RU2730550C1 - Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения - Google Patents

Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2730550C1
RU2730550C1 RU2019114832A RU2019114832A RU2730550C1 RU 2730550 C1 RU2730550 C1 RU 2730550C1 RU 2019114832 A RU2019114832 A RU 2019114832A RU 2019114832 A RU2019114832 A RU 2019114832A RU 2730550 C1 RU2730550 C1 RU 2730550C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazol
methoxyphenyl
tolylselanyl
ethoxybenzylidene
mmol
Prior art date
Application number
RU2019114832A
Other languages
English (en)
Inventor
Егор Алексеевич Длин
Александр Александрович Выговский
Александр Валериевич Финько
Елена Кимовна Белоглазкина
Александр Георгиевич Мажуга
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ)
Priority to RU2019114832A priority Critical patent/RU2730550C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2730550C1 publication Critical patent/RU2730550C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Abstract

Изобретение относится к таким областям материаловедения, как биоорганическая химия и молекулярная биология, а именно к соединению, представляющему собой производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или оптическому изомеру,где R- фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила, R- фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы, R- фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метила. Также предложены способ синтеза соединения формулы 1, активный компонент, представляющий собой соединение формулы 1, применение соединения, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ профилактики и лечения онкологического заболевания. Предложенные соединения обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для терапии онкологических заболеваний. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 38 пр.

Description

Область техникиTechnology area
Данное изобретение относится к области биоорганической химии, молекулярной биология и фармацевтике, и касается синтеза нового семейства биологически активных веществ - селенсодержащих гидантоинов, которые могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.This invention relates to the field of bioorganic chemistry, molecular biology and pharmaceuticals, and relates to the synthesis of a new family of biologically active substances - selenium-containing hydantoins, which can be used as active components for pharmaceutical compositions and drugs for the treatment of cancer.
Уровень техникиState of the art
На сегодняшний день, онкологические заболевания предстательной железы являются одной из самых распространенных причин смерти среди мужчин старшей возрастной категории [Tykvart J; Schimer J;
Figure 00000001
J; Pachl P;
Figure 00000002
L; Majer P; et al. Rational design of urea-based glutamate carboxypeptidase II (GCPII) inhibitors as versatile tools for specific drug targeting and delivery. Bioorganic Med Chem, 2014,22,4099-108]. Работы Хаггинса и Ходжеса впервые показали зависимость развития рака предстательной железы от экспрессии андрогенового рецептора [Figg WD; Chau CH; Small EJ. Drug Management of Prostate Cancer. New York, NY: Springer New York; 2010]. В настоящее время, терапия антиандрогеновыми препаратами является одной из основных разновидностей терапии онкологических патологий предстательной железы, наряду с гормональной терапией, хирургическим вмешательством, лучевой терапией и химиотерапией.Today, oncological diseases of the prostate gland are one of the most common causes of death among older men [Tykvart J; Schimer J;
Figure 00000001
J; Pachl P;
Figure 00000002
L; Majer P; et al. Rational design of urea-based glutamate carboxypeptidase II (GCPII) inhibitors as versatile tools for specific drug targeting and delivery. Bioorganic Med Chem, 2014, 22,4099-108]. The work of Huggins and Hodges first showed the dependence of the development of prostate cancer on the expression of the androgen receptor [Figg WD; Chau CH; Small EJ. Drug Management of Prostate Cancer. New York, NY: Springer New York; 2010]. At present, therapy with antiandrogen drugs is one of the main types of therapy for oncological pathologies of the prostate gland, along with hormonal therapy, surgery, radiation therapy and chemotherapy.
Гидантоин и его производные являются привилегированными биологически активными фрагментами. Известно, что многие из них характеризуются противораковой [Mudit M; Khanfar M; Muralidharan A; Thomas S; Shah G V.; van Soest RWM; et al. Discovery, design, and synthesis of anti-metastatic lead phenylmethylene hydantoins inspired by marine natural products. Bioorganic Med Chem, 2009,17,1731-8, Basappa; Ananda Kumar CS; Nanjunda Swamy S; Sugahara K; Rangappa KS. Anti-tumor and anti-angiogenic activity of novel hydantoin derivatives: Inhibition of VEGF secretion in liver metastatic osteosarcoma cells. Bioorganic Med Chem, 2009,17,4928-34], антидиабетической [
Figure 00000003
L;
Figure 00000004
L;
Figure 00000005
M;
Figure 00000006
E;
Figure 00000007
L;
Figure 00000008
Z; et al. Synthesis of and a comparative study on the inhibition of muscle and liver glycogen phosphorylases by epimeric pairs of D-gluco- and D-xylopyranosylidene-spiro-(thio)hydantoins and N-(D-glucopyranosyl) amides. J Med Chem, 2001,44,2843-8] и антиконвульсантной [Thenmozhiyal JC; Wong PTH; Chui WK. Anticonvulsant Activity of Phenylmethylenehydantoins: A Structure-Activity Relationship Study. J Med Chem, 2004,47,1527-35] активностью. Одним из самых успешных примеров, является энзалутамид («Xtandi») (I), который применяется в клинической практике с 2012 года и является антиандрогеновым препаратом [Zhou AN; Li B; Ruan L; Wang Y; Duan G; