RU2751231C2 - Способ получения хитозана с низким содержанием эндотоксина - Google Patents
Способ получения хитозана с низким содержанием эндотоксина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2751231C2 RU2751231C2 RU2015155299A RU2015155299A RU2751231C2 RU 2751231 C2 RU2751231 C2 RU 2751231C2 RU 2015155299 A RU2015155299 A RU 2015155299A RU 2015155299 A RU2015155299 A RU 2015155299A RU 2751231 C2 RU2751231 C2 RU 2751231C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- acid
- alkaline
- chitin
- derivative
- Prior art date
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 290
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical group CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 claims description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 claims description 2
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N linoelaidic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 3
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 3
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011082 depyrogenation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002815 epigastric artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- KQCBYLOBOGMDSY-OMCTUWBCSA-N n-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-5-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide;2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 KQCBYLOBOGMDSY-OMCTUWBCSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/40—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. plant or animal extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0023—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
- A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению щелочного хитина и его прозводных, хитозана и его производных. Способ получения щелочного хитозана, хитина или их производных с низким содержанием эндотоксина предусматривает приведение в контакт хитозана, хитина, производного хитозана или производного хитина с щелочным раствором, имеющим концентрацию от 0,01 до 0,2M, для получения смеси. Смесь немедленно высушивают. Также предложены продукты, полученные этим способом, способ получения нейтрального хитозана, соли хитозана или производного хитозана с низким содержанием эндотоксина, продукты, полученные этим способом, применение вышеуказанной соли хитозана для остановки кровотечения, гемостатическая раневая повязка и способ остановки кровотечения. Изобретение позволяет получить хитозан с низким содержанием эндотоксина с высокими гемостатическими свойствами. 9 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина, а также к способу получения нейтрального хитозана, соли хитозана и производных хитозана с низким содержанием эндотоксина и к полученным таким способом продуктам.
Хитозан, в частности, используют для получения гемостатических материалов, применяемых для остановки кровотечений.
Хитозан является производным твердых отходов от переработки моллюсков и может быть извлечен из грибковой культуры. Хитозан представляет собой нерастворимый в воде катионный полимерный материал. Прежде чем использовать хитозан в гемостатических материалах, его часто сначала переводят в форму водорастворимой соли. В результате этого соль хитозана может растворяться в крови, образуя гель, который создает препятствие потоку крови.
Соли хитозана идеально подходят для вариантов применения, описанных в настоящем документе, поскольку хитозан легко разрушается в организме. Хитозан превращается в глюкозамин под действием фермента лизоцима и, вследствие этого, выводится из организма естественным путем. Нет необходимости в удалении хитозана из организма. Более того, соли хитозана обладают слабыми антибактериальными свойствами и, вследствие этого, их использование снижает риск инфекции.
Чтобы использовать хитозан в изготовлении гемостатических материалов, которые можно применять для остановки кровотечения, необходимо убедиться, что хитозан имеет достаточно низкую концентрацию эндотоксина.
Эндотоксин представляет собой липополисахарид, присутствующий на поверхности наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Эндотоксины обладают высокой токсичностью для млекопитающих, в частности, людей и, как известно, они с трудом поддаются удалению из материалов. Эндотоксины могут становиться пирогенными при попадании в кровоток или другие ткани, где они обычно не встречаются. Таким образом, эндотоксин должен быть удален из фармацевтически приемлемых препаратов.
Процедуры для удаления или разрушения пирогенов, в частности, эндотоксина, называют методами «депирогенизации». Методы депирогенизации материалов, содержащих эндотоксин, включают ионообменную хроматографию, ультрафильтрацию, дистилляцию и различные химические методы, направленные на разрушение эндотоксина.
В WO 2008063503 описан способ удаления эндотоксина из хитозана, включающий следующие стадии:
a) использование стерильного апирогенного оборудования и материалов в стерильных условиях;
b) набухание содержащего эндотоксины хитозана в течение вплоть до 24 часов;
c) растворение хитозана в количестве от 1 кг/25 л до 1,5 кг/25 л в 0,01M - 4,0M едкой щелочи;
d) постоянное перемешивание полученного щелочного раствора хитозана;
e) нагревание раствора при температуре 60-100°C в течение периода времени от 45 минут до 4 часов при перемешивании;
f) промывание раствора примерно 10x объемом ультрачистой свободной от эндотоксина воды;
g) нейтрализация раствора до pH 6,8-7,5;
h) образование ультрачистой суспензии хитозана с низким содержанием эндотоксина и перенос ее в свободную от эндотоксина закрытую систему;
i) удаление избытка воды из суспензии.
Это сложный и дорогостоящий процесс, особенно при необходимости использования стерильного оборудования и необходимости промывания раствора 10x объемом свободной от эндотоксина воды.
В US 2006293509 описан способ получения водорастворимого хитозана с низким содержанием эндотоксина путем:
a) приведения в контакт нерастворимого в воде хитозана со щелочным раствором в течение первого периода времени продолжительностью более 1 часа;
b) промывания нерастворимого в воде хитозана для удаления остаточного щелочного раствора, желательно, свободной от эндотоксина водой;
c) частичного ацетилирования нерастворимого в воде хитозана в реакционном растворе, содержащем агент фазового переноса;
d) растворения частично ацетилированного водорастворимого хитозана в водном растворе, содержащем сурфактант и имеющем pH от примерно 7,0 до примерно 7,4;
e) добавления смешивающегося с водой растворителя в водный раствор и дополнительного доведения pH водного раствора до pH по меньшей мере 8,0, чтобы вызвать осаждение водорастворимого хитозана, имеющего низкое содержание эндотоксина, из смеси водного раствора/смешивающегося с водой растворителя; и
f) необязательно, промывания в осадителе, таком как изопропанол.
Однако этот способ является сложным и дорогим и предпочтительно включает использование больших количеств свободной от эндотоксина воды или других жидкостей. Способ также требует использования агентов фазового переноса и рассчитан на несколько часов.
В TW 593342 описан способ уменьшения содержания эндотоксина в хитозане путем:
a) растворения хитозана, содержащего эндотоксин, в водном растворе;
b) приведения в контакт водного раствора с сурфактантом для образования нерастворимого твердого вещества и водного раствора с пониженным содержанием эндотоксина;
c) использования средств разделения твердого вещества/жидкости для отделения твердого вещества от водного раствора.
Однако этот способ требует применения сурфактанта, вступающего в реакцию с растворенным хитозаном, для получения нерастворимого твердого вещества. Полученное твердое вещество будет смесью хитозана и сурфактанта или продуктом реакции между хитозаном и сурфактантом.
Настоящее изобретение направлено на преодоление вышеуказанных трудностей.
Первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения щелочного хитозана, хитина или их производных с низким содержанием эндотоксина, включающему стадии:
(a) приведения в контакт хитозана, хитина, производного хитозана или производного хитина со щелочным раствором для получения смеси; и
(b) оставления смеси на период времени менее одного часа.
Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать стадию (c) высушивания смеси.
Способ по настоящему изобретению является эффективным способом получения щелочного хитозана, хитина, производного хитозана или производного хитина с низкой концентрацией эндотоксина. В качестве преимущества, способ не требует стадии промывания, стадии споласкивания, применения сурфактанта или агентов фазового переноса, стерильного оборудования и/или использования свободной от эндотоксина воды. Кроме того, также не требуется специальной фильтрации воздуха или стерильных условий. Способ по настоящему изобретению предпочтительно не включает стадию ацетилирования хитозана. Кроме того, в способе по настоящему изобретению не используют свободное от эндотоксина оборудование. Это особенно выгодно, поскольку это снижает затраты, связанные с данным способом, по сравнению со способами, для которых необходимо такое оборудование.
Используемый в настоящем документе термин «производное хитозана» означает частично деацетилированный хитин, который может иметь различную степень деацетилирования, по желанию. Как правило, частично деацетилированный хитин, подходящий для использования по настоящему изобретению, имеет степень деацетилирования выше примерно 50%, чаще выше примерно 75% и в большинстве случаев, как правило, 5 выше примерно 85%.
В настоящем документе термин «производные» также охватывает продукты реакции хитозана или хитина с другими соединениями. Такие продукты реакции включают, но не ограничиваются ими, карбоксиметилхитозан, гидроксибутилхитин, N-ацилхитозан, O-ацилхитозан, N-алкилхитозан, O-алкилхитозан, N-алкилиденхитозан, O-сульфонилхитозан, сульфатированный хитозан, фосфорилированный хитозан, нитрованный хитозан, щелочной хитин, щелочной хитозан, или хелаты металлов с хитозаном и так далее.
Хотя первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения хитозана, хитина или их производных с низким содержанием эндотоксина, способ описан далее в настоящем документе применительно к хитозану исключительно для удобства и иллюстративных целей.
Хитозан может представлять собой коммерчески доступный хитозан, такой как пищевой, медицинский или фармацевтический хитозан. Способ по настоящему изобретению, таким образом, можно использовать для получения щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина из коммерчески доступного хитозана. Это отличается от некоторых способов, в которых эндотоксины можно удалять или уменьшать их количество в процессе производства хитозана. Преимуществом является то, что способ по настоящему изобретению можно использовать для получения щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина из готового хитозана, который иначе был бы непригоден для использования в медицинских целях из-за концентрации в нем эндотоксина.
Термин «щелочной хитозан» используют в настоящем документе для обозначения композиции хитозана, имеющей значение pH выше, чем pH 7,5.
Используемый в настоящем документе термин «щелочной раствор» относится к раствору, имеющему значение pH выше, чем pH 7,5.
Поскольку молекулярная масса эндотоксинов может существенно варьироваться, концентрацию эндотоксина измеряют в единицах эндотоксина (ЕЭ) (EU) на грамм материала. Измерение концентрации эндотоксина представляет собой количественную оценку уровней эндотоксина относительно определенного количества эталонного эндотоксина.
Например, в настоящем изобретении концентрацию эндотоксина измеряют в единицах эндотоксина (ЕЭ) на грамм хитозана. Используемый в настоящем документе термин «низкое содержание эндотоксина» означает концентрацию эндотоксина менее 50 единиц эндотоксина (ЕЭ) на грамм хитозана.
Таким образом, способ по настоящему изобретению подходит для получения щелочного хитозана, имеющего концентрацию эндотоксина менее 50 ЕЭ/г.
Предпочтительно, полученный щелочной хитозан имеет концентрацию эндотоксина менее 30 ЕЭ/г, более предпочтительно менее 20 ЕЭ/г, более предпочтительно менее 15 ЕЭ/г, даже более предпочтительно менее 10 ЕЭ/г и наиболее предпочтительно менее 5 ЕЭ/г.
Было обнаружено, что низкие концентрации щелочного раствора являются предпочтительными для настоящего способа. Концентрация щелочного раствора, используемая в данном способе, может составлять от примерно 0,01M до примерно 1M. Предпочтительно, концентрация щелочного раствора составляет менее 1M. Более предпочтительно, концентрация щелочного раствора составляет от примерно 0,02M до 0,25M, и даже более предпочтительно концентрация щелочного раствора составляет от примерно 0,04M до примерно 0,06M, как правило, 0,05M. Концентрации щелочного раствора могут составлять до примерно 0,01M, 0,05M, 0,10M, 0,15M, 0,20M, 0,25M, 0,30M, 0,35M, 0,40M, 0,45M, 0,50M, 0,55M, 0,60M, 0,65M, 0,70M, 0,75M, 0,80M, 0,85M, 0,90M или 0,95M. Хорошие результаты получали при использовании концентрации щелочного раствора 0,1M.
В некоторых вариантах осуществления количество щелочного раствора относительно хитозана может находиться в диапазоне от примерно 1 части хитозана на примерно 10 частей щелочного раствора вплоть до примерно 10 частей хитозана на примерно 1 часть щелочного раствора. Предпочтительно, количество щелочного раствора относительно хитозана составляет примерно 1 часть щелочного раствора на примерно 2 части хитозана, более предпочтительно примерно 1 часть щелочного раствора на примерно 1 часть хитозана.
Щелочной раствор может содержать щелочной или щелочноземельный компонент, выбранный из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: гидроксиды металлов, карбонаты металлов, бисульфиты металлов, персиликаты металлов, сопряженные основания и гидроксид аммония.
Подходящие металлы включают натрий, калий, кальций или магний.
Предпочтительно, щелочной компонент представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат натрия. Как правило, используют гидроксид натрия.
Контакт щелочного раствора с хитозаном можно создавать любыми подходящими способами, известными в данной области. Например, щелочной раствор можно распылять на хитозан или хитозан можно смешивать со щелочным раствором. Предпочтительно, щелочь, контактирующую с хитозаном, распределяют равномерно.
Предпочтительно, хитозан смешивают со щелочным раствором. При низких молекулярных массах хитозан может полностью или частично растворяться в щелочном растворе. Хитозан можно смешивать со щелочным раствором на стадии (a) примерно на 30 минут, более предпочтительно примерно на 10 минут. В некоторых вариантах осуществления хитозан можно смешивать со щелочным раствором более чем на 30 минут.
В некоторых вариантах осуществления хитозан не растворяется в щелочном растворе.
В некоторых вариантах осуществления хитозан не набухает в щелочном растворе.
В некоторых вариантах осуществления щелочной раствор смачивает хитозан без растворения или набухания хитозана.
В некоторых вариантах осуществления смесь хитозана и щелочного раствора можно периодически перемешивать на протяжении всей стадии (b).
