RU2733124C1 - Мультидоменная везикула, содержащая материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, способ её производства и содержащая её иммуномодулирующая композиция - Google Patents
Мультидоменная везикула, содержащая материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, способ её производства и содержащая её иммуномодулирующая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733124C1 RU2733124C1 RU2019130894A RU2019130894A RU2733124C1 RU 2733124 C1 RU2733124 C1 RU 2733124C1 RU 2019130894 A RU2019130894 A RU 2019130894A RU 2019130894 A RU2019130894 A RU 2019130894A RU 2733124 C1 RU2733124 C1 RU 2733124C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- immunomodulatory
- vesicle
- oil
- domain vesicle
- present
- Prior art date
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 202
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 120
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 15
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 109
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 109
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 68
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 67
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 57
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 53
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 52
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 51
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 34
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 10
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000004479 myeloid suppressor cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 7
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 claims description 6
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims description 6
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 claims description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 5
- IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid [3-(nitrooxymethyl)phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 claims description 2
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 120
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 119
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 43
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 42
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 37
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 32
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 31
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 27
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 26
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 description 24
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 24
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 24
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 22
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 22
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 21
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 20
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 20
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 20
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 20
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 18
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 17
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 17
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 17
- 230000009471 action Effects 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 14
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 13
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N cytidylyl-(3'->5')-guanosine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)[C@@H](CO)O1 CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N 0.000 description 12
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 12
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 10
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 9
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 8
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 8
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 8
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 8
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- REEGNIYAMZUTIO-MGSMBCBTSA-N (2s)-2-[[(3r)-3-decanoyloxytetradecanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-decanoyloxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-decanoyloxytetradecanoyl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxyoxan-2-yl]oxypropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCC REEGNIYAMZUTIO-MGSMBCBTSA-N 0.000 description 6
- ADZBMFGQQWPHMJ-RHSMWYFYSA-N 4-[[2-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C3SC(N[C@H]4[C@@H](CCCC4)O)=NC3=CC=2)=C1 ADZBMFGQQWPHMJ-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 6
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 6
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 6
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 6
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 6
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 5
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 5
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 4
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N c-GMP-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 4
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 4
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 4
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide Chemical compound N([C@H](C1=NN=C(C)N1C1=CC=C(OC)C=C11)CC(=O)NCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N chembl1234354 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- AXNVHPCVMSNXNP-IVKVKCDBSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,9r,10r,12as,14ar,14br)-9-acetyloxy-8-hydroxy-4,8a-bis(hydroxymethyl)-4,6a,6b,11,11,14b-hexamethyl-10-[(e)-2-methylbut-2-enoyl]oxy-1,2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14,14a-tetradecahydropicen-3-yl]oxy]-4-hydroxy-3, Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@]1(CO)C)C)(C)C[C@@H](O)[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C(C[C@H]14)(C)C)OC(=O)C(/C)=C/C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AXNVHPCVMSNXNP-IVKVKCDBSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- IEORSVTYLWZQJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1OCCO IEORSVTYLWZQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCO FKMHSNTVILORFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNVHPCVMSNXNP-GKTCLTPXSA-N Aescin Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](OC(=O)C)[C@]2(CO)[C@@H](O)C[C@@]3(C)[C@@]4(C)[C@@H]([C@]5(C)[C@H]([C@](CO)(C)[C@@H](O[C@@H]6[C@@H](O[C@H]7[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]7[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O7)[C@@H](C(=O)O)O6)CC5)CC4)CC=C3[C@@H]2CC1(C)C)/C(=C/C)/C AXNVHPCVMSNXNP-GKTCLTPXSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000718525 Homo sapiens Alpha-galactosidase A Proteins 0.000 description 2
- 101000589519 Homo sapiens N-acetyltransferase 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 2
- 108091033773 MiR-155 Proteins 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 101100481584 Mus musculus Tlr1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- KILUFQGRYQWOKH-KTKRTIGZSA-N N-[(Z)-octadec-9-enoxy]benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KILUFQGRYQWOKH-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229940124615 TLR 7 agonist Drugs 0.000 description 2
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 2
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- ZLJJDBSDZSZVTF-LXOQPCSCSA-N Trehalose-6,6'-dibehenate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O1 ZLJJDBSDZSZVTF-LXOQPCSCSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010093857 Viral Hemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ZBNRGEMZNWHCGA-PDKVEDEMSA-N 0.000 description 2
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 2
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 2
- ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 229940093314 beta-escin Drugs 0.000 description 2
- AXNVHPCVMSNXNP-BEJCRFBNSA-N beta-escin Natural products CC=C(/C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@]2(CO)[C@H](O)C[C@@]3(C)C(=CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O[C@H]6O[C@@H]([C@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@@H]6O[C@@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]8O)C(=O)O)[C@](C)(CO)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]2CC1(C)C AXNVHPCVMSNXNP-BEJCRFBNSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000004979 bone marrow derived macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 2
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical class OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 2
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 2
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 description 2
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 229940022511 therapeutic cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010698 whale oil Substances 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCPDBEXGCHOIDE-UHFFFAOYSA-N (-)-6xi-Methyl-(2ar,4axi,8at,12bt,12ct)-2a,3,4,4a,5,6,7,8a,12b,12c-decahydro-5xi,12dxi-aethano-furo[4',3',2';4,10]anthra[9,1-bc]oxepin-2,9,12-trion Natural products CC1COC2C(C(C=CC3=O)=O)=C3C3C4C22CCC1C2CCC4C(=O)O3 QCPDBEXGCHOIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N (2S)-2-(1,3-dioxo-2-isoindolyl)-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IXQKXEUSCPEQRD-NRNCYQGDSA-N (2S,4R,23E)-2,16beta,20-trihydroxy-9beta,10,14-trimethyl-1,11,22-trioxo-4,9-cyclo-9,10-secocholesta-5,23-dien-25-yl acetate Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)C[C@@H](O)[C@@H]([C@]2(CC(=O)[C@]11C)C)[C@@](C)(O)C(=O)C=CC(C)(C)OC(=O)C)C=C2[C@H]1C[C@H](O)C(=O)C2(C)C IXQKXEUSCPEQRD-NRNCYQGDSA-N 0.000 description 1
- LMAFSGDNHVBIHU-XUIWWLCJSA-N (2e)-3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-n-[2-[2-[[(2e)-3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]-2-hydroxyiminopropanamide Chemical compound C=1C=C(O)C(Br)=CC=1C/C(=N\O)C(=O)NCCSSCCNC(=O)C(=N/O)/CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 LMAFSGDNHVBIHU-XUIWWLCJSA-N 0.000 description 1
- LGLVVVCSQBZONM-HCCLCSBVSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentano Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O LGLVVVCSQBZONM-HCCLCSBVSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PHIRWRJXMDCHJF-GBYUNDSOSA-N (2s)-1-[(2r)-2-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-6-amino-2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-(6-aminohexylamino)acetyl]-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]amino]acetyl]-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]amino]acetyl]-benzylamino]acetyl]-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]amino] Chemical compound O=C([C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CN(CCCN=C(N)N)C(=O)CN(C(=O)CN(CCCN=C(N)N)C(=O)CN(CCCN=C(N)N)C(=O)CNCCCCCCN)CC=1C=CC=CC=1)N1CCC[C@H]1C(N)=O PHIRWRJXMDCHJF-GBYUNDSOSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- ZQPDJCIXJHUERQ-QWRGUYRKSA-N (4r)-4-[3-[(1s)-1-(4-amino-3-methylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxy-6-fluorophenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1=C([C@H](C)N2C3=NC=NC(N)=C3C(C)=N2)C=C(Cl)C(F)=C1[C@@H]1CNC(=O)C1 ZQPDJCIXJHUERQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FRWNAQDBODEVAL-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(4-nitrophenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=S)S/1 FRWNAQDBODEVAL-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- SVENPFFEMUOOGK-SDNWHVSQSA-N (e)-2-cyano-3-[5-(2,5-dichlorophenyl)furan-2-yl]-n-quinolin-5-ylprop-2-enamide Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C=2OC(\C=C(/C#N)C(=O)NC=3C4=CC=CN=C4C=CC=3)=CC=2)=C1 SVENPFFEMUOOGK-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- VFUAJMPDXIRPKO-LQELWAHVSA-N (e)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-n-[(1s)-1-phenylethyl]prop-2-enamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=CC(Br)=N1 VFUAJMPDXIRPKO-LQELWAHVSA-N 0.000 description 1
- QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N (e)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-n-hydroxypent-2-en-4-ynamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C#CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- BLVQHYHDYFTPDV-VCABWLAWSA-N (e)-n-(2-amino-4-fluorophenyl)-3-[1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]pyrazol-4-yl]prop-2-enamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)N=C1 BLVQHYHDYFTPDV-VCABWLAWSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 1-methyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 17-dmag Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 0.000 description 1
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOKLEZTPFZUMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yldisulfanyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1SSC1=NC=CN1 UIOKLEZTPFZUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMKGMUGYVWVFQ-UHFFFAOYSA-N 2alpha-Hydroxyursolic acid Natural products CC12CC(O)C(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CC=C2C3C(C)C(C)(C)CCC3(C(O)=O)CCC21C QNMKGMUGYVWVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWXMCPARMXZQV-UHFFFAOYSA-N 4-[[butyl(phenylcarbamoyl)amino]methyl]-n-hydroxybenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(CCCC)CC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 JZWXMCPARMXZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNSQVIUFZVNAU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-6-phenyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1CC(C(NC(=S)N1)=O)=C1C1=CC=CC=C1 RVNSQVIUFZVNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBJNPWVIUFSTR-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-n-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-[1-[2-(dimethylamino)acetyl]piperidin-4-yl]phenyl]-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)CN(C)C)CCC1C(C=C1C=2CCCCC=2)=CC=C1NC(=O)C1=NC(C#N)=CN1 GUBJNPWVIUFSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100069026 Arabidopsis thaliana GK-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100100054 Arabidopsis thaliana TPLATE gene Proteins 0.000 description 1
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLHBLWLFUFFDZ-UHFFFAOYSA-N BML-210 Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 RFLHBLWLFUFFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- WPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N Bardoxolone methyl Chemical group C([C@@]12C)=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)C2=CC(=O)[C@@H]2[C@@H]3CC(C)(C)CC[C@]3(C(=O)OC)CC[C@]21C WPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010038168 CGP 64222 Proteins 0.000 description 1
- 229940126192 CSF1R kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- IHTCCHVMPGDDSL-ZJNDIJRCSA-N Cucurbitacin A Natural products O=C([C@@](O)(C)[C@H]1[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@]1(C)CC(=O)[C@]1(CO)[C@H]2CC=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](O)C[C@@H]12)/C=C/C(OC(=O)C)(C)C IHTCCHVMPGDDSL-ZJNDIJRCSA-N 0.000 description 1
- CVKKIVYBGGDJCR-SXDZHWHFSA-N Cucurbitacin B Natural products CC(=O)OC(C)(C)C=CC(=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@]2(C)C3=CC[C@@H]4C(C)(C)C(=O)[C@H](O)C[C@@]4(C)[C@@H]3CC(=O)[C@@]12C CVKKIVYBGGDJCR-SXDZHWHFSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZJJDOYZVRUEDY-UHFFFAOYSA-N Dihydrocucurbitacin B Natural products CC12C(=O)CC3(C)C(C(C)(O)C(=O)CCC(C)(C)OC(=O)C)C(O)CC3(C)C1CC=C1C2CC(O)C(=O)C1(C)C QZJJDOYZVRUEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001139134 Homo sapiens Krueppel-like factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100020677 Krueppel-like factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940127171 LMB-2 Drugs 0.000 description 1
- QQDIFLSJMFDTCQ-UHFFFAOYSA-N MC1568 Chemical compound CN1C(C=CC(=O)NO)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QQDIFLSJMFDTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-N-(3-pyridinyl)octanediamide Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CN=C1 PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUZLJOUHMBZQY-YXQOSMAKSA-N N-[4-[(2R,4R,6S)-4-[[(4,5-diphenyl-2-oxazolyl)thio]methyl]-6-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-dioxan-2-yl]phenyl]-N'-hydroxyoctanediamide Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1[C@H]1O[C@@H](C=2C=CC(NC(=O)CCCCCCC(=O)NO)=CC=2)O[C@@H](CSC=2OC(=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 BHUZLJOUHMBZQY-YXQOSMAKSA-N 0.000 description 1
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056642 N-alpha-acetyl-nona-D-arginine amide acetate Proteins 0.000 description 1
- ZCJHPTKRISJQTN-UHFFFAOYSA-N Nanaomycin A Natural products O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)OC(CC(O)=O)C2 ZCJHPTKRISJQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N Parthenolide Natural products CC1C2OC(=O)C(=C)C2CCC(=C/CCC1(C)O)C BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710095147 Photosystem II core complex proteins psbY, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 1
- 108010025037 T140 peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- GXVXXETYXSPSOA-UHFFFAOYSA-N Trapoxin A Natural products C1OC1C(=O)CCCCCC(C(NC(CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1)=O)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXVXXETYXSPSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- CTHNKWFUDCMLIQ-UHFFFAOYSA-N [4-(nitrooxymethyl)phenyl] 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(CO[N+]([O-])=O)C=C1 CTHNKWFUDCMLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N [5-[1-(phenylmethyl)-3-indazolyl]-2-furanyl]methanol Chemical compound O1C(CO)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1 OQQVFCKUDYMWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- HSJXOMZEPTVVQC-UHFFFAOYSA-N ac1mkbak Chemical compound C=1C=C2NC(C=3C=CC=CC=3)C3C(C4)CCC4C3C2=CC=1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 HSJXOMZEPTVVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-[[amino-(hydroxyamino)methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NO VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229950000771 carlumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- UXJFDYIHRJGPFS-WPWMEQJKSA-N chembl380797 Chemical compound C=1C=CC=C(\N=C\C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2O)C=1C(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 UXJFDYIHRJGPFS-WPWMEQJKSA-N 0.000 description 1
- HQSSEGBEYORUBY-WPWMEQJKSA-N chembl597845 Chemical compound C=1C=CC(\N=C\C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2O)=CC=1NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 HQSSEGBEYORUBY-WPWMEQJKSA-N 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- NISPVUDLMHQFRQ-ILFSFOJUSA-N cucurbitacin I Natural products CC(C)(O)C=CC(=O)[C@](C)(O)[C@H]1[C@H](O)C[C@@]2(C)[C@@H]3CC=C4[C@@H](C=C(O)C(=O)C4(C)C)[C@]3(C)C(=O)C[C@]12C NISPVUDLMHQFRQ-ILFSFOJUSA-N 0.000 description 1
- NISPVUDLMHQFRQ-MKIKIEMVSA-N cucurbitacin I Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)C[C@@H](O)[C@@H]([C@]2(CC(=O)[C@]11C)C)[C@@](C)(O)C(=O)/C=C/C(C)(O)C)C=C2[C@H]1C=C(O)C(=O)C2(C)C NISPVUDLMHQFRQ-MKIKIEMVSA-N 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N dihydrocoumarin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940042577 exparel Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950004003 fresolimumab Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108091005996 glycated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- LKLASFRCXLTNMY-FCXRPNKRSA-N hydrazinocurcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C2=NNC(\C=C\C=3C=C(OC)C(O)=CC=3)=C2)=C1 LKLASFRCXLTNMY-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108040006870 interleukin-10 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940126401 izorlisib Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091032320 miR-146 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091024530 miR-146a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031103 miR-181a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091046591 miR-181a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049627 miR-181a-5 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091061970 miR-26a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091053449 miR-511 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYLTGSHWIGJJD-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-5-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CSC2=NC=NC(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)=C12 QGYLTGSHWIGJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHHICFWKXDFOW-BJMVGYQFSA-N n-(2-amino-5-fluorophenyl)-4-[[[(e)-3-pyridin-3-ylprop-2-enoyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 WXHHICFWKXDFOW-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UYMDKKVILQGGBT-ZTOMLWHTSA-N n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[[(1s)-1-naphthalen-1-ylethyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-4-[(pyridin-2-ylmethylamino)methyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)C(C=C1)=CC=C1CNCC1=CC=CC=N1 UYMDKKVILQGGBT-ZTOMLWHTSA-N 0.000 description 1
- HORXBWNTEDOVKN-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)oxan-4-yl]methyl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzamide Chemical compound O1C(C(F)(F)F)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCC2(CCOCC2)C=2SC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HORXBWNTEDOVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYKBQNOPCSXWBL-SNAWJCMRSA-N n-hydroxy-3-[(e)-3-(hydroxyamino)-3-oxoprop-1-enyl]benzamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=O)NO)=C1 OYKBQNOPCSXWBL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ZCJHPTKRISJQTN-JGVFFNPUSA-N nanaomycin A Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1[C@H](C)O[C@@H](CC(O)=O)C2 ZCJHPTKRISJQTN-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N nanatinostat Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1C[C@@H]([C@@H]2NCC=3N=C4C=CC(F)=CC4=CC=3)[C@@H]2C1 QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N parthenolide Chemical compound C1CC(/C)=C/CC[C@@]2(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N 0.000 description 1
- 229940069510 parthenolide Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- LMAFSGDNHVBIHU-UHFFFAOYSA-N psammaplin A Natural products C=1C=C(O)C(Br)=CC=1CC(=NO)C(=O)NCCSSCCNC(=O)C(=NO)CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 LMAFSGDNHVBIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- BVJSXSQRIUSRCO-UHFFFAOYSA-N tenovin-6 Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCCCN(C)C)=CC=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 BVJSXSQRIUSRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- GXVXXETYXSPSOA-UFEOFEBPSA-N trapoxin A Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCCC(=O)[C@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 GXVXXETYXSPSOA-UFEOFEBPSA-N 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950001067 varlilumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к иммуномодулирующей мультидоменной везикуле и материалу, содержащему указанную везикулу. Способ включает получение раствора масляной фазы, содержащего первый иммуномодулирующий материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, и жидкое масло. Затем получают эмульсию вода-в-масле (В/М) путем диспергирования первой водной фазы, содержащей второй иммуномодулирующий материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, в растворе масляной фазы. Далее осуществляют смешивание эмульсии вода-в-масле со вторым водным раствором, получая везикулу, содержащую по меньшей мере две липосомы, контактирующие и соединенные друг с другом, и наружную стенку иммуномодулирующей мультидоменной везикулы, окружающую по меньшей мере две липосомы. Изобретение позволяет расширить арсенал технических средств. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 44 ил., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к мультидоменной везикуле, содержащей материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, к способу получения мультидоменной везикулы и к иммуномодулирующей композиции, содержащей мультидоменную везикулу.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время используются липосомальные материалы, инкапсулирующие различные лекарства. Однако в методике, использующей такой единственный липосомальный материал, низкая эффективность загрузки и нестабильность in vivo указываются в качестве основных недостатков.
