следов гетита (α-FeO (ОН)). ИК-спектр полученных НЧ содержит пики, которые идентичны пикам в спектре стандартного образца гематита (Фиг. 3), а также содержит пики при 905 см-1 и 811 см-1, характерные для гидратированных разновидности оксида железа, такие как гетит [RRUFF ID: R050142.1]. Поскольку ИК-спектроскопия в режиме отражения показывает в основном природу поверхности наночастиц и не зависит от кристаллической структуры анализируемого соединения, а также, принимая во внимание результаты РФА, можно предположить, что наночастицы состоят из ядра гематита с тонким слоем в основном аморфного гидратированного оксида железа на поверхности.
Выход в реакции составил около 5%, поэтому мы изучили возможность его увеличения. Мы протестировали для этой реакции множество концентрированных кислот, чтобы сравнить их способность образовывать наночастицы гематита. В случае концентрированной азотной кислоты аналогичные НЧ образовывались с гораздо меньшим выходом, при этом осадок оставался стабильным в кислоте в течение, по крайней мере, пары дней.
Соляная кислота дает все тот же осадок гематита, который, однако полностью растворяется менее чем за 30 мин. Органические кислоты, такие как чистая муравьиная и ледяная уксусная кислоты, также образовывали небольшие количества НЧ гематита (≈1%). Однако для завершения реакции, за которым следили по изменению цвета от темно-коричневого до кирпично-красного, требовалось 24-часовое перемешивание при комнатной температуре. С другой стороны, концентрированная фосфорная кислота дала результат, аналогичный серной кислоте, с таким же выходом 5%.
Предполагалось, что образование наночастиц гематита зависит не только от силы кислоты, но и от ее дегидратирующей способности. Поэтому при использовании «100% фосфорной кислоты» (известной как равновесная смесь фосфорной кислоты, пирофосфорной кислоты и воды) выход НЧ был почти вдвое выше (9%). Такой же результат (10%) был получен при использовании смеси серной кислоты и пятиокиси фосфора. Таким образом, сильные кислотные дегидратирующие агенты способны превращать ферригидрит в менее гидратированные оксиды железа, а не растворять их. Поскольку ферригидритная паста, использованная в экспериментах, содержала воду, которая могла привести к разбавлению кислоты и снижению ее дегидратирующей способности, в одном из экспериментов воду заменили этанолом, что, однако не привело к увеличению выхода НЧ. Наконец, был проведен эксперимент по масштабированию методики с использованием примерно 10-кратных количеств исходных реагентов и смеси серной кислоты и пятиокиси фосфора. Были получены те же НЧ с выходом 9,7% (0,51 г).
Чтобы оценить потенциал полученных наночастиц гематита для биомедицинских применений, поверхность наночастиц была покрыта несколькими видами полимеров для облегчения последующего биоконъюгирования. Полимеры с карбоксильными группами, такие как натриевая соль карбоксиметилдекстрана (КМД, Μn ~ 15000), натриевая соль полиакриловой кислоты (ПАК, Μn ~ 5100), а также полиэтиленимин (ПЭИ, Μn ~ 25000), содержащий аминогруппы, были иммобилизованы на поверхности частиц с помощью простой процедуры инкубации с избытком полимеров в горячих водных растворах. Гидродинамические радиусы полученных таким образом НЧ, определенные методом динамического рассеяния света (ДРС), составили 65±9 нм, 62±8 нм и 76±8 нм для ГНЧ@КМД, ГНЧ@ПАК и ГНЧ@ПЭИ, соответственно. Радиусы оказались немного меньше по сравнению с 90±8 нм для непокрытых ГНЧ, что говорит о более высокой стабилизации НЧ полимерами и, как следствие, более низкой агрегации. Присутствие органического покрытия было также подтверждено с помощью ИК-спектроскопии, результаты показаны на Фиг. 3. В случае покрытия КМД и ПАК характерные полосы карбоксильных групп КМД (1618 см-1 и 1560 см-1) и ПАК (1556 см-1 и 1601 см-1) уширены и немного сдвинуты из-за наличия неэквивалентных групп, так как только часть карбоксильных групп скоординирована с поверхностью оксида железа. Аналогичным образом, более сложная картина наблюдалась для ПЭИ после координации с поверхностью НЧ.
