CN113549166A - 生产低内毒素的壳聚糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于生产低内毒素的碱性的壳聚糖、低内毒素的碱性的壳质、低内毒素的碱性的壳聚糖衍生物或低内毒素的碱性的壳质衍生物的方法,并且还涉及一种用于生产低内毒素的中性的壳聚糖、低内毒素的中性的壳聚糖盐和低内毒素的中性的壳聚糖衍生物的方法,以及上述方法的产品。所述方法包括:使壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与碱性溶液接触以形成混合物;使所述混合物放置小于1小时的时段;以及可选地,对所述混合物进行干燥。所述低内毒素的碱性的壳聚糖可用于制造其它有用的壳聚糖类产品。
Description
本申请是2014年05月29日递交的申请号为201480036368.1,发明名称为“生产低内毒素的壳聚糖的方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种生产低内毒素的碱性壳聚糖的方法,并且还涉及一种生产低内毒素的中性壳聚糖、低内毒素的中性壳聚糖盐和低内毒素的中性壳聚糖衍生物的方法,以及涉及上述方法的产品。
背景技术
壳聚糖在制备用于控制出血的止血材料中是尤其有用的。
壳聚糖是来自水生贝壳类动物加工的固体废弃物的衍生物,并且能够从真菌培养物中提取。壳聚糖是非水溶性阳离子聚合材料。在将壳聚糖用于止血材料之前,通常首先将其转化成水溶性盐。这样一来,壳聚糖盐就能够溶解在血液中从而形成阻滞血流的凝胶。
由于壳聚糖在体内容易分解,所以壳聚糖盐非常适用于本文所述的应用。壳聚糖通过溶菌酶而转化为葡萄糖胺,并且因此自然地从体内排出。从而不需要从体内移除壳聚糖。此外,壳聚糖盐表现出适度的抗菌性,从而它们的使用降低了感染的风险。
为了将壳聚糖用于制备适用于控制出血的止血材料,必须确保壳聚糖具有足够低浓度的内毒素。
内毒素是存在于革兰氏阴性菌的外膜的表面上的脂多糖。内毒素对哺乳动物,尤其是对人的毒性很强,并且众所周知地难以从材料中移除。当内毒素释放至血液或通常未发现内毒素的其它组织时,内毒素可成为热原。因此,必须从药学上可接受的产品中移除内毒素。
对热原进行处理以移除或破坏致热原(尤其是内毒素)被称为“去致热原”的方法。用于含内毒素的材料的去致热原的技术包括离子交换层析、超滤、蒸馏以及旨在破坏内毒素的各种化学方法。
WO2008063503涉及一种从壳聚糖中移除内毒素的方法,所述方法包括以下步骤:
a)在无菌环境中利用无菌无致热原的设备和材料;
b)使含内毒素的壳聚糖溶胀长达24小时;
c)使1kg/25L至1.5kg/25L的壳聚糖溶解在0.01M至4.0M的氢氧化物的碱中;
d)连续地搅拌所得到的壳聚糖碱溶液;
e)在60℃~100℃加热并搅拌上述溶液45分钟至4小时
f)利用高达10倍体积的无内毒素超纯水漂洗上述溶液;
g)对上述溶液进行中和至6.8至7.5之间的pH;
h)形成低内毒素的超纯壳聚糖浆液,将其转移至无内毒素的封闭系统;
i)从上述浆液中移除过量的水。
这是复杂且昂贵的方法,特别是需要无菌设备,并且需要用10倍体积的无内毒素的水溶液进行漂洗。
US2006293509涉及一种制备具有低内毒素的水溶性壳聚糖的方法,包括:
(a)使非水溶性壳聚糖与碱性溶液接触超过1小时的第一时段;
(b)有利地,利用无内毒素的水漂洗非水溶性壳聚糖以移除残余的碱性溶液;
(c)在含相转移剂的反应溶液中,使上述非水溶性壳聚糖部分乙酰化;
(d)使部分乙酰化的水溶性壳聚糖溶解在含表面活性剂且pH为约7.0至约7.4的水性溶液中;
(e)将水混溶性溶剂加入至该水性溶液中,并且进一步将水性溶液的pH调节至至少8.0的pH以导致具有低内毒素含量的水溶性壳聚糖从该水性溶液/水混溶性溶剂混合物中沉淀出来;以及
(f)可选地,用非溶剂(non-solvent),诸如异丙醇进行清洗。
然而,该方法是复杂且昂贵的,并且预期涉及使用大量的无内毒素的水或其它液体。该方法同样需要使用相转移剂,并且耗时几个小时。
TW593342涉及一种降低壳聚糖中内毒素的方法,所述方法包括:
(a)使含内毒素的壳聚糖溶解在水性溶液中;
(b)使上述水性溶液与表面活性剂接触以形成不溶性固体和内毒性含量降低的水性溶液;
(c)利用固/液分离手段来分离固体和水性溶液。
然而,该方法需要表面活性剂来与溶解的壳聚糖发生反应以产生不溶性固体。所得到的固体将为壳聚糖和表面活性剂或壳聚糖与表面活性剂之间的反应产物的混合物。
本发明旨在解决上述难题。
发明内容
根据本发明的第一方面,提供了一种生产低内毒素碱性的壳聚糖、低内毒素碱性的壳质或它们的衍生物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与碱性溶液接触以形成混合物;以及
(b)使所述混合物放置小于1小时的时段。
本发明的方法可进一步包括对所述混合物进行干燥的步骤(c)。
本发明的方法提供了得到具有低内毒素浓度的碱性的壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物的有效方式。有利地,该方法并不需要清洗步骤、漂洗步骤,不需要使用表面活性剂或相转移剂、无菌设备,和/或不需要使用无内毒素的水。进一步地,也不需要专门的空气过滤或无菌条件。优选地,本发明的方法不包括使壳聚糖乙酰化的步骤。进一步地,本发明的方法并不需要使用无内毒素的设备。与需要这些设备的方法相比,这就降低了本方法的成本,从而是尤其有利的。
术语“壳聚糖衍生物”在本文中是指部分去乙酰化的壳质,根据所需,可具有不同的去乙酰化百分比。通常,适用于本发明的部分去乙酰化的壳质具有高于约50%的去乙酰化程度,更通常具有高于约75%的去乙酰化程度,并且最通常具有高于约85%的乙酰化程度。
此外,本文中的术语“衍生物”涵盖壳聚糖或壳质与其它化合物的反应产物。这种反应产物包括但不限于羧甲基壳聚糖、羟丁基壳质、N-酰基壳聚糖、O-酰基壳聚糖、N-烷基壳聚糖、O-烷基壳聚糖、N-亚烷基壳聚糖、O-磺酰基壳聚糖、硫酸化的壳聚糖、磷酸化的壳聚糖、硝酸化的壳聚糖、碱性的壳质、碱性的壳聚糖,或壳聚糖的金属螯合物等。
尽管本发明的第一方面提供了一种用于生产低内毒素的壳聚糖、低内毒素的壳质或它们的衍生物的方法,但是为了方便和说明的目的,下文仅描述了壳聚糖。
壳聚糖可为商购的壳聚糖,诸如食品等级、医用等级或制药等级的壳聚糖。因此,本发明的方法能够由商购壳聚糖来提供低内毒素的碱性壳聚糖。这就不同于将内毒素移除或降低作为壳聚糖生产过程的一部分的某些方法。有益地,本发明的方法可用于由制备的壳聚糖来提供低内毒素的碱性壳聚糖,这些制备的壳聚糖由于其内毒素浓度而不适用于医用领域。
本文中所使用的术语碱性的壳聚糖是指具有大于pH7.5的pH值的壳聚糖组合物。
本文中所使用的术语碱性溶液涉及具有大于pH7.5的pH值的溶液。
由于内毒素的分子量能够显著地变化,所以,内毒素浓度被测量为每克材料中的内毒素单位(EU)。内毒素浓度的测定是内毒素水平相对于特定量的参比内毒素的量化。
例如,在本发明中,内毒素的浓度被测定为每克壳聚糖中的内毒素单位(EU)。本文中所使用的术语“低内毒素”是指每克壳聚糖中小于50的内毒素单位(EU)的内毒素浓度。
因此,本发明的方法适用于生产具有小于50EU/g的内毒素浓度的碱性的壳聚糖。
优选地,所得到的碱性的壳聚糖具有小于30EU/g、更优选小于20EU/g、更优选小于15EU/g、甚至更优选小于10EU/g且最优选小于5EU/g的内毒素浓度。
已发现,在本方法中,低浓度的碱性溶液是优选的。在本方法中所使用的碱性溶液的浓度可为约0.01M至约1M。优选地,碱性溶液的浓度小于1M。更优选地,碱性溶液的浓度为约0.02M至0.25M,并且甚至更优选地,碱性溶液的浓度为约0.04M至0.06M,通常为0.05M。碱性溶液的浓度可高达约0.01M、0.05M、0.10M、0.15M、0.20M、0.25M、0.30M、0.35M、0.40M、0.45M、0.50M、0.55M、0.60M、0.65M、0.70M、0.75M、0.80M、0.85M、0.90M或0.95M。使用浓度为0.1M的碱性溶液观察到了良好的结果。
在一些实施方式中,碱性溶液相对壳聚糖的量可在约1份壳聚糖相对约10份碱性溶液直至约10份壳聚糖相对1份碱性溶液的范围内。优选地,碱性溶液相对壳聚糖的量为约1份碱性溶液相对约2份壳聚糖,更优选为约1份碱性溶液相对1份壳聚糖。
所述碱性溶液可包括碱金属组分或碱土金属组分,所述碱金属组分或碱土金属组分选自金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属亚硫酸氢盐、金属过硅酸盐、共轭碱和氢氧化铵中的一种或它们的组合。
合适的金属包括钠、钾、钙或镁。
优选地,所述碱性组分为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。通常,使用氢氧化钠。
可通过本领域已知的任何合适的手段使所述碱性溶液与壳聚糖进行接触。例如,碱性溶液可被喷涂至壳聚糖或使壳聚糖与碱性溶液进行混合。优选地,存在均匀分布的接触后的碱性壳聚糖。
优选地,使壳聚糖与碱性溶液进行混合。在低分子量时,壳聚糖可完全或部分溶解在碱性溶液中。在步骤(a)中,壳聚糖可与碱性溶液混合长达约30分钟,更优选约10分钟。在一些实施方式中,壳聚糖可与碱性溶液混合超过30分钟。
在一些实施方式中,壳聚糖在碱性溶液中不溶解。
在一些实施方式中,壳聚糖在碱性溶液中不溶胀。
在一些实施方式中,碱性溶液润湿壳聚糖,而并不溶解壳聚糖或使壳聚糖溶胀。
在一些实施方式中,在步骤(b)的持续时间中,可间歇搅拌壳聚糖和碱性溶液的混合物。
使壳聚糖和碱性溶液的混合物放置使充足的内毒素破坏的时段。使壳聚糖和碱性溶液的混合物放置小于1小时的时段。已发现,在后续处理之前,使壳聚糖和碱性溶液的混合物放置小于1小时的较短时段将导致在所得到的碱性的壳聚糖中所期望的低内毒素浓度。
当使混合物放置小于1小时时,观察到合适的低浓度的内毒素。从处理的角度来看,壳聚糖和碱性溶液的混合物放置的时间越短,效果越好。有利地,本发明的方法中,能够在无需持续混合壳聚糖和碱性溶液的情况下,放置该混合物。
在一些实施方式中,可使该混合物放置小于60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟的时段。
优选地,使该混合物放置小于3分钟、更优选放置小于2分钟、最优选小于1分钟的时段。
优选地,仅使混合物在步骤(b)中放置制备用于后续处理阶段(例如,干燥步骤(c))的混合物所消耗的时段。据观察,如果在1小时内对混合物进行干燥,则内毒素浓度随着时间而下降(约1周至3周)。
当在步骤(a)中使壳聚糖与碱性溶液接触后立即对混合物进行干燥时,观察到良好的结果。在该上下文中,立即表示混合物仅在步骤(b)中放置制备用于干燥步骤(c)的混合物消耗的时段。通常,该时段小于约30秒、优选小于20秒,并且最优选小于10秒。
因此,根据本发明的一个方面,提供了一种用于生产低内毒素的碱性壳聚糖、低内毒素的碱性壳质或它们的衍生物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与碱性溶液接触以形成混合物;以及
(b)立即对所述混合物进行干燥。
在这种方法中,在步骤(b)中使混合物放置将其制备用于下一处理阶段所消耗的时段。例如,该混合物可在步骤(b)放置将其制备用于干燥所消耗的时段。该混合物随后可在干燥步骤(c)中进行干燥。
该混合物可在室温和室压下放置直至步骤(b)结束。对于室温和室压,表示约20℃至25℃的温度,和约1大气压(atm)的压力。有益地,该混合物并不需要在无菌环境下放置。
优选地,混合物在干净的容器内储存。混合物也可在惰性气氛下储存。
混合物可进一步包括防腐剂。有益地,防腐剂可消除例如,当混合物放置延长的时段时,可发生微生物生长的风险。防腐剂可为生物相容性且适用于碱性环境中的任何防腐剂。合适的防腐剂包括银离子、锌离子、双氯苯双胍己烷(chlorohexadine)或它们的组合。
可通过本领域已知的任何常规干燥手段来进行干燥步骤。优选地,在烘箱中进行该干燥步骤或通过空气干燥器进行过滤来进行该干燥步骤。再一次地,对于该干燥步骤,并不需要特定的无菌环境。
已发现,一旦在干燥步骤中对混合物进行干燥,干的混合物的内毒素水平随着时间并不显著增加。事实上,如上所述,已经观察到内毒素水平能够随着时间而降低。这就有益于在进一步处理之前,使该混合物能够储存一定时段。
从而,提供一种具有小于50EU/g的内毒素浓度的低内毒素的碱性壳聚糖。该低内毒素的碱性壳聚糖可为非水溶性的。在低分子量时,低内毒素碱性的壳聚糖可表现出一些水溶性。
根据本发明的另一方面,提供了能够通过本文所述的方法得到的低内毒素的碱性壳聚糖、低内毒素的碱性壳质或它们的衍生物。
根据本发明的另一方面,提供了包括小于50EU/g的内毒素浓度的碱性的壳聚糖、壳质或它们的衍生物。
优选地,碱性的壳聚糖、碱性的壳质或它们的衍生物具有小于30EU/g、优选小于20EU/g、更优选小于15EU/g、甚至更优选小于10EU/g并且最优选小于5EU/g的内毒素浓度。