Смесь хитозана и щелочного раствора оставляют на период времени, за который достаточное количество эндотоксина разрушается. Смесь хитозана и щелочного раствора оставляют на период времени менее одного часа. Установлено, что оставление хитозана и щелочи на короткий период времени менее одного часа перед последующей обработкой приводит к желаемой низкой концентрации эндотоксина в полученном щелочном хитозане.
Подходящие низкие концентрации эндотоксина наблюдали, когда смесь оставляли на период времени менее одного часа. С точки зрения обработки, чем на меньший период времени оставляют смесь хитозана и щелочи, тем лучше. Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что смесь можно оставлять без необходимости в постоянном перемешивании хитозана со щелочным раствором.
В некоторых вариантах осуществления смесь можно оставлять на период времени менее 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30,25, 20, 15, 10 или 5 минут.
Предпочтительно, смесь оставляют на период времени менее трех минут, более предпочтительно менее двух минут и наиболее предпочтительно менее одной минуты.
Предпочтительно, смесь оставляют на стадии (b) только на период времени, который необходим для подготовки смеси к последующей стадии обработки, например, стадии высушивания (c). Было обнаружено, что если смесь высушивать в течение одного часа, концентрация эндотоксина снижается с течением времени (примерно от 1 до 3 недель).
Хорошие результаты получали, когда смесь высушивали немедленно после контакта хитозана со щелочным раствором на стадии (a). В данном контексте «немедленно» означает, что смесь оставляют на стадии (b) только на период времени, который необходим для подготовки смеси к стадии высушивания (c). Как правило, это составляет менее примерно 30 секунд, предпочтительно менее 20 секунд и наиболее предпочтительно менее 10 секунд.
Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения щелочного хитозана, хитина или их производных с низким содержанием эндотоксина, включающему стадии:
(a) приведения в контакт хитозана, хитина, производного хитозана или производного хитина со щелочным раствором для получения смеси; и
(b) немедленного высушивания смеси.
В таком способе смесь оставляют на стадии (b) на то время, которое необходимо для подготовки ее к следующей стадии обработки. Например, смесь можно оставлять на стадии (b) на то время, которое необходимо для подготовки ее к высушиванию. Затем смесь можно высушивать на стадии высушивания (c).
Смесь можно оставлять стоять на стадии (b) при комнатной температуре и давлении. Комнатная температура и давление означает температуру примерно 20-25°C и давление примерно 1 атмосферу (атм). Преимуществом является то, что нет необходимости оставлять смесь в стерильных условиях.
Смесь предпочтительно хранят в чистом контейнере. Смесь можно хранить в инертной атмосфере.
Смесь может дополнительно содержать консервант. Преимуществом является то, что консервант может исключать риск микробного роста, который может иметь место, например, когда смесь оставляют на длительный срок. Консервант может быть любым консервантом, который является биосовместимым и подходящим для использования в щелочной среде. Подходящие консерванты включают ионы серебра, ионы цинка, хлоргексидин или их сочетания.
Стадию высушивания можно выполнять любыми общепринятыми методами высушивания, известными в данной области. Предпочтительно, стадию высушивания выполняют в печи или пропусканием продукта через воздушную сушилку. Опять-таки, для стадии высушивания не требуется специальное стерильное оборудование.
Было обнаружено, что, после того, как смесь была высушена на стадии высушивания, уровень эндотоксина сухой смеси не увеличивается заметно с течением времени. Фактически, как отмечалось выше, установлено, что уровень эндотоксина может снижаться с течением времени. Преимущество этого заключается в том, что смесь можно хранить в течение некоторого периода времени до дальнейшей обработки.
Таким образом получают щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина, имеющий концентрацию эндотоксина менее 50 ЕЭ/г. Щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина может быть нерастворим в воде. Имеющий низкую молекулярную массу щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина может в некоторой степени растворяться в воде.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к щелочному хитозану, хитину или их производным с низким содержанием эндотоксина, которые получают способом, описанным в настоящем документе.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к щелочному хитозану, хитину или их производным, имеющим концентрацию эндотоксина менее 50 ЕЭ/г.
Щелочной хитозан, хитин или их производные предпочтительно имеют концентрацию эндотоксина менее 30 ЕЭ/г, предпочтительно менее 20 ЕЭ/г, более предпочтительно менее 15 ЕЭ/г, даже более предпочтительно менее 10 ЕЭ/г и наиболее предпочтительно менее 5 ЕЭ/г.
Щелочной хитозан, хитин или их производные с низким содержанием эндотоксина могут содержать щелочь, имеющую концентрацию примерно 1M или менее. Предпочтительно, концентрация составляет примерно 0,5M или менее, более предпочтительно примерно 0,25M или менее, даже более предпочтительно примерно 0,2M или менее и наиболее предпочтительно примерно 0,1M или менее.
Щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина можно использовать в качестве промежуточного соединения при производстве других хитозановых продуктов, таких как, например, производные или сополимеры, либо в производстве низкомолекулярного хитозана или хитозановых олигосахаридов. Щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина также можно использовать в качестве исходного материала для производства других форм хитозана, либо производных или сополимеров, например, хитозановых волокон, тканей, покрытий, пленок, гелей, растворов, листов или пены.
В частности, щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина можно использовать в получении других полезных хитозановых продуктов, имеющих низкие концентрации эндотоксина, включая нейтральный хитозан и соли хитозана, а также другие производные хитозана, например, карбоксиметилхитозан, гидроксиэтилхитозан, ацилхитозан, алкилхитозан, сульфонилхитозан, фосфорилированный хитозан, алкилиденхитозан, хелаты с металлами, хлорид хитозана, лактат хитозана, ацетат хитозана, малат хитозана, глюконат хитозана.
Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения нейтрального хитозана, соли хитозана или производного хитозана с низким содержанием эндотоксина, включающему стадию приведения в контакт щелочного хитозана, полученного способом, описанным ранее в настоящем документе, с кислотой.
Данный способ позволяет получать полезный в медицине нейтральный хитозан, соль хитозана или другое производное хитозана с низкой концентрацией эндотоксина.
Стадию приведения в контакт щелочного хитозана с кислотой можно выполнять до стадии высушивания (c), описанной выше в настоящем документе в способе получения щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина.
Альтернативно, стадию приведения в контакт щелочного хитозана с кислотой можно выполнять после стадии высушивания (c), описанной выше в настоящем документе в способе получения щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина. В таких вариантах осуществления способ получения нейтрального хитозана, соли хитозана или производного хитозана с низким содержанием эндотоксина может включать дополнительную стадию высушивания после стадии приведения в контакт щелочного хитозана с кислотой. Стадию высушивания можно выполнять любыми общепринятыми методами высушивания, известными в данной области. Предпочтительно, стадию высушивания выполняют в печи или пропусканием продукта через воздушную сушилку.
Контакт кислоты со щелочным хитозаном можно создавать любыми подходящими способами, известными в данной области. Например, кислоту можно распылять на щелочной хитозан или щелочной хитозан можно смешивать с кислотой.