Возможность функционализации наночастиц с помощью антител была исследована методом проточной цитометрии и флуоресцентного иммуноанализа, как показано на Фиг.4. Эритроциты являются удобной моделью для разработки агентов для доставки лекарств, поскольку эти клетки лишены эндоцитарного аппарата; таким образом, на анализ взаимодействия мембрана-ГНЧ не влияет поглощение [Shang, L. et al. J. Nanobiotechnol., 2014]. Установлено, что наночастицы, модифицированные положительно заряженным ПЭИ, имеют тенденцию неспецифически связываться с клетками, в то время как частицы, покрытые КМД и ПАК не проявляют подобных свойств. Поэтому ГНЧ, покрытые КМД и ПАК, были сконъюгированы карбодиимидным методом [Hermanson, G.T. Academic Press: New York, NY, USA, 2008] с моноклональным антителом TER-119 (TER), которое распознает эритроид-специфические антигены TER-119. Полученные ГНЧ@КМД@TER и ГНЧ@ПАК@TER были помечены флуоресцентным красителем Су3 путем обработки НЧ н-гидроксисульфосукцинимидным эфиром Су3 (Су3-sulfo-NHS). Эффективность покрытия частиц антителами и флуоресцентными метками оценивали с помощью прямого флуоресцентного иммуноанализа [Luppa, Р.В. et al. Clin. Chim. Acta, 2001]. В этом эксперименте козий антимышиный иммуноглобулин (Ig), общий Ig человека и бычий сывороточный альбумин (БСА) адсорбировались на полистирольной поверхности 96-луночного планшета с последующим добавлением ГНЧ@КМД@TER-Cy3 и @ПАК@TER-Cy3. После тщательной промывки эффективность флуоресцентного мечения оценивали по флуоресцентному сигналу (Фиг. 4), что подтвердило успешную модификацию обоих типов ГНЧ, которые специфически связывались только с козьим антимышиным Ig. Для оценки неспецифического взаимодействия ГНЧ @@TER-Cy3 и @ПАК@TER-Cy3 вместе с ГНЧ, сконъюгированными с несвязывающими эритроциты антителами в качестве отрицательного контроля, использовали для изучения с помощью метода проточной цитометрии с визуализацией (Фиг. 4). Результаты продемонстрировали более высокую специфичность ГНЧ, модифицированных ПАК, к эритроцитам, чем ГНЧ, модифицированные КМД. Кроме того, специфичность TER-конъюгированных ГНЧ была подтверждена в конкурентном анализе с использованием свободных TER антител вместе с ГНЧ в растворе во время инкубации с клетками. Высокая эффективность связывания TER-конъюгированных НЧ с эритроцитами также подтверждается изображениями, полученными методом визуализирующей проточной цитометрии (Фиг. 4). Таким образом, TER-модифицированные ГНЧ являются перспективными кандидатами для успешной доставки лекарств методом RBC-hitchhiking при лечении рака [Sokolov, I.L. et al. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj., 2017].
Далее была продемонстрирована высокая специфичность полученных агентов для таргетинга раковых клеток (Фиг. 4). В качестве модели для изучения таргетинга мы выбрали клетки ВТ-474, оверэкспрессирующие рецептор эпидермального фактора роста HER2/neu, очень важный клинический маркер рака, который оверэкспрессируется на многих типах злокачественных опухолей у человека [Yan, Μ. et al. Cancer Metastasis Rev., 2015]. Клетки CHO использовали в качестве HER2/neu-отрицательного контроля. Мы использовали антитело к HER2/neu трастузумаб, которое было сконъюгировано с ГНЧs@ПАК и помечено Су3. Как видно из фигуры, наночастицы, сконъюгированные с трастузумабом, специфически связываются с клетками ВТ-474. Таким образом, НЧ показали высокую специфичность к рецептору HER2/neu и могут быть использованы для таргетинга раковых клеток. Соответственно, у нас есть возможность разработать наноагенты для различных применений (например, для биосенсорики или удаления токсичных агентов) посредством функционализации соответствующими антителами.