低内毒素的碱性壳聚糖、低内毒素的碱性壳质或它们的衍生物可包括具有约1M或更低浓度的碱性溶液。优选地,该浓度为约0.5M或更低、更优选约0.25M或更低、或甚至更优选约0.2M或更低、并且最优选约0.1M或更低。
低内毒素的碱性壳聚糖可用作制备其它壳聚糖产品(诸如衍生物或共聚物)的中间物,或用作制备低分子量壳聚糖或壳聚糖低聚糖的中间体。低内毒素的碱性的壳聚糖还可用作用于制备其它形式的壳聚糖或衍生物或共聚物(诸如壳聚糖类的纤维、织物、涂层、膜、凝胶、溶液、片材或泡沫)的原料。
具体地,低内毒素的碱性壳聚糖可用于制备具有低浓度内毒素的其它有用的壳聚糖产物,包括中性的壳聚糖和壳聚糖盐和其它壳聚糖衍生物,例如,羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、酰基壳聚糖、烷基壳聚糖、磺酰基壳聚糖、磷酸化的壳聚糖、亚烷基壳聚糖、金属螯合物、壳聚糖氯化物、壳聚糖乳酸酯、壳聚糖乙酸酯、壳聚糖苹果酸酯、壳聚糖葡萄糖酸酯。
因此,根据本发明的又一方面,提供一种用于生产低内毒素的中性壳聚糖、低内毒素的中性壳聚糖盐或低内毒素的中性壳聚糖衍生物的方法,所述方法包括使通过上述方法制备的碱性壳聚糖与酸进行接触的步骤。
该方法可提供具有低浓度内毒素的医学上有用的中性的壳聚糖、中性的壳聚糖盐或中性的其它壳聚糖衍生物。
使碱性壳聚糖与酸进行接触的步骤可在上文所述用于生产低内毒素的碱性壳聚糖的方法中的干燥步骤(c)之前进行。
可替代地,使碱性壳聚糖与酸进行接触的步骤可在上文所述用于生产低内毒素的碱性壳聚糖的方法中的干燥步骤(c)之后进行。在这种实施方式中,用于生产低内毒素的中性壳聚糖、低内毒素的中性壳聚糖盐或低内毒素的中性壳聚糖衍生物的方法可包括在使碱性壳聚糖与酸接触的步骤之后,进一步的干燥步骤。该干燥步骤可通过本领域已知的任何常规干燥手段来进行。优选地,在烘箱中进行该干燥步骤或通过空气干燥器进行产物过滤来进行该干燥步骤。
可通过本领域已知的任何合适的手段来使该酸与碱性的壳聚糖接触。例如,该酸可被喷涂至碱性的壳聚糖或可使碱性的壳聚糖与该酸进行混合。
优选地,使碱性的壳聚糖与酸进行混合。
本文中,中性的壳聚糖是指具有在约pH 6.5至约pH 7.5之间,并且优选约pH 7的pH值的壳聚糖组合物。
因此,为了制备中性的壳聚糖,可使碱性的壳聚糖与合适体积和/或浓度的酸进行混合以形成具有在6.5和7.5之间pH的中性溶液。用于中和该碱性的壳聚糖所需的酸的体积和/或浓度将取决于碱性的壳聚糖的pH。
可替代地,为了制备壳聚糖盐或壳聚糖衍生物,可使碱性的壳聚糖与过量于提供中性的壳聚糖所需的体积和/或浓度的酸进行混合。
用于本发明的合适的酸可选自以下中的一种或它们的组合:有机酸、羧酸、脂肪酸、氨基酸、路易斯酸、单质子性酸、双质子酸、多质子酸、核酸和无机酸。
合适的有机酸可选自以下中的一种或它们的组合:乙酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、乙酰水杨酸、葡萄糖酸和乳酸。
合适的脂肪酸可选自以下中的一种或它们的组合:肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、蜡酸。
合适的氨基酸可选自以下中的一种或它们的组合:组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、牛磺酸。
合适的无机酸可选自以下中的一种或它们的组合:盐酸、硫酸和硝酸。优选地,选定用于中和作用的酸为盐酸。
所述酸可具有约0.001M酸直至酸的最大可能浓度的浓度。例如,对于硫酸,通常最大浓度为约98%的硫酸。所述酸可具有约0.01M至5M、0.01M至3M或0.1M至2M的浓度。优选地,所述酸具有约1M的浓度。所述酸的浓度可高达约0.01M、0.05M、0.10M、0.15M、0.20M、0.25M、0.30M、0.35M、0.40M、0.45M、0.50M、0.55M、0.60M、0.65M、0.70M、0.75M、0.80M、0.85M、0.90M、0.95M或1.0M。
所述酸可以以含酸和非溶剂的酸液的形式存在。非溶剂可为壳聚糖不溶于其中的任何的溶剂。常见的非溶剂包括乳酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、丙酮或它们的混合物。优选地,非溶剂包括乙酸乙酯或乙醇。更优选地,非溶剂包括80:20的乙醇:水。有利地,已经观察到,利用含乙醇比水为80:20的非溶剂,反应以更快的速率进行。