Предпочтительно, щелочной хитозан смешивают с кислотой.
В настоящем документе «нейтральный хитозан» означает композицию хитозана, имеющую значение pH от примерно pH 6,5 до примерно pH 7,5, и предпочтительно примерно pH 7.
Таким образом, для получения нейтрального хитозана щелочной хитозан можно смешивать с кислотой, имеющей соответствующий объем и/или концентрацию для образования нейтрального раствора, имеющего значение pH от 6,5 до 7,5. Объем и/или концентрация кислоты, необходимые для нейтрализации щелочного хитозана, будут зависеть от pH щелочного хитозана.
Альтернативно, для получения соли хитозана или производного хитозана щелочной хитозан можно смешивать с кислотой, имеющей объем и/или концентрацию в избытке по сравнению с тем, что необходимо для получения нейтрального хитозана.
Подходящую кислоту для использования по настоящему изобретению можно выбирать из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: органические кислоты, карбоновые кислоты, жирные кислоты, аминокислоты, кислоты Льюиса, одноосновные кислоты, двухосновные кислоты, многоосновные кислоты, нуклеиновые кислоты и неорганические кислоты.
Подходящие органические кислоты можно выбирать из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота, глюконовая кислота и молочная кислота.
Подходящие жирные кислоты можно выбирать из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: миристолеиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, сапиеновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, вакценовая кислота, линолевая кислота, линоэлаидиновая кислота, α-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, эруковая кислота, докозагексаеновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, церотиновая кислота.
Подходящие аминокислоты можно выбирать из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: гистидин, лизин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, пролин, таурин.
Подходящие неорганические кислоты можно выбирать из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: соляная кислота, серная кислота и азотная кислота. Предпочтительно, кислота, выбираемая для нейтрализации, является соляной кислотой.
Кислота может иметь концентрацию от примерно 0,001M кислоты до максимально возможной концентрации кислоты. Например, типичная максимальная концентрация для серной кислоты составляет примерно 98% серной кислоты. Кислота может иметь концентрацию от примерно 0,01M до 5M, от 0,01M до 3M или от 0,1M до 2M. Предпочтительно, кислота имеет концентрацию примерно 1M. Концентрация кислоты может составлять до примерно 0,01M, 0,05M, 0,10M, 0,15M, 0,20M, 0,25M, 0,30M, 0,35M, 0,40M, 0,45M, 0,50M, 0,55M, 0,60M, 0,65M, 0,70M, 0,75M, 0,80M, 0,85M, 0,90M, 0,95M или 1,0M.
Кислота может присутствовать в виде кислого раствора, содержащего кислоту и осадитель. Осадитель может быть любым растворителем, в котором хитозан нерастворим. Типичные осадители включают этиллактат, этилацетат, метилацетат, этанол, ацетон или их смеси. Предпочтительно, осадитель представляет собой этилацетат или этанол. Более предпочтительно, осадитель представляет собой смесь этанола и воды в соотношении 80:20. Преимуществом является то, что, как было установлено, реакция протекает быстрее при использовании осадителя, содержащего смесь этанола и воды в соотношении 80:20.
Соотношение хитозана и кислого раствора может составлять от примерно 5 к 1 до примерно 1 к 5. Предпочтительно, соотношение хитозана и кислого раствора составляет примерно 2 к 1.
В некоторых вариантах осуществления щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина можно смешивать с кислотой на срок до примерно 30 минут или менее, более предпочтительно на примерно 10 минут или менее, и наиболее предпочтительно на примерно пять минут или менее. Затем реакция может протекать при высушивании смеси.
Продукт, получаемый из смеси щелочного хитозана с кислотой, может содержать кислую соль. Предпочтительно, щелочной раствор и кислоту выбирают с гарантией того, что образовавшаяся соль является биосовместимой. Например, щелочной раствор может представлять собой гидроксид натрия, и кислота может представлять собой соляную кислоту. В таком примере кислая соль будет представлять собой биосовместимую соль хлорид натрия.
Кислая соль образуется как побочный продукт реакции между щелочным хитозаном и кислотой.
Установлено, что присутствие кислой соли в продукте может влиять на полезность получаемого хитозанового продукта. Например, было обнаружено, что хитозан в меньшей степени образует гель в солевом растворе, чем в воде, и в еще меньшей степени в солевом растворе с двойной концентрацией. Считается, что двойной концентрированный солевой раствор, упоминаемый в настоящем документе, содержит 1,8% хлорида натрия. Следовательно, желательно иметь настолько малое количество кислой соли в полученном хитозановом продукте, насколько это возможно, и, в идеале, такой уровень кислой соли, который будет изменять незначительно или практически не изменять эффективность хитозанового продукта.
Неожиданно было обнаружено, что использование щелочного раствора, имеющего низкую концентрацию, например, менее 0,25M, предпочтительно от 0,01M до 0,2M и более предпочтительно от примерно 0,01M до примерно 0,1M, позволяет достигать желаемой низкой концентрации эндотоксина, при этом также приводя к тому, что меньше побочного продукта в виде кислой соли образуется в последующем процессе получения нейтрального хитозана, соли хитозана или производного хитозана. Преимуществом является то, что, как установлено, меньшее количество побочного продукта в виде кислой соли приводит к получению хитозанового продукта, который имеет улучшенные гелеобразующие свойства по сравнению с продуктами, содержащими большее количество кислой соли. Способ по настоящему изобретению позволяет получать хитозановый продукт с соответствующим низким содержанием кислой соли без необходимости промывания или споласкивания хитозанового продукта. Это также имеет то дополнительное преимущество, что нет необходимости в использовании свободной от эндотоксина воды на стадии промывания или споласкивания.
Кроме того, обнаружено, что использование низких концентраций щелочного раствора, описанных в настоящем документе, вызывает меньшее снижение вязкости хитозана при получении нейтрального хитозана, соли хитозана или производного хитозана.
Низкие концентрации щелочи означают концентрации от примерно 0,01M до примерно 1M, предпочтительно менее 1M, более предпочтительно от примерно 0,02M до примерно 0,25M. В некоторых вариантах осуществления концентрация щелочи может составлять от 0,02M до 0,1M, предпочтительно от 0,05M до 0,1M. Хорошие результаты были получены при использовании щелочи в концентрации примерно 0,1M. В некоторых вариантах осуществления концентрация щелочи может быть такой, как указано выше в настоящем документе. Таким образом, преимуществом использования низких концентраций щелочного раствора в данном способе является меньшее повреждение хитозана. Таким образом, можно удалять эндотоксин из хитозана, при этом вызывая лишь минимальное изменение вязкости. Желательно, чтобы вязкость хитозана в процессе снижалась на менее чем примерно 25%, предпочтительно на менее чем примерно 15% и более предпочтительно на менее чем примерно 10%.
Если данным способом получают нейтральный хитозан с низким содержанием эндотоксина, этот продукт подходит для использования в качестве промежуточного соединения при получении других продуктов на основе хитозана. Одно конкретное применение заключается в получении солей хитозана, абсорбирующие свойства которых делают их желательными для использования в гемостатических препаратах для остановки кровотечений. Предпочтительно, если соли хитозана являются водорастворимыми.
Таким образом, в другом варианте осуществления настоящего изобретения соль хитозана с низким содержанием эндотоксина можно получать путем приведения в контакт нейтрального хитозана с низким содержанием эндотоксина, полученного способом, описанным в настоящем документе, с кислотой.
Кислота может быть любой кислотой, подходящей для получения нужной соли хитозана. Например, если нужно получить ацетат хитозана, можно использовать уксусную кислоту; если нужно получить сукцинат хитозана, можно использовать янтарную кислоту, и так далее. Любую из кислот, описанных в настоящем документе, можно использовать в настоящем способе для получения соли хитозана с низким содержанием эндотоксина.
Способ получения соли хитозана или производного хитозана с низким содержанием эндотоксина может дополнительно включать стадию высушивания смеси нейтрального хитозана с низким содержанием эндотоксина и кислоты. Стадию высушивания можно выполнять любыми общепринятыми методами высушивания, известными в данной области. Предпочтительно, стадию высушивания выполняют в печи или пропусканием продукта через воздушную сушилку.
Таким образом получают нейтральный хитозан, соль хитозана или производное хитозана с низким содержанием эндотоксина, имеющие концентрацию эндотоксина менее 50 ЕЭ/г.
Нейтральный хитозан с низким содержанием эндотоксина может быть нерастворим в воде.
Соль хитозана с низким содержанием эндотоксина может быть водорастворимой.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к нейтральному хитозану, соли хитозана или производному хитозана с низким содержанием эндотоксина, которые получают любым из способов, описанных в настоящем документе.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к нейтральному хитозану, соли хитозана или производному хитозана, имеющим концентрацию эндотоксина менее 50 ЕЭ/г.
Нейтральный хитозан, соль хитозана или производное хитозана могут иметь концентрацию эндотоксина менее 30 ЕЭ/г, предпочтительно менее 20 ЕЭ/г, более предпочтительно менее 15 ЕЭ/г, даже более предпочтительно менее 10 ЕЭ/г, и наиболее предпочтительно менее 5 ЕЭ/г.
Соль хитозана с низким содержанием эндотоксина по настоящему изобретению подходит для использования в качестве гемостатического средства для остановки кровотечений.
Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к соли хитозана с низким содержанием эндотоксина, описанной в настоящем документе, для использования в качестве гемостатического средства для остановки кровотечений. Соль хитозана с низким содержанием эндотоксина можно использовать в качестве гемостатического средства для остановки внутреннего или наружного кровотечения. Для соли хитозана, используемой в хирургии для остановки внутреннего кровотечения, желательно, чтобы концентрация эндотоксина составляла менее 5 ЕЭ/г.
Соль хитозана с низким содержанием эндотоксина по настоящему изобретению можно включать в раневую повязку при поверхностном не угрожающем жизни кровотечении или угрожающем жизни кровотечении.
Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к соли хитозана с низким содержанием эндотоксина, описанной в настоящем документе, для использования в раневой повязке при поверхностном не угрожающем жизни кровотечении или угрожающем жизни кровотечении.
Соль хитозана с низким содержанием эндотоксина по настоящему изобретению подходит для использования в изготовлении гемостатической раневой повязки для остановки кровотечения. Следующий аспект настоящего изобретения относится к гемостатической раневой повязке, содержащей соль хитозана с низким содержанием эндотоксина, описанную в настоящем документе.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к гемостатическому материалу, содержащему соль хитозана с низким содержанием эндотоксина, описанную в настоящем документе.
Гемостатический материал и/или соль хитозана могут быть в любой подходящей форме, например, в форме частиц, порошка, гранул, хлопьев, волокон, геля, пены, листа, пленки или жидкости.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу остановки кровотечения, включающему стадии: необязательно, очищения области раны, по возможности; нанесения на указанную область раны гемостатической раневой повязки, содержащей соль хитозана с низким содержанием эндотоксина, описанную в настоящем документе, и оказания постоянного давления на область раны до тех пор, пока не образуется гелевый сгусток.
На область раны оказывают постоянное давление предпочтительно в течение примерно трех минут или более.
Преимуществом является то, что, чем ниже концентрация щелочного раствора, используемого при изготовлении гемостатического материала по настоящему изобретению, тем лучше материал действует с точки зрения способности к проникновению, свертывания крови и гемостаза.
Варианты осуществления настоящего изобретения далее будут описаны в следующих неограничивающих примерах со ссылкой на прилагаемые чертежи, в которых:
Фигура 1 представляет собой график, демонстрирующий влияние различных концентраций побочного продукта в виде кислой соли на вязкость хитозанового продукта в различных средах.
Тест на эндотоксин
1. Готовят раствор для экстракции в соответствии с USP (Фармакопея США), как подробно описано в USP, для тестирования хитозана на эндотоксин (4,6 мл 1M HCl и 45,4 мл свободной от эндотоксина воды);
2. Проводят экстракцию путем добавления 0,1 г тестируемого хитозанового продукта в 9,9 мл раствора для экстракции USP и оставляют на 48 часов при температуре 37°C;
3. Через 48 часов разбавляют 100 мкл экстракта в 0,9 мл свободной от эндотоксина воды; и
4. Смешивают 100 мкл вышеуказанного раствора с 100 мкл эндотоксин-специфического (ЭС) буфера производства компании Charles River.
Полученный экстракт тестируют при помощи портативного спектрофотометра Endosafe®-PTS™, в котором используют лицензированные FDA одноразовые картриджи. При анализе экстракта используют разбавление 2000x и минимальный предел обнаружения теста составляет 10 ЕЭ/г.
Примеры
Пример 1:
50 г хитозана смешивали с 50 г 1M NaOH в течение 10 минут. Полученную влажную крошку щелочного хитозана немедленно сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40°C.
Исходное содержание эндотоксина в сыром хитозане: 64,8 ЕЭ/г
Высушенный обработанный щелочной хитозан: <5 ЕЭ/г
Пример 2:
50 г хитозана смешивали с 50 г 0,1M NaOH в течение 10 минут. Полученную влажную крошку щелочного хитозана немедленно сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40°C.
Исходное содержание эндотоксина в сыром хитозане: 64,8 ЕЭ/г
Высушенный обработанный щелочной хитозан: 16,3 ЕЭ/г
Пример 3:
50 г хитозана смешивали с 50 г 0,05M NaOH в течение 10 минут. Полученную влажную крошку щелочного хитозана немедленно сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40°C.
Исходное содержание эндотоксина в сыром хитозане: 64,8 ЕЭ/г
Высушенный обработанный щелочной хитозан: 20,0 ЕЭ/г
Пример 4:
50 г хитозана смешивали с 50 г 0,01M NaOH в течение 10 минут. Полученную влажную крошку щелочного хитозана немедленно сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40°C.