Также мы сконъюгировали ГНЧ@ ПАК с общим человеческим иммуноглобулином IgG и пометили конъюгат с помощью Cy7.5-sulfo-NHS (ГНЧ@ПАК @IgG-Cy7.5) и изучили его биораспределение. НЧ вводили мышам, и после 40-минутной инкубации извлеченные органы мыши исследовали с использованием инфракрасной оптической визуализации (Фиг. 5). Флуоресцентный анализ показал, что почти все НЧ накапливались в печени. Этот результат можно объяснить существованием ассоциированной с печенью субпопуляции макрофагов, которая поглощает НЧ. Этот факт позволяет сделать вывод, что НЧ являются подходящим агентом для адресной доставки лекарств благодаря своему незначительному неспецифическому накоплению НЧ почти во всех органах (кроме печени). Дальнейшие исследования будут сосредоточены на рецептор-специфичной доставке НЧ в опухоли и на адсорбции агентов для химиотерапии или фотодинамической терапии на поверхности НЧ.
Удивительно, но ожидаемое полное растворение гидратированного оксида с образованием растворимых солей произошло только в небольшом количестве случаев. Реакция оказалась более сложной, она протекает только с частичным растворением с параллельным образованием наночастиц гематита. Выход НЧ возрастает с увеличением дегидратирующей способности смеси кислот. Реакцию можно легко масштабировать для получения значительных количеств наночастиц с выходом до 10%. В нашей работе полученные наночастицы были модифицированы различными органическими полимерами и использованы для успешного таргетинга in vitro раковых клеток после биомодификации. Таким образом, описанные НЧ являются перспективным материалом для разработки функционализированных наноагентов для различных биомедицинских приложений.
Предложенный способ предпочтительно реализовывать при использовании высокого содержания кислоты, это позволяет существенно сократить время синтеза частиц гематита. Предпочтительно достигать концентрации кислоты в смеси (комбинации) с частицами ферригидрита, более 30%, предпочтительно более 40%, предпочтительно более 50%, предпочтительно более 60%, предпочтительно более 70%, предпочтительно более 80%, предпочтительно более 90%, предпочтительно более 95% от концентрации концентрированной кислоты. Под концентрированной кислотой понимают стандартную в области техники максимальную концентрацию кислоты, например:
В частности, в одних воплощениях изобретения финальная концентрация кислот (в моль/л) (по крайней мере не менее): Серная кислота 18.3, Азотная кислота 15.7, Соляная кислота (40 мас. %) 13.1, Фосфорная кислота 14.6, Уксусная кислота (ледяная) 17.4, Муравьиная кислота 26.5.
Работа предлагаемого способа иллюстрируется чертежами фиг. 1-7.
Список фигур чертежей.
Фиг. 1. Рентгенограмма полученных наночастиц и эталонный образец.
Фиг. 2. Фото образцов НЧ, полученных с помощью сканирующей электронной микроскопии; просвечивающей электронной микроскопии; в режиме дифракционного контраста (электронограмма на выбранных участках наночастиц).
Фиг. 3. Спектры, полученные методом ИК-спектроскопии при ослабленном полном отражении. Сравнение спектра наночастиц гематита (ГНЧ) со спектром стандартного образца; спектры ГНЧ с полимерным покрытием в диапазоне 770-3200 см-1 в сравнении со спектрами чистых полимеров.
Фиг. 4. Флуоресцентный иммуноанализ и визуализирующая проточная цитометрия. Связывание @ПАК@TER-Cy3 и ГНЧ@КМД@TER-Су3, соответственно, с общим иммуноглобулином человека (IgG), бычьим сывороточным альбумином (БСА) и антителами козы к иммуноглобулинам крысы, адсорбированных на полистироле; данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (n=3). Изучение методом визуализирующий проточной цитометрии взаимодействия между @ПАК@TER-Cy3 и ГНЧ@КМД@-Су3 с эритроцитами; в качестве контроля была произведена инкубация клеток с частицами в смеси, содержащей моноклональные TER-119 антитела (TER), кроме того, была изучена специфичность частиц, несущих неспецифичные к клеткам антитела (КА - контрольные антитела); проточно-цитометрический анализ взаимодействия клеток ВТ-474 (HER2/neu-положительные) и СНО (HER2/neu-отрицательные) с ГНЧ@ПАК@Трастузумаб-Су3. Изображения взаимодействия между эритроцитами и двумя типами наночастиц, покрытых натриевой солью полиакриловой кислоты (ПАК), конъюгированных с эритроцит-связывающими и эритроцит-несвязывающими антителами (в светлом поле, Су3-канал и канал бокового рассеяния). Масштаб - 10 мкм. Статистическая значимость была рассчитана с использованием непарного одностороннего t-критерия (* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; n.s. p>0,05).