壳聚糖与酸液的比可为约5:1至约1:5。优选地,壳聚糖与酸液的比为约2:1。
在一些实施方式中,低内毒素的碱性壳聚糖可与酸混合长达约30分钟或更少,更优选约10分钟或更少,并且最优选约5分钟或更少。随后可继续进行该反应以干燥混合物。
由碱性的壳聚糖和酸的混合物得到的产物可含有酸盐。优选地,对碱性溶液和酸进行选择以确保形成的酸盐是生物相容性的。例如,碱性溶液可包括氢氧化钠,而酸可包括盐酸。在这种实施方式中,该酸盐可为生物相容性的盐,氯化钠。
上述酸盐作为碱性壳聚糖和酸之间反应的副产物来形成。
已发现,产物中酸盐的存在能够影响所得到的壳聚糖产物的有用性。例如,已经观察到与壳聚糖在水中相比,壳聚糖在盐水溶液中较小程度地形成凝胶,并且在双倍浓度的盐水溶液中甚至更小程度地形成凝胶。文中提及的双倍浓度的盐水是指具有1.8%的氯化钠的量。因此,理想地,使所得到的壳聚糖产物中酸盐的量尽可能地低,并且理想地,上述酸盐的水平应当对壳聚糖产物的有效性产生很小的影响或基本没有影响。
令人惊奇地,已经发现利用具有低浓度的碱性溶液,诸如小于0.25M,优选0.01M至0.2M,并且更优选约0.01M至约0.1M,产生所期望的低内毒素浓度,同时在用于生产中性的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物的后续方法中产生较少的副产物,酸盐。有益地,已经发现,相对于含较高量的酸盐的产物,较少的酸盐副产物导致壳聚糖产物在使用中具有改进的凝胶性。本发明的方法能够提供具有适当少量的酸盐的壳聚糖产物,而无需清洗或漂洗壳聚糖产物。这同时使得增加在清洗或漂洗步骤中不需要使用无内毒素的水的优势。
还已经发现,如上所述,当生产中性的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物时,利用低浓度的碱性溶液导致壳聚糖的粘度降低较少。
低浓度的碱性溶液是指约0.01M至约1M、优选小于1M、更优选约0.02M至约0.25M。在一些实施方式中,碱性溶液浓度可为0.02M至0.1M、优选0.05M至0.1M。利用约0.1M的碱性溶液浓度观察到了良好的结果。在一些实施方式中,碱性溶液浓度可如上所述。因此,有益地,在本方法中利用低浓度的碱性溶液对壳聚糖具有较小的损伤。因此,能够从壳聚糖中移除内毒素,同时仅导致粘度的微小变化。对于壳聚糖的粘度理想的是,在上述方法中降低约25%、优选地降低约15%、并且更优选地降低约10%。
本方法提供低内毒素的中性壳聚糖,该产物提供用作其它壳聚糖类产品的生产中的中间物。一个具体的应用是生产壳聚糖盐,该壳聚糖盐的吸收性质使得它们在用于控制出血的止血制剂中是所需的。优选地,壳聚糖盐是水溶性的。
因此,在本发明的另一实施方式中,低内毒素的壳聚糖盐可通过是本文上述方法生产的低内毒素的中性壳聚糖与酸接触来制备。
上述酸可为适用于提供所需壳聚糖盐的任何酸。例如,如果需要壳聚糖乙酸盐,则可使用乙酸;如果需要壳聚糖琥珀酸盐,则可使用琥珀酸等。在本方法中可使用本文所需的任何酸来生产低内毒素的壳聚糖盐。
用于生产低内毒素壳聚糖盐或壳聚糖衍生物的方法可进一步包括对低内毒素的中性壳聚糖和酸的混合物进行干燥的步骤。可通过本领域已知的任何常规干燥手段来进行该干燥步骤。优选地,在烘箱中进行该干燥步骤或通过空气干燥器进行产品过滤来进行该干燥步骤。
从而,提供了具有小于50EU/g的内毒素浓度的低内毒素的中性的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物。
低内毒素的中性壳聚糖可为非水溶性的。
低内毒素的壳聚糖盐可为水溶性的。
根据本发明的又一方面,提供一种能够通过本文所述的任一种方法得到的低内毒素的中性的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物。
根据本发明的又一方面,提供了内毒素浓度低于50EU/g的中性的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物。
中性的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物可具有小于30EU/g、优选小于20EU/g、更优选小于15EU/g、甚至更优选小于10EU/g并且最优选小于5EU/g的内毒素浓度。
