RU2730550C1 - Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения - Google Patents

Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2730550C1
RU2730550C1 RU2019114832A RU2019114832A RU2730550C1 RU 2730550 C1 RU2730550 C1 RU 2730550C1 RU 2019114832 A RU2019114832 A RU 2019114832A RU 2019114832 A RU2019114832 A RU 2019114832A RU 2730550 C1 RU2730550 C1 RU 2730550C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazol
methoxyphenyl
tolylselanyl
ethoxybenzylidene
mmol
Prior art date
Application number
RU2019114832A
Other languages
English (en)
Inventor
Егор Алексеевич Длин
Александр Александрович Выговский
Александр Валериевич Финько
Елена Кимовна Белоглазкина
Александр Георгиевич Мажуга
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority to RU2019114832A priority Critical patent/RU2730550C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2730550C1 publication Critical patent/RU2730550C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к таким областям материаловедения, как биоорганическая химия и молекулярная биология, а именно к соединению, представляющему собой производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или оптическому изомеру,
Figure 00000020
где R1 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила, R2 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы, R3 - фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метила. Также предложены способ синтеза соединения формулы 1, активный компонент, представляющий собой соединение формулы 1, применение соединения, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ профилактики и лечения онкологического заболевания. Предложенные соединения обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для терапии онкологических заболеваний. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 38 пр.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к области биоорганической химии, молекулярной биология и фармацевтике, и касается синтеза нового семейства биологически активных веществ - селенсодержащих гидантоинов, которые могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
Уровень техники
На сегодняшний день, онкологические заболевания предстательной железы являются одной из самых распространенных причин смерти среди мужчин старшей возрастной категории [Tykvart J; Schimer J;
Figure 00000001
J; Pachl P;
Figure 00000002
L; Majer P; et al. Rational design of urea-based glutamate carboxypeptidase II (GCPII) inhibitors as versatile tools for specific drug targeting and delivery. Bioorganic Med Chem, 2014,22,4099-108]. Работы Хаггинса и Ходжеса впервые показали зависимость развития рака предстательной железы от экспрессии андрогенового рецептора [Figg WD; Chau CH; Small EJ. Drug Management of Prostate Cancer. New York, NY: Springer New York; 2010]. В настоящее время, терапия антиандрогеновыми препаратами является одной из основных разновидностей терапии онкологических патологий предстательной железы, наряду с гормональной терапией, хирургическим вмешательством, лучевой терапией и химиотерапией.
Гидантоин и его производные являются привилегированными биологически активными фрагментами. Известно, что многие из них характеризуются противораковой [Mudit M; Khanfar M; Muralidharan A; Thomas S; Shah G V.; van Soest RWM; et al. Discovery, design, and synthesis of anti-metastatic lead phenylmethylene hydantoins inspired by marine natural products. Bioorganic Med Chem, 2009,17,1731-8, Basappa; Ananda Kumar CS; Nanjunda Swamy S; Sugahara K; Rangappa KS. Anti-tumor and anti-angiogenic activity of novel hydantoin derivatives: Inhibition of VEGF secretion in liver metastatic osteosarcoma cells. Bioorganic Med Chem, 2009,17,4928-34], антидиабетической [
Figure 00000003
L;
Figure 00000004
L;
Figure 00000005
M;
Figure 00000006
E;
Figure 00000007
L;
Figure 00000008
Z; et al. Synthesis of and a comparative study on the inhibition of muscle and liver glycogen phosphorylases by epimeric pairs of D-gluco- and D-xylopyranosylidene-spiro-(thio)hydantoins and N-(D-glucopyranosyl) amides. J Med Chem, 2001,44,2843-8] и антиконвульсантной [Thenmozhiyal JC; Wong PTH; Chui WK. Anticonvulsant Activity of Phenylmethylenehydantoins: A Structure-Activity Relationship Study. J Med Chem, 2004,47,1527-35] активностью. Одним из самых успешных примеров, является энзалутамид («Xtandi») (I), который применяется в клинической практике с 2012 года и является антиандрогеновым препаратом [Zhou AN; Li B; Ruan L; Wang Y; Duan G; Li J. An improved and practical route for the synthesis of enzalutamide and potential impurities study. Chinese Chem Lett, 2017,28,426-30].
Figure 00000009
Область применения селенсодержащих препаратов, на сегодняшний день остается до конца не изученной из-за крайне малочисленных примеров применения данного типа препаратов в медицинской практике. Наиболее изучаемым фармацевтическим препаратом на сегодняшний день является «Ebselen». Также в последние годы был разработан ряд его производных, которые также находятся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний [Engman L; Cotgreave I; Angulo M; Taylor CW; Paine-Murrieta GD; Powis G. Diaryl chalcogenides as selective inhibitors of thioredoxin reductase and potential antitumor agents. Anticancer Res, 1997,17,4599-605]. Однако, на сегодняшний день, основным недостатком данного класса соединений является сложность синтеза (многостадийный синтез), а также высокая общая токсичность. Все перечисленные выше факторы препятствуют применению данных соединений в практике.
До недавнего времени, селенсодержащие органические соединения не были предметом интенсивного изучения из-за распространенного мнения об их токсичности. Однако после открытия селенсодержащих ферментов, таких как: глицин редуктаза [Sliwkowski MX; Stadtman ТС. Selenium-dependent glycine reductase: differences in physicochemical properties and biological activities of selenoprotein A components isolated from Clostridium sticklandii and Clostridium purinolyticum. Biofactors, 1988,1,293-6], глутатион пероксидаза [Wirth Т. Small Organoselenium Compounds: More than just Glutathione Peroxidase Mimics. Angew Chemie Int Ed, 2015,54,10074-6], тиоредоксин редуктаза [Tabassum A; Bristow RG; Venkateswaran V. Ingestion of selenium and other antioxidants during prostate cancer radiotherapy: A good thing? Cancer Treat Rev, 2010,36,230-4] и т.д., химия селенорганических соединений стала объектом оживленных исследований. Из всего спектра известных на сегодняшний день селенсодержащих биологически активных препаратов, по крайней мере два уже применяются в клинической практике: эбселен [Aras M;
Figure 00000010
M; Meydan S; Nacar E;
Figure 00000011
M;
Figure 00000012
KT; et al. Effects of ebselen on ischemia/reperfusion injury in rat brain. Int J Neurosci, 2014,124,771-6] (антиоксидантные и противовоспалительные свойства) и Se-метилселеноцистеин (антиоксидантная и противораковая активность). Ряд других перспективных биологически активных селенсодержащих соединений на сегодняшний день находятся на различных стадиях клинических исследований [Cao S; Durrani FA;
Figure 00000013
K; Rustum YM. Se-methylselenocysteine offers selective protection against toxicity and potentiates the antitumour activity of anticancer drugs in preclinical animal models. Br J Cancer, 2014,110,1733-43]. Наиболее примечательные примеры селенсодержащих биологически активных препаратов приведены на схеме 1 [Ivanenkov YA; Veselov MS; Rezekin IG; Skvortsov DA; Sandulenko YB; Polyakova M V.; et al. Synthesis, isomerization and biological activity of novel 2-selenohydantoin derivatives. Bioorganic Med Chem, 2016,24,802-11].
Figure 00000014
Технической проблемой, решаемой настоящим изобретением, является отсутствие соединений, обладающих селективной токсичностью.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом является синтез новых производных 2-селеногидантоина, характеризация полученных соединений физико-химическими методами, проявляющих селективную токсичность по отношению к раковым клеткам различных типов, а также простой способ синтеза указанных соединений. Предлагаемое изобретение позволяет значительно расширить круг получаемых производных с ростом вероятности нахождения более селективных соединений и соединений с большей биологической активностью.
Поставленный технический результат достигается новыми производными 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемыми солями, или оптическими изомерами, где:
Figure 00000015
R1 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила;
R2 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы;
R3 - фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метила.