Исходное содержание эндотоксина в сыром хитозане: 64,8 ЕЭ/г
Высушенный обработанный щелочной хитозан: <30 ЕЭ/г.
Способ можно масштабировать и использовать для получения более крупных партий.
Способ можно использовать для хитозана, находящегося в разных физических формах, таких как хитозановое волокно или хитозановая ткань.
В способе также можно использовать иную щелочь, чем гидроксид натрия, например, гидроксид калия.
Примеры 1-4 относятся к получению щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина. Этот щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина впоследствии можно использовать в качестве исходного материала для получения других продуктов на основе хитозана. Например, щелочной хитозан можно нейтрализовать до pH 7, получая нейтральный хитозан, путем добавления небольшого количества соответствующей кислоты, которая будет вступать в реакцию со щелочью, с образованием биосовместимой соли. Например, если гидроксид натрия используют в щелочном растворе, его можно нейтрализовать добавлением соляной кислоты. Продукт будет содержать низкие количества остаточного хлорида натрия.
Щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина, полученный в примерах 1-4, также можно использовать для получения водорастворимой соли хитозана или других производных хитозана с низким содержанием эндотоксина. Преимуществом является то, что для достижения этого нет необходимости в стерильных условиях, в использовании больших количеств дорогой свободной от эндотоксина воды, а также нет необходимости в споласкивании или промывании. Например, щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина может вступать в реакцию с большим количеством соответствующей кислоты. Небольшая часть кислоты будет вступать в реакцию со щелочью, с образованием биосовместимой соли.
В другом примере щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина также можно использовать в качестве исходного материала для получения производных хитозана с низким содержанием эндотоксина, таких как карбоксиметилхитозан.
Эффект кислой соли на вязкость
В процессе реакции щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина с кислотой для получения либо хитозана с нейтральным pH, либо соли хитозана, образуется побочный продукт в виде кислой соли. Присутствие этого побочного продукта может влиять на характеристики хитозанового продукта. Например, количество побочного продукта может влиять на вязкость хитозанового продукта в солевом растворе.
На фигуре 1 показаны результаты добавления лактата натрия в солевой раствор при различных концентрациях, и полученный от этого эффект на вязкость 2-г образца продающегося в настоящее время хитозанового продукта, CELOX®, в 20 г раствора различных сред через три минуты.
Базовой средой был солевой раствор из жидкостей организма, к которому добавляли различные количества лактата натрия. Лактат натрия представлял собой побочный продукт реакции между гидроксидом натрия и молочной кислотой.
Результаты приведены в таблице 1 и на фигуре 1.
Таблица 1 | ||||
Вязкость | ||||
Концентрация | Тест 1 | Тест 2 | Тест 3 | Среднее |
Солевой раствор | 55000 | 62000 | 59000 | 58667 |
1,5% | 54000 | 52000 | 61000 | 55667 |
2,5% | 50000 | 43000 | 39000 | 44000 |
5,0% | 35000 | 51000 | 31000 | 39000 |
7,5% | 35000 | 34000 | 38000 | 35667 |
10,0% | 37000 | 32000 | 36000 | 35000 |
Из фигуры 1 ясно, что при возрастании количества добавленной соли вязкость CELOX® в среде падает. Таким образом, преимуществом является то, что лишь небольшое количество остаточного солевого побочного продукта будет присутствовать в хитозановых продуктах по настоящему изобретению.
Эффект низкой концентрации щелочного раствора на вязкость
Можно тестировать щелочной хитозан с низким содержанием эндотоксина по настоящему изобретению для демонстрации эффекта обработки кислотой на вязкость хитозанового полимера, считающейся мерой молекулярной массы. Тест включает следующие стадии метода:
a) взвешивают 5 г гранул щелочного хитозана с низким содержанием эндотоксина;
b) взвешивают 4,95 г уксусной кислоты в 600-мл стакане;
c) добавляют 490,05 г деионизированной воды в стакан, получая 495 г 1% раствора уксусной кислоты;
d) помещают стакан на пластину мешалки и включают перемешивание (увеличивают по мере возрастания вязкости раствора;
e) добавляют гранулы хитозана в раствор уксусной кислоты;
f) проверяют раствор регулярно до тех пор, пока все гранулы не растворятся, и увеличивают скорость перемешивания по мере возрастания вязкости раствора, если необходимо;
g) оставляют раствор в общей сложности на 24 часа, считая с того момента, когда гранулы хитозана поместили в раствор уксусной кислоты;
h) присоединяют шпиндель 64 к вискозиметру Брукфилда
i) устанавливают шпиндель на 10 об/мин;
j) вводят шпиндель в раствор до отметки на шпинделе, включают вискозиметр и дают возможность стабилизироваться;
k) регистрируют вязкость (сПз) через выбранные временные интервалы.
Эффект снижения концентрации щелочного раствора
Эффект использования пониженной концентрации щелочного раствора в способе по настоящему изобретению можно тестировать в трех экспериментах с акцентом на (1) процент проникновения солевого раствора в тестируемый образец; (2) период времени до свертывания крови и (3) процент гемостаза в in-vivo моделях разрыва в эпигастрии.
Общий метод тестирования для (1) процента проникновения в солевой раствор заключается в следующем: 5 мл дистиллированной воды добавляют в пробирку. Каплю красного пищевого красителя добавляют в воду. 3 г образца гемостатического порошка осторожно наносят на поверхность воды таким образом, что образуется слой. Через 1 минуту измеряют расстояние, проходимое водой в гемостатическом порошке, и регистрируют как процент проникновения.
Общий метод тестирования для (2) периода времени до свертывания крови заключается в следующем: 0,75 г образца гемостатического порошка добавляют в пробирку, в которую добавляют 5 мл гепаринизированной крови кролика. Затем пробирку переворачивают и регистрируют время, необходимое для полного сворачивания крови в гелеобразную массу.
Общий метод тестирования для (3) процента гемостаза в in-vivo моделях разрыва в эпигастрии заключается в следующем: 3-5-см разрыв производят в эпигастральной артерии в модели на свинье (без гепаринизации). Наносят гемостатический материал в гранулированной форме и прижимают на 1 минуту. Если кровотечение возобновляется, прижимают еще на 1 минуту.
Следует, безусловно, понимать, что настоящее изобретение не должно быть ограничено вышеизложенными примерами, приведенными лишь для наглядности.