本发明的低内毒素的壳聚糖盐适用于作为阻滞血流的止血剂。
因此,根据本发明的又一方面,提供一种如上所述的低内毒素的壳聚糖,用作用于阻滞血流的止血剂。低内毒素的壳聚糖盐能够用作内部出血或外部出血的止血剂。对于在内部出血的手术中所用的壳聚糖盐,需要内毒素浓度小于5EU/g。
本发明的低内毒素的壳聚糖盐可并入到用于浅表性非危及生命的出血或危及生命的出血的伤口敷料。
因此,根据本发明的又一方面,提供了一种如上所述的低内毒素的壳聚糖盐用于浅表性非危及生命的出血或危及生命的出血的伤口敷料。
本发明的低内毒素的壳聚糖盐适用于制备用于阻滞血流的止血伤口敷料。根据本发明的又一方面,提供了一种含如本文所述的低内毒素的壳聚糖盐的止血伤口敷料。
根据本发明的又一方面,提供含如本文所述的低内毒素的壳聚糖盐的止血材料。
止血材料和/或壳聚糖盐为任意合适形式,诸如粒状、粉状、颗粒、片状、纤维状、凝胶、泡沫、片材、薄膜或液体形式。
根据本发明的又一方面,提供一种阻滞血流的方法,包括以下步骤:可选地,在可能的情况下,对伤口区域进行清洁;将包括低内毒素的壳聚糖盐的止血伤口敷料施用至所述伤口区域;以及对所述伤口区域施加恒压直至形成凝胶块。
优选对伤口区域施加常压达3分钟或更长的时间。
有益地,在制备本发明的止血材料中所用的碱性溶液的浓度越低,该材料的渗透性越好,血液凝结和止血效果越好。
附图说明
现将参照附图通过以下非限制性实施例来进一步描述本发明的实施方式,其中:
图1为不同介质中,不同浓度的酸盐副产物对壳聚糖产物的粘度的影响的图示。
具体实施方式
内毒素测试
1.根据USP(美国药典)中关于壳聚糖内毒素测试的详述,制备USP提取液(4.6mL的1M的HCl以及45.4mL的无内毒素的水);
2.将0.1g的测试壳聚糖产物加入至9.9mL的USP提取液,并且在37℃下放置48小时;
3.48小时之后,将100μl的提取物稀释在0.9ml的无内毒素的水中;以及
4.使100μl的上述溶液混合在100μl的Charles River提供的内毒素特异性(ES)的缓冲液中。
实施例
实施例1:
使50g的壳聚糖与50g的1M NaOH混合10分钟。随后立即在40℃的流化床干燥器上对所得到的湿的碱性的壳聚糖屑进行干燥。
未加工的壳聚糖的初始内毒素:64.8EU/g
干燥的经处理的碱性的壳聚糖:<5EU/g
实施例2:
使50g的壳聚糖与50g的0.1M NaOH混合10分钟。随后立即在40℃的流化床干燥器上对所得到的湿的碱性的壳聚糖屑进行干燥。
未加工的壳聚糖的初始内毒素:64.8EU/g
干燥的经处理的碱性的壳聚糖:16.3EU/g
实施例3:
使50g的壳聚糖与50g的0.05M NaOH混合10分钟。随后立即在40℃的流化床干燥器上对所得到的湿的碱性的壳聚糖屑进行干燥。
未加工的壳聚糖的初始内毒素:64.8EU/g
干燥的经处理的碱性的壳聚糖:20.0EU/g
实施例4:
使50g的壳聚糖与50g的0.01M NaOH混合10分钟。随后立即在40℃的流化床干燥器上对所得到的湿的碱性的壳聚糖屑进行干燥。
未加工的壳聚糖的初始内毒素:64.8EU/g
干燥的经处理的碱性的壳聚糖:<30EU/g
该方法可以按照比例放大并且以较大批量来进行。
该方法可适用于不同物理形式的壳聚糖,诸如,壳聚糖纤维或壳聚糖织物。
该方法也可利用不同的碱,诸如氢氧化钾来替代氢氧化钠。
实施例1至实施例4涉及生产低内毒素的碱性壳聚糖。该低内毒素的碱性壳聚糖随后可被用作生产其它壳聚糖类产物的原料。例如,通过加入低水平的合适的酸(该酸将与碱发生反应以生成生物相容性的盐),可将碱性的壳聚糖中和至pH 7以形成中性的壳聚糖。例如,如果在碱性溶液中使用氢氧化钠,其可通过加入盐酸来进行中和。产物将含有少量的残余氯化钠。
在实施例1至实施例4中所形成的低内毒素的碱性壳聚糖还可用于生产低内毒素的水溶性的壳聚糖盐或其它壳聚糖衍生物。有益地,这可在无需无菌环境,无需使用大量的昂贵的无内毒素的水,并且无需漂洗或清洗的情况下来实现。例如,低内毒素的碱性壳聚糖可与较高水平的合适的酸进行反应。小部分的酸将与碱进行反应以生产生物相容性的盐。
在另一实施例中,低内毒素的碱性壳聚糖也可用作生产低内毒素的壳聚糖衍生物,诸如羰甲基壳聚糖。
酸盐对粘度的影响