Соединение общей формулы 1 представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:
(Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.1)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.2)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-фторофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.3)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.4)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.5)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.6)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(фенилселанил)-имидазол-4-он (1.7)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.8)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.9)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.10)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((4-толил)селанил)-имидазол-4-он (1.11)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.12)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((2-толил)селанил)-имидазол-4-он (1.13)
(Z)-4-((4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-имидазол-2-ил)селанил)бензонитрил (1.14)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((4-нитрофенил)селанил)-имидазол-5-он (1.15)
(Z)-4-бензилиден-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.16)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.17)
(Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.18)
(Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-1-имидазол-5-он (1.19)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-4-(4-трифторметил)бензилиден-имидазол-5-он (1.20)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(тиофен-2-илметилен)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.21)
(Z)-4-этоксибензилиден)-1-(3-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.22)
(Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.23)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-фенил-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.24)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.25)
(Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.26)
(Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.27)
(Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.28)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-он (1.29)
(Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-(п-толилселанил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил) бензонитрил (1.30)
(Z)-1-циклопропил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.31)
(Z)-1-бензил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.32).
Технический результат также достигается способ синтеза соединения общей формулы 1, заключающийся в том, что соответствующий 2-селеногидантоин растворяют в органическом растворителе, затем добавляют арилборную кислоту, соль меди и лиганд для растворения соли меди, после растворения всех компонентов, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре от 2 до 3 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30±15 мин при температуре кипения растворителя, после окончания реакции, из реакционной смеси удаляют неорганические примеси, а оставшуюся органическую фракцию концентрируют удаляя растворитель, выделяют целевой продукт методом колоночной хроматографии, после чего полученный порошок сушат на воздухе до постоянной массы. При этом на 250±50 мг исходного 2-селеногидантоина берут от 5 до 10 мл органического растворителя, в качестве которого используют тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, а соли меди и лиганда берут из расчета 1.5±0.4 мольных эквивалента на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина.
Предпочтительно, в качестве арилборной кислоты использовать различные ароматические и гетероароматические борные кислоты с донорными и акцепторными заместителями, при этом на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина берут от 1 до 5 мольных эквивалента арилборной кислоты.
Предпочтительно в качестве солей меди использовать двухвалентные соли меди, а в качестве лиганда - соединения, способные образовывать прочные одноядерные комплексы с ионом меди (II). Для осуществления способа предпочтительно в качестве лигандов использовать 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин или тетраметилэтилен диамин.
Для отделения неорганических компонентов реакционную смесь предпочтительно промывать насыщенным раствором ЭДТА и экстрагировать этилацетатом или дихлорметаном.
Предпочтительно удалять растворитель на вакуумном роторном испарителе.
Технический результат также достигается активным компонентом, обладающим свойством ингибитора андрогенового рецептора, представляющим собой соединение общей формулы 1.
Технический результат также достигается применением соединения общей формулы 1 в качестве ингибитора андрогенового рецептора.
Также технический результат достигается фармацевтической композицией для профилактики и лечения онкологического заболевания, связанного с активностью андрогенового рецептора, содержащей активный компонент в терапевтически эффективном количестве, при этом онкологическое заболевание представляет собой рак простаты.
Технический результат также достигается лекарственным средством для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, выполненным в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент или фармацевтическую композицию.
Также технический результат достигается способом ингибирования андрогенового рецептора, заключающимся во введении в клетку соединения общей формулы 1.
Осуществление изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«IC50» (ПК50) - концентрация соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование ферментативной активности
«Арил» - ароматическая моноциклическая или полициклическая система, включающая от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с ароматической и неароматической циклической системой или гетероциклом, включая арил, ароил, аралкокси, арилгидрокси, арилокси, арилоксикарбонил, аралкилтио, арилсульфонил, арилгалоген, гетероарил гетероциклил, гетероаралкилокси, гетероарилтио, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к фрагменту, например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.
«Активный компонент» (лекарственное начало, лекарственная субстанция лекарственное вещество, drag-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Препарат (лекарственное средство)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "PharmaceuticalSalts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С.
Заявляемые в данном изобретении синтезированные впервые 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-оны (3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-оны) общей формулы 1:
Figure 00000016
или их фармацевтически приемлемые соли, или оптические изомеры, где:
R1 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила;
R2 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы;
R3 - фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метила
Заявляемые соединения могут быть использованы в качестве биологически активного компонента, являющегося антагонистом андрогенового рецептора.
Представленные ниже соединения формул (1.1-1.12) иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Figure 00000017
Способ синтеза новых 3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-онов заключается в растворении исходных 2-селеногидантоина, арилборной кислоты и ацетата меди в органическом растворителе. Для этого соответствующий 2-селеногидантоин растворяют в органическом растворителе из расчета от 5 до 10 мл растворителя на 250±50 мг исходного 2-селеногидантоина. В качестве органического растворителя могут быть использованы тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид. В качестве арилборной кислоты используют различные ароматические и гетероароматические борные кислоты с донорными и акцепторными заместителями. Затем добавляют арилборную кислоту, взятую из расчета от 1 до 5 мольных эквивалента арилборной кислоты на 1 мольный эквивалент исходного 2-селеногидантоина. Наилучший результат достигается при использовании 4 мольных эквивалента арилборной кислоты взятые на 1 мольный эквивалент исходного 2-селеногидантоина, однако реакция будет протекать при любом содержании арилборной кислоты в указанном диапазоне. Затем добавляют 1,10-фенантролин и соли меди (II), взятые из расчета 1.5±0.4 мольных эквивалента соли меди и лиганда на эквивалент исходного 2-селеногидантоина. В качестве солей меди используют любые двухвалентные соли меди, например, хлориды, сульфаты, нитраты, бромиды, фториды и ацетаты. Для растворения солей меди необходимо использование лиганда. Лиганд должен образовывать прочные одноядерные комплексы с ионом меди (II). Наибольшим сродством к данному иону обладают азотсодержащие лиганды. Также для повышения селективности и каталитической активности, в качестве лигандов желательно использовать ароматические вещества, что, в силу их плоского строения и наличия сопряженной электронной системы, улучшает как комплексообразовательные свойства самого лиганда, так и каталитические свойства его комплекса с ионом меди (II). В данном способе для этой цели подходят 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин или тетраметилэтилендиамин. После растворения всех компонентов, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре от 2 до 3 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30±15 мин при тампературе кипения используемого органического растворителя (приблизительно 80°С). После окончания реакции, определяемого методом тонкослойной хроматографии (ЭА:гексан 1:1; Rfисходника = 0.3±0.1; Rfпродукта = 0.5±0.1) из реакционной смеси удаляют неорганические примеси методом экстракции в водную фазу, после чего оставшуюся органическую фракцию концентрируют удаляя растворитель на роторном испарителе и выделяют из нее целевой продукт методом колоночной хроматографии. Фракции, содержащие целевой продукт (определяется методом ТСХ ЭА:гексан 1:1; Rfпродукта = 0.5±0.1), объединяют, упаривают растворитель, после чего сушат на воздухе до постоянной массы.
Для отделения неорганических компонентов смеси реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, для выделения органических компонентов. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате или дихлорметане, после чего по каплям прибавляют гексан или петролейный эфир до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют на фильтре Шотта 2-го класса и сушат на воздухе до постоянной массы осадка.
Для профилактики и лечения онкологического заболевания, связанного с активностью андрогенового рецептора, готовят фармацевтическую композицию (препарат).
Фармацевтический препарат для терапии и профилактики онкологической патологии, связанной с функцией андрогенового рецептора, включает в себя соединение общей формулы 1 или его фармакологически приемлемые соли и/или гидраты в качестве активного компонента, в терапевтически эффективном количестве.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой солью и/или гидратом по настоящему изобретению, может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие противоопухолевой активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты и корригенты вкуса; тогда как в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, а также антисептические агенты.
Лекарственное средство для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора у животных и людей, заключается во введении пациенту нового лекарственного средства или новой фармацевтической композиции.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего соединение общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг средства общей формулы 1 предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами выполнения, которые не являются единственно возможным, но наглядно демонстрирует возможность достижения требуемого технического результата.