Claims (33)
1. Способ получения щелочного хитозана, хитина или их производных с низким содержанием эндотоксина, включающий стадии:
(a) приведения в контакт хитозана, хитина, производного хитозана или производного хитина с щелочным раствором, имеющим концентрацию от 0,01 до 0,2М, для получения смеси; и
(b) немедленного высушивания смеси.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация щелочного раствора составляет от 0,02 до 0,2M.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что концентрация щелочного раствора составляет 0,1M.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной раствор и хитозан, хитин, производное хитозана или производное хитина присутствуют в диапазоне от 1 части хитозана, хитина, производного хитозана или производного хитина на 10 частей щелочного раствора вплоть до 10 частей хитозана, хитина, производного хитозана или производного хитина на 1 часть щелочного раствора.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной раствор содержит щелочной или щелочноземельный компонент, выбранный из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: гидроксиды металлов, карбонаты металлов, бисульфиты металлов, персиликаты металлов, сопряженные основания и гидроксид аммония.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что металл выбирают из натрия, калия, кальция или магния.
7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что щелочной компонент выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия или карбоната натрия.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной раствор распыляют на хитозан, хитин, производное хитозана или производное хитина либо хитозан, хитин, производное хитозана или производное хитина смешивают со щелочным раствором.
9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит консервант.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что консервант выбирают из ионов серебра, ионов цинка, хлоргексидина или их сочетаний.
11. Щелочной хитозан, хитин, производное хитозана или производное хитина с низким содержанием эндотоксина, получаемые способом по любому из пп.1-10.
12. Способ получения нейтрального хитозана, соли хитозана или производного хитозана с низким содержанием эндотоксина, включающий стадию приведения в контакт щелочного хитозана, полученного способом по любому из пп.1-10, с кислотой.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что стадию приведения в контакт щелочного хитозана с кислотой выполняют до стадии высушивания (c) способа по любому из пп.1-10.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислоту распыляют на щелочной хитозан либо щелочной хитозан смешивают с кислотой.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислоту выбирают из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: органические кислоты, карбоновые кислоты, жирные кислоты, аминокислоты, кислоты Льюиса, одноосновные кислоты, двухосновные кислоты, многоосновные кислоты, нуклеиновые кислоты и неорганические кислоты.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что органическую кислоту выбирают из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: уксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота, глюконовая кислота и молочная кислота.
17. Способ по п.15, отличающийся тем, что жирную кислоту выбирают из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: миристолеиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, сапиеновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, вакценовая кислота, линолевая кислота, линоэлаидиновая кислота, α-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, эруковая кислота, докозагексаеновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, церотиновая кислота.
18. Способ по п.15, отличающийся тем, что аминокислоту выбирают из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: гистидин, лизин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, пролин, таурин.
19. Способ по п.15, отличающийся тем, что неорганические кислоты выбирают из перечисленных далее, либо отдельно, либо в сочетании: соляная кислота, серная кислота и азотная кислота.
20. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислота имеет концентрацию 1M.
21. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислота присутствует в виде кислого раствора, содержащего кислоту и осадитель.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что осадитель выбирают из этиллактата, этилацетата, метилацетата, этанола, ацетона, смеси этанол : вода в соотношении 80:20 либо их сочетаний.
23. Способ по п.21 или 22, отличающийся тем, что соотношение хитозана и кислого раствора составляет от 5:1 до 1:5.
24. Способ по любому из пп.12-22, отличающийся тем, что щелочной хитозан смешивают с кислотой на 5 минут.
25. Способ по любому из пп.12-22, дополнительно включающий стадию высушивания продукта реакции.
26. Нейтральный хитозан, соль хитозана или производное хитозана с низким содержанием эндотоксина, получаемые способом по любому из пп.12-25.
27. Применение соли хитозана с низким содержанием эндотоксина по п.26 для остановки кровотечения.
28. Соль хитозана с низким содержанием эндотоксина по п.26 для использования в качестве гемостатического средства для остановки кровотечений.
29. Соль хитозана с низким содержанием эндотоксина по п.26 для использования в раневой повязке при поверхностном не угрожающем жизни кровотечении или угрожающем жизни кровотечении.
30. Гемостатическая раневая повязка, содержащая соль хитозана с низким содержанием эндотоксина по п.26.
31. Способ остановки кровотечения, включающий стадии: необязательно, очищения области раны, по возможности; нанесения на указанную область раны гемостатической раневой повязки, содержащей соль хитозана с низким содержанием эндотоксина по п.26, и оказания постоянного давления на область раны до тех пор, пока не образуется гелевый сгусток.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1309606.0A GB201309606D0 (en) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | Process for producing low endotoxin chitosan |
GB1309606.0 | 2013-05-29 | ||
PCT/GB2014/051648 WO2014191755A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-05-29 | Process for producing low endotoxin chitosan |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015155299A RU2015155299A (ru) | 2017-07-03 |
RU2015155299A3 RU2015155299A3 (ru) | 2018-03-06 |
RU2751231C2 true RU2751231C2 (ru) | 2021-07-12 |
Family
ID=48784867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015155299A RU2751231C2 (ru) | 2013-05-29 | 2014-05-29 | Способ получения хитозана с низким содержанием эндотоксина |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11919975B2 (ru) |
EP (1) | EP3004180B1 (ru) |
JP (3) | JP6851824B2 (ru) |
KR (1) | KR102308186B1 (ru) |
CN (2) | CN105408359A (ru) |
AU (1) | AU2014272886B2 (ru) |
BR (1) | BR112015029779A8 (ru) |
CA (1) | CA2913678C (ru) |
ES (1) | ES2947518T3 (ru) |
FI (1) | FI3004180T3 (ru) |
GB (2) | GB201309606D0 (ru) |
PL (1) | PL3004180T3 (ru) |
RU (1) | RU2751231C2 (ru) |
WO (1) | WO2014191755A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201309606D0 (en) * | 2013-05-29 | 2013-07-10 | Medtrade Products Ltd | Process for producing low endotoxin chitosan |