Недавно, чтобы активировать иммунные клетки, различные липосомы и эмульсионные материалы, загруженные иммуностимулирующими материалами (например, ASO1, ASO2 и AS15 от GSK и MF59 от Novartis AG), были использованы в качестве иммуностимулирующих материалов для профилактики или лечения различных инфекционных и онкологических заболеваний. Отдельные материалы на основе липосом представляют собой вакцинные композиции для профилактики инфекционных заболеваний, и в настоящее время они находятся на стадии клинических испытаний, но из-за малой продолжительности действия антигенов и иммуностимулирующих материалов был отмечен недостаток, заключающийся в том, что такой материал необходимо вводить дополнительно, два-три раза через равные промежутки времени.
Чтобы преодолеть недостатки, группа Darrell Irvine в MIT недавно разработала иммуностимулирующую противораковую вакцину с мультиламеллярной липосомной структурой (Nature Materials, 10, 243-251, 2011). Вакцина против рака была попыткой решить проблемы низкой эффективности и стабильности инкапсуляции, которые были фундаментальными недостатками одинарного липосомального материала, путем загрузки антигена и иммуностимулирующих материалов внутрь липосомы с многослойной структурой, а затем использования ионов многовалентных металлов или химического линкера в каждом липидном слое для создания химической сшивающей структуры.
Однако, поскольку форма липосомы с мультиламеллярной структурой является очень неоднородной, и процесс получения мультиламеллярной структуры с определенной структурой является произвольным, в процессе общего производства имеются недостатки, заключающиеся в том, что вакцинная композиция, имеющая однородные характеристики, не может быть получена, и поскольку используются химические сшивающие связи, существует ограничение в том, что может возникнуть токсичность для человеческого организма.
Кроме того, в аналогичной форме, носитель лекарственного средства, называемый мультивезикулярной липосомой, из области техники, к которой относится данное изобретение, был раскрыт исследовательской группой Kim Shin-Il в Калифорнийском университете [Biochimica Biophysica Acta 1983 Mar. 9 728 (3) 339-348], исследовательской группой Mantripragada в 2002 [Progress of Lipids Research 41 (2002) 392-406], исследовательской группой Wafa в 2007 [International Journal of Pharmaceutics 331 (2007) 182-185] и т.п. Мультивезикулярная липосома состоит из смеси материалов, выбранных из группы, состоящей из нейтральных липидов, холестерина и триолеина.
В мультивезикулярной липосоме предшествующего уровня техники принцип, согласно которому микровезикулы поддерживают кластер микровезикул, состоит в том, что триолеиновый материал между липидными мембранами отдельных липосом фиксирует двойную мембрану так, что она не разрушается и не рассеивается даже при быстром изменении кривизны липидной мембраны, с которой он контактирует. Эти мультивезикулярные липосомы в настоящее время разрабатываются в качестве лекарственного средства, содержащего бупивакаин, который является средством от боли, и коммерчески доступны под торговым названием EXPAREL®.
Однако полученные таким образом мультивезикулярные липосомы имеют очень низкую эффективность стабилизации структуры, так что существует проблема в том, что в процессе приготовления (например, при центрифугировании, изменении температуры и тому подобном) микрокластеры распадаются, что приводит к неоднородному размеру или форме. Кроме того, установлено, что до настоящего времени не было найдено никакой мультивезикулярной липосомальной формы, в которую вводили бы иммуностимулирующее или контролирующее иммуносупрессию лекарственное средство. Между тем, важно разработать методику, позволяющую регулировать иммуносупрессию in vivo, для регуляции иммунной функции наряду с методикой иммуностимуляции. В частности, чтобы решить проблему низкой терапевтической эффективности и побочных эффектов противораковой иммунотерапии, крайне необходимо разработать методику, позволяющую преодолеть феномен иммуносупрессии в микроокружении рака.
Методы противораковой иммунотерапии для лечения рака с использованием иммунной системы in vivo имеют то преимущество, что побочные эффекты могут быть минимизированы по сравнению с существующими методами химиотерапии или лучевой терапии. Среди этих методов противораковой иммунотерапии проводилось активное изучение метода клеточного терапевтического агента, который активирует терапевтические иммунные клетки, такие как Т-клетки (включая CAR-T), дендритные клетки и клетки – натуральные киллеры in vitro, с последующим непосредственным введением терапевтических иммунных клеток в организм, метода противораковой вакцины для повышения противораковой эффективности путем введения в организм ракового антигена и иммуностимулирующих материалов для прямой активации иммунных клеток, присутствующих в организме, и тому подобного. Однако эти клеточные терапевтические агенты или противораковые вакцины обычно используются при заболеваниях, связанных с гемобластозами, и имеют недостаток в том, что большинство клеточных терапевтических агентов или противораковых вакцин имеют очень низкую терапевтическую эффективность против солидных опухолей.
Одна из этих причин связана с факторами микроокружения, которые подавляют иммунную функцию при солидном раке. Фактически, клетки (стромальные клетки миелоидного происхождения (MDSC), регуляторные T-клетки (Treg) и опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM)), снижающие функцию иммунных клеток, или цитокины, вызывающие иммуносупрессию, метаболиты и тому подобное, активно действуют в микроокружении опухоли, тем самым быстро снижая активность иммуностимулирующих материалов и терапевтических иммунных клеток. Соответственно, существует настоятельная потребность в разработке новой методики терапевтической платформы, способной контролировать иммуносупрессивный фактор в микроокружении солидного рака, чтобы повысить терапевтическую эффективность против солидного рака.
В последнее время во всем мире активно проводятся исследования по разработке лекарственного средства, способного контролировать различные иммуносупрессивные факторы в микроокружении опухоли. Однако эти лекарственные средства легко разлагаются различными физиологическими средами и ферментами in vivo при введении в организм или доставке в ткани, отличные от опухолевого участка, и таким образом, имеют недостаток в том, что вызывают различные нежелательные побочные эффекты.
Чтобы преодолеть недостатки, в реальной клинической области были предприняты попытки усилить иммунотерапевтический эффект путем многократного введения лекарственного средства в высокой дозе, но различные токсические эффекты и побочные эффекты лекарственного средства привели к снижению терапевтических эффектов.
Следовательно, существует настоятельная потребность в разработке противоракового иммунотерапевтического агента, способного эффективно воздействовать на иммуносупрессивный фактор и минимизировать побочные эффекты, вызванные лекарственными средствами, путем высвобождения лекарственного средства, способного контролировать иммуносупрессивные факторы окружающей среды, которые ингибируют терапевтическую функцию иммунотерапевтического агента вокруг солидного рака, путем замедленного высвобождения в микроокружении солидного рака, и в методике улучшения терапевтического эффекта противораковой терапии с его использованием.
Описание изобретения
Техническая проблема, решаемая изобретением
Настоящее изобретение обеспечивает мультидоменную везикулу, содержащую материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, способ получения мультидоменной везикулы и иммуномодулирующую композицию, содержащую мультидоменную везикулу.
Однако технические проблемы, которые должны быть решены с помощью настоящей заявки, не ограничиваются вышеупомянутыми проблемами, и другие проблемы, которые не упомянуты, могут быть очевидны для специалистов в данной области техники из следующего описания.
Техническое решение
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается мультидоменная везикула, содержащая: по меньшей мере две липосомы, контактирующие и соединенные друг с другом, и внешнюю стенку мультидоменной везикулы, окружающую по меньшей мере две липосомы. Мультидоменная везикула образована из масляной фазы и водной фазы, где: масляная фаза содержит первый иммуномодулирующий материал и жидкое масло; масляная фаза образует мембрану липосом и наружную стенку мультидоменной везикулы; водная фаза содержит второй иммуномодулирующий материал; водная фаза представляет собой внутреннюю водную фазу мембраны липосом и внешнюю водную фазу мембраны липосом; первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал являются материалами, контролирующими иммуносупрессвный фактор; и жидкое масло улучшает структурную стабильность по меньшей мере двух липосом, вступающих в контакт и связанных друг с другом.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается иммуномодулирующий материал, содержащий мультидоменную везикулу и антиген.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения мультидоменной везикулы, включающий этапы: получения раствора масляной фазы путем растворения первого иммуномодулирующего материала и жидкого масла в растворителе; получения эмульсии вода-в-масле (В/М) путем диспергирования первого раствора водной фазы, содержащей второй иммуномодулирующий материал, в растворе масляной фазы; и смешивания эмульсии вода-в-масле со вторым водным раствором и выпаривания растворителя, где первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал являются материалами, контролирующими иммуносупрессивный фактор.
Эффекты, достигаемые изобретением
Настоящее изобретение обеспечивает иммуномодулирующую мультидоменную везикулу, имеющую морфологию микроразмерных капсул, в которой множество липосом, включающих материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, в качестве основного компонента, связаны друг с другом, образуя соответствующие домены, а структурная стабильность множества липосом, связанных введенным жидким масляным компонентом, улучшена.
Кроме того, иммуномодулирующая композиция в соответствии с настоящим изобретением преодолевает недостатки низкой эффективности инкапсуляции и короткой эффективной продолжительности действия одинарного липосомального материала, используемого в качестве различных фармацевтических композиций, и имеет преимущество в том, что эффективная продолжительность действия иммуномодулирующего эффекта может быть увеличена.
Кроме того, способ получения мультидоменной везикулы в соответствии с настоящим изобретением имеет преимущества в том, что устойчивость и стабильность при хранении в процессе производства мультидоменной везикулы можно улучшить путем введения жидкого масла, такого как сквален, вместо триолеина, который вводили для того, чтобы поддерживать структурную стабильность мультилипосомы в предшествующем уровне техники; введение жидкого масла позволяет легко растворить типичные слаборастворимые иммуномодулирующие материалы, нерастворимые в общем органическом растворителе, и, соответственно, можно получить мультидоменную везикулу, содержащую различные слаборастворимые иммуномодулирующие материалы.
Кроме того, мультидоменная везикула в соответствии с настоящим изобретением позволяет повысить эффективность инкапсуляции и эффективную продолжительность действия антигенов и иммуномодулирующих материалов с противоположными характеристиками заряда путем модуляции поверхностного заряда мультидоменной везикулы; и различные анионные или отрицательно заряженные иммуномодулирующие материалы и биоматериалы, такие как ДНК и РНК, могут быть эффективно загружены в мультидоменную везикулу путем включения катионного липида, образующего мультидоменную везикулу.
Кроме того, поскольку антигены и/или иммуномодулирующие материалы, загруженные на наружную стенку и внутри мультидоменной везикулы, высвобождаются, в то время как распад медленно происходит от внешней стенки мультидоменной везикулы к внутренней мембране, преимущество заключается в том, что эффективная продолжительность действия антигенов и иммуномодулирующих материалов может быть увеличена.
Между тем, мультидоменная везикула в соответствии с настоящим изобретением позволяет увеличить эффективную продолжительность действия иммуномодулирующего материала путем загрузки различных иммуномодулирующих материалов, имеющих липофильные свойства, в мембрану липосомы и/или наружную стенку мультидоменной везикулы; увеличить эффективную продолжительность действия иммуномодулирующего материала путем загрузки различных иммуномодулирующих материалов, имеющих гидрофильные свойства, внутрь липосом, и позволяет увеличить эффективную продолжительность действия иммуномодулирующего материала путем одновременной загрузки различных иммуномодулирующих материалов, имеющих гидрофильные свойства, внутрь липосом, и липофильного иммуномодулирующего материала в мембрану липосом и/или наружную стенку везикулы.
Кроме того, мультидоменная везикула в соответствии с настоящим изобретением позволяет покрывать поверхностно активным веществом наружную часть мультидоменной везикулы, тем самым стабильно диспергируя мультидоменную капсулу в водном растворе.
Описание чертежей
Фиг.1 представляет схематическое изображение, иллюстрирующее структуру мультидоменной везикулы, модулирующей иммунную функцию (imMDV), в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.2(A)-(D) представляют полученное оптическим микроскопом изображение (А) и график (C), иллюстрирующий распределение по размеру мультидоменной везикулы, содержащей сквален, и полученное оптическим микроскопом изображение (В) и график (D), иллюстрирующий распределение по размеру мультидоменной везикулы, не содержащей сквален, в варианте осуществления настоящего изобретения (масштабная шкала: 20 мкм).
Фиг.3(A)-(C) представляют полученные оптическим микроскопом изображения мультидоменной везикулы, содержащей сквален, в варианте осуществления настоящего изобретения, а фиг. 3(D)-(F) представляют собой полученные оптическим микроскопом изображения мультидоменной везикулы, не содержащей сквален, в варианте осуществления настоящего изобретения (масштабная шкала: 4 мкм).