Пример 1. Получение (Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.1)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,6 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, п31осле чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=7.0 Гц, 3Н, OEt), 2.43 (с, 3Н, СН3), 2.45 (с, 3Н, СН3), 4.07 (к, J=6.9 Гц, 2Н, OEt), 6.78 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Har), 6.95 (с, 1Н, СН), 7.24-7.27 (м, 4Н, Har+CDCl3), 7.31 (д, J=8.2 Гц, 2Н, Har), 7.63 (д, J=8.0 Гц, 2Н, Har), 7.91 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 21.6, 63.7, 114.6 (2С), 121.1, 125.8, 127.1 (2С), 127.3, 130.2 (2С), 130.4 (2С), 130.7, 134.2 (2С), 136.5 (2С), 136.8, 139.5, 139.8, 160.4, 160.7, 169.0. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 565, 630, 653, 733, 753, 800, 827, 913, 946, 1013, 1046, 1066, 1111, 1157, 1180, 1201, 1237, 1256, 1309, 1360, 1389, 1493, 1508, 1565, 1600, 1637, 1714, 2916, 2984. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 477.1080. C26H24N2O2Se вычислено 476.1002. Желтые кристаллы. Выход: 93%. т.пл. 162-163°С
Пример 2. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.2)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,36 г (2,7 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.46 (с, 3Н, СН3), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 6.91 (с, 1Н, СН), 6.94 (т, J=8.8, 2Н, Har), 7.02 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.26-7.31 (м, 4Н, Har), 7.62 (д, J=8.0, 2H, Har), 7.95 (dd, J=8.6, 5.8, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDC13) δ 21.6, 55.7,
115.0 (2С), 115.7 (115.60, 115.81, d, J=21.6, 2C), 120.9, 123.92 (123.91, 123.93, d, J=1.3), 125.6, 128.7 (2C), 130.2 (2C), 130.88 (130.87, 130.9, d, J=3.3), 134.24 (134.20, 134.29, d, J=8.3, 2C), 136.5 (2C), 138.38 (138.36, 138.39, d, J=2.6), 140.0, 160.4, 163.0, 163.6 (162.38, 164.89, d, J=252.7), 169.1. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 593, 653, 681, 702, 732, 787, 804, 827, 852, 890, 947, 1016, 1026, 1071, 1108, 1155, 1176, 1201, 1238, 1250, 1305, 1351, 1416, 1492, 1513, 1597, 1643, 1726,2835, 2933. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 467.0661. C24H19FN2O2Se вычислено 466.0596. Желтые кристаллы. Выход: 95%. т.пл. 188-189°С.
Пример 3. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-фторофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.3)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,34 г (2,5 ммоль) (3-фторфенил)борной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=7.0, 3Н, OEt), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.07 (к, J=7.0, 2Н, OEt), 6.82 (д, J=8.8, 211, Har), 6.99 (с, 1Н, СН), 7.02 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.19 (td, J=8.3, 2.2, 1H, Har), 7.29 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.39 (td, J=8.0, 6.0, 1Н, Har), 7.50 (д, J=7.7, 1Н, Наг), 7.61 (dt, J=1.5, 8.5, 1H), 7.95 (д, J=8.8, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 55.7, 63.7, 114.7 (2С), 115.0 (2С), 116.6 (116.47, 116.68, d, J=21.0), 123.3 (123.19, 123.42, d, J=22.8), 125.6, 126.1 (126.04, 126.12, d, J=7.7), 126.5, 127.1, 128.8 (2C), 130.4 (130.39, 130.47, d, J=7.9), 131.6 (131.62, 131.66, d, J=3.2), 134.2 (2C), 136.7, 159.3, 160.3, 160.9, 162.6 (161.34, 163.83, d, J=250.1), 169.0. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 563, 680, 734, 778, 826, 855, 912, 945, 1029, 1112, 1154, 1179, 1205, 1256, 1305, 1360, 1424, 1472, 1508, 1597, 1636, 1712, 2977, 3223. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 497.0773. C25H21FN2O3Se вычислено 496.070142. Желтые кристаллы. Выход: 58%. т.пл. 185-186°С.
Пример 4. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.4)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (2)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,34 г (2,7 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J-6.9, 3Н, OEt), 2.45 (с, 3Н, СН3), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.06 (к, J=6.8, 2Н, OEt), 6.77 (д, J=8.6, 2Н, Har), 6.94 (с, 1Н, СН), 7.01 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.24-7.30 (м, 4Н, Har), 7.63 (д, J=7.8, 2Н, Har), 7.91 (д, J=8.5, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 55.7, 63.6, 114.6 (2С), 115.0 (2С), 121.2, 125.7, 125.9, 127.4, 128.8 (2С), 130.2 (2С), 134.2 (2С), 136.5 (2С), 137.0 (2С), 139.7, 160.2, 160.7, 169.3. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 635, 658, 684, 705, 738, 754, 796, 808, 894, 941, 1014, 1025, 1046, 1067, 1112, 1175, 1209, 1235, 1254, 1312, 1347, 1362, 1393, 1424, 1443, 1455, 1470, 1496, 1563, 1598, 1626, 1713, 2843, 2975, 3083. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 493.1026. C26H24N2O3Se вычислено 492.0952. Желтые кристаллы. Выход: 59%. т.пл. 189-190°С.
Пример 5. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.5)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (г)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,42 г (2,7 ммоль) (4-хлорфенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную
смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 3.87 (с, 3Н, ОМе), 6.93 (с, 1H, СН), 6.96-7.04 (м, 4Н, Har), 7.29 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.44 (д, J=8.4, 2Н, Har), 7.68 (д, J=8.4, 2Н, Har), 7.92 (dd, J-8.6, 5.8, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 55.7, 115.1 (2С), 115.9 (115.75, 115.97, d, J=21.6, 2С), 122.6, 124.5 (124.47, 124.48, d, J=1.0), 125.4, 128.7 (2С), 129.7 (2С), 130.7 (130.65, 130.69, d, J=3.4), 134.2 (134.19, 134,27, d, J=8.4, 2C), 136.3, 138.0 (2C), 138.1 (138.11, 138.14, d, J=2.8), 160.5, 162.2, 163.8 (162.53, 165.05, d, J=253.0), 168.9. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 592, 630, 653, 681, 702, 732, 754, 787, 812, 829, 853, 899, 947, 1011, 1026, 1087, 1154, 1178, 1203, 1242, 1255, 1303, 1363, 1390, 1415, 1437, 1478, 1495, 1510, 1519, 1599, 1642, 1718, 2840, 2975, 3032, 3087. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 487.0112. C23H16ClFN2O2Se вычислено 486.0049. Желтые кристаллы. Выход: 75%. т.пл. 204-205°С.
Пример 6. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-она (1.6)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,7 ммоль) (3-метоксифенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном
роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=7.0, 3Н, OEt), 3.84 (с, 3Н, ОМе), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.06 (к, J=6.9, 2Н, OEt), 6.81 (д, J=8.7, 2Н, Har), 6.97 (с, 1H, СН), 7.01 (д, J=8.7, 2Н, Наг), 7.28-7.35 (м, 5Н, Har), 7.97 (д, J=8.7, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 31.0, 55.65, 63.6, 114.6 (2С), 114.9 (2С), 124.7, 125.7, 125.9, 127.2, 128.7 (2С), 129.3 (2С), 129.45, 134.1 (2С), 136.5 (2С), 136.9, 160.2, 160.3, 160.7, 169.1. 77Se NMR (76 МГц, CDCl3) δ 407.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 561, 600, 637, 683, 734, 772, 830, 894, 947, 1025, 1038, 1109, 1153, 1177, 1208, 1241, 1255, 1299, 1348, 1425, 1476, 1490, 1510, 1595, 1634, 1713, 2846, 2935, 2975, 3210, 3412. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 509.0975. C26H24N2O4Se вычислено 508.0901. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 177-178°С.