Фиг. 5. Флуоресцентное ex vivo изображение органов мыши, которой были вколоты флуоресцентно меченные частицы гематита.
Фиг. 6. Распределение по размерам НЧ, синтезированных с использованием различных кислот слева направо сверху вниз: серная кислота; азотная кислота; уксусная кислота; фосфорная кислота; соляная кислота; смесь серной кислоты и пятиокиси фосфора (размеры определены с использованием изображений СЭМ; размер каждой НЧ рассчитывался как среднее от ее максимального и минимального размера. Значения представлены как среднее ± стандартное отклонение (n=100); изображения обрабатывались с помощью программы Fiji/ImageJ).
Фиг. 7. Гидродинамические радиусы синтезированных наночастиц согласно данным ДРС-анализа слева направо: ГНЧ@ПАК, ГНЧ@КМД, ГНЧ@ПЭИ, ГНЧ@ПАК@, ГНЧ, ГНЧ@КМД@.
ПРИМЕРЫ
Варианты реализации изобретения разнообразны. Приведем различные примеры. Нижеприведенные примеры даны в качестве иллюстрации данного изобретения и не ограничивают его применения.
Пример 1. Синтез ферригидрита.
100 мл 0,33 Μ водного раствора гексагидрата хлорида железа (17,8 г твердого FeCl3⋅6Н2О) смешивали с 25 мл водного раствора аммиака (25 мас. %). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, центрифугировали при 1000 × g в течение 1 мин, промывали 3 раза водой Milli-Q с последующим центрифугированием при 1000 × g с получением ферригидритной пасты (концентрация сухого содержимого составляла 20 мг/мл), которая затем использовалась в синтезе наночастиц гематита.
Пример 2. Синтез наночастиц гематита с использованием серной кислоты.
10 мл концентрированной серной кислоты охлаждали на ледяной бане в стакане объемом 50 мл с Х-образной мешалкой, затем при интенсивном перемешивании добавляли 3 мл пасты ферригидрита (концентрация сухого содержимого составляла 20 мг/мл), через 5 минут реакцию останавливали, добавляя 100 мл льда. Объем ферригидритной пасты измеряли с помощью шприца с открытым горлом (диаметром 1 см). Центрифугирование при 2300 × g с последующим повторным промыванием холодной водой Milli-Q привело к получению осадка кирпично-красного цвета, который промывали этанолом, диэтиловым эфиром и сушили в течение ночи при комнатной температуре.
Пример 3. Синтез наночастиц гематита с использованием смеси серной кислоты и пентоксида фосфора.
Смесь серной кислоты и Р4О10 получали растворением 5 г P4O10 в 10 мл 98%-ной серной кислоты. Полученную смесь охлаждали на ледяной бане в стакане объемом 50 мл с Х-образной мешалкой, затем при интенсивном перемешивании добавляли 3 мл пасты ферригидрита (концентрация сухого содержимого составляла 20 мг/мл), через 5 минут реакцию останавливали, добавляя 100 мл льда. Объем ферригидритной пасты измеряли с помощью шприца с открытым горлом (диаметром 1 см). Центрифугирование при 2300 × g с последующим повторным промыванием холодной водой Milli-Q привело к получению осадка кирпично-красного цвета, который промывали этанолом, диэтиловым эфиром и сушили в течение ночи при комнатной температуре.
Пример 4. Синтез наночастиц гематита с использованием муравьиной кислоты.
10 мл муравьиной кислоты охлаждали на ледяной бане в стакане объемом 50 мл с Х-образной мешалкой, затем при интенсивном перемешивании добавляли 3 мл пасты ферригидрита (концентрация сухого содержимого составляла 20 мг/мл), через 24 часа перемешивания при комнатной температуре реакцию останавливали, добавляя 100 мл льда. Объем ферригидритной пасты измеряли с помощью шприца с открытым горлом (диаметром 1 см). Центрифугирование при 2300 × g с последующим повторным промыванием холодной водой Milli-Q привело к получению осадка кирпично-красного цвета, который промывали этанолом, диэтиловым эфиром и сушили в течение ночи при комнатной температуре.
Пример 5. Синтез наночастиц гематита покрытых полиэтиленимином.