Фиг.4(A)-(D) представляют результаты анализа стабильности мультидоменной везикулы в варианте осуществления настоящего изобретения, микроскопические изображения мультидоменной везикулы, содержащей сквален, перед центрифугированием (A) и после центрифугирования (C), и микроскопические изображения мультидоменной везикулы, не содержащей сквален, до центрифугирования (B) и после центрифугирования (D).
Фиг.5 представляет полученное оптическим микроскопом изображение мультидоменной везикулы, содержащей MPLA (монофосфорил-липид А) на основе сквалена (imMDV(MPLA)), в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.6 иллюстрирует уровни экспрессии цитокинов, секретируемых, когда BMDC обрабатывали imMDV(SQ) в варианте осуществления настоящего изобретения (a: TNF-альфа и b: IL-6).
Фиг.7 иллюстрирует уровни экспрессии цитокинов, секретируемых, когда BMDC обрабатывали imMDV(MPLA) в варианте осуществления настоящего изобретения (a: TNF-альфа, b: IL-6 и c: IL-12p70).
Фиг.8 представляет собой график, иллюстрирующий характер высвобождения овальбумина (OVA) в зависимости от того, содержится ли сквален в мультидоменной везикуле, загруженной белковым антигеном (OVA), в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.9 иллюстрирует иммуномодулирующую мультидоменную везикулу, которая загружена имиквимодом (кислыми и основными структурами), который является иммуностимулирующим материалом в варианте осуществления настоящего изобретения (a: образец imMDV(R837-HCl), b: образец imMDV(R837-основание) и c: образец imMDV [R837-HCl:R837-основание (1:1)].
Фиг.10 иллюстрирует характер высвобождения R837 с течением времени в мультидоменной везикуле (imMDV(R837-HCl)) для модуляции иммунитета, при загрузке имиквимодом в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.11 иллюстрирует уровни экспрессии цитокина IL-6, секретируемого, когда BMDC обрабатывали мультидоменной везикулой (imMDV(R837-HCl)), загруженной имиквимодом в различных концентрациях, в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.12А представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 1 неделю после инъекции) против ракового антигена овальбумина (OVA) в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (образец imMDV(R837-HCl)/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.12B представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 1 неделю после инъекции) против ракового антигена овальбумина (OVA) в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV(R837-основание) образец/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.12C представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 1 неделю после инъекции) против ракового антигена овальбумина (OVA) по отношению к мультидоменной везикуле, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV[R837-HCl:R837-основание (1:1)/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.13А представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 3 недели после инъекции) против ракового антигена овальбумина (OVA) в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV (R837-HCl) образец/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.13B представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 3 недели после инъекции) против ракового антигена овальбумина (OVA) в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV(R837)-основание) образец/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.13C представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 3 недели после инъекции) против ракового антигена овальбумина (OVA) по отношению к мультидоменной везикуле, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV [R837-HCl: R837-основание) (1:1) образец/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.14А представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 5 недель после инъекции) против ракового антигена OVA в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV(R837-HCl) образец, 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV).
Фиг.14B представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 5 недель после инъекции) против ракового антигена OVA в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV(R837-основание) образец, 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV).
Фиг.14C представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 5 недель после инъекции) против ракового антигена OVA в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV[R837-HCl:R837-основание (1:1) образец, 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV).
Фиг.15А представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 1 неделю после бустерной иммунизации у мышей на 5-й неделе) против ракового антигена овальбумина (OVA) по отношению к мультидоменной везикуле, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV(R837-HCl) образец/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.15B представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 1 неделю после бустерной иммунизации у мышей на 5-й неделе) против ракового антигена овальбумина (OVA) по отношению к мультидоменной везикуле, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV(R837-основание) образец/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.15C представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG, через 1 неделю после бустерной иммунизации мышей на 5-й неделе) против ракового антигена овальбумина (OVA) в отношении мультидоменной везикулы, загруженной имиквимодом, в варианте осуществления настоящего изобретения (imMDV[R837-HCl: R837-основание (1:1) образец/ 1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: OVA + imMDV образец).
Фиг.16 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG) против ракового антигена овальбумина (OVA) у мышей, которые были подвергнуты бустерной иммунизации, и мышей, которые не были подвергнуты бустерной иммунизации на 5 неделе после иммунизации образцом imMDV(R837-HCl) + OVA в варианте осуществления настоящего изобретения (1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: imMDV (R837-HCl) + OVA).
Фиг.17 является графиком, иллюстрирующим гуморальные иммунные эффекты (IgG) против ракового антигена овальбумина (OVA) у мышей, которые были подвергнуты бустерной иммунизации, и мышей, которые не были подвергнуты бустерной иммунизации на 5 неделе после иммунизации образцом imMDV(R837-основание) + OVA в варианте осуществления настоящего изобретения (1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: imMDV(R837-основание) + OVA).
Фиг.18 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG) против ракового антигена овальбумина (OVA) у мышей, которые были подвергнуты бустерной иммунизации, и мышей, которые не получали бустерной иммунизации на 5 неделе после иммунизации образцом imMDV[R837-HCl: R837-основание (1:1) образец] + OVA в варианте осуществления настоящего изобретения (1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: imMDV [образец R837-HCl: R837-основание (1:1)].
Фиг.19 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG) против ракового антигена овальбумина (OVA), которые устойчиво проявляются через 1, 2 и 6 недель после первичной и бустерной иммунизации на 5 неделе образцом imMDV(R837-HCl) + OVA в варианте осуществления настоящего изобретения (1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: imMDV (R837-HCl) + OVA образец).
Фиг.20 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG) против ракового антигена овальбумина (OVA), которые устойчиво показаны через 1, 2 и 6 недель после первичной и бустерной иммунизации на 5 неделе образцом imMDV(R837-HCl) + OVA в варианте осуществления настоящего изобретения (1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: imMDV(R837-основание) + OVA образец).
Фиг.21 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (IgG) против ракового антигена овальбумина (OVA), которые устойчиво проявляются через 1, 2 и 6 недель после первичной и бустерной иммунизации образцом imMDV[R837-HCl: R837-основание (1:1) образец] + OVA в варианте осуществления настоящего изобретения (1: PBS, 2: OVA, 3: OVA + R837-HCl и 4: imMDV [R837-HCl: R837-основание (1:1) образец).
Фиг.22 представляет собой набор данных, сравнивающих гуморальные иммунные эффекты (IgG) против ракового антигена овальбумина (OVA), показанные на 1-4 неделе при иммунизации образцом imMDV(R837-HCl)+OVA с адъювантом в форме масла (DMSO)(R837) + OVA) в варианте осуществления настоящего изобретения (1: OVA, 2: imMDV (R837-HCl) + OVA, 3: DMSO (R837)+ OVA и 4: DMSO).
Фиг.23 представляет сравнение эффектов воспалительного ответа, показанных после иммунизации двумя вакцинами [imMDV(R837-HCl) + OVA и DMSO(R837) + OVA] у мышей в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.24 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (через две недели после внутримышечной инъекции) иммуномодулирующих материалов против вирусного антигена гемагглютинина (HA) в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.25 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты (через четыре недели после внутримышечной инъекции) иммуномодулирующих материалов против вирусного антигена гемагглютинина (HA) в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.26 представляет собой график, иллюстрирующий гуморальные иммунные эффекты иммуномодулирующих материалов против ракового антигена овальбумина (OVA) в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.27 представляет собой график, иллюстрирующий эффекты иммунной индукции клеток для иммуномодулирующих материалов против ракового антигена овальбумина (OVA) в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.28 демонстрирует полученные оптическим микроскопом изображения образцов мультидоменных везикул imMDV(SQ-Gem), imMDV(OA-Gem) и imMDV(Gem) в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.29 представляет собой график, подтверждающий, что загруженный гемцитабин медленно высвобождается в мультидоменной везикуле, содержащей сквален, тогда как большая часть загруженного лекарственного средства высвобождается в течение 24 часов в мультидоменной везикуле, не содержащей сквалена, в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.30 представляет собой график, подтверждающий, что при использовании вместо животного масла, такого как сквален, растительного масла с олеиновой кислотой, характер замедленного высвобождения загруженного гемцитабина проявляет форму плато в течение от 24 до 72 часов, а затем через 72 часа проявляет линейный характер, в варианте осуществления настоящего изобретения.
Фиг.31 является графиком, иллюстрирующим imMDV(паклитаксел) и характер высвобождения лекарственного средства из Примера 4-2 настоящего изобретения.
Фиг.32 иллюстрирует imMDV(доксорубицин) из Примера 4-2 настоящего изобретения.
Фиг.33 иллюстрирует imMDV(метотрексат) из Примера 4-2 настоящего изобретения.
Фиг.34 иллюстрирует imMDV(оксалиплатин) из Примера 4-2 настоящего изобретения.
Фиг.35 иллюстрирует imMDV(MK-2206) из Примера 4-3 настоящего изобретения.
Фиг.36 иллюстрирует imMDV(PF-04691502) из Примера 4-4 настоящего изобретения.
Фиг.37 иллюстрирует imMDV(азацитидин) из Примера 4-5 настоящего изобретения.
Фиг.38 является графиком, иллюстрирующим imMDV(ресмоностат) и характер высвобождения лекарственного средства из Примера 4-5 настоящего изобретения.
Фиг.39 представляет собой график, иллюстрирующий imMDV(панобиностат) и характер высвобождения лекарственного средства из Примера 4-5 настоящего изобретения.
Фиг.40 иллюстрирует imMDV(OTX015(iBET)) из Примера 4-5 настоящего изобретения.
Фиг.41 иллюстрирует imMDV(BLZ945) из Примера 4-6 настоящего изобретения.
Фиг.42 иллюстрирует imMDV(целекоксиб) из Примера 4-7 настоящего изобретения.
Фиг.43 иллюстрирует imMDV(GEM/R837) из Примера 5 настоящего изобретения.
Фиг.44 иллюстрирует imMDV(BLZ945/R837) из Примера 5 настоящего изобретения.
Способы в соответствии с изобретением
Далее примеры настоящего изобретения будут описаны подробно, так что специалисты в данной области техники, к которой относится настоящая заявка, могут легко выполнить настоящую заявку со ссылкой на прилагаемые чертежи. Однако настоящая заявка может быть реализована в различных формах и не ограничена вариантами осуществления, описанными в данном документе. Кроме того, чтобы четко объяснить настоящую заявку, части, которые не связаны с объяснением, опущены на чертежах, и подобные ссылочные позиции добавлены к аналогичным частям по всему описанию.
Во всем описании настоящей заявки, когда одна часть «соединена» с другой частью, это включает не только случай, когда они «напрямую связаны друг с другом», но также и случай, когда они «опосредованно связаны друг с другом» с другим элементом между ними.
Во всем описании настоящей заявки, когда один элемент расположен «на» другом элементе, это включает не только случай, когда один элемент приводится в контакт с другим элементом, но также и случай, когда между этими двумя элементами присутствует еще один элемент.
Во всем описании настоящей заявки, когда одна часть «включает» один составляющий элемент, если специально не описано иное, это не означает, что другой составляющий элемент исключен, но означает, что другой составляющий элемент может быть дополнительно включен. Во всем описании настоящей заявки термин степени, такой как «примерно» или «по существу», используется в соответствующем числовом значении или используется для обозначения значения, близкого к числовому значению, когда собственные производственные и материальные допустимые ошибки представлены в описанном значении, и используется для предотвращения незаконного использования недобросовестным нарушителем раскрытого содержания, включая числовое значение, показанное как точное или абсолютное, чтобы помочь пониманию настоящего изобретения. Во всем описании настоящей заявки такие термины, как «этап (осуществления или выполнения) ~» или «этап ~», не означают «этап для ~».
Во всем описании настоящей заявки термин «их комбинация (комбинации)», включенный в выражение типа Маркуша, означает смесь или комбинацию по меньшей мере одного, выбранного из группы, состоящей из составляющих элементов, описанных в выражении типа Маркуша, и означает включение по меньшей мере одного, выбранного из группы, состоящей из составляющих элементов.
Во всем описании настоящей заявки описание «A и/или B» означает «A или B, или A и B».
Далее варианты осуществления и примеры настоящего изобретения будут подробно описаны со ссылкой на прилагаемые чертежи. Однако настоящая заявка не может быть ограничена вариантами осуществления, примерами и чертежами.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается мультидоменная везикула, содержащая: по меньшей мере две липосомы, контактирующие и соединенные друг с другом, и внешнюю стенку мультидоменной везикулы, окружающую по меньшей мере две липосомы. Мультидоменная везикула образована из масляной фазы и водной фазы, где масляная фаза содержит первый иммуномодулирующий материал и жидкое масло; масляная фаза образует мембрану липосом и наружную стенку мультидоменной везикулы; водная фаза содержит второй иммуномодулирующий материал; водная фаза представляет собой внутреннюю водную фазу мембраны липосом и внешнюю водную фазу мембраны липосом; первый иммуномодулирующий материал представляет собой жирорастворимый иммуностимулирующий материал; второй иммуномодулирующий материал представляет собой водорастворимый иммуностимулирующий материал; и жидкое масло улучшает структурную стабильность по меньшей мере двух липосом, вступающих в контакт и связанных друг с другом.
Фиг.1 представляет собой поперечное сечение, иллюстрирующее структуру иммуномодулирующей мультидоменной везикулы (imMDV) в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. Как показано на фиг.1, мультидоменная везикула может включать наружную стенку мультидоменной везикулы, содержащую жирорастворимый иммуностимулирующий материал, и может иметь структуру капсулы размером примерно от 1 мкм до 100 мкм, которая содержит по меньшей мере две липосомы, образующих каждый домен внутри наружной стенки мультидоменной везикулы, окружающей по меньшей мере две липосомы.
Мультидоменная везикула, содержащая по меньшей мере две липосомы, может иметь усовершенствованную продолжительность действия материала активации иммунных клеток, эффективность активации иммунных клеток, эффективность инкапсуляции или физиологическую стабильность, по сравнению с одинарной липосомой и одинарной эмульсией в предшествующем уровне техники.
В варианте осуществления настоящего изобретения, как показано на фиг.1, внутренняя часть мембраны липосом относится к внутренней водной фазе, внешняя часть мембраны липосом относится к внешней водной фазе, а внутренняя водная фаза и внешняя водная фаза вместе означают «первую водную фазу». Внешняя водная фаза, которая находится снаружи мембраны липосом, относится к пространству между мембранами липосом и внешней стенкой мультидоменной везикулы. Кроме того, мультидоменная везикула может быть диспергирована в растворителе, и в этом случае дисперсионная фаза, в которой диспергирована мультидоменная везикула, то есть с внешней стороны мультидоменной везикулы, относится к «второй водной фазе».
В варианте осуществления настоящего изобретения мультидоменная везикула может иметь размер в диапазоне примерно от 1 мкм до 100 мкм, примерно от 1 мкм до 80 мкм, примерно от 1 мкм до 60 мкм, примерно от 1 мкм до 40 мкм, примерно от 1 до 20 мкм, примерно от 1 до 10 мкм, примерно от 10 до 100 мкм, примерно от 10 до 80 мкм, примерно от 10 до 60 мкм, примерно от 10 до 40 мкм, примерно от 10 до 20 мкм, примерно от 20 до 100 мкм, примерно от 20 до 80 мкм, примерно от 20 до 60 мкм, примерно от 20 до 40 мкм, примерно от 40 до 100 мкм, примерно от 40 до 80 мкм, примерно от 40 до 60 мкм, примерно от 60 до 100 мкм, примерно от 60 до 80 мкм, или примерно от 80 до 100 мкм.
В варианте осуществления настоящего изобретения мультидоменная везикула позволяет антигену и/или иммуномодулирующему материалу, загруженному в везикулу, иметь увеличенное время высвобождения по сравнению с одинарной липосомой или одинарной эмульсией, потому что распад медленно происходит от наружной стенки, составляющей внешнюю сторону везикулы, до внутренней мембраны, содержащей по меньшей мере две липосомы, и в результате можно модулировать функцию иммунных клеток in vivo в течение длительного периода времени.
В варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере две липосомы могут включать липосомы, внешние оболочки которых находятся в контакте друг с другом. Например, липосомы мультидоменной везикулы могут иметь улучшенную структурную стабильность и эффекты длительного высвобождения из мультидоменной везикулы, поскольку осуществляется межфазный контакт между внешними оболочками, и соответственно, липосомы не так быстро разрушаются, по сравнению с несколькими липосомами, где внешние оболочки отделены друг от друга.
В варианте осуществления настоящего изобретения жидкое масло может служить в качестве клея между доменами, состоящими из каждой липосомы, тем самым улучшая стабильность мультидоменной везикулы. Например, мультидоменная везикула может иметь улучшенную стабильность путем введения жидкого масла на внешнюю стенку доменной везикулы и обеспечения контакта внешних стенок липосом друг с другом, и соответственно, могут быть усилены эффекты замедленного высвобождения и структурная стабильность.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирорастворимый иммуностимулирующий материал может быть легко загружен в мультидоменную везикулу в жидком масле. Например, имиквимод (R837) и тому подобное, являющиеся слаборастворимыми материалами, которые трудно растворить в общем органическом растворителе, легко растворяются жидким маслом, так что слаборастворимый материал может быть загружен в пространство между липосомами вместе с жидким маслом в мультидоменной везикуле.
В варианте осуществления настоящего изобретения жидкое масло может служить в качестве адъюванта, который способствует активации иммунных клеток, и может быть выбрано из группы, состоящей, например, из животного масла, растительного масла, токоферола, минерального масла, касторового масла и их комбинаций.
В варианте осуществления настоящего изобретения животное масло может включать рыбий жир.
В варианте осуществления настоящего изобретения рыбий жир может быть использован без ограничений, с тем условием, что он является метаболизируемым маслом, и может включать, например, масло печени трески, масло печени акулы, китовый жир или тому подобное. Масло печени акулы содержит сквален, молекулу, известную как 2,6,10,15,19,23-гексаметил-2,6,10,14,18,22-тетракозагексаен, и ненасыщенный терпен, и может также включать насыщенный аналог сквалан. Рыбий жир, включая сквален или сквалан, легко доступен из коммерческих источников или может быть получен способами, известными в данной области техники.
В варианте осуществления настоящего изобретения масло животного происхождения может включать сало, смоляное (талловое) масло, говяжий жир и тому подобное.
В варианте осуществления настоящего изобретения растительное масло может представлять собой масло, полученное из орехов, семян, зерен или тому подобного, и может включать, например, арахисовое масло, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло или тому подобное.
В варианте осуществления настоящего изобретения токоферол может представлять собой токоферол-содержащий витамин Е. Хотя существуют различные токоферолы (α, β, γ, δ, ε или ξ), обычно можно использовать α-токоферол и, например, можно использовать DL-α-токоферол.
В варианте осуществления настоящего изобретения, путем введения жидкого масла в мультидоменную везикулу, иммуномодулирующий материал может быть легко растворен, и структурная стабильность мультидоменной везикулы может быть усилена. Например, когда в качестве жидкого масла используют сквален или олеиновую кислоту, липофильный или слаборастворимый иммуномодулирующий материал может быть легко солюбилизирован, и можно обеспечить синергетический эффект с иммуномодулирующим материалом посредством эффекта иммуноактивации для самих сквалена и олеиновой кислоты, и повышение структурной стабильности мультидоменной везикулы, но жидкое масло этим не ограничивается.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирорастворимые и водорастворимые иммуностимулирующие материалы могут быть иммуномодулирующим материалом, экспрессируемым в раковых клетках при стрессе, например, белком теплового шока, или могут быть материалом, индуцирующим активацию Т-клеток.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирорастворимые и водорастворимые иммуностимулирующие материалы могут включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из агониста toll-подобных рецепторов, сапонина, противовирусного пептида, индуктора инфламмасомы, лиганда NOD, лиганда сенсора цитозольной ДНК (CDS), лиганда стимулятора генов интерферона (STING) и их комбинаций, но не ограничиваются ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может относиться к компоненту, способному вызывать сигнальный ответ через сигнальный путь TLT путем генерации эндогенного или экзогенного лиганда в качестве прямого лиганда или в качестве непрямого лиганда.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может представлять собой натуральный агонист toll-подобного рецептора или синтетический агонист toll-подобного рецептора.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может представлять собой агонист, способный вызывать сигнальный ответ через TLR-1, и может включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей, например, из триацилированного липопептида (ЛП); фенолрастворимого модулина; липопептида Mycobacterium tuberculosis; бактериального липопептида из S- (2,3-бис(пальмитоилокси)-(2-RS)-пропил)-N-пальмитоил-(R)-Cys-(S)-Ser-(S)-Lys(4)-ОН; бактериального липопептида из Borrelia burgdorfei; тригидрохлорида (Pam3Cys) липопептида, который имитирует ацетилированный амино-конец липопептида OspA; и их комбинаций, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-2 и может включать, например, Pam3Cys-Lip, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-3 и может включать, например, Poly(I:C), Poly(ICLC), Poly(IC12U), амплиген и тому подобное, как серия Poly(I:C), но не ограничивается этим.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-4 и может включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей, например, из препарата белка наружной мембраны Shigella flexneri, AGP, CRX-527, MPLA, PHAD, 3D-PHAD, GLA и их комбинаций, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-5 и может включать, например, флагеллин или его фрагмент, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-7 или агонист TLR-8, и может включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей, например, из имиквимода, R837, резиквимода или молекулы имидазохинолина, такой как R848; VTX-2337; CRX642; имидазохинолина, ковалентно связанного с фосфолипидной группой или фосфонолипидной группой; и их комбинаций, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-9 и может включать, например, иммуностимулирующий олигонуклеотид, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующий олигонуклеотид может включать по меньшей мере один мотив CpG, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения сапонин может быть выбран из группы, состоящей из QS21, Quil A, QS7, QS17, β-эсцина, дигитонина и их комбинаций, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения противовирусный пептид может включать KLK, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения индуктор инфламмасомы может представлять собой трегалозо-6,6-дибегенат (TDB), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения лиганд NOD может представлять собой NOD2 агонист-синтетический мурамилтрипептид (M-TriLYS) или N-гликозилированный мурамилдипептид (агонист NOD2), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения лиганд CDS может представлять собой Poly(dA:dT), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения лиганд STING может представлять собой cGAMP, di-AMP или di-GMP, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения иммуномодулирующий материал может включать комбинацию одного, или двух или более агонистов toll-подобных рецепторов и может включать двойной агонист TLR2 и TLR7 (CL401) или двойной агонист TLR2 и NOD2 (CL429), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения иммуномодулирующий материал, включенный в мультидоменную везикулу, может быть выбран из группы, состоящей, например, из Pam3Cys-Lip, Poly (I:C), CRX-527, MPLA, флагеллина, имиквимода, резиквимода, CpG, QS21, M-MurNAc-Ала-D-изоГлн-Лиз (M-TriLys), трегалозо-6,6-дибегената (TDB), 8837, Poly(dA:dT), cGAMP и их комбинаций, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирорастворимый иммуностимулирующий материал может включать материал, выбранный из группы, состоящей, например, из катионного липида, MPLA, AGP, CRX-527, PHAD, 3D-PHAD, GLA, липопептида, Pam3Cys, Pam3Cys-Lip, DDA, имиквимода (основной формы), резиквимода (основной формы), VTX-2337, CRX642, сапонина (QS21), TDB, CL401, CL429 и их комбинаций.
В варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильный иммуностимулирующий материал может включать материал, выбранный из группы, состоящей, например, из CpG, имиквимода (HCl формы), резиквимода (HCl формы), Poly(I:C), STING, флагеллина, сапонина, пептида KLK, пептида - агониста NOD, Poly(dA:dT) и их комбинаций. Например, гидрофильный материал может быть конъюгирован с внешней стенкой мультидоменной везикулы даже через группу химической связи терминальной группы, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения посредством катионного липида индуцируется электростатическая сила притяжения с клеточной мембраной, которая является анионной, так что эффективность внутриклеточной доставки иммуномодулирующего материала может быть дополнительно улучшена.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения различные анионные и/или отрицательно заряженные иммуномодулирующие материалы и биоматериалы, такие как ДНК и РНК, могут быть эффективно загружены в мультидоменную везикулу путем включения катионного липида для образования мультидоменной везикулы. Например, анионные или отрицательно заряженные биоматериалы и/или иммуномодулирующие материалы на основе аминокислот ДНК или РНК могут быть загружены на наружную стенку мультидоменной везикулы или мембрану внутренних липосом, которая проявляет катионные характеристики, через электростатическую связь, но не ограничиваясь этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения катионный липид может включать материал, выбранный из группы, состоящей из 3β-[N-(N',N'-диметиламиноэтан) -карбамоил]холестерина гидрохлорида (DC-холестерина), диметилдиоктадециламмония (DDA), 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний пропана (DOTAP), 1,2-ди-O-октадеценил-3-триметиламмоний пропана (DOTMA), 1,2-димиристолеоил-sn-глицеро-3-этилфосфохолина (EPC), N1-[2-((1S)-1-[(3-аминопропил)амино]-4-[ди(3-аминопропил) амино]бутилкарбоксамидо)этил]-3,4-ди[олеилокси]-бензамида (MVL5), липида 1,2-диолеоил-3-диметиламмоний пропана (DODAP) и их комбинаций, но не ограничивается этим.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения поверхностно активное вещество наносят на наружную поверхность мультидоменной везикулы, так что мультидоменная везикула может быть стабильно диспергирована в водном растворе.
Поверхностно активное вещество наносят на наружную поверхность мультидоменной везикулы, что позволяет диспергировать мультидоменную везикулу в водном растворе, и например, поверхностно активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана (обычно называемый Tween), в частности, Полисорбат 20 и Полисорбат 80; сополимер этиленоксида (EO), пропиленоксида (PO) и/или бутиленоксида (BO); октоксинол (например, Тритон Х-100 или трет-октилфеноксиполиэтоксиэтанол); (октилфенокси)полиэтоксиэтанол (IGEPAL CA-630/NP-40); в качестве фосфолипида (фосфолипидного компонента), фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноланилин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, сфингомиелин и кардиолипин; этоксилат нонилфенола, такой как серия Tergitol™ NP; жирный эфир полиоксиэтилена, полученный из лауриловых, цетиловых и олеиловых спиртов (известный как поверхностно активное вещество Brij), такой как монолауриловый эфир триэтиленгликоля (Brij 30); и сложный эфир сорбитана (обычно известный как SPAN), такой как сорбитан триолеат (Span85) и сорбитан монолаурат, можно использовать по отдельности или в комбинации по меньшей мере двух поверхностно активных веществ. Например, в качестве поверхностно активного вещества может быть использована смесь этих поверхностно активных веществ, например, смесь Tween 80/ Span 85. Также может быть использована комбинация сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и октоксинола. Другая полезная комбинация может включать лаурет 9, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и/или октоксинол. Поверхностно активное вещество может быть использовано в количестве от 0,001 до 20 масс.% в расчете на общую массу всей мультидоменной везикулы, и может быть использован в количестве, например, от 0,01 до 1 масс.%, от 0,001 до 0,1 масс.%, от 0,005 до 0,02 масс.%; от 0,1 до 20 масс.%, от 0,1 до 10 масс.%, От 0,1 до 1 масс.% или примерно 0,5 масс.%.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается иммуномодулирующий материал, включающий мультидоменную везикулу в соответствии с настоящим изобретением и антиген.
В варианте осуществления настоящего изобретения антиген может быть выбран из группы, состоящей из белка, гена, клетки, вируса и их комбинаций, но не ограничивается этим. Например, белок может включать овальбумин, рекомбинантный белок, субъединицу и расщепленный белковый антиген, клетка может включать, например, дендритную клетку и Т-клетку, а вирус может включать, например, грипп, вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита A (HAV) и вирус папилломы человека (HPV), но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения антиген может быть выбран из группы, состоящей из аттенуированного живого целого микроорганизма, инертного микроорганизма, разрушенного микроорганизма, белка патогена, рекомбинантного белка, гликированного белка, пептида, полисахаридов, липополисахаридов, липопептида, полинуклеотида, клетки, вируса и их комбинации, но не ограничивается ими. Например, антиген может включать антиген, полученный из вируса гриппа, или антиген, полученный из раковых клеток, но не ограничивается этим. Например, иммуномодулирующий материал для внутрикожного введения может включать по меньшей мере один антиген для индукции множественных иммунных ответов in vivo, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения раковая клетка может быть получена с использованием линии раковых клеток или может быть выделена из раковой ткани (опухолевой ткани), присутствующей в организме. Кроме того, злокачественная опухоль может быть получена с применением противоракового лекарственного средства или облучения реальной раковой ткани, чтобы вызвать выработку белка, связанного с внутриклеточным стрессом, с последующим разрушением раковых клеток, но способ этим не ограничивается.
В варианте осуществления настоящего изобретения раковая клетка может включать раковые клетки легких, толстой кишки, центральной нервной системы, кожи, яичников, почек, молочной железы, желудка или толстой кишки, но не ограничивается этим.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения мультидоменной везикулы, включающий этапы: получения раствора масляной фазы путем растворения первого иммуномодулирующего материала и жидкого масла в растворителе; получения эмульсии вода-в-масле (В/М) путем диспергирования первой водной фазы, содержащей второй иммуномодулирующий материал, в растворе масляной фазы; и смешивания эмульсии вода-в-масле со вторым водным раствором и выпаривания растворителя, где первый иммуномодулирующий материал представляет собой жирорастворимый иммуностимулирующий материал, а второй иммуномодулирующий материал представляет собой водорастворимый иммуностимулирующий материал.
В варианте осуществления настоящего изобретения мультидоменная везикула обеспечивает для антигена и/или иммуномодулирующего материала, загруженного в везикулу, увеличенное время высвобождения по сравнению с одинарной липосомой или одинарной эмульсией, поскольку распад медленно происходит от наружной стенки, составляющей внешнюю сторону везикулы, до внутренней мембраны, содержащей по меньшей мере две липосомы, и в результате можно модулировать функцию иммунных клеток in vivo в течение длительного периода времени.
В варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере две липосомы могут включать липосомы, внешние оболочки которых находятся в контакте друг с другом. Например, липосомы мультидоменной везикулы могут иметь улучшенную структурную стабильность и эффекты длительного высвобождения мультидоменной везикулы, поскольку осуществляется межфазный контакт между внешними оболочками, и соответственно, липосомы разрушаются медленнее, по сравнению с несколькими липосомами, у которых внешние оболочки отделены друг от друга.
В варианте осуществления настоящего изобретения жидкое масло служит связующим веществом между доменами, состоящими из каждой липосомы, и таким образом, характеризуется улучшением стабильности мультидоменной везикулы. Например, мультидоменная везикула может иметь улучшенную стабильность за счет введения жидкого масла на внешнюю стенку доменной везикулы и обеспечения контакта внешних стенок липосом друг с другом, и соответственно, эффекты замедленного высвобождения и структурная стабильность могут быть усилены.
В варианте осуществления настоящего изобретения липофильный иммуностимулирующий материал может быть легко загружен в мультидоменную везикулу жидким маслом. Например, имиквимод (R837) и тому подобное, являющиеся слаборастворимыми материалами, которые трудно растворить в общем органическом растворителе, легко растворяются жидким маслом, так что слаборастворимый материал может быть загружен в пространство между липосомами вместе с жидким маслом в мультидоменной везикуле.
В варианте осуществления настоящего изобретения жидкое масло может служить в качестве адъюванта, который способствует активации иммунных клеток, и может быть выбрано из группы, состоящей, например, из животного масла, растительного масла, токоферола, минерального масла, касторового масла и их комбинаций.