Пример 7. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(фенилселанил)-имидазол-4-она (1.7)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,36 г (2,5 ммоль) фенилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=6.9, 3Н, OEt), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 4.06 (к, J=6.8, 2Н, OEt), 6.77 (д, J=8.3, 2Н, Har), 6.95 (с, 1H, СН), 7.02 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.30 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.42-7.51 (м, 3Н, Har), 7.76 (д, J=7.9, 2Н, Har), 7.90 (д, J=8.4, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 55.7, 63.7, 114.6 (2С), 115.0 (2С), 124.8, 125.8, 125.9, 127.25, 128.8 (2С), 129.4 (2С), 129.5, 134.2 (2С), 136.5 (2С), 136.9, 160.25, 160.4, 160.75, 169.2. ИК-спектр (KBr, cm-1): 566, 594, 635, 659, 685, 704, 734, 755, 811, 837, 901,
941, 1024, 1047, 1068, 1112, 1153, 1179, 1210, 1254, 1299, 1312, 1350, 1361, 1391, 1425, 1442, 1470, 1496, 1509, 1563, 1598, 1628, 1715, 2935, 2973, 3076, 3212, 3423. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 479.0871. C25H22N2O3Se вычислено 478.0796. Желтые кристаллы. Выход: 49%. т.пл. 179-180°С
Пример 8. (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.8)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,4 г (2,6 ммоль) (4-хлорофенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 3.88 (с, 3Н, ОМе), 7.03 (д, J=8.7, 2H, Har), 7.12 (т, J=7.6, 1Н, Har), 7.23 (д, J=7.9, 1H, Har), 7.30 (д, J-8.7, 2Н, Har), 7.38 (д, J=8.0, 1H, Har), 7.42 (д, J=8.3, 2Н, Har), 7.46 (с, 1Н, СН), 7.67 (д, J=8.3, 2H, Har), 8.48 (д, J=8.0, 1H, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 56.04, 113.71, 127.21, 127.46, 127.47, 127.92, 128.55, 128.71, 129.16, 131.28, 131.47, 131.65, 133.05, 133.25, 134.56, 137.42, 151.64, 159.03, 166.34 ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 572, 600, 634, 654, 672, 698, 712, 729, 759, 815, 829, 888, 948, 1012, 1025, 1051, 1089, 1123, 1162, 1187, 1205, 1228, 1256, 1289, 1361, 1389, 1439, 1484, 1519, 1587, 1607, 1628, 1723, 2843, 2946, 3012, 3052. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 502.9825. C23H16Cl2N2O2Se вычислено 501.9754. Желтые кристаллы. Выход: 68%. т.пл. 236-237°С.
Пример 9. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.9)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,6 ммоль) р-
толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.45 (с, 3Н, СН3), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 7.02-7.07 (м, 3Н, Har), 7.21 (т, J=7.7, 1H, Har), 7.25 (д, J=5.9, 2Н, Har), 7.30 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.36 (д, J=8.1, 1H, Har), 7.44 (с, 1H, СН), 7.61 (д, J=8.0, 2Н, Har), 8.55 (д, J=8.0, 1H Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.13, 56.04, 113.71, 127.21, 127.46, 127.92, 128.55, 128.71, 131.28 127.47, 131.47, 131.51, 131.65, 132.48, 133.05, 134.56, 138.95, 151.64, 159.03, 166.34. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 541, 654, 669, 694, 712, 743, 757, 802, 826, 949, 1016, 1025, 1051, 1122, 1164, 1176, 1187, 1203, 1226, 1258, 1376, 1437, 1457, 1481, 1519, 1724, 2850, 2920, 2953. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 483.0365. C24H19ClN2O2Se вычислено 482.0300. Желтые кристаллы. Выход: 12%. т.пл. 191-192°С.
Пример 10. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.10)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,6 ммоль) (4-хлорофенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (И). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 3.87 (с, 3Н, ОМе), 6.90 (с, 1H, СН), 7.03 (д, J-8.5, 2Н, Har), 7.25-7.30 (м, 4Н, Har), 7.44 (д, J=8.1, 2Н, Har), 7.67 (д, J=8.1, 2Н, Har), 7.85 (д, J=8.2, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 55.7, 115.1 (2С), 122.6, 124.1, 125.3, 128.7 (2С), 128.95 (2С), 129.7 (2С), 132.8, 133.3 (2С), 136.2, 136.4, 137.9 (2С), 138.8, 160.5, 162.75, 168.8.77Se NMR (76 МГц, CDCl3) δ 408.12. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 588, 644, 659, 700, 729, 748, 808, 828, 894, 940, 949, 1010, 1024, 1084, 1105, 1154, 1173, 1190, 1209, 1226, 1257, 1279, 1304, 1343, 1366, 1385, 1406, 1445, 1472, 1490, 1512, 1558, 1583, 1606, 1628, 1722, 2845, 2941, 3079. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 502.9823. C23H16Cl2N2O2Se вычислено 501.9754. Желтые кристаллы. Выход: 69%. т.пл. 239-240°С
Пример 11. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((4-толил)селанил)-имидазол-4-она (1.11)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,6 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ=2.49 (с, 3Н, Me), 3.88 (с, 3Н, ОМе), 6.86 (с, 1Н, СН), 7.04 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.28-7.31 (м, 4Н, Har), 7.50 (д, J=8.3, 2Н, Har), 7.61 (д, J=7.9, 2H, Har), 8.01 (д, J=8.2, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ=21.6, 55.7, 112.3, 115.2 (2С), 119.0, 120.6, 121.7, 125.2, 128.7 (2С), 130.4 (2С), 132.08 (2С), 132.13 (2С), 136.6 (2С), 138.9, 140.3, 140.9, 160.6, 166.5, 168.7. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 631, 649, 668,
702, 719, 759, 795, 823, 838, 854, 920, 950, 972, 1015, 1033, 1072, 1113, 1170, 1182, 1197, 1231, 1248, 1296, 1307, 1315, 1371, 1412, 1438, 1485, 1511, 1612, 1639, 1727, 2226, 2835, 2919, 3037. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 474.0709. C25H19N3O2Se вычислено 473.0642. Желтые кристаллы. Выход: 62%. т.пл. 231-232°С.
Пример 12. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-она (1.12)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,6 ммоль) (3-метоксифенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (600 МГц, CDCl3) δ 3.86 (с, 3Н, ОМе), 3.88 (с, 3Н, ОМе), 6.88 (с, 1H, СН), 7.04 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.08 (д, J=7.9, 1Н, Har), 7.29-7.31 (м, 3Н, Har), 7.34 (с, 1Н, Har), 7.37 (т, J=7.9, 1Н, Har), 7.53 (д, J=8.1, 2Н, Har), 8.05 (д, J=8.1, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ=55.6, 55.7, 112.4, 115.1 (2С), 115.9, 118.9, 121.7, 121.9, 124.9, 125.1, 128.4, 128.7 (2С), 130.2, 132.1 (2С), 132.1 (2С), 138.8, 140.8, 160.1, 160.6, 165.8, 168.6. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 633, 656,675, 698, 727, 759, 770, 798, 813, 831, 858, 887, 948, 993, 1025, 1070, 1112, 1160, 1176, 1190, 1200, 1228, 1245, 1296, 1316, 1347, 1363, 1419, 1479, 1515, 1575, 1590, 1632, 1719, 2224, 2840, 2938, 3076. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 490.0660. C23H16Cl2N2O2Se вычислено 489.059163. Желтые кристаллы. Выход: 47%. т.пл. 212-213°С.
Пример 13. Получение (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((2-толил)селанил)-имидазол-4-она (1.13)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-селеносоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) о-
толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,13 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (600 МГц, CDCl3) δ 1.42 (t, J=8.0, 3Н, OEt), 2.51 (s, 3Н, Me), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 4.05 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.76 (d, J=8.0, 2H, Har), 6.93 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.23 (t, J=4.0, 1H, HAr), 7.31 (d, J=8.8, 1H, Har), 7.37-7.43 (m, 2H, Har), 7.77 (d, J=8.0, 1H, Har), 7.86 (d, J=8.0, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 23.1, 55.7, 63.7, 114.6 (2C), 115.0 (2C), 125.8, 125.9, 126.0, 126.8, 127.3, 128.7 (2C), 130.2, 130.5, 134.1 (2C), 137.0, 137.9, 143.0, 159.7, 160.2, 160.7, 169.2. ИК-спектр (КВт, cm-1): 560, 595, 635, 658, 683, 735, 851, 806, 829, 901, 947, 1115, 1156, 1176, 1204, 1253, 1300, 1313, 1348, 1362, 1393, 1421, 1443, 1483, 1511, 1597, 1638, 1656, 1719, 1767, 2925, 2979. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 493.1019. C26H24N2O3Se вычислено 492.09521. Желтые кристаллы. Выход: 70%. т.пл. 172-173°С.