GB201309607D0 (en) * | 2013-05-29 | 2013-07-10 | Medtrade Products Ltd | Process for producing low endotoxin chitosan |
KR102280739B1 (ko) * | 2018-08-31 | 2021-07-27 | 씨제이제일제당 주식회사 | 라벨용 점착 조성물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 점착 시트 및 물품 |
KR102284844B1 (ko) | 2018-08-31 | 2021-08-03 | 씨제이제일제당 주식회사 | 먼지 생성을 억제하는 방법, 토양안정제 조성물, 및 이를 포함하는 분무 장치 |
KR102503193B1 (ko) * | 2019-11-04 | 2023-02-23 | 주식회사 엔도비전 | 버섯 또는 진균 유래 키토산, 또는 그 유도체를 이용한 하이드로겔 및 그 제조방법 |
CN113583148B (zh) * | 2021-08-05 | 2023-02-17 | 青岛海洋科学与技术国家实验室发展中心 | 一种低免疫原性甲壳素的制备方法及所得的甲壳素 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5169535A (en) * | 1989-09-22 | 1992-12-08 | Kurita Water Industries Ltd. | Method of removing endotoxin |
RU2046800C1 (ru) * | 1989-06-30 | 1995-10-27 | Фирэкстра Ой | Способ получения микрокристаллического хитозана |
US20050080245A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-14 | Hung William M. | Water-soluble chitosan having low endotoxin concentration and methods for making and using the same |
US20080248508A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-10-09 | Shenda Baker | Methods of making a chitosan product having an ultra-low endotoxin concentration and the ultra-low endotoxin chitosan product derived therefrom and method of accurately determining inflammatory and anti-inflammatory cellular response to such materials |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4063016A (en) * | 1975-12-15 | 1977-12-13 | University Of Delaware | Chitin complexes with alcohols and carbonyl compounds |
US4195175A (en) * | 1978-01-03 | 1980-03-25 | Johnson Edwin L | Process for the manufacture of chitosan |
US4619995A (en) * | 1984-12-24 | 1986-10-28 | Nova Chem Limited | N,O-carboxymethyl chitosan and preparative method therefor |
US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
GB8824971D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Roberts G A F | Method for production of chitosan |
TW593342B (en) | 2002-09-04 | 2004-06-21 | Kiotek Corp | Method for reducing endotoxin contained in chitosan |
US20070112183A1 (en) * | 2003-05-07 | 2007-05-17 | Research Institute For Production Development | Chitin oligomer composition and/or chitosan oligomer composition and processes for preparation thereof |
CN1833732A (zh) * | 2005-03-17 | 2006-09-20 | 李毅彬 | 一种抗菌医用敷料的制造方法及其用途 |
JP5632125B2 (ja) * | 2005-06-14 | 2014-11-26 | ジェニス イーエイチエフ.Genis ehf. | 部分的脱アセチル化キチン誘導体の組成物 |
WO2008063503A2 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Hawaii Chitopure, Inc. | Methods of making a chitosan product having an ultra-low endotoxin concentration and the ultra-low endotoxin chitosan product derived therefrom and method of accurately determining inflammatory and anti-inflammatory cellular response to such materials. |
JP2011127040A (ja) * | 2009-12-18 | 2011-06-30 | Aron World:Kk | キトサンゲルの製造方法 |
US9231773B2 (en) * | 2011-07-22 | 2016-01-05 | Nokia Solutions And Networks Oy | Handling time information in communications systems |
GB201205174D0 (en) * | 2012-03-23 | 2012-05-09 | Medtrade Products Ltd | Process for producing low endotoxin chitosan |
GB201309606D0 (en) | 2013-05-29 | 2013-07-10 | Medtrade Products Ltd | Process for producing low endotoxin chitosan |
GB201309607D0 (en) * | 2013-05-29 | 2013-07-10 | Medtrade Products Ltd | Process for producing low endotoxin chitosan |
-
2013
- 2013-05-29 GB GBGB1309606.0A patent/GB201309606D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-05-29 CN CN201480036368.1A patent/CN105408359A/zh active Pending
- 2014-05-29 KR KR1020157036576A patent/KR102308186B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-29 AU AU2014272886A patent/AU2014272886B2/en active Active
- 2014-05-29 ES ES14736002T patent/ES2947518T3/es active Active
- 2014-05-29 RU RU2015155299A patent/RU2751231C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-05-29 US US14/894,465 patent/US11919975B2/en active Active
- 2014-05-29 GB GB1409569.9A patent/GB2515188B/en active Active
- 2014-05-29 CN CN202110470187.1A patent/CN113549166A/zh active Pending
- 2014-05-29 WO PCT/GB2014/051648 patent/WO2014191755A1/en active Application Filing
- 2014-05-29 FI FIEP14736002.8T patent/FI3004180T3/fi active
- 2014-05-29 EP EP14736002.8A patent/EP3004180B1/en active Active
- 2014-05-29 CA CA2913678A patent/CA2913678C/en active Active
- 2014-05-29 PL PL14736002.8T patent/PL3004180T3/pl unknown
- 2014-05-29 BR BR112015029779A patent/BR112015029779A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-29 JP JP2016516244A patent/JP6851824B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-06 JP JP2020116148A patent/JP2020172661A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-02-21 JP JP2022025138A patent/JP7288108B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2046800C1 (ru) * | 1989-06-30 | 1995-10-27 | Фирэкстра Ой | Способ получения микрокристаллического хитозана |
US5169535A (en) * | 1989-09-22 | 1992-12-08 | Kurita Water Industries Ltd. | Method of removing endotoxin |
US20050080245A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-14 | Hung William M. | Water-soluble chitosan having low endotoxin concentration and methods for making and using the same |
WO2005034865A2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Adjuvant Pharmaceuticals, Llc | Water-soluble chitosan having low endotoxin concentration and methods for making and using the same |
US20060293509A1 (en) * | 2003-10-08 | 2006-12-28 | Adjuvant Pharmaceuticals, Llc | Water-soluble chitosan having low endotoxin concentration and methods for making and using the same |
US20080248508A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-10-09 | Shenda Baker | Methods of making a chitosan product having an ultra-low endotoxin concentration and the ultra-low endotoxin chitosan product derived therefrom and method of accurately determining inflammatory and anti-inflammatory cellular response to such materials |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB201309606D0 (en) | 2013-07-10 |
RU2015155299A3 (ru) | 2018-03-06 |
KR20160030485A (ko) | 2016-03-18 |
FI3004180T3 (fi) | 2023-06-16 |
CN113549166A (zh) | 2021-10-26 |
AU2014272886A1 (en) | 2016-01-21 |
JP2020172661A (ja) | 2020-10-22 |
JP6851824B2 (ja) | 2021-03-31 |
GB201409569D0 (en) | 2014-07-16 |
EP3004180A1 (en) | 2016-04-13 |
GB2515188B (en) | 2021-02-24 |
WO2014191755A1 (en) | 2014-12-04 |
CA2913678A1 (en) | 2014-12-04 |
GB2515188A (en) | 2014-12-17 |
ES2947518T3 (es) | 2023-08-10 |
KR102308186B1 (ko) | 2021-09-30 |
US11919975B2 (en) | 2024-03-05 |
EP3004180B1 (en) | 2023-03-15 |
US20160108138A1 (en) | 2016-04-21 |
JP2022068319A (ja) | 2022-05-09 |
CA2913678C (en) | 2022-01-25 |
BR112015029779A2 (pt) | 2017-07-25 |
JP2016520157A (ja) | 2016-07-11 |
JP7288108B2 (ja) | 2023-06-06 |
AU2014272886B2 (en) | 2018-11-15 |
CN105408359A (zh) | 2016-03-16 |
BR112015029779A8 (pt) | 2019-12-24 |
RU2015155299A (ru) | 2017-07-03 |
PL3004180T3 (pl) | 2023-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7288108B2 (ja) | 低エンドトキシンのキトサンの製造方法 | |
JP7339378B2 (ja) | 低エンドトキシンのキトサンの製造方法 | |
US11498981B2 (en) | Process for producing low endotoxin chitosan |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20190318 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20190416 |