В варианте осуществления настоящего изобретения животное масло может включать рыбий жир.
В варианте осуществления настоящего изобретения рыбий жир может быть использован без ограничений, если он является метаболизируемым маслом, и может включать, например, масло печени трески, масло печени акулы, китовый жир или тому подобное. Масло печени акулы содержит сквален, молекулу, известную как 2,6,10,15,19,23-гексаметил-2,6,10,14,18,22-тетракозагексаен, и ненасыщенный терпен, и может также включать насыщенный аналог сквалан. Рыбий жир, включая сквален или сквалан, легко доступен из коммерческих источников или может быть получен способами, известными в данной области техники.
В варианте осуществления настоящего изобретения масло животного происхождения может включать сало, смоляное (талловое) масло, говяжий жир и тому подобное.
В варианте осуществления настоящего изобретения растительное масло может представлять собой масло, полученное из орехов, семян, зерен или тому подобного, и может включать, например, арахисовое масло, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло или тому подобное.
В варианте осуществления настоящего изобретения токоферол может представлять собой токоферол-содержащий витамин Е. Хотя существуют различные токоферолы (α, β, γ, δ, ε или ξ), обычно можно использовать α-токоферол и, например, можно использовать DL-α-токоферол.
В варианте осуществления настоящего изобретения путем введения жидкого масла в мультидоменную везикулу иммуномодулирующий материал может быть легко растворен, и структурная стабильность мультидоменной везикулы может быть усилена. Например, когда в качестве жидкого масла используется сквален или олеиновая кислота, липофильный или слаборастворимый иммуномодулирующий материал может быть легко солюбилизирован, и можно обеспечить синергетический эффект с иммуномодулирующим материалом благодаря эффекту иммуноактивации сквалена и олеиновой кислоты, и повысить структурную стабильность мультидоменной везикулы, но жидкое масло этим не ограничивается.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирорастворимые и водорастворимые иммуностимулирующие материалы могут представлять собой иммуномодулирующий материал, экспрессируемый в раковых клетках при стрессе, например, белок теплового шока, или могут представлять собой материал, индуцирующий активацию T-клеток.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирорастворимые и водорастворимые иммуностимулирующие материалы могут включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из агониста toll-подобных рецепторов, сапонина, противовирусного пептида, индуктора инфламмасомы, лиганда NOD, лиганда сенсора цитозольной ДНК (CDS), лиганда стимулятора генов интерферона (STING) и их комбинаций, но не ограничиваются ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может относиться к компоненту, способному вызывать сигнальный ответ через сигнальный путь TLT путем генерации эндогенного или экзогенного лиганда в качестве прямого лиганда или в качестве непрямого лиганда.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может представлять собой натуральный агонист toll-подобного рецептора или синтетический агонист toll-подобного рецептора.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может представлять собой агонист, способный вызывать сигнальный ответ через TLR-1, и может включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей, например, из триацилированного липопептида (ЛП); фенолрастворимого модулина; липопептида Mycobacterium tuberculosis; бактериального липопептида из S- (2,3-бис(пальмитоилокси)-(2-RS)-пропил)-N-пальмитоил-(R)-Cys-(S)-Ser-(S)-Lys(4)-ОН; бактериального липопептида из Borrelia burgdorfei; тригидрохлорида (Pam3Cys) липопептида, который имитирует ацетилированный амино-конец липопептида OspA; и их комбинаций, но не ограничиваются ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-2, и может включать, например, Pam3Cys-Lip, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-3 и может включать, например, Poly (I:C), Poly (ICLC), Poly(IC12U), амплиген и тому подобное, как серия Poly(I:C), но не ограничивается этим.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-4 и может включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей, например, из препарата белка наружной мембраны Shigella flexneri, AGP, CRX-527, MPLA, PHAD, 3D-PHAD, GLA и их комбинаций, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-5 и может включать, например, флагеллин или его фрагмент, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-7 или агонист TLR-8 и может включать по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей, например, из имиквимода, R837, резиквимода или молекулы имидазохинолина, такой как R848; VTX-2337; CRX642; имидазохинолина, ковалентно связанного с фосфолипидной группой или фосфонолипидной группой; и их комбинаций, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения агонист toll-подобного рецептора может включать агонист TLR-9 и может включать, например, иммуностимулирующий олигонуклеотид, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующий олигонуклеотид может включать по меньшей мере один мотив CpG, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения сапонин может быть выбран из группы, состоящей из QS21, Quil A, QS7, QS17, β-эсцина, дигитонина и их комбинаций, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения противовирусный пептид может включать KLK, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения индуктор инфламмасомы может представлять собой трегалозо-6,6-дибегенат (TDB), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения лиганд NOD может представлять собой агонист NOD2 – синтетический мурамилтрипептид (M-TriLYS) или N-гликозилированный мурамилдипептид (агонист NOD2), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения лиганд CDS может представлять собой Poly(dA:dT), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения лиганд STING может представлять собой cGAMP, di-AMP или di-GMP, но не ограничивается ими.
В варианте осуществления настоящего изобретения иммуномодулирующий материал может включать комбинацию одного, или двух или более агонистов toll-подобных рецепторов и может включать двойной агонист TLR2 и TLR7 (CL401) или двойной агонист TLR2 и NOD2 (CL429), но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения иммуномодулирующий материал, включенный в мультидоменную везикулу, может быть выбран из группы, состоящей, например, из Pam3Cys-Lip, Poly (I: C), CRX-527, MPLA, флагеллина, имиквимода, резиквимода, CpG, QS21, M-MurNAc-Ала-D-изоГлн-Лиз (M-TriLys), трегалозо-6,6-дибегената (TDB), 8837, Poly(dA:dT), cGAMP и их комбинации, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения жирорастворимый иммуностимулирующий материал может включать материал, выбранный из группы, состоящей, например, из катионного липида, MPLA, AGP, CRX-527, PHAD, 3D-PHAD, GLA, липопептида, Pam3Cys, Pam3Cys-Lip, DDA, имиквимода (основной формы), резиквимода (основной формы), VTX-2337, CRX642, сапонина (QS21), TDB, CL401, CL429 и их комбинаций.
В варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильный иммуномодулирующий материал может включать материал, выбранный из группы, состоящей, например, из CpG, имиквимода (формы HCl), резиквимода (формы HCl), Poly(I:C), STING, флагеллина, сапонина, пептида KLK, пептида-агониста NOD, Poly(dA:dT) и их комбинаций. Например, гидрофильный материал может быть конъюгирован с внешней стенкой мультидоменной везикулы даже через группу химической связи терминальной группы, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения посредством катионного липида индуцируется электростатическая сила притяжения с клеточной мембраной, которая является анионной, так что эффективность внутриклеточной доставки иммуномодулирующего материала может быть дополнительно улучшена.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения, путем включения катионного липида, различные анионные и/или отрицательно заряженные иммуномодулирующие материалы и биоматериалы, такие как ДНК и РНК, могут быть эффективно загружены в мультидоменную везикулу, чтобы образовать мультидоменную везикулу. Например, анионные или отрицательно заряженные биоматериалы и/или иммуномодулирующие материалы на основе аминокислот ДНК или РНК могут быть загружены на внешнюю стенку мультидоменной везикулы или мембрану внутренних липосом, которая проявляет катионные характеристики через электростатическую связь, но не ограничиваясь этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения катионный липид может включать материал, выбранный из группы, состоящей из 3β-[N-(N',N'-диметиламиноэтан) -карбамоил]холестерина гидрохлорида (DC-холестерина), диметилдиоктадециламмония (DDA), 1,2-диолеоил-3-триметиламмония пропана (DOTAP), 1,2-ди-O-октадеценил-3-триметиламмония пропана (DOTMA), 1,2-димиристолеоил-sn-глицеро-3-этилфосфохолина (EPC), N1-[2-((1S)-1-[(3-аминопропил)амино]-4-[ди(3-аминопропил) амино]бутилкарбоксамидо)этил]-3,4-ди[олеилокси]бензамида (MVL5), липида 1,2-диолеоил-3-диметиламмония пропана (DODAP) и их комбинаций, но не ограничивается этим.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения поверхностно активное вещество наносят на наружную поверхность мультидоменной везикулы, так что мультидоменная везикула может быть стабильно диспергирована в водном растворе.
Поверхностно активное вещество наносят на наружную поверхность мультидоменной везикулы, что позволяет диспергировать мультидоменную везикулу в водном растворе, и например, поверхностно активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана (обычно называемый Tween), в частности, Полисорбат 20 и Полисорбат 80; сополимер этиленоксида (EO), пропиленоксида (PO) и/или бутиленоксида (BO); октоксинол (например, Тритон Х-100 или трет-октилфеноксиполиэтоксиэтанол); (октилфенокси)полиэтоксиэтанол (IGEPAL CA-630/NP-40); в качестве фосфолипида (фосфолипидного компонента), фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноланилин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, сфингомиелин и кардиолипин; нонилфенол этоксилат, такой как серия Tergitol™ NP; жирный эфир полиоксиэтилена, полученный из лауриловых, цетиловых и олеиловых спиртов (известный как поверхностно активное вещество Brij), такой как монолауриловый эфир триэтиленгликоля (Brij 30); и сложный эфир сорбитана (обычно известный как SPAN), такой как сорбитантриолеат (Span85) и сорбитанмонолаурат, можно использовать по отдельности или в комбинации по меньшей мере двух поверхностно активных веществ.
Например, в качестве поверхностно активного вещества может быть использована смесь этих поверхностно активных веществ, например, смесь Tween 80/Span 85. Также может быть использована комбинация сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и октоксинола. Другая полезная комбинация может включать лаурет 9, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и/или октоксинол. Поверхностно активное вещество может быть использовано в количестве от 0,001 до 20 масс.% в расчете на общую массу всей мультидоменной везикулы, и может быть использован в количестве, например, от 0,01 до 1 масс.%, от 0,001 до 0,1 масс.%, от 0,005 до 0,02 масс.%; от 0,1 до 20 масс.%, от 0,1 до 10 масс.%, от 0,1 до 1 масс.% или примерно 0,5 масс.%.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается мультидоменная везикула, содержащая: по меньшей мере две липосомы, контактирующие и соединенные друг с другом, и внешнюю стенку мультидоменной везикулы, окружающую по меньшей мере две липосомы. Мультидоменная везикула образована из масляной фазы и водной фазы, где масляная фаза содержит первый иммуномодулирующий материал и жидкое масло; масляная фаза образует мембрану липосом и наружную стенку мультидоменной везикулы; водная фаза содержит второй иммуномодулирующий материал; водная фаза представляет собой внутреннюю водную фазу мембраны липосом и внешнюю водную фазу мембраны липосом; первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал являются материалами, контролирующими иммуносупрессивный фактор; и жидкое масло улучшает структурную стабильность по меньшей мере двух липосом, вступающих в контакт и связанных друг с другом.
Первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал могут дополнительно включать вышеописанный иммуностимулирующий материал. То есть первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал могут включать материал для контроля иммуносупрессивного фактора вместе с иммуностимулирующим материалом.
Кроме того, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается иммуномодулирующий материал, содержащий мультидоменную везикулу и антиген.
Кроме того, обеспечен способ получения мультидоменной везикулы, включающий этапы: получения раствора масляной фазы путем растворения первого иммуномодулирующего материала и жидкого масла в растворителе; получения эмульсии вода-в-масле (В/М) путем диспергирования первой водной фазы, содержащей второй иммуномодулирующий материал, в растворе масляной фазы; и смешивания эмульсии вода-в-масле со вторым водным раствором и выпаривания растворителя, где первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал представляют собой материалы, контролирующие иммуносупрессивный фактор.
В настоящем изобретении композиция для контроля микроокружения солидного рака на основе мультидоменной везикулы является новой формой иммуномодулирующей композиции для модуляции микроокружения рака и характеризуется включением лекарственного средства (материала для контроля иммуносупрессивного фактора), способного контролировать функции иммуносупрессивной клетки, и иммуносупрессивного материала, появляющегося в микроокружении солидного рака, в дополнение к ранее упомянутому материалу, который активирует иммунные клетки in vivo.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечена иммуномодулирующая мультидоменная везикула, имеющая морфологию капсул микроразмера, в которой множество липосом, включающих материал для контроля иммуносупрессивного фактора, способно контролировать функции иммуносупрессивного фактора, то есть иммуносупрессивная клетка и иммуносупрессивный материал в качестве основного компонента соединяются друг с другом, образуя соответствующие домены, и улучшается структурная стабильность множества липосом, связанных введенным компонентом жидкого масла. Кроме того, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечена композиция противоракового терапевтического агента на основе новой мультидоменной везикулы, которая позволяет преодолеть недостатки низкой эффективности инкапсуляции и короткой эффективной продолжительности действия одинарного липосомного материала, используемого в качестве различных фармацевтических композиций, и увеличить эффективную продолжительность модуляции иммунной функции.
Мультидоменная везикула в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения имеет преимущество в том, что эффективное время действия материала, модулирующего иммунную систему, может быть увеличено, поскольку материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, способный контролировать функции иммуносупрессивной клетки, и иммуносупрессивный материал, загруженный на наружную стенку и внутри везикулы, высвобождается, в то время как распад медленно происходит от наружной стенки везикулы к внутренней мембране.
Кроме того, мультидоменная везикула в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения позволяет увеличить эффективную продолжительность действия иммуностимулирующего материала путем загрузки материала для контроля иммуносупрессивного фактора, способного контролировать функции различных иммуносупрессивных клеток, и иммуносупрессивных материалов, имеющих липофильные свойства, в мембрану липосом и/или наружную стенку мультидоменной везикулы.
Мультидоменная везикула в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения позволяет увеличить эффективную продолжительность действия материала, контролирующего иммуносупрессивный фактор, путем загрузки материала, контролирующего иммуносупрессивный фактор, способного контролировать функции различных иммуносупрессивных клеток, и иммуносупрессивных материалов, имеющих гидрофильные свойства, внутрь липосом.
Мультидоменная везикула в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения позволяет увеличить эффективную продолжительность действия материала, контролирующего иммуносупрессивный фактор, способного контролировать функции иммуносупрессивной клетки, и иммуносупрессивного материала путем одновременной загрузки различных материалов для контроля иммуносупрессивного фактора, имеющих гидрофильные свойства, внутрь липосомы, а липофильного материала, контролирующего иммуносупрессивный фактор, в мембрану липосом и/или наружную стенку везикулы.
В примере из настоящего изобретения примеры лекарственного средства, способного контролировать функцию клеток-супрессоров миелоидного происхождения (MDSC), то есть материала, контролирующего иммуносупрессивный фактор, включают тадалафил, силденафил, L-AME, нитроаспирин, целекоксиб, NOHA, бардоксолон метил, D,L-1-метил-триптофан, 5-фторурацил, гемцитабин, 17-DMAG, пептид-Fc гибридные белки, ATRA, витамин A, витамин D3, витамин E, антитела GR1, золедроновую кислоту, сунитиниб, акситиниб, доцетаксел, сорафениб, кукурбитацин B, JSI-124, анти-IL-17-антитела, анти-гликановые антитела, анти-VEGF-антитела, бевацизумаб, антрациклин, тасквинимод, иматиниб и циклофосфамид, но не ограничиваются ими.
В примере из настоящего изобретения ингибитор PI3K включает PX-866, вортманнин, PI-103, пиктилисиб, GDC-0980, PF-04691502, BEZ235, XL765, XL147, BAY80-6946, GSK-2126458, бупарлисиб, BYL719, AZD8186, GSK-2636771, CH5132799, INK-1117 и тому подобное.