Пример 14. (Z)-4-((4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-имидазол-2-ил)селанил)бензонитрил (1.14)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-((4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-имидазол-2-ил)селеноксо)бензонитрила в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,4 ммоль) (4-цианофенил)борной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,13 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDCl3) δ 11.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 4.09 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.82 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.00 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J=9.0, 2H, Har), 7.28 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.70 (d, J=8.4, 2H, Har), 7.88 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.4, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 55.7, 63.8, 113.1, 114.8 (2C), 115.1 (2C), 118.4, 125.3, 126.8, 127.0, 128.8 (2C), 131.5, 132.5 (2C), 134.2 (2C), 136.4, 136.5 (2C), 158.5, 160.5, 161.2, 168.8. ИК-спектр (KBr, cm-1): 566, 596, 629, 652, 683, 702, 738, 799, 824, 845, 910, 950, 1015, 1028, 1048, 1067, 1113, 1168, 1204, 1245, 1257, 1311, 1371, 1391, 1425, 1475, 1491, 1513, 1569, 1602, 1641, 1724, 2225, 2833, 2876, 2935, 2978. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 504.0836. C26H21N2O3Se вычислено 503.07481. Желтые кристаллы. Выход: 82% т.пл. 220-221°С.
Пример 15. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((4-нитрофенил)селанил)-имидазол-5-он (1.15)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-((4-нитрофенил)селеноксо)имидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,4 ммоль) (4-нитрофенил)борной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,13 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (t, J=6.9, 3Н, OEt), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 4.07 (q, J=6.9, 2Н, OEt), 6.81 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.01-7.03 (m, 3H, CH+ Har), 7.29 (d, J=8.8, 2H, Har), 7.90 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.98 (d, J=8.7, 2H, Har), 8.26 (d, J=8.7, 2H, Har) Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 55.7, 63.8, 114.8 (2C), 115.1 (2C), 123.9 (2C), 125.3, 126.7,
127.2, 128.8 (2С), 133.7, 134.2 (2С), 136.3, 136.5 (2С), 148.4, 158.2, 160.5, 161.2, 168.7. ИК-спектр (КВг, cm-1): 567, 596, 628, 651, 682, 736, 799, 823, 851, 910, 949, 1013, 1026, 1050, 1065, 1113, 1164, 1179, 1203, 1248, 1259, 1294, 1311, 1352, 1395, 1424, 1490, 1512, 1572, 1600, 1639, 1727, 2868, 2957, 3099. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 524.0721. C25H21N3O5Se вычислено 523.06464. Желтые кристаллы. Выход: 74%. т.пл. 206-207°С.
Пример 16. (Z)-4-бензилиден-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он(1.16)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-4-бензилиден-1-(4-метоксифенил)-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.45 (s, 3Н, Me), 3.86 (s, 3Н, ОМе), 6.96 (s, 1H, СН), 7.02 (d, J=8.8, 2H, Har), 7.24-7.32 (m, 7Н, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2Н, Har), 7.95 (d, J=7.2, 2H, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.5, 55.7, 115.0 (2С), 121.0, 125.4, 125.6, 128.6 (2С), 128.8 (2С), 130.0, 130.2 (2С), 132.3 (2С), 134.5, 136.5 (2С), 138.7, 139.9, 160.3, 162.8, 169.2. ИК-спектр (КВг, cm-1): 562, 597, 634, 657, 688, 740, 762, 802, 835, 924, 948, 1027, 1049, 1113, 1160, 1177, 1203, 1230, 1254, 1303, 1350, 1362, 1447, 1489, 1516, 1608, 1634, 1721, 2975, 3021, 3061. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 449.0757. C24H20N2O2Se вычислено 448.06899. Желтые кристаллы. Выход: 69%. т.пл. 144-145°С.
Пример 17. (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.17)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.36 (s, 3Н, Me), 2.47 (s, 3Н, Me), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 6.96 (s, 1Н, СН), 7.02 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.08 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.26-7.31 (m, 4H, Har), 7.63 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.85 (d, J=7.9, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 20.9, 21.2, 55.5, 114.8 (2C), 120.9, 123.8, 125.3, 129.1 (2C), 129.2 (2C), 129.9 (2C), 131.4, 131.9 (2C), 135.9 (2C), 137.7, 139.4, 140.2, 159.8, 162.2, 168.0. ИК-спектр (KBr, cm-1): 592, 703,4 734, 755, 776, 797, 818, 836, 900, 940, 949, 1025, 1065, 1106, 1153, 1173, 1184, 1211, 1230, 1257, 1298, 1313, 1345, 1366, 1446, 1492, 1512, 1603, 1631, 1721, 2848, 2917. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 463.0897. C25H22N2O2Se вычислено 462.08464. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 200-201°С.
Пример 18. (Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.18)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.45 (s, 3Н, Me), 3.85 (s, 3Н, ОМе), 6.86 (s, 1Н, СН), 7.00 (d, J=8.8, 2H, Har), 7.60 (d, J=8.1, 2H, Har), 7.86 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.19 (d, J=8.6, 2H, Har), 7.24-7.29 (m, 4Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.6, 55.7, 115.0 (2С), 120.8, 123.5, 125.5, 128.7 (2С), 128.8 (2С), 130.2 (2С), 133.0, 133.3 (2С), 135.8, 136.5 (2С), 139.0, 140.0, 160.4, 168.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 645, 657, 696, 747, 794, 812, 825, 834, 889, 914, 949, 1013, 1025, 1085, 1112, 1159, 1179, 1192, 1202, 1233, 1253, 1277, 1307, 1346, 1363, 1406, 1439, 1487, 1517, 1585, 1608, 1634, 1724, 2843, 2919, 3081. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 483.0371. C24H19ClN2O2Se вычислено 482.03002. Желтые кристаллы. Выход: 77%. т.пл. 199-200°С.
Пример 19. (Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-1-имидазол-5-он (1.19)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 2.38 (s, 3Н, Me), 3.84 (s, 3Н, ОМе), 6.87 (s, 1H, СН), 7.11 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.31-7.43 (m, 6Н, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2Н, Har), 7.76 (d, J=7.6, 1H, Har), 8.27 (s, 1H, NH). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 21.0, 55.5, 114.8 (2C), 120.5, 121.2, 125.0, 129.2 (2C), 129.5, 130.2 (3C), 130.3, 130.7, 133.4, 136.0 (2C), 136.1, 139.3,
139.5, 160.0, 165.0, 167.8. ИК-спектр (KBr, cm-1): 564, 598, 654, 691, 744, 783, 828, 948, 1031, 1102, 1162, 1203, 1225, 1246, 1276, 1296, 1367, 1423, 1492, 1508, 1558, 1609, 1635, 1725, 2839, 2914, 3041. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 483.0376. C24H19ClN2O2Se вычислено 482.03002. Желтые кристаллы. Выход: 70%. т.пл. 186-187°С.
Пример 20. (Z)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-4-(4-трифторметил)бензилиден-имидазол-5-он (1.20)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-1-(4-метоксифенил)-2-селеноксо-4-(4-трифторметил)бензилиден-имидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.44 (s, 3Н, Me), 3.84 (s, 3Н, ОМе), 6.88 (s, 1H, СН), 7.00 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.22-7.28 (m, 4Н, Har), 7.44 (d, J=8.3, 2Н, Har), 7.59 (d, J=8.1, 2Н, Har), 7.99 (d, J=8.1, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.6, 55.7, 115.1 (2С), 120.7, 122.6, 124.11 (120.05, 122.75, 125.46, 128.17, q, J=272.2), 125.29 (125.23, 125.27, 125.31, 125.35, q, 3=4, 2С), 125.33, 128.7 (2С), 130.3 (2С), 130.86 (130.38, 130.70, 131.02, 131.34, q, J=32.5), 132.1 (2С), 136.5 (2С), 137.8 (137.83, 137.84, d, J=1.2), 140.2, 140.3, 160.5, 165.3, 168.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 652, 698, 736, 764, 798, 826, 844, 922, 948, 1026, 1068, 1103, 1169, 1199, 1238, 1245, 1324, 1376, 1419, 1488, 1511, 1608, 1643, 1731, 2838, 2959, 3047. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 517.0638. C25H19F3N2O2Se вычислено 516.05638. Желтые кристаллы. Выход: 64%. т.пл. 205-206°С.