10 мг сухих наночастиц гематита обрабатывали ультразвуком с 1 мл 0,1 Μ HCl, промывали водой Milli-Q с последующим трехкратным центрифугированием и смешивали с 2 мл 20 мас. % раствора полиэтиленимина (Μn ~ 25000, >99% чистоты). Смесь инкубировали в течение 5 ч при 95°С, промывали водой Milli-Q с последующим трехкратным центрифугированием и ресуспендировали в воде Milli-Q для с получением раствора модифицированных частиц. Наличие полимера на поверхности проверяли с помощью инфракрасной спектроскопии.
Пример 6. Синтез наночастиц гематита покрытых полиакриловой кислотой.
10 мг сухих наночастиц гематита обрабатывали ультразвуком с 1 мл 0,1 Μ , промывали водой Milli-Q с последующим трехкратным центрифугированием и смешивали с 2 мл 20 . % раствора полиакриловой кислоты (Μn ~ 5100). Смесь инкубировали в течение 5 ч при 95°С, промывали водой Milli-Q с последующим трехкратным центрифугированием и ресуспендировали в воде Milli-Q для с получением раствора модифицированных частиц. Наличие полимера на поверхности проверяли с помощью инфракрасной спектроскопии.
Пример 7. Синтез специфичных наночастиц гематита покрытых полиакриловой кислотой и флуоресцентно-меченными белками.
Белки конъюгировали с наночастицами, покрытыми полиакриловой кислотой следующим образом 600 мкг покрытых полиакриловой кислотой ГНЧ инкубировали в 40 мкл буфера MES (рН=5,0) в течение 30 мин с 7 мг ЭДК и 3,5 мг sulfo-NHS. Затем ГНЧ центрифугировали и промывали MES. Наконец, ГНЧ промывали водой Milli-Q и смешивали с 40 мкл раствора белка 1 мг/мл в фосфатно-солевом буфере. Смесь инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. Наконец, ГНЧ центрифугировали и трижды промывали фосфатно-солевым буфером. Чтобы прикрепить флуоресцентную метку Су3 к НЧ, 600 мкг ГНЧ, сконъюгированных с белком, диспергировали в 50 мкл 0,1% раствора БСА в фосфатно-солевом буфере. Раствор смешивали с 17 мкг Су3-сульфо-NHS в 50 мкл фосфатно-солевого буфера и инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре с получением целевых флуоресцентно-меченных частиц с белком на поверхности.
Пример 8. Синтез специфичных наночастиц гематита покрытых карбоксиметилдекстраном (КМД) и флуоресцентно-меченными белками.
Белки конъюгировали с наночастицами, покрытыми КМД следующим образом 600 мкг покрытых полиакриловой кислотой ГНЧ инкубировали в 40 мкл буфера MES (рН=5,0) в течение 30 мин с 7 мг ЭДК и 3,5 мг sulfo-NHS. Затем ГНЧ центрифугировали и промывали MES. Наконец, ГНЧ промывали водой Milli-Q и смешивали с 40 мкл раствора белка 1 мг/мл в фосфатно-солевом буфере. Смесь инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. Наконец, ГНЧ центрифугировали и трижды промывали фосфатно-солевым буфером. Чтобы прикрепить флуоресцентную метку Су3 к НЧ, 600 мкг ГНЧ, сконъюгированных с белком, диспергировали в 50 мкл 0,1% раствора БСА в фосфатно-солевом буфере. Раствор смешивали с 17 мкг Су3-сульфо-NHS в 50 мкл фосфатно-солевого буфера и инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре с получением целевых флуоресцентно-меченных частиц с белком на поверхности.
Пример 9. Частицы гематита для специфического таргетинга клеток-мишеней.
Свежесобранные эукариотические клетки СНО (0,25 миллиона), ВТ-474 (0,25 миллиона) и эритроциты (конечная концентрация 0,5%) инкубировали в 50 мкл фосфатно-солевого буфера с 3 мкг покрытых полимером ГНЧ или 10 мкг ГНЧ, покрытых конъюгированным с антителом (TER-119 против эритроцитов или Герцептин против ВТ-474), в течение 10 мин и дважды промывали фосфатно-солевым буфером. Флуоресцентное окрашивание клеток не использовали, чтобы минимально повлиять на взаимодействия клетки с наночастицами. Эритроциты изучали с помощью проточного цитометра ImageStream X Mark II (Luminex Corporation, Остин, Техас, США) с использованием 488-нм (50 мВт) лазера для возбуждения флуоресценции. Герцептин использовали в качестве отрицательного контроля в экспериментах с эритроцитами. Клетки СНО и ВТ-474 исследовали на проточном цитометре CellStream (Luminex Corporation) с использованием лазера 561 нм (1 мВт). Для ImageStream мы использовали рекомендованную производителем стратегию гейтирования.