В примере из настоящего изобретения материал ингибитора PI3K-дельта включает AMG-319, иделалисиб, TRG-1202, INCB050465, IPI-145, дувелисиб, акалисиб, TG-1202, RV1729, RP-6530, GDC-0032 и тому подобные.
В примере из настоящего изобретения материал ингибитора PI3K-гамма включает IPI-549, IPI-145 и тому подобное.
В примере настоящего изобретения примеры лекарственного средства, способного контролировать функцию регуляторных Т-клеток (Treg), то есть материала, контролирующего иммуносупрессивный фактор, включают антитела против CD25 (даклизумаб), базиликсимаб, LMB-2, денилейкин дифтитокс (Ontak), двухвалентный IL-2 гибридный токсин, анти-TGF-бета антитела, фрезолимумаб, ингибиторы TGF-бетаR-киназы, LY2157299, растворимый TGF-бетаR I/II, ипилимумаб, тремелимумаб, пембролизумаб, ниволумаб, TIM-3 антитела, LAG-3 антитела, антитела против CD39, антитела против CD73, ингибиторы A(2A)R, целекоксиб, индометацин, диклофенак, ибупрофен, антитела TNFR2, антитела против GITR, бевацизумаб, антитела против OX40 (CD134), растворимый GITR лиганд, блокады для рецепторов хемокинов (CCR4, 5, 6, 10), циклофосфамид, сунитиниб, флударабин, ингибиторы PI3K p110(дельта), CliniMAC, могамулизумаб, финголимод, регуляторы для микроРНК (miR-155, miR-146a, miR-181a), 5-аза-2-дезоксицитидин, паклитаксел, иматиниб, сорафениб, циклоспорин А, такролимус, дазатиниб, поли-G-олигонуклеотид, лиганды TLR8, гемцитабин и 5-фторурацил, но не ограничиваются ими.
В примере настоящего изобретения лекарственное средство, способное модулировать функцию ассоциированных с опухолью макрофагов (ТАМ), то есть материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, представляет собой лекарственное средство, способное ингибировать рекрутирование макрофагов, и включает ингибиторы CCL2/CCR2 (Yondeli, RS102895), ингибиторы M-CSF или M-CSFR (антитела против M-CSF, JNJ-28312141, GW2580), хемоаттрактанты (CCL5, CXCL-12, VEGF) и ингибиторы их рецепторов, ингибиторы HIF и тому подобные, но не ограничивается ими.
Кроме того, лекарственное средство, способное ингибировать выживание ТАМ, то есть материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарственное средство, способное индуцировать экспрессию, из бисфосфонатов, клодроната, дазатиниба, анти-FR бета-антител, Shigella flexneri, легумаина и CD1d, но не ограничивается этим.
Кроме того, лекарственное средство, способное улучшать характеристики макрофагов М1, то есть материала, контролирующего иммуносупрессивный фактор, включает агонист TLR, который является агонистом NF-kB, антитела против CD40, тиазолидиндионы, тасквинимод, антитела против IL-10R, антитела против IL-10, олигонуклеотид (анти-IL-10R анти-IL-10), интерферон, который является агонистом STAT1, SHIP, способный индуцировать путь M1, GM-CSF, IL-12, тимозин альфа1, и тому подобное, но не ограничивается этим.
Кроме того, лекарство, способное ингибировать механизм, способствующий росту раковых клеток на основе макрофагов М2, то есть материал для контроля иммуносупрессивного фактора, включает сунитиниб, сорафениб, WP1066, корозоловую кислоту, олеаноловую кислоту, которые являются ингибиторами STAT3, ингибиторы STAT6, ингибиторы пути M2 (c-Myc, PPAR-альфа/гамма, PI3K, KLF4, HIFs, Ets2, DcR3 и mTOR), HRG, CuNG, MDXAA, силибинин и PPZ, но не ограничивается ими.
Кроме того, микроРНК-мишень, способная контролировать функцию макрофагов в микроокружении опухоли, включает miR-155, miR-511-3p и miR-26a.
Кроме того, целевое лекарственное средство, способное усиливать противоопухолевую эффективность путем таргетинга макрофагов в микроокружении опухоли, включает паклитаксел, доцетаксел, 5-фторурацил, алендронат, доксорубицин, симвастатин, гидразинокуркумин, амфотерицин В, ципрофлоксацин, рифабутин, рифампицин, эфавиренз, цисплатин, теофиллин, Pseudomonas экзотоксин A, золедроновую кислоту, трабектедин, силтуксимаб (анти-IL-6 антитела), дазатиниб, CpG-ODN, интерферон-альфа, -бета, -гамма, GM-CSF, IL-12, тимозин альфа-1, сунитиниб, 5,6-диметилксантенон-4-уксусную кислоту, силибинин, ингибиторы CCL2-CCR2 (PF-04136309, трабектедин, карлумаб), лиганд (имиквимод, 852A) блокатора передачи сигналов CSF1-CSF1R (BLZ945, PLX3397, эмактузумаб (RG7155), AMG-820, IMC-CS4, GW3580 и PLX6134) и Toll-подобный рецептор 7 (имиквимод, 852A), ингибиторы NF-kB (N-ацетил-1-цистеин, витамин C, бортезомиб, аспирин, салицилаты, производные индолкарбоксамида, аналоги хиназолина, талидомид, метаболиты простагландина), ингибиторы HIF-1 (2ME2, 17-AAG, кампотецин, топотекан, плевротин, 1-метилпропил, 2-имидазолил дисульфид и YC-1), агонист CXCR4 (AMD3100, AMD1498), ALX40-4C, T22, T140, CGP64222 и KRH-1636, но не ограничивается ими.
Примером настоящего изобретения может быть композиция на основе мультидоменной везикулы, содержащая фактор, подавляющий иммуносупрессивное окружение (ингибиторы трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета), нитроаспирин, ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ2), ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE-5) и лекарственные средства против интерлейкина 10 (IL-10)).
В примере настоящего изобретения ингибитор TGF-бета включает SB-505124, LY-364974 и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения нитроаспирин включает NCX 4040 и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения ингибитор СОХ-2 включает целекоксиб и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения ингибитор IDO включает индоксимод, NLG919 и тому подобное, но не ограничивается ими.
В примере настоящего изобретения ингибитор PDE-5 включает тадалафил (сиалис) и тому подобное, но не ограничивается этим.
В варианте осуществления настоящего изобретения материал для контроля иммуносупрессивного фактора микроокружения солидного рака, который содержит мультидоменную везикулу, может состоять из комбинаций по меньшей мере двух из лекарств, описанных выше.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения материал для контроля иммуносупрессивного фактора микроокружения солидного рака может представлять собой иммуномодулирующий материал, включающий мультидоменную везикулу, способный повышать терапевтическую эффективность, при которой естественные киллеры и Т-клетки, обладающие терапевтической способностью обнаруживать и непосредственно убивать раковые клетки, присутствующие в организме, эффективно выживают в организме.
Примером настоящего изобретения может быть композиция на основе мультидоменной везикулы, включающая антитела, служащие для супрессии иммунной контрольной точки (PD-1, PDL-1 CTLA-4, LAG-3, TIM-3 и CEACAM1) посредством метода активации Т-клеток путем прямого связывания в микроокружении солидного рака.
В примере настоящего изобретения антитело против CTLA-4 включает ипилимумаб и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-PD1 антитело включает ниволумаб и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-PDL1 антитело включает атезолизумаб и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-LAG-3 антитело включает BMS-986016 и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-TIM-3 антитело включает TSR-022 и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-CEACAM1 антитело включает CM-24 и тому подобное, но не ограничивается этим.
Примером настоящего изобретения является композиция на основе мультидоменной везикулы, включающая фактор коактивации (OX40, CD137, CD27 и CD40) и тому подобное способом активации T-клеток посредством прямого связывания в микроокружении солидного рака.
В примере настоящего изобретения анти-OX40 включает RG7888 и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-CD137 включает урелумаб и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-CD27 включает варлилумаб и тому подобное, но не ограничивается этим.
В примере настоящего изобретения анти-CD40 включает BMS-986090 и тому подобное, но не ограничивается этим.
Примером настоящего изобретения является композиция на основе мультидоменной везикулы, содержащая лекарственное средство, способное подавлять факторы индукции иммуносупрессии (Treg, MDSC, TAM, IDO и PD-L1) с помощью метода активации Т-клеток посредством непрямого связывания в микроокружении солидной опухоли.
Примером настоящего изобретения может быть композиция на основе мультидоменной везикулы, включающая противораковый агент, который повышает эффективность иммунных клеток путем индукции гибели иммуногенных клеток посредством химиотерапии.
Примером настоящего изобретения является композиция на основе мультидоменной везикулы, включающая лекарственное средство, способное убивать раковые клетки или контролировать микроокружение опухоли с помощью эпигенетического механизма.
В настоящем изобретении в качестве примера эпигенетического механизма материал ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMTi) включает материал, выбранный из 5-азацитидина, 5-аза-2-дезоксицитидина, децитабина, SGI-110, зебуларина, CP-4200, кладрибина, флударабина, клофарабина, прокаинамида, прокаина, гидралазина, дисульфирама, RG108, нанаомицина А, генистеина, эквола, куркумина, EGCG, ресвератрола, партенолида и тому подобного, но не ограничивается ими.
В настоящем изобретении, в качестве примера эпигенетического механизма, материал ингибитора гистондеацетилазы (HDACi) включает материал, выбранный из вориностата, абексиностата, субероиланилида, гидроксамовой кислоты, белиностата, панобиностата, ромидепсина, вальпроевой кислоты, энтиностата, гивиностата, резиминостата, квизиностата, прациностата, дациностата, пироксамида, CHR-3996, CBHA, трихостатина A, оксамфлатина, MC1568, тубацина, PCI-30451, тацединалина, моцетиностата, хидамида, BML-210, M344, бутирата, бутирата натрия, трапоксина А, апицидина, никотинамида, сплитомицина, EX-527, дигидрокумарина, теновина-D3, AGK2, AEM1, AEM2, камбинола, сиртинола, салермида, теновина-6, TMP-269, псаммаплина A, некстурастата A, RGFP966 и тому подобного, но не ограничивается этим.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров настоящего изобретения, но следующие Примеры приведены в качестве иллюстрации для облегчения понимания настоящего изобретения, и содержание настоящего изобретения не ограничивается следующими Примерами.
Пример 1. Получение и характеристика мультидоменной везикулы, включающей иммуномодулирующий материал
В примерах настоящего изобретения мультидоменную везикулу получали следующим образом.
1-1. Получение и характеристика мультидоменной везикулы на основе сквалена (imMDV(SQ))
Раствор масляной фазы получали растворением DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, полученную двойную эмульсию диспергировали в растворе дихлорметана. Дихлорметан удаляли с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы. Кроме того, контроль также получали таким же образом, как в Примере, за исключением того, что сквален не был включен.
В результате наблюдения структуры мультидоменной везикулы, как описано выше, с использованием оптического микроскопа и динамического рассеяния света (DLS, Otsuka Electronics Co., Ltd.), мультидоменная везикула, включающая сквален, имела однородный размер по сравнению с контролем, не включавшим сквален, и имела четкие контуры даже на границе с дисперсионной фазой [фиг.2(А) и 2(В)]. Напротив, можно видеть, что в контроле, не включающем сквален, сохранялись неправильные размеры и формы [фиг.2(С) и 2(D)].
Кроме того, фиг.3(A)-(C) представляют собой изображения, полученные путем оптической микроскопии мультидоменной везикулы, включающей сквален, а фиг.3(D)-(F) представляют собой изображения, полученные путем оптической микроскопии мультидоменной везикулы, не содержащей сквален. Как показано на фиг.3, можно видеть, что структуру мультидоменной везикулы можно четко наблюдать путем растворения флуоресцентного красителя родамина в растворе масляной фазы, и мультидоменная везикула, включающая сквален, имеет четкие контуры и диспергируется в водном растворе.
Когда был выполнен процесс удаления примесей для анализа стабильности после производства или процесс центрифугирования (около 2500 об./мин) для классификации мультидоменной везикулы по размеру, было видно, что мультидоменная везикула, включающая сквален [фиг.4(A) и 4(C)], сформировала стабильную структуру при минимальном изменении формы до и после центрифугирования, но большая часть структуры в контроле, не содержащем сквален, была разрушена [Фиг. 4(B) и 4(D)].
1-2. Получение и характеристика мультидоменной везикулы (imMDV-1: imMDV (MPLA)), включающей MPLA на основе сквалена.
Раствор масляной фазы получали растворением DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), монофосфориллипида A [MPLA, 10 мг, Avanti Polar Lipids, США], сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, образовавшуюся двойную эмульсию диспергировали в растворе дихлорметана. Дихлорметан удаляли с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы. Фиг.5 представляет собой оптическое изображение мультидоменной везикулы (imMDV-1:imMDV(MPLA)), включающей MPLA на основе сквалена.
Оценка эффекта активации иммунных клеток полученной мультидоменной везикулы
Влияние образцов imMDV(SQ) и imMDV(MPLA), полученных в Примерах 1-1 и 1-2, на активацию дендритных клеток, полученных из костного мозга (BMDC), и макрофагов, полученных из костного мозга (BMM), анализировали по секретируемым количествам провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6 и IL-12) с использованием экспериментального метода ИФА.
На Фиг.6 можно видеть, что при обработке imMDV(SQ) секреция TNF-α и IL-6 увеличивалась пропорционально используемой для обработки концентрации, и кроме того, на фиг.7 можно видеть, что даже когда проводили обработку imMDV(MPLA), секреция TNF-α, IL-6 и IL-12 увеличивалась пропорционально концентрации используемой для обработки мультидоменной везикулы.
Получение мультидоменной везикулы (imMDV), включающей антиген на основе сквалена (овальбумин) и определение характера высвобождения
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы), включающей овальбумин (5 мг, Sigma-Aldrich, США), в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, полученную двойную эмульсию диспергировали в растворе дихлорметана. Дихлорметан удаляли с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы. Кроме того, контроль также получали таким же образом, как в Примере, за исключением того, что сквален не был включен.
В результате анализа характеристик высвобождения мультидоменной везикулы, включающей антиген овальбумина и сквален (imMDV(SQ-OVA)), и мультидоменной везикулы, включающей только антиген овальбумина (imMDV(OVA)), было подтверждено, что антиген овальбумина медленно высвобождается из мультидоменной везикулы, включающей сквален, из-за замедленного высвобождения антигена овальбумина [фиг. 8].
1-3. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-2), включающей DDA на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), DDA (10 мг, Avanti Polar Lipids, США), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). После этого надосадочную жидкость удаляли после осаждения раствора масляной фазы с помощью центрифуги, и получали липосомы. Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-4. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-3), включающей MPLA/TDB на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), MPLA (10 мг), сквалена (12 мг), TDB (10 мг, Avanti Polar Lipids, США) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-5. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-4), включающей MPLA/DDA на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), MPLA (10 мг), DDA (10 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-6. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-5), включающей MPLA/QS21 на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), MPLA (10 мг), QS21 (10 мг, Desert King, США), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-7. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-6), включающей CpG на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолевата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы, 1 мг CpG, Bioneer, Корея) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 × g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-8. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-7), включающей Poly(I:C) на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы [5% сахарозы, 1 мг Poly(I:C) (Sigma-Aldrich, США)] в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 × g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-9. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-8), включающей резиквимод на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали растворением DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы, 5 мг резиквимода (Sigma-Aldrich, США)) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лзиина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-10. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-9), включающей имиквимод на основе сквалена, и подтверждение эффекта индукции иммунного ответа
Раствор масляной фазы получали растворением DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг), олеиновой кислоты (2 мг, Sigma-Aldrich, США), имиквимода (основная форма, Sigma-Aldrich, США) (5 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы. Имиквимод в форме HCl для растворения в водном растворе получали из имиквимода в форме основания посредством процесса, описанного ниже. 400 г имиквимода растворяли в смешанном растворе из 2000 мл дистиллированной воды и 900 мл н-бутанола (или 1-бутанола). К нему при перемешивании одновременно добавляли 150 мл 37% раствора HCl. После перемешивания раствора в интервале от 60 до 65°С до полного растворения имиквимода раствор охлаждали до 20-25°С и затем выдерживали в течение примерно 30 минут. Когда оставшийся раствор сушили в сушилке при комнатной температуре, можно было получить HCl имиквимод. После того, как полученный таким образом HCl-имиквимод растворялся во внутренней водной фазе во время процесса получения imMDV, imMDV получали, подвергая полученный раствор тому же процессу. Фиг.9 иллюстрирует изображения, полученные посредством оптического микроскопа, для мультидоменных везикул, в которые загружен имиквимод в форме HCl, загружен имиквимод в основной форме, и обе формы имиквимода загружены одновременно. Среди полученных мультидоменных везикул характер высвобождения имиквимода (imMDV (R837-HCl)) анализировали при 37°С с использованием камеры системы Transwell®. Количество высвобожденного лекарства определяли количественно, используя спектрометр УФ-Виз (фиг.10). Как показано на фиг.10, около 70% загруженного лекарства высвобождалось в течение более 8 суток. Кроме того, когда дендритные клетки, полученные из костного мозга (BMDC) обрабатывали образцом imMDV(R837-HCl), количество секретируемого типичного провоспалительного цитокина IL-6, связанного с иммунным ответом Th1, анализировали с использованием экспериментального метода ИФА. Как показано на фиг.11, было подтверждено, что секреция IL-6 была увеличена пропорционально использованной для обработки концентрации, и можно видеть, что R837-HCl, инкапсулированный в мультидоменной везикуле, высвобождается для активации иммунных клеток, подтверждая характер действия, подобный таковому для R837-HCl, используемого в качестве контроля.
Влияние мультидоменных везикул [imMDV(R837-HCl), imMDV(основание R837) и imMDV[R837-HCl:основание R837], включающих имиквимод, полученных в Примере, на образование антител против модельного антигена овальбумина было подтверждено в эксперименте на мышах (C57BL/6, самки в возрасте от 6 до 7 недель). Методом иммуноферментного анализа (ИФА) было определено, что гуморальный иммунный ответ увеличивался, когда 50 мкг мультидоменной везикулы вводили мышам.
Как видно на фиг.12A, 12B и 12C, было подтверждено, что гуморальный иммунный эффект (IgG, через 1 неделю после инъекции) против модельного антигена овальбумина (OVA) заметно повышен в экспериментальных группах, в которых применяли образцы мультидоменных везикул (12a: образец imMDV(R837-HCl), 12b: образец imMDV(основание R837) и 12c: образец imMDV[R837-HCl: R837-основание (1:1)]), в которых был загружен имиквимод. Кроме того, было подтверждено, что усиленный таким образом гуморальный иммунный эффект сохранялся даже через 3 недели (фиг.13A, 13B и 13C) и через 5 недель (фиг.14A, 14B и 14C) после инъекции.
Можно видеть, что гуморальный иммунный эффект заметно увеличивался, когда дополнительно проводили бустерную иммунизацию один раз спустя пять недель после первой инъекции (фиг.15A, 15B, 15C, 16, 17 и 18). Можно видеть, что усиленный гуморальный иммунный эффект устойчиво сохранялся даже через 1, 2 и 6 недель после бустерной иммунизации на 5 неделе (фиг.19, 20 и 21). Можно видеть, что индукция эффектов усиления иммунитета и устойчивости с помощью адъюванта на основе мультидоменных везикул превосходна даже по сравнению с адъювантом в масляной форме (DMSO(R837)), используемым на клинической стадии (фиг. 22). Прежде всего, наибольшим преимуществом является то, что феномен воспаления, развивающегося при введении адъюванта в масляной форме (DMSO(R837)), вообще не происходит, когда применяют адъювант на основе мультидоменной везикулы (imMDV (R837-HCl)) (фиг. 23).
1-11. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-10), включающей STING (циклическую ДНК) на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы, 1 мг STING (InvivoGen, США)) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-12. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-11), включающей MPLA/CpG на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг), MPLA (10 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы, 1 мг CpG) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-13. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-12), включающей MPLA и Poly (I:C) на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг), MPLA (10 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы [5% сахарозы, 1 мг Poly(I:C)] в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-14. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-13), включающей CpG/Poly(I:C) на основе сквалена
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы [5% сахарозы, 1 мг CpG и 1 мг Poly(I:C)] в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 × g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-15. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-14), включающей MPLA на основе касторового масла
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), MPLA (10 мг), касторового масла (12 мг, Sigma-Aldrich, США) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
1-16. Получение мультидоменной везикулы (imMDV-15), включающей MPLA на основе минерального масла
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), MPLA (10 мг), минерального масла (12 мг, Sigma-Aldrich, США) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Нвадосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали липосомы.
Пример 2. Оценка эффективности усиления иммунитета посредством мультидоменной везикулы против вирусного антигена
Чтобы исследовать специфический иммунный эффект против вирусов птичьего гриппа в образцах мультидоменных везикул, включающих материал, модулирующий иммунную функцию, полученных в Примере 1, исследовали влияние В-клеток, связанных, в частности, с выработкой антител при антителоспецифическомм иммунном ответе, на гуморальный иммунный ответ. Сначала самок мышей BALB/c и C57BL/6 (в возрасте от 5 до 6 недель) получали у KOATECH (Корея, Пхёнтхэк). Все эксперименты с использованием мышей проводились в соответствии с руководящими принципами Национального института здравоохранения Кореи по уходу и использованию лабораторных животных.
Сыворотки крови мышей собирали через 2 недели (фиг.24) и через 4 недели (фиг.25) после первой внутримышечной инъекции, и титр антител против белка HA в сыворотке крови измеряли методом иммуноферментного анализа (ИФА). В методе ИФА на планшете, покрытом белком HA, блокировали неспецифическое связывание с использованием ФБР/3% бычьего сывороточного альбумина (BSA), а затем сыворотку контрольной экспериментальной группы инкубировали при различных серийных разведениях. После этого добавляли мышиный IgG, к которому была присоединена пероксидаза хрена. Все инкубации проводили при 37°С в течение 1 часа, и сыворотку контрольной экспериментальной группы 3 раза промывали ФБР/ 0,05% Твином 20 после каждой стадии, упомянутой выше. После проявления реакции путем добавления 100 мкл тетраметилбензидина (TMB, BD Biosciences, США) в качестве субстрата, измеряли поглощение при 450 нм с помощью ИФА ридера, и результаты показаны на фиг.24 и 25.
Пример 3. Оценка эффективности усиления иммунитета против ракового антигена посредством мультидоменной везикулы
3-1: Подтверждение продукции OVA-специфических антител посредством мультидоменной везикулы
Вакцинные эффекты, направленные на профилактику рака, мультидоменной везикулы, включающей материал, модулирующий иммунную функцию, полученной в Примере 1, были подтверждены с помощью эксперимента на мышах (C57BL/6, самки в возрасте от 6 до 7 недель). Методом иммуноферментного анализа (ИФА) было установлено, что гуморальный иммунный ответ был повышен, когда 50 мкг иммуномодулирующего материала (вакцины против рака), включающего мультидоменную везикулу, вводили мышам, и результаты показаны на фиг.26 (измерение количества продуцируемого IgG). Гуморальный иммунный ответ был подтвержден путем взятия пробы крови у мышей после вакцинации для сравнения продуцированного количества иммуноглобулина G (IgG) с контрольной группой.
3-2: Подтверждение специфического клеточно-опосредованного ответа Т-клеток с применением мультидоменной везикулы
Был исследован клеточный иммунный ответ Т-клеток из селезенки мыши с применением мультидоменной везикулы, включающей материал, модулирующий иммунную функцию. Три мыши были отобраны из группы OVA и группы OVA-мультидоменной везикулы среди мышей, привитых в Примере 3-1, и через две недели селезенку удаляли у каждой мыши, а затем ткань селезенки переносили в стерилизованную чашку Петри, селезенку измельчали, используя клеточный фильтр, и клетки отделяли из эпителиальной ткани. Затем содержимое чашки Петри переносили в пробирку вместимостью 50 мл, и заполняли пробирку средой RPMI, центрифугировали пробирку при 1500 об./мин в течение 5 минут, а затем 5 мл буфера для лизиса эритроцитов (Sigma Aldrich) (Германия) добавляли к осадку, из которого была удалена надосадочная жидкость, для лизиса эритроцитов, и выдерживали осадок на водяной бане при 30°С в течение от 5 минут до 10 минут. Клетки, внесенные в пробирку, промывали ФБР и затем суспендировали в среде RPMI для выделения спленоцитов. Выделенные спленоциты распределяли в 96-луночном планшете по 5×105 клеток/100 мкл на чашке, покрытой IFN-гамма, и обрабатывали пептидом OVA, рестриктированным по МНС класса I, в концентрации 5 мкг/мл в течение 48 часов. После этого добавляли IFN-гамма, к которому была присоединена пероксидаза хрена. После начала реакции путем добавления 100 мкл 3-амино-9-этилкарбазола (ACE, BD Biosciences, США) в качестве субстрата проводили измерение с помощью метода иммуноферментных пятен (ELISPOT) (фиг.27).
Пример 4. Получение мультидоменной везикулы, нагруженной лекарственным средством для модуляции микроокружения солидного рака
4-1. Получение мультидоменной везикулы, содержащей материал для удаления MDSC
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы, 5 мг гемцитабина (Gemzar®, Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана, США)) в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). После этого смешанный раствор перемешивали вихревым способом в 3 мл внешней водной фазы (7,5% глюкозы, 40 мМ лизина) в течение 10 секунд. Наконец, хлороформ удаляли из полученной двойной эмульсии с использованием вакуумного испарителя, а остаточный растворитель удаляли, повышая температуру до 37°С. Надосадочную жидкость удаляли после выдерживания не содержащей растворителя дисперсии мультидоменных везикул при низкой температуре или осаждения дисперсии с помощью центрифуги, и получали мультидоменную везикулу (imMDV(SQ-Gem)). Мультидоменная везикула (imMDV(OA-Gem)), загруженная гемцитабином с включением масла олеиновой кислоты вместо жидкого масла сквалена, и мультидоменная везикула (imMDV(Gem)), загруженная гемцитабином, при этом не содержащая сквалена, может быть получена тем же способом, как описано выше. Фиг.28 иллюстрирует полученные с помощью оптического микроскопа изображения трех приготовленных таким способом образцов. Видно, что нагруженный гемцитабин в мультидоменной везикуле, включающей сквален, медленно высвобождается, тогда как большая часть нагруженного лекарственного средства высвобождается из мультидоменной везикулы, не содержащей сквален, в течение 24 часов (фиг. 29). Можно видеть, что, когда вместо животного масла, такого как сквален, используют растительное масло с олеиновой кислотой, характер замедленного высвобождения загруженного гемцитабина проявляет форму плато в течение от 24 до 72 часов, а затем через 72 часа проявляет линейный характер. Это подразумевает, что характер высвобождения загруженного лекарственного средства можно модулировать с использованием жидкого масла (фиг.30).
4-2. Получение мультидоменной везикулы, включающей лекарство, индуцирующее гибель иммуногенных клеток
Паклитаксел, доксорубицин, метотрексат и оксалиплатин были выбраны по индукции гибели раковых клеток из числа противоопухолевых агентов, которые служат для того, чтобы антиген-презентирующие клетки эффективно распознавали противораковый агент, и были получены мультидоменные везикулы, загруженные этими лекарственными средствами. Мультидоменные везикулы были получены с использованием того же способа, что и в Примере 4-1, но imMDV(паклитаксел) (фиг.31) использовали путем добавления лекарственного средства паклитаксела к раствору в масляной фазе, а мультидоменные везикулы, такие как imMDV(доксорубицин) (фиг.32), imMDV(метотрексат) (фиг.33) и imMDV(оксалиплатин) (фиг.34) были получены путем добавления каждого лекарства к внутренней водной фазе. Как видно из фиг.31, можно видеть, что загруженный препарат медленно высвобождался в течение 2 недель.
4-3. Получение мультидоменной везикулы, содержащей материал для удаления Treg клеток
Раствор масляной фазы получали растворением DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы, (Иматиниб: Гливек® (Novartis Pharmaceuticals Corp, Восточный Ганновер, Нью-Джерси, США)) 5 мг), в которой МК-2206 (ингибитор Akt, SelleckChem, 5 мг) диспергировали в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). Посредством тех же последовательных процессов, что и в Примере 4-1, получали мультидоменную везикулу (фиг.35).
4-4. Получение мультидоменной везикулы, содержащей лекарство, способное контролировать передачу сигналов PI3K
Раствор масляной фазы получали путем растворения DOPC (10 мг), холестерина (8 мг), сквалена (12 мг) и глицерина триолеата (12 мг) в хлороформе (1 мл). Полученный раствор масляной фазы диспергировали в 1 мл внутренней водной фазы (5% сахарозы (Иматиниб: Гливек® (Novartis Pharmaceuticals Corp, Восточный Ганновер, Нью-Джерси, США)) 5 мг), в которой PF-04691502 (ингибитор PI3K, SelleckChem, 5 мг) диспергировали в течение 10 минут с использованием гомогенизатора (20000 х g). Посредством тех же последовательных процессов, что и в Примере 4-1, получали мультидоменную везикулу (фиг. 36).
4-5. Получение мультидоменной везикулы, включающей лекарственное средство, способное контролировать эпигенетический механизм
Среди лекарств, способных индуцировать эпигенетический механизм, были отобраны азацитидин, ресминостат, панобиностат и OTX015(iBET), и были получены мультидоменные везикулы, загруженные этими препаратами. В частности, мультидоменные везикулы, такие как imMDV(азацитидин) (фиг.37), imMDV (ресминостат) (фиг.38), imMDV(панобиностат) (фиг.39) и imMDV(OTX015(iBET)) (фиг.40) были получены с использованием того же способа, что и в Примере 4-1, для добавления каждого лекарственного средства во внутреннюю водную фазу. Как видно из фиг.38 и 39, можно видеть, что загруженный препарат медленно высвобождался в течение 2 недель.
4-6. Получение мультидоменной везикулы, содержащей материал для удаления ТАМ клеток
Использовали тот же способ, что и в примере 4-1, но BLZ945 (ингибитор киназы CSF-1R), который представляет собой лекарственное средство, способное удалять TAM клетки, растворяли в масляной фазе, а затем получали мультидоменную везикулу (фиг.41).
4-7. Получение мультидоменной везикулы, содержащей противоопухолевый ингибитор иммуносупрессивных цитокинов
После того, как 5 мг лекарства - противоопухолевого ингибитора иммуносупрессивных цитокинов (целекоксиб, Sigma-Aldrich), растворяли в масляной фазе в Примере 4-1, была получен мультидоменная везикула (фиг. 42).
Пример 5. Получение мультидоменной везикулы, в которой объединены материалы, осуществляющие иммуномодуляцию микроокружения солидного рака
В качестве примера получения мультидоменной везикулы, в которой были объединены материалы, модулирующие иммунные функции в микроокружении солидного рака, получали мультидоменную везикулу (imMDV(GEM/R837)), имеющую стабильную структуру, одновременно содержащую гемцитабин (Пример 4-1), способный убивать MDSC и раковые клетки, и имиквимод (Пример 1-9), который представляет собой toll-подобный рецептор, служащий для активации иммунных клеток (фиг.43).
Кроме того, была получена мультидоменная везикула (imMDV(BLZ945/R837)), имеющая стабильную структуру, одновременно содержащая BLZ945 (Пример 4-6), который является лекарственным средством, способным удалять ТАМ клетки, и имиквимод (Пример 1-9), который является toll-подобным рецептором, служащим для активации иммунных клеток (фиг.44).