Пример 21. (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(тиофен-2-илметилен)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.21)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(тиофен-2-илметилен)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.39 (s, 3Н, Me), 3.84 (s, 3Н, ОМе), 7.10 (d, J=8.9, 2Н, Наг), 7.11-7.12 (m, 1H, Har), 7.28 (s, 1Н, СН), 7.30 (d, J=8.2, 2H, Har), 7.39 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.61 (d, J=3.6, 1H, HThio), 7.68 (d, J=8.1, 1H, Har), 7.81 (d, J=5.1, 1H, HThio). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 20.9, 55.5, 114.7 (2C), 118.2, 120.9, 125.2, 127.5, 129.2 (2C), 130.0 (2C), 134.3, 134.5, 135.3 (2C), 135.8, 137.5, 139.0, 159.8, 160.7, 167.1. ИК-спектр (KBr, cm-1): 576, 596, 634, 659, 702, 736, 753, 764, 798, 837, 855, 887, 908, 940, 1024, 1048, 1068, 1108, 1159, 1173, 1188, 1203, 1240, 1258, 1310, 1368, 1418, 1443, 1478, 1512, 1624, 1717, 2844, 2939, 3073. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 455.0320. C25H19F3N2O2Se вычислено 454.02542. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 167-168°С.
Пример 22. (Z)-4-этоксибензилиден)-1-(3-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.22)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-этоксибензилиден-1-(3-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.46 (s, 3Н, Me), 3.85 (s, 3Н, ОМе), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.8, 2H, Har), 6.91 (t, J=2.0, 1H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 6.97-7.01 (m, 2H, Har), 7.25 (d, J=6.9, 2H, Har), 7.41 (t, J=8.1, 1H, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.8, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 55.6, 63.6, 112.6, 114.6 (2C), 115.3, 119.2, 125.9, 127.3, 130.1 (2C), 130.4, 134.2 (2C), 134.4, 136.5 (2C), 136.9, 139.7, 159.8, 160.5, 160.7, 168.8. ИК-спектр (KBr, cm-1): 559, 645, 686, 729, 781, 802, 834, 912, 980, 1042, 1111, 1151, 1183, 1253, 1312, 1359, 1395, 1453, 1498, 1566, 1599, 1632, 1702, 2929, 2973. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 493.1035. C25H19F3N2O2Se вычислено 492.09521. Желтые кристаллы. Выход: 87%. т.пл. 157-158°С.
Пример 23. (Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.23)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.43 (s, 3Н, Me), 3.83 (s, 3Н, ОМе), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.9, 2H, Har), 6.95 (s, 1H, CH), 7.02-7.07 (m, 2Н, Har), 7.22 (d, J=7.9, 2Н, Har), 7.26-7.29 (m, 1H, Har), 7.45 (td, J=8.3, 1.6, 1H, Har), 7.62 (d, J=8.1, 2H, Har), 7.95 (d, J=8.8, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 55.9, 63.6, 112.4, 114.6 (2C), 121.0, 121.2, 121.8, 125.5, 127.4, 130.07 (2C), 130.09, 131.3, 134.1 (2C), 136.3 (2C), 137.1, 139.5, 150.2, 155.8, 160.6, 169.2. ИК-спектр (KBr, cm-1): 572, 634, 661, 713, 750, 765, 802, 831, 840, 862, 889, 920, 942, 1023, 1043, 1070, 1111, 1152, 1174, 1203, 1234, 1249, 1283, 1304, 1342, 1358, 1394, 1463, 1491, 1504, 1566, 1598, 1634, 1718, 2932, 2975. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 493.1030. C26H24N2O3Se вычислено 492.09521. Желтые кристаллы. Выход: 70%. т.пл. 190-191°С.
Пример 24. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-фенил-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.24)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-фенил-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt). 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.8, 2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.24-7.26 (m, 2H, Har), 7.39 (d, J=7.3, 2H, Har), 7.44-7.54 (m, 3H, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.7, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 121.1, 126.0, 127.3 (2C), 127.3, 129.3, 129.7 (2C), 130.2 (2C), 133.4, 134.2 (2C), 136.5 (2C), 136.9, 139.8, 159.9, 160.7, 169.0. ИК-спектр (KBr, cm-1): 567, 626, 649, 733, 753, 798, 828, 913, 944, 1015, 1048, 1066, 1094, 1109, 1157, 1197, 1239, 1264, 1312, 1349, 1363, 1405, 1494, 1564, 1601, 1635, 1713, 2927, 2977. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 463.0930. C26H24N2O3Se вычислено 462.084649. Желтые кристаллы. Выход: 79%. т.пл. 146-147°С.
Пример 25. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.25)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.8, 2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.19 (t, J=8.5, 2H, Har), 7.25 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.36 (dd, J=8.7, 4.8, 2H, Har), 7.61 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.7, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 116.8 (116.64, 116.87, d, J=23.0, 2C), 120.9, 126.3, 127.2, 129.2, 129.3 (2C), 130.2 (2C), 134.3 (2C), 136.4 (2C), 136.6, 139.9, 159.5, 160.9, 162.8 (161.6, 164.1, d, J=249.5), 168.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 564, 588, 628, 650, 683, 735, 754, 794, 805, 837, 915, 945, 1014, 1048, 1066, 1111, 1157, 1178, 1197, 1221, 1236, 1253, 1308, 1362, 1389, 1497, 1510, 1568, 1600, 1638, 1716, 2868, 2923, 2986, 3067. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 481.0821. C26H24N2O3Se вычислено 480.07522. Желтые кристаллы. Выход: 96%. т.пл. 184-185°С.
Пример 26. (Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.26)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль). (Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=6.9, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=13.7, 6.8, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.4, 2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.25-7.26 (m, 2H, Har), 7.33 (d, J=8.4, 2H, Har), 7.48 (d, J=8.2, 2Н, Har), 7.60 (d, J=7.7, 2Н, Har), 7.91 (d, J=8.2, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 120.9, 126.5, 127.1, 128.5 (2C), 129.9 (2C), 130.2 (2C), 131.9, 134.3 (2C), 135.1, 136.5 (2C), 136.5, 139.9, 159.0, 160.9, 168.8. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 567, 626, 649, 733, 753, 798, 828, 913, 944, 1015, 1048, 1066, 1094, 1109, 1157, 1197, 1239, 1264, 1312, 1349, 1363, 1405, 1494, 1564, 1601, 1635, 1713, 2927, 2977. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 497.0533. C25H21ClN2O2Se вычислено 496.04567. Желтые кристаллы. Выход: 89%. т.пл. 169-170°С.
Пример 27. (Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.27)
К раствору 0,25 г (0,55 ммоль) (Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,30 г (2,2 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,20 г (1,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,12 г (0,67 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, 3=6.9, 3Н, OEt), 2.46 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.7,2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.24-7.28 (m, 4H, Har), 7.59-7.54 (m, 4H, Har), 7.91 (d, J=8.7, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 63.7, 114.6 (2C), 120.9, 123.2, 126.5, 127.1, 128.7 (2C), 130.2 (2C), 132.5, 132.9 (2C), 134.3 (2C), 136.5 (2C), 136.5, 139.9, 158.9, 160.9, 168.7. ИК-спектр (KBr, cm-1): 566, 624, 648, 731, 753, 799, 827, 911, 943, 1013, 1048, 1067, 1109, 1158, 1189, 1265, 1312, 1348, 1363, 1402, 1500, 1564, 1601, 1635, 1714, 2928, 2976, 3427. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 541.0035. C25H21BrN2O2Se вычислено 539.9951. Желтые кристаллы. Выход: 84%. т.пл. 192-193°С.
Пример 28. (Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.28)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.7, 2H, Har), 6.97 (s, 1H, CH), 7.23-7.27 (m, 4H, Har), 7.42 (d, J=6.4, 1H, Har), 7.57 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.92 (d, J=8.7, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 63.7, 114.7 (2C), 117.4 (d, J=22.6), 120.8, 122.2 (d, J=19.2), 126.9, 127.0,
127.3 (d, J=7.7), 129.88, 129.9 (d, J=2.9), 130.3 (2C), 134.4 (2C), 136.3, 136.4 (2C), 140.0,
158.4 (d, J=252.3), 158.4, 161.0, 168.7. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 557, 726, 800, 829, 873, 913, 972, 1050, 1110, 1162, 1192, 1254, 1313, 1367, 1405, 1501, 1565, 1599, 1634, 1713, 2976, 3050. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 515.0420.