使低内毒素的碱性壳聚糖与酸进行反应以产生中性pH的壳聚糖或壳聚糖盐,产生了酸盐副产物。该副产物的存在能够影响壳聚糖产物的性能。例如,副产物的水平能够影响壳聚糖产物在盐水中的粘度。
基础介质可为来自体液的盐水,在其中加入不同水平的乳酸钠。乳酸钠代表氢氧化钠和乳酸之间反应的副产物。
结果示于表1和图1中。
表1
低浓度碱性溶液对粘度的影响
可对本发明的低内毒素的碱性壳聚糖进行测试以证实利用酸所进行的处理对壳聚糖聚合物的粘度的影响,被认为是分子量的量度。上述测试包括以下方法步骤:
a)称量5g的低内毒素的碱性壳聚糖颗粒;
b)在600mL的烧杯中称量4.95g的乙酸;
c)将490.05g的去离子水加入至烧杯中以得到495g的1%的乙酸溶液;
d)将烧杯放置在搅拌台上并开始搅拌(随着溶液的粘度的增加而增加);
e)将壳聚糖颗粒加入到乙酸溶液中;
f)有规律地检查上述溶液直至所有的颗粒溶解,并且如果需要则随着溶液粘度的增加而增加搅拌水平;
g)放置该溶液使从将壳聚糖颗粒引入到乙酸溶液开始共计24小时;
h)将64号转子附接至布氏粘度计;
i)将转子设定在10rpm;
j)将转子插入在溶液中直至转子上的标记处,并且开启粘度计,并且使其稳定;
k)以选定的时间间隔记录粘度(cPs)。
降低碱性溶液的浓度的影响
可在三个实验中测试在本发明的方法中使用较低浓度的碱性溶液的影响,关注于:(1)盐水渗透至测试样品的渗透百分比;(2)血液凝结的时段;以及(3)体内模型中上腹部段中的止血百分比。
用于(1)渗透至盐水的渗透百分比的通用测试方法如下:将5mL的蒸馏水加入至测试管中。将一滴红色食品染料加入至水中。将3g的止血粉末样品轻拍在水的顶面上,从而形成层。1分钟后,测量通过水行进至止血粉末的距离,并记录为渗透百分比。
用于(2)血液凝结的时段的通用测试方法如下:将0.75g的止血粉末样品加入至测试管中,向其中加入5mL的肝素化的兔血。随后,反转该测试管,并且记录血液完全凝结成凝结块而消耗的时间。
用于(3)体内模型中上腹部段中的止血百分比的通用测试方法如下:在猪模型(未肝素化)的上腹部动脉中制成3cm至5cm的断口。施用颗粒形式的止血材料,并且施加1分钟的按压。如果发生再出血,则再进行1分钟的按压。
当然,应当理解的是,本发明并不限于上述仅用于示例方式描述的前述实施例。
Claims (33)
1.一种用于生产低内毒素的碱性的壳聚糖、低内毒素的碱性的壳质或它们的衍生物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与碱性溶液接触以形成混合物;
(b)使所述混合物放置小于1小时的时段;以及随后
(c)对所述混合物进行干燥;
其中,所述碱性溶液的浓度为0.01M至0.2M;以及
所述壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与所述碱性溶液之比为1:10至10:1。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述碱性溶液的浓度为约0.02M至0.2M。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述碱性溶液的浓度为约0.1M。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述碱性溶液包括碱金属组分或碱土金属组分,所述碱金属组分或碱土金属组分选自金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属亚硫酸氢盐、金属过硅酸盐、共轭碱和氢氧化铵中的一种或它们的组合。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,所述金属选自钠、钾、钙或镁。
6.根据权利要求4所述的方法,其中,所述碱金属组分选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,将所述碱性溶液喷涂至所述壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物;或者使所述壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与所述碱性溶液混合。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,使所述混合物放置小于3分钟的时段。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,步骤(b)包括在步骤(a)之后,立即对所述混合物进行干燥。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,将所述混合物放置在干净的容器中和/或惰性气氛下。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,所述混合物进一步包括防腐剂。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,所述防腐剂选自银离子、锌离子、双氯苯双胍己烷或它们的组合。
13.一种能够通过权利要求1至12中任一项所述的方法得到的低内毒素的碱性的壳聚糖、低内毒素的碱性的壳质、低内毒素的碱性的壳聚糖衍生物或低内毒素的碱性的壳质衍生物。
14.一种生产低内毒素的中性的壳聚糖、低内毒素的中性的壳聚糖盐或低内毒素的中性的壳聚糖衍生物的方法,所述方法包括:使通过权利要求1至12中任一项所述的方法制得的碱性的壳聚糖与酸进行接触的步骤。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,在权利要求1至12中任一项所述的干燥步骤(c)之前,进行使所述碱性的壳聚糖与酸接触的步骤。
16.根据权利要求14或15所述的方法,其中,将所述酸喷涂至所述碱性的壳聚糖,或者使所述碱性的壳聚糖与所述酸进行混合。
17.根据权利要求14或15所述的方法,其中,所述酸选自以下中的一种或它们的组合:有机酸、羧酸、脂肪酸、氨基酸、路易斯酸、单质子性酸、双质子酸、多质子酸、核酸和无机酸。
18.根据权利要求17所述的方法,其中,所述有机酸选自以下中的一种或它们的组合:乙酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、乙酰水杨酸、葡萄糖酸和乳酸。
19.根据权利要求17所述的方法,其中,所述脂肪酸选自以下中的一种或它们的组合:肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、6-十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、蜡酸。
20.根据权利要求17所述的方法,其中,所述氨基酸选自以下中的一种或它们的组合:组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、牛磺酸。
21.根据权利要求17所述的方法,其中,所述无机酸选自以下中的一种或它们的组合:盐酸、硫酸和硝酸。
22.根据权利要求14或15所述的方法,其中,所述酸具有约1M的浓度。
23.根据权利要求14或15所述的方法,其中,所述酸以含所述酸和非溶剂的酸液的形式存在。
24.根据权利要求23所述的方法,其中,所述非溶剂选自乳酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、丙酮、乙醇:水为80:20的混合物,或它们的混合物。
25.根据权利要求23所述的方法,其中,所述壳聚糖与所述酸液的比为约5:1至约1:5。
26.根据权利要求14或15所述的方法,其中,所述碱性壳聚糖与所述酸混合约5分钟。
27.根据权利要求14或15所述的方法,进一步包括对反应产物进行干燥的步骤。
28.一种能够通过权利要求14至27中任一项所述的方法得到的低内毒素的中性的壳聚糖、低内毒素的中性的壳聚糖盐或低内毒素的中性的壳聚糖衍生物。
29.权利要求28所述的低内毒素的壳聚糖盐在制备用于阻滞血流的药物中的应用。
30.权利要求28所述的低内毒素的壳聚糖盐,用作阻滞血流的止血剂的应用。
31.权利要求28所述的低内毒素的壳聚糖盐,在用于浅表性非危及生命的出血或危及生命的出血的伤口敷料中的应用。
32.一种止血伤口敷料,包括权利要求28所述的低内毒素的壳聚糖盐。
33.根据权利要求28所述的低内毒素在制备用于阻滞血流的止血伤口敷料中的应用,所述阻滞血流包括以下步骤:可选地,在可能的情况下,对伤口区域进行清洁;将所述止血伤口敷料施用至所述伤口区域;以及对所述伤口区域施加恒压直至形成凝胶块。
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