Пример 10. Флуоресцентный иммуноанализ.
60 мкл раствора белка (антитела против иммуноглобулина человека, иммуноглобулины крысы), с концентрацией 10 мкг/мл в фосфатно-солевом буфере помещали в лунку 96-луночного полистирольного планшета и инкубировали в течение 8 ч при 4°С. Затем раствор заменяли 60 мкл 1% раствора БСА в фосфатно-солевом буфере (блокирующий буфер). Через 30 мин при комнатной температуре раствор удаляли, а лунки промывали 100 мкл фосфатно-солевого буфера. После этого в лунки добавляли 60 мкл блокирующего буфера с различными концентрациями ГНЧ, конъюгированных с Су3-мечеными белками (TER-119, общий иммуноглобулин человека, БСА или антитела козы к иммуноглобулинам крысы), и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Наконец, лунки пять раз промывали 100 мкл фосфатно-солевого буфера, и флуоресценцию, вызванную Су3, измеряли с помощью ридера для микропланшетов ClarioStar (BMG LABTECH, Дарем, Северная Каролина, США). Частицы демонстрировали высокую специфичность как показано на Фиг. 4.
Пример 11. Флуоресцентная оптическая томография с использованием флуоресцентно-меченных частиц гематита
Флуоресцентную оптическую томографию выполняли на системе биовизуализации VerumSight (Abisense, Россия) с использованием источника света 750±20 нм для возбуждения и фильтра 800+ нм. 2 мг ГНЧ@ПАК сконъюгировали с общим человеческим IgG, а затем пометили 50 мкг красителя Cy7,5-sulfo-NHS, как описано в Примере выше. Каждая введенная доза содержала 500 мкг НЧ в 300 мкл физиологического раствора. Для эксперимента использовали самок мышей BALB/c (около 20 г). Через 40 мин после инъекции мышей умерщвляли и регистрировали флуоресценцию частиц в экстрагированных органах. Кроме того, проводили МРТ-томографию для детекции биораспределения частиц. Результаты оптической томографии коррелировали с результатами МРТ-томографии.
Пример 12. Доставка генетических конструкций в клетки с использованием трансфецирующих частиц на основе гематита: доставка гена GFP.
4.6 мкг частиц гематита, покрытых полиэтиленимином в Milli-Q смешивали с 1 мкг ДНК в Milli-Q содержащей ген GFP в 0.5 мл клеточной среды и затем смешивали с 40 тыс клеток HEK 293, инкубировали в течение суток, затем наблюдали эффективность трансфекции с помощью оптической флуоресцентной микроскопии. Наблюдали эффективность трансфекции не менее 40%.
Пример 13. Доставка генетических конструкций в клетки с использованием трансфецирующих частиц на основе гематита: доставка гена люциферазы светлячка.
4.6 мкг частиц гематита, покрытых полиэтиленимином в Milli-Q смешивали с 1 мкг ДНК в Milli-Q содержащей ген Firefly Luciferase в 0.5 мл клеточной среды и затем смешивали с 40 тыс клеток 293, инкубировали в течение суток, затем добавляли субстрат люциферазы и регистрировали люминесцентный сигнал, превышавший шум не менее, чем в 100 раз.
Пример 14. Доставка генетических конструкций в клетки с использованием трансфецирующих частиц на основе гематита: доставка антисенс олигонуклеотида.
4.6 мкг частиц гематита, покрытых полиэтиленимином в Milli-Q смешивали с 1 мкг антисенс олигонуклеотида против гена люциферазы в Milli-Q в 0.5 мл клеточной среды и затем смешивали с клетками 293, стабильно экспрессировавшими ген люциферазы. Затем после инкубации, добавляли субстрат люциферазы и регистрировали люминесцентный сигнал, который оказывался на 20% ниже, чем в контрольном образце, в который добавляли частицы инкубированные с неспецифическим олигонуклеотидом.
Claims (29)
1. Способ получения частиц гематита, включающий в себя, по крайней мере, смешение частиц ферригидрита с раствором по крайней мере одной кислоты и инкубацию полученной смеси при температуре не выше +4 градусов Цельсия,
причем концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 50% от концентрации концентрированной кислоты.