C25H20ClFN2O2Se вычислено 514.036255. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 176- 177°С.
Пример 29. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-он (1.29)
К раствору 0,25 г (0,57 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксо-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,31 г (2,3 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,21 г (1,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,12 г (0,68 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, ОМе), 4.08 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.9, 2H, Har), 6.99 (s, 1H, CH), 7.24 (d, J=7.8, 2H, Har), 7.52 (d, J=8.2, 2H, Har), 7.59 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.76 (d, J=8.3, 2H, Har), 7.92 (d, J=8.8, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 21.5, 63.7, 114.7 (2C), 120.8, 123.8 (121.11, 122.92, 124.72, 126.53, q, J=272.4), 126.8 (126.78, 126.80, d, J=3.4, 2C), 126.9, 127.0, 127.3 (2C), 130.3 (2C), 130.9 (130.61, 130.83, 131.05, 131.27, q, J=32.9), 134.4 (2C), 136.3, 136.5 (2C), 136.7, 140.0, 158.1, 161.0, 168.5. ИК-спектр (KBr, cm-1): 563, 600, 629, 646, 660, 717, 742, 754, 812, 838, 848, 897, 944, 1015, 1043, 1059, 1072,1115, 1163, 1188, 1254, 1326, 1364, 1394, 1422, 1482, 1509, 1567, 1600, 1634, 1723, 2884, 2981, 3071. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 531.0805. C26H21F3N2O2Se вычислено 530.07203. Желтые кристаллы. Выход: 72%. т.пл. 207-208°С.
Пример 30. (Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-(п-толилселанил)-4,5-дигидроимидазол-1ил) бензонитрил (1.30)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-селеноксо-4,5-дигидроимидазол-1ил)бензонитрила в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=6.6, 3Н, OEt), 2.46 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=13.4, 6.5, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.2, 2H, Har), 6.99 (s, 1H, CH), 7.25 (d, J=7.6, 2H, Har), 7.54 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.58 (d, J=7.7, 2H, Har), 7.79 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.90 (d, J=8.3, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 21.5, 63.7, 112.5, 114.7 (2C), 118.1, 120.7, 126.9, 127.3, 127.4 (2C), 130.3 (2C), 133.5 (2C), 134.5 (2C), 136.1, 136.5 (2C), 137.5, 140.1, 157.3, 161.1, 168.2. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 570, 627, 652, 708, 738, 798, 841, 913, 947, 1014, 1046, 1067, 1111, 1160, 1192, 1267, 1313, 1350, 1366, 1498, 1511, 1564, 1601, 1638, 1717, 2229, 2980, 3066. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 488.0865. C26H21N3O2Se вычислено 487.0798. Желтые кристаллы. Выход: 56%. т.пл. 213-214°С.
Пример 31. (Z)-1-циклопропил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.31)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-1-циклопропил-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, DMSO) δ 0.92-0.99 (m, 4Н, СН2 Cycloprop.), 1.32 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.42 (s, 3Н, Me), 2.74-2.78 (m, 1H, CH Cycloprop.), 4.06 (q, J=7.0,2H, OEt), 6.71 (s, 1H, CH), 6.80 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.33 (d, J=8.3, 2H, Har), 7.66 (d, J=8.1,2H, Har), 7.89 (d, J=8.9, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (151 МГц, DMSO) δ 6.0 (2C), 14.5, 20.8, 22.2, 63.2, 114.4 (2C), 121.0, 123.1, 126.7, 129.9 (2C), 133.6 (2C), 135.8 (2C), 137.0, 139.2, 159.9, 162.6, 168.6. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 558, 698, 721, 759, 798, 835, 921, 1000, 1039, 1107, 1151, 1177, 1213, 1240, 1310, 1372, 1392, 1426, 1495, 1565, 1632, 1707, 1727, 2924, 2971, 3024. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 427.0913. C22H22N2O2Se вычислено 426.08464. Желтые кристаллы. Выход: 68%. т.пл. 225-226°С.
Пример 32. (Z)-1-бензил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.32)
К раствору 0,25 г (0,54 ммоль) (Z)-1-бензил-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,29 г (2,2 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,19 г (1,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,12 г (0,65 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO) δ 1.32 (t, J=6.8, 3Н, OEt), 2.39 (s, 3Н, Me), 4.06 (q, J=6.6, 2H, OEt), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.83 (d, J=8.5, 2H, Har), 6.90 (s, 1H, CH), 7.28-7.40 (m, 7H, Har), 7.59 (d, J=7.7, 2H, Har), 7.96 (d, J=8.5, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (151 МГц, DMSO) δ 14.5, 20.9, 44.2, 63.3, 114.5 (2C), 120.7, 124.6, 126.6, 127.2 (2C), 127.8, 128.8 (2C), 130.1 (2C), 134.0 (2C), 135.7 (2C), 136.2, 136.4, 139.4, 160.1, 160.3, 168.6. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 551, 576, 616, 662, 698, 723, 759, 806, 831, 876, 905, 919, 951, 1016, 1039, 1073, 1106, 1124, 1168, 1249, 1284, 1308, 1327, 1346, 1360, 1391, 1437, 1454, 1485, 1508, 1566, 1599, 1631, 1704, 2935, 2975. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 477.1065. C26H24N2O2Se вычислено 476.10029. Желтые кристаллы. Выход: 64%. т. пл. 136-137°С.
Пример 33. Получение солей (в виде гидрохлоридов).
Для получения солей арил-тиогидантоинов формулы 1 полученные соединения 1.1-1.32 растворяют в спирте, добавляют к ним насыщенный спиртовой раствор хлороводорода. После окончания реакции выпавший осадок отфильтровывают. Получают кристаллы гидрохлоридов соединений 1.1-1.32.
Пример 34. Биологические испытания
Все представленные арил-2-селеногидантоины формулы 1 были протестированы на их способность блокировать клеточный рост и вызывать апоптоз на различных штаммах опухолевых клеточных линий. Эти модели включают эмбриональные клетки почек (Hek293), раковые клетки молочной железы (MCF-7), фибробласты легкого человека (VA13), раковые клетки легкого человека (А549). Цитотоксичность этих веществ оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромидом. Полученные значения IC50 представлены в Таблице 1.
Figure 00000018
Основываясь на данных таблицы 1 можно сделать выводы, что соединение 1.6 проявило токсичность на клетках рака легкого, молочной железы и легочных фибропластах, при этом не затрагивая эмбриональные клетки почки, тогда как 1.10 не проявило токсичности на легочных фибропластах, что позволяет утверждать, что данные соединения проявляют специфичность к некоторым клеточным рецепторам. Работы по более подробному изучению биологического эффекта данного класса соединений, а также по изучению действия на клетки рака простаты, для которого, как предполагается, предназначены данные препараты, будет проводиться в дальнейшем.
Пример 35. Протокол исследования цитотоксичности
Цитотоксичность тестируемых веществ определяли с использованием анализа МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида) с некоторыми модификациями. 2500 клеток на лунку для линий клеток РС3, LnCap, MCF7, HEK293T и А549 или 4000 клеток на лунку для клеточной линии VA-13 высевали в 135 мкл среды DMEM-F12 (Gibco, США) в 96-луночном планшете и инкубировали в 5% СО2-инкубатора в течение первых 16 часов без обработки. Затем добавляли 15 мкл растворов испытуемых веществ (DMSO) среды-DMSO в средах (конечные концентрации ДМСО в средах составляли 1% или менее) и обрабатывали клетки в течение 72 ч 50 нМ - 100 мкМ (восемь разведений) наших веществ (по три раза каждый) и доксорубицин и/или энзалутамид, как контрольное вещество. Затем к клеткам добавляли реагент МТТ (Paneco LLC, Россия) до конечной концентрации 0,5 г/л (использовали 10Х исходный раствор в PBS) и инкубировали в течение 2 ч при 37°С в инкубаторе в атмосфере 5% СО2, Затем раствор МТТ отбрасывали и добавляли 140 мкл ДМСО (PharmaMed LLC, Россия). Планшеты раскачивались на шейкере (60 об/мин) для солюбилизации формазана. Поглощение измеряли с помощью считывателя микропланшетов (VICTOR Х5 Light Plate Reader, PerkinElmer, USA) с длиной волны 565 нм (для измерения концентрации формазана). Результаты были использованы для построения графика зависимости доза-реакция и оценки значения IC50 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Пример 36. Получение лекарственного средства в форме таблеток.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 37. Получение лекарственного средства в форме капсул.