Вышеприведенное описание настоящего изобретения предоставлено в иллюстративных целях, и специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, поймут, что настоящее изобретение может быть легко модифицировано в другие конкретные формы без изменения технического духа или существенных признаков настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что вышеописанные примеры являются лишь иллюстративными во всех аспектах и не являются ограничительными. Например, каждый составной элемент, который описан как единичная форма, может быть реализован в распространенной форме, и аналогично, составные элементы, которые описаны как распространенные формы, могут быть реализованы в объединенной форме. Объем настоящего изобретения представлен формулой изобретения, которая приведена ниже, а не подробным описанием, и следует понимать, что значение и объем формулы изобретения, а также всех изменений или модифицированных форм, полученных на основе эквивалентных концепций, относятся к объему настоящего изобретения.
Промышленная применимость
Мультидоменная везикула в соответствии с настоящим изобретением может увеличивать эффективную продолжительность действия иммуномодулирующего материала путем одновременной загрузки различных иммуномодулирующих материалов внутрь липосом и иммуномодулирующего материала в мембрану липосом и/или наружную стенку везикулы. Кроме того, способ получения мультидоменной везикулы в соответствии с настоящим изобретением имеет преимущества в том, что устойчивость и стабильность при хранении в процессе производства мультидоменной везикулы могут быть улучшены путем введения жидкого масла, такого как сквален, где жидкое масло позволяет легко растворить типичные слаборастворимые иммуномодулирующие материалы, нерастворимые в общем органическом растворителе, и, соответственно, может быть получена мультидоменная везикула, содержащая различные слаборастворимые иммуномодулирующие материалы.
Claims (24)
1. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула, содержащая по меньшей мере две липосомы, контактирующие и соединенные друг с другом, и наружную стенку иммуномодулирующей мультидоменной везикулы, окружающую по меньшей мере две липосомы,
где иммуномоделирующая мультидоменная везикула образована из масляной фазы и водной фазы,
масляная фаза содержит первый иммуномодулирующий материал и жидкое масло и масляная фаза образует мембрану липосом и внешнюю стенку иммуномодулирующей мультидоменной везикулы,
водная фаза содержит второй иммуномодулирующий материал и водная фаза представляет собой внутреннюю водную фазу мембраны липосом и внешнюю водную фазу мембраны липосом,
первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал являются материалами, контролирующими иммуносупрессивный фактор, и
жидкое масло улучшает структурную стабильность по меньшей мере двух липосом, вступающих в контакт и связанных друг с другом, и
поверхностно-активное вещество покрывает внешнюю стенку иммуномодулирующей мультидоменной везикулы.
2. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, имеющая размер от 1 до 100 мкм.
3. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой жидкое масло включает масло, выбранное из группы, состоящей из животного масла, растительного масла, токоферола, минерального масла, касторового масла и их комбинаций.
4. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.3, в которой животное масло представляет собой сквален, а растительное масло представляет собой олеиновую кислоту.
5. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарство, которое модулирует иммуносупрессивное действие в микроокружении солидного рака.
6. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарство, способное контролировать функцию клеток-супрессоров миелоидного происхождения (MDSC).
7. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарство, способное контролировать функцию регуляторных Т-клеток (Treg).
8. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарство, способное контролировать функцию опухоль-ассоциированных макрофагов (ТАМ).
9. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарство, подавляющее иммуносупрессивный фактор микроокружения, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета), нитроаспирина, ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ2), ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (PDE-5) и лекарств, направленных против интерлейкина 10 (IL-10).
10. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает противораковый агент, который повышает эффективность иммунных клеток путем индукции гибели иммуногенных клеток посредством химиотерапии.
11. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарство, способное убивать раковые клетки или контролировать микроокружение опухоли посредством эпигенетического механизма.
12. Иммуномодулирующая мультидоменная везикула по п.1, в которой материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, включает лекарство, которое модулирует по меньшей мере одно иммуносупрессивное действие.
13. Иммуномодулирующий материал, включающий иммуномодулирующую мультидоменную везикулу по любому из пп.1-12 и антиген, где антиген выбран из группы, состоящей из белка, гена, клеточных лизатов и их комбинаций.
14. Способ получения иммуномодулирующей мультидоменной везикулы, включающий этапы:
получения раствора масляной фазы, содержащего первый иммуномодулирующий материал и жидкое масло;
получения эмульсии вода-в-масле (В/М) путем диспергирования первой водной фазы, содержащей второй иммуномодулирующий материал, в растворе масляной фазы; и
смешивания эмульсии вода-в-масле со вторым водным раствором,
где первый иммуномодулирующий материал и второй иммуномодулирующий материал являются материалами, контролирующими иммуносупрессивный фактор.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20170027303 | 2017-03-02 | ||
KR10-2017-0027303 | 2017-03-02 | ||
KR10-2018-0024901 | 2018-02-28 | ||
KR1020180024901A KR102069680B1 (ko) | 2017-03-02 | 2018-02-28 | 면역억제인자 제어물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물 |
PCT/KR2018/002517 WO2018160027A1 (ko) | 2017-03-02 | 2018-03-02 | 면역억제인자 제어물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2733124C1 true RU2733124C1 (ru) | 2020-09-29 |
Family
ID=63593132
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019130877A RU2736639C1 (ru) | 2017-03-02 | 2018-03-02 | Мультидоменная везикула, содержащая иммуностимулирующий материал, способ её производства и содержащая её иммуномодулирующая композиция |
RU2019130894A RU2733124C1 (ru) | 2017-03-02 | 2018-03-02 | Мультидоменная везикула, содержащая материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, способ её производства и содержащая её иммуномодулирующая композиция |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019130877A RU2736639C1 (ru) | 2017-03-02 | 2018-03-02 | Мультидоменная везикула, содержащая иммуностимулирующий материал, способ её производства и содержащая её иммуномодулирующая композиция |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190380960A1 (ru) |
EP (2) | EP3590509A4 (ru) |
JP (2) | JP2020509039A (ru) |
KR (2) | KR102069670B1 (ru) |
CN (2) | CN110582274A (ru) |
AU (2) | AU2018229137A1 (ru) |
CA (2) | CA3055080A1 (ru) |
RU (2) | RU2736639C1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102160146B1 (ko) | 2018-12-28 | 2020-09-28 | 주식회사 케이피티 | 오일분산형 이중캡슐의 제조방법 및 이에 의해 제조된 오일분산형 이중캡슐 |
CN111603556B (zh) * | 2020-04-26 | 2022-05-17 | 中山大学 | 一种新型冠状病毒亚单位纳米疫苗的制备和应用 |
CN114177281B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-04-11 | 电子科技大学 | 一种纳米疫苗及其制备方法和应用 |
CN114292813B (zh) * | 2022-03-02 | 2022-11-08 | 北京市希波生物医学技术有限责任公司 | 用于激活整体抗肿瘤免疫系统的培养基配方物及制备激动剂激活的整体免疫效应细胞的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020039596A1 (en) * | 1997-11-14 | 2002-04-04 | Hartoun Hartounian | Production of multivesicular liposomes |
WO2014046630A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Keskin, Dilek | Tumor targeted liposomal drug delivery system |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5723147A (en) * | 1987-02-23 | 1998-03-03 | Depotech Corporation | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride |
US5807572A (en) * | 1988-02-18 | 1998-09-15 | Depotech Corporation | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride |
ZA911974B (en) * | 1990-03-21 | 1994-08-22 | Res Dev Foundation | Heterovesicular liposomes |
NZ276305A (en) * | 1993-11-16 | 1997-10-24 | Depotech Corp | Controlled release vesicle compositions |
US5993850A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
AU6330896A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Governors Of The University Of Alberta, The | A method for eliciting a th1-specific immune response |
US5891467A (en) * | 1997-01-31 | 1999-04-06 | Depotech Corporation | Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes |
US6106858A (en) * | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
US6306432B1 (en) * | 1997-09-08 | 2001-10-23 | Chiron Corporation | High and low load formulations of IGF-I in multivesicular liposomes |
US20040247661A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-12-09 | Dov Michaeli | Liposomal vaccine |
EP1528915A2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-05-11 | Aphton Corporation | Liposomal vaccine |
US20050181035A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Dow Steven W. | Systemic immune activation method using non CpG nucleic acids |
KR101566815B1 (ko) * | 2008-08-25 | 2015-11-06 | (주)아모레퍼시픽 | 다중소포성 리포좀, 그 제조방법 및 이를 포함한 의약용 또는 화장료 조성물 |
SG184127A1 (en) * | 2010-03-19 | 2012-10-30 | Massachusetts Inst Technology | Lipid vesicle compositions and methods of use |
CN104959087B (zh) * | 2010-04-09 | 2017-08-15 | 帕西拉制药有限公司 | 用于配制大直径合成膜囊泡的方法 |
CN101836995A (zh) * | 2010-04-29 | 2010-09-22 | 湖南农业大学 | 复方磺胺间甲氧嘧啶钠多囊脂质体及其制备方法 |
US9770414B2 (en) * | 2010-05-13 | 2017-09-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent |
CU20100144A7 (es) * | 2010-07-06 | 2012-06-21 | Centro Inmunologia Molecular | Composiciones vacunales a base de sticholisina encapsulada en liposomas |
ES2770575T3 (es) * | 2010-10-28 | 2020-07-02 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Formulación de liberación sostenida de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo |
WO2012084951A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Enhanced immune response in bovine species |
ES2634669T3 (es) * | 2011-02-08 | 2017-09-28 | Halozyme, Inc. | Composición y formulación lipídica de una enzima de degradación de hialuronano y uso de la misma para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata |
EP2729127B1 (en) * | 2011-07-04 | 2018-05-02 | Statens Serum Institut | Methods for producing liposomes |
CN102764456B (zh) * | 2012-07-24 | 2014-10-15 | 上海交通大学 | 血管栓塞剂及其用途、制备方法 |
JP5988263B2 (ja) * | 2012-09-18 | 2016-09-07 | 国立大学法人京都大学 | 複数の被内包リポソームを内包するリポソーム及びその製造方法 |
CN105873941A (zh) * | 2013-12-16 | 2016-08-17 | 默克专利有限公司 | 生存素导向的癌症疫苗治疗 |
CN104983684B (zh) * | 2015-07-09 | 2018-04-03 | 钟志容 | 齐墩果酸多囊脂质体、制备方法及其应用 |
-
2018
- 2018-02-28 KR KR1020180024900A patent/KR102069670B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-28 KR KR1020180024901A patent/KR102069680B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-02 AU AU2018229137A patent/AU2018229137A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-02 EP EP18761580.2A patent/EP3590509A4/en not_active Withdrawn
- 2018-03-02 US US16/489,781 patent/US20190380960A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-02 CA CA3055080A patent/CA3055080A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-02 US US16/489,786 patent/US20190380961A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-02 RU RU2019130877A patent/RU2736639C1/ru active
- 2018-03-02 RU RU2019130894A patent/RU2733124C1/ru active
- 2018-03-02 EP EP18761258.5A patent/EP3590508A4/en not_active Withdrawn
- 2018-03-02 CA CA3055067A patent/CA3055067A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-02 JP JP2019547393A patent/JP2020509039A/ja active Pending
- 2018-03-02 CN CN201880029285.8A patent/CN110582274A/zh active Pending
- 2018-03-02 CN CN201880029326.3A patent/CN110582275A/zh active Pending
- 2018-03-02 AU AU2018227273A patent/AU2018227273A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-02 JP JP2019547392A patent/JP2020510663A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020039596A1 (en) * | 1997-11-14 | 2002-04-04 | Hartoun Hartounian | Production of multivesicular liposomes |
WO2014046630A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Keskin, Dilek | Tumor targeted liposomal drug delivery system |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
GEZSI A., et al. "Systems biology approaches to investigating the roles of extracellular vesicles in human diseases", Experimental & Molecular Medicinevolume. 2019: * |
KONOSHENKO M.Y., et al. "Isolation of Extracellular Vesicles: General Methodologies and Latest Trends", Biomed Res Int. 2018; 2018: 8545347; DOI: 10.1155/2018/8545347 * |
TALEGAONKAR SSBS, et al. "Vesicular systems: An overview", Indian J Pharm Sci. 2006; 68(2):141-153; DOI: 10.4103/0250-474X.25707. * |
ДЕМЬЯНЦЕВА Е.Ю., и др. Получение и разрушение эмульсий: учебно-методическое пособие/ВШТЭ СПбГУПТД. СПб., 2017. - 21 с.. GEZSI A., et al. "Systems biology approaches to investigating the roles of extracellular vesicles in human diseases", Experimental & Molecular Medicinevolume. 2019: 51:33; DOI: 10.1038/s12276-019-0226-2. KONOSHENKO M.Y., et al. "Isolation of Extracellular Vesicles: General Methodologies and Latest Trends", Biomed Res Int. 2018; 2018: 8545347; DOI: 10.1155/2018/8545347. TALEGAONKAR SSBS, et al. "Vesicular systems: An overview", Indian J Pharm Sci. 2006; 68(2):141-153; DOI: 10.4103/0250-474X.25707. * |
ДЕМЬЯНЦЕВА Е.Ю., и др. Получение и разрушение эмульсий: учебно-методическое пособие/ВШТЭ СПбГУПТД. СПб., 2017. - 21 с..51:33; DOI: 10.1038/s12276-019-0226-2# * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018227273A1 (en) | 2019-09-26 |
KR102069670B1 (ko) | 2020-01-23 |
KR20180101234A (ko) | 2018-09-12 |
CA3055080A1 (en) | 2018-09-07 |
EP3590508A4 (en) | 2021-01-13 |
JP2020509039A (ja) | 2020-03-26 |
JP2020510663A (ja) | 2020-04-09 |
CN110582275A (zh) | 2019-12-17 |
RU2736639C1 (ru) | 2020-11-19 |
KR20180101233A (ko) | 2018-09-12 |
EP3590508A1 (en) | 2020-01-08 |
AU2018229137A1 (en) | 2019-09-26 |
EP3590509A4 (en) | 2021-01-06 |
CN110582274A (zh) | 2019-12-17 |
CA3055067A1 (en) | 2018-09-07 |
US20190380960A1 (en) | 2019-12-19 |
KR102069680B1 (ko) | 2020-01-23 |
EP3590509A1 (en) | 2020-01-08 |
US20190380961A1 (en) | 2019-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2733124C1 (ru) | Мультидоменная везикула, содержащая материал, контролирующий иммуносупрессивный фактор, способ её производства и содержащая её иммуномодулирующая композиция | |
Lonez et al. | Cationic lipid nanocarriers activate Toll-like receptor 2 and NLRP3 inflammasome pathways | |
CN105324128B (zh) | 用于改善存活蛋白疫苗在癌症治疗中的功效的方法 | |
AU2008307042B2 (en) | Compositions comprising an antigen, an amphipathic compound and a hydrophobic carrier, and uses thereof | |
US20180162913A1 (en) | Methods for potentiating an immune response using depot-forming and non-depot-forming vaccines | |
KR101996538B1 (ko) | 이미다조퀴놀린계열 물질을 포함하는 나노에멀젼 및 이의 용도 | |
JP6487850B2 (ja) | アジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物、並びにこれらの製造方法 | |
JPWO2016194685A1 (ja) | アルミニウムを含有するアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 | |
US20100209452A1 (en) | Compositions comprising an antigen, an amphipathic compound and a hydrophobic carrier, and uses thereof | |
EP4115901A1 (en) | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof | |
KR102313988B1 (ko) | 비동심 다중나노도메인 베시클 및 나노리포좀을 포함하는 비경구 약물전달용 가역적 겔, 및 이를 포함하는 약물전달용 조성물 | |
KR20210111170A (ko) | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 | |
WO2024102332A1 (en) | Vaccine compositions comprising a neoantigen of kras |