2. Способ по п. 1, в котором концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 70% от концентрации концентрированной кислоты.
3. Способ по п. 1, в котором концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 90% от концентрации концентрированной кислоты.
4. Способ по п. 1, в котором упомянутую инкубацию осуществляют не более 10 минут.
5. Способ по п. 1, в котором упомянутую инкубацию осуществляют не более 1 часа.
6. Способ по п. 1, в котором упомянутую инкубацию осуществляют не более 24 часов.
7. Способ по п. 1, в котором упомянутая кислота является сильной минеральной кислотой.
8. Способ по п. 1, в котором упомянутая кислота является сильной минеральной кислотой из группы: серная, азотная, соляная.
9. Способ по п. 1, в котором упомянутая кислота является органической кислотой.
10. Способ по п. 1, в котором упомянутая кислота является органической кислотой из группы: муравьиная, уксусная.
11. Способ по п. 1, в котором упомянутую инкубацию проводят при температуре от 0,5 до 1 градуса Цельсия.
12. Способ по п. 1, в котором упомянутую инкубацию проводят при температуре 1,5-2,5 градуса Цельсия.
13. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний размер менее 100 нм.
14. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний размер менее 200 нм.
15. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита имеют средний размер менее 1000 нм.
16. Способ по п. 1, в котором на упомянутые частицы гематита дополнительно сорбируют полимер.
17. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита коллоидно-стабильны.
18. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита имеют индекс полидисперсности менее 0,05.
19. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита имеют индекс полидисперсности менее 0,1.
20. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита имеют индекс полидисперсности менее 0,2.
21. Способ по п. 1, в котором на упомянутые частицы гематита дополнительно сорбируют полимер из группы: декстран, карбоксиметилдекстран, карбоксиметилцелюлюза, разветвленный полиэтиленимин, линейный полиэтиленимин, поливинилпирролидон, поливинилацетат, хитозан, полилизин, полиаспарагиновая кислота, полиакриловая кислота, полиоктадецен-альт-малеиновая кислота, полистиролсульфоновая кислота.
22. Способ по п. 1, в котором упомянутые частицы гематита дополнительно конъюгируют с меткой из группы: флуоресцентная, магнитная, МРТ-контрастирующая, рентгеноконтрастирующая, люминесцентная, радиоактивная.
23. Способ по п. 1, в котором в упомянутые частицы гематита дополнительно включают цитостатические, цитотоксические или терапевтические соединения.
24. Способ получения частиц гематита, включающий в себя, по крайней мере,
i) смешение частиц ферригидрита с раствором по крайней мере одной концентрированной кислоты, выбранной из группы: серная, муравьиная,
ii) инкубацию полученной смеси, причем
в случае, когда упомянутая кислота является серной кислотой, концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 90 массовых процентов, а время упомянутой инкубации составляет не более 30 минут,
в случае, когда упомянутая кислота является муравьиной кислотой, концентрация упомянутой кислоты после смешения с упомянутыми частицами ферригидрита составляет не менее 90 массовых процентов, время упомянутой инкубации составляет не более 24 часов, а упомянутая инкубация проводится при температуре не выше +20 градусов Цельсия.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020134601A RU2770641C1 (ru) | 2020-10-21 | 2020-10-21 | Способ получения частиц гематита с помощью сильных минеральных кислот |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020134601A RU2770641C1 (ru) | 2020-10-21 | 2020-10-21 | Способ получения частиц гематита с помощью сильных минеральных кислот |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2770641C1 true RU2770641C1 (ru) | 2022-04-19 |
Family
ID=81212498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020134601A RU2770641C1 (ru) | 2020-10-21 | 2020-10-21 | Способ получения частиц гематита с помощью сильных минеральных кислот |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2770641C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8795546B2 (en) * | 2009-12-15 | 2014-08-05 | National University Corporation Okayama University | Magnetic ceramic and process for production thereof |
| RU2649430C2 (ru) * | 2013-11-08 | 2018-04-03 | Лэнксесс Спешалти Кемикалс Ко., Лтд. | Получение красного железоокисного пигмента |
| EA029877B1 (ru) * | 2013-02-13 | 2018-05-31 | Рес Сша, Ллс | Катализатор для низкотемпературного синтеза фишера-тропша с суспензионным слоем |
| CN109825851A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-05-31 | 华南师范大学 | 一种改性水铁矿/赤铁矿纳米棒核壳结构复合光阳极及其应用 |
-
2020
- 2020-10-21 RU RU2020134601A patent/RU2770641C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8795546B2 (en) * | 2009-12-15 | 2014-08-05 | National University Corporation Okayama University | Magnetic ceramic and process for production thereof |
| EA029877B1 (ru) * | 2013-02-13 | 2018-05-31 | Рес Сша, Ллс | Катализатор для низкотемпературного синтеза фишера-тропша с суспензионным слоем |
| RU2649430C2 (ru) * | 2013-11-08 | 2018-04-03 | Лэнксесс Спешалти Кемикалс Ко., Лтд. | Получение красного железоокисного пигмента |
| CN109825851A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-05-31 | 华南师范大学 | 一种改性水铁矿/赤铁矿纳米棒核壳结构复合光阳极及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MACERA L. et al., Nano-Sized Fe(III) Oxide Particles Starting from an Innovative and Eco-Friendly Synthesis Method, Nanomaterials 2020, 10(2), 323, 14.02.2020. * |
| WANG M. et al., Formation and Morphology Evolution from Ferrihydrite to Hematite in the Presence of Tartaric Acid, ACS Earth Space Chem., 2019, 3, 4, pp. 562-570. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101043251B1 (ko) | 아연이 함유된 금속 산화물 자성 나노 입자를 포함하는자기 공명 영상제 | |
| Wang et al. | The synthesis and bio-applications of magnetic and fluorescent bifunctional composite nanoparticles | |
| JP5709292B2 (ja) | ナノ機能性シリカ粒子およびその製造方法 | |
| Haghighi et al. | Antibody conjugated onto surface modified magnetic nanoparticles for separation of HER2+ breast cancer cells | |
| KR20070058358A (ko) | 망간 산화물 나노입자를 포함하는 자기공명 영상제 | |
| EP0645048A1 (en) | Preparation of controlled size inorganic particles for use in separations, as magnetic molecular switches, and as inorganic liposomes for medical applications | |
| Brown et al. | Intracellular in situ labeling of TiO 2 nanoparticles for fluorescence microscopy detection | |
| Lunin et al. | Synthesis of highly-specific stable nanocrystalline goethite-like hydrous ferric oxide nanoparticles for biomedical applications by simple precipitation method | |
| JP6960696B2 (ja) | 磁性−光学複合ナノ構造体 | |
| Oghabian et al. | Detectability of Her2 positive tumors using monoclonal antibody conjugated iron oxide nanoparticles in MRI | |
| Sahoo et al. | Lymphoma cell isolation using multifunctional magnetic nanoparticles: antibody conjugation and characterization | |
| K Sharma et al. | Advances in multifunctional magnetic nanoparticles | |
| Huang et al. | Fluorescent-magnetic multifunctional nanoparticles for imaging and drug delivery | |
| Ahmad et al. | Unique properties of surface-functionalized nanoparticles for bio-application: functionalization mechanisms and importance in application. Nanomaterials. 2022; 12 (8): 1333 | |
| RU2770641C1 (ru) | Способ получения частиц гематита с помощью сильных минеральных кислот | |
| CN111195512B (zh) | 蛋白a包覆磁性纳米团簇以及制备方法及其在捕获抗体方面的应用 | |
| RU2777103C2 (ru) | Способ получения частиц для специфического таргетинга клеток | |
| RU2780664C2 (ru) | Способ получения частиц на основе гематита для доставки генетических конструкций в клетку | |
| JP2007216134A (ja) | 水分散性の磁性ナノ粒子 | |
| KR101233439B1 (ko) | 파이렌 고분자를 이용한 자극 감응형 자성 나노복합체 및 상기 나노복합체를 포함하는 조영제 조성물 | |
| JP2007217331A (ja) | 水分散性の磁性ナノ粒子 | |
| Rudakovskaya et al. | Сore–shell magnetite–gold nanoparticles: Preparing and functionalization by chymotrypsin | |
| KR101615734B1 (ko) | 멀티코어-셸 나노입자 | |
| JP2007220867A (ja) | 水分散性の磁性ナノ粒子 | |
| Mertoğlu | The synthesis and characterization of thioglycolic acid and thiourea capped fluorescent zinc sulfide nanoparticles |