Тщательно смешивают соединение 1.1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 38. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.
Смешивают 500 мг соединения 1.1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Таким образом, был получен ряд новых, ранее не описанных производных 2-селеногидантоина. Впервые была разработана методика арилирования 2-селеногидантоинов арилборными кислотами, катализируемого солями меди (II). Получена серия ранее неописанных 3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-онов. Проведено исследование цитотоксичности полученных 3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-онов в MTT/MTS тесте на клеточных линиях HEK-293, MCF-7, А-549 и VA-13. Синтезированы соединения, проявляющие селективную токсичность по отношению к определенным клеточными линиям.

Claims (50)

1. Соединение, представляющее собой производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, или оптический изомер,
Figure 00000019
где
R1 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила;
R2 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы;
R3 - фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метила.
2. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:
(Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.1)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.2)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-фторофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.3)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.4)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.5)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.6)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(фенилселанил)-имидазол-4-он (1.7)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.8)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.9)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.10)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((4-толил)селанил)-имидазол-4-он (1.11)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.12)
(Z)-4-бензилиден-1 -(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5 -он (1.16)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.17)
(Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.18)
(Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-1-имидазол-5-он (1.19)
(Z)-4-этоксибензилиден)-l-(3-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.22)
(Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.23)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1 -фенил-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.24)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.25)
(Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.26)
(Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.27)
(Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.28)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-он (1.29)
(Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-(п-толилселанил)-4,5-дигидроимидазол-l-ил) бензонитрил (1.30)
3. Способ синтеза соединения по п. 1, характеризующийся тем, что исходное соединение из группы 2-селеногидантоина растворяют в органическом растворителе, затем добавляют арилборную кислоту, соль меди и лиганд для растворения соли меди, в соотношениях, обеспечивающих прохождение реакции, после растворения всех компонентов полученный раствор помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30±15 мин при температуре кипения растворителя, после окончания реакции, из реакционной смеси удаляют неорганические примеси, а оставшуюся органическую фракцию концентрируют, удаляя растворитель, выделяют целевой продукт методом колоночной хроматографии, после чего полученный порошок сушат на воздухе до постоянной массы.
4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что на 250±50 мг исходного 2-селеногидантоина берут от 5 до 10 мл органического растворителя.
5. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид.
6. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве арилборной кислоты используют различные ароматические борные кислоты с донорными и акцепторными заместителями.
7. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина берут от 1 до 5 мольных эквивалента арилборной кислоты.
8. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина берут 1.5±0.4 мольных эквивалента соли меди и лиганда.
9. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве солей меди используют двухвалентные соли меди.
10. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве лиганда используют, соединения, способные образовывать прочные одноядерные комплексы с ионом меди (II).
11. Способ по п. 10, характеризующийся тем, что в качестве лигандов используют 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин или тетраметилэтилендиамин.
12. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что для отделения неорганических компонентов реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном.
13. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе.
14. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что для обеспечения прохождения реакции реакционную смесь до ее размещения в микроволновый реактор дополнительно перемешивают при комнатной температуре от 2 до 3 часов.
15. Активный компонент, обладающий противоопухолевой активностью, характеризующийся тем, что представляет собой соединение по п. 1.
16. Применение соединения по п. 1 в качестве соединения, обладающего противоопухолевой активностью.
17. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения онкологического заболевания, характеризующаяся тем, что содержит активный компонент по п. 15 в терапевтически эффективном количестве.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, характеризующаяся тем, что онкологическое заболевание представляет собой рак простаты.
19. Лекарственное средство для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, характеризующееся тем, что выполнено в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент по п. 15 или фармацевтическую композицию по п. 17.
20. Способ профилактики и лечения онкологического заболевания, характеризующийся тем, что включает введение в клетку соединения общей формулы 1 по п. 1.
RU2019114832A 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения RU2730550C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019114832A RU2730550C1 (ru) 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019114832A RU2730550C1 (ru) 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2730550C1 true RU2730550C1 (ru) 2020-08-24

Family

ID=72237932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019114832A RU2730550C1 (ru) 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2730550C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1671660A1 (ru) * 1989-06-01 1991-08-23 Рязанский медицинский институт им.акад.И.П.Павлова Способ получени 2-селеноксо-5-арилиденимидазолидин-4-онов
RU2491283C2 (ru) * 2007-08-01 2013-08-27 Юниверсите Де Ренн 1 Производные имидазолонов, способ получения и биологические применения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1671660A1 (ru) * 1989-06-01 1991-08-23 Рязанский медицинский институт им.акад.И.П.Павлова Способ получени 2-селеноксо-5-арилиденимидазолидин-4-онов
RU2491283C2 (ru) * 2007-08-01 2013-08-27 Юниверсите Де Ренн 1 Производные имидазолонов, способ получения и биологические применения

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOWDA R. et al, Simultaneous Targeting of COX-2 and AKT Using Selenocoxib-1-GSH to Inhibit Melanoma, Molecular Cancer Therapeutics, v. 12, no. 1, p. 3-15. *
IVANENKOV Y.A. et al, Synthesis, isomerization and biological activity of novel 2-selenohydantoin derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, v. 24, no. 4, p. 802-811. *
IVANENKOV Y.A. et al, Synthesis, isomerization and biological activity of novel 2-selenohydantoin derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, v. 24, no. 4, p. 802-811. ДЛИН Е.А. и др., (Z)-4-Арилиден-1-арил-2-(арилселанил)-1Н-имидазол-5(4Н)-оны - потенциальнын ингибиторы андрогенового рецептора, Российский биотерапевтический журнал, 2018, т. 17, с. 26-27. *
ДЛИН Е.А. и др., (Z)-4-Арилиден-1-арил-2-(арилселанил)-1Н-имидазол-5(4Н)-оны - потенциальнын ингибиторы андрогенового рецептора, Российский биотерапевтический журнал, 2018, т. 17, с. 26-27. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2417230C2 (ru) N2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования
US9303043B2 (en) Process for making benzoxazepin compounds
HUE031999T2 (en) Cyclic n, n'-diarylthioureas and n, n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anticancer agents, methods for their preparation and their use
JPS63295588A (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
EA016633B1 (ru) Замещенные индолы, способ их получения и применения
RU2629750C2 (ru) НОВЫЕ ДИСПИРО-ИНДОЛИНОНЫ, ИНГИБИТОРЫ MDM2/p53 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP2018527331A (ja) 新規な縮合したピリミジノン及びトリアジノン誘導体、それらの調製方法、並びに抗真菌薬及び／又は抗寄生虫薬としてのそれらの治療での使用
RU2730550C1 (ru) Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения
RU2719484C2 (ru) Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма
HUT76787A (en) Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW201412745A (zh) Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－氰基吡咯啶－１－基］－２－側氧乙基｝胺基）－２－甲基丙基］－２－甲基吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－６－甲醯胺之結晶
FI57935C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler
RU2682678C1 (ru) Способ получения диспироиндолинонов
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
EP3181549A1 (en) Process for the preparation of apremilast
TWI695004B (zh) 經取代的氨基吡喃衍生物之晶型
JPS61126082A (ja) アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
RU2730286C1 (ru) Диспироиндолиноны на основе роданинов как ингибиторы р53-mdm2 белок-белкового взаимодействия
WO2007133112A1 (fr) Dérivés de noscapine (et variantes), bibliothèques combinatoire et focalisée, composition pharmaceutique et procédés de fabrication (variantes) et d'utilisation
CN112204035A (zh) 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途
RU2615986C1 (ru) Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
RU2708253C2 (ru) Новые производные арил-тиогидантоина, ингибиторы андрогенового рецептора, способ получения и применения
CN113788835B (zh) 一种含吗啉和喹啉环的三唑并四嗪类化合物及其制备方法和应用
Shi et al. Synthesis, Crystal Structure, and Antiproliferative Activity of Novel 7-Arylaminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine Derivatives Containing the Hydrazone Moiety
CN111362942B (zh) 具有多靶点抗肿瘤活性的槐定碱衍生物及其制备方法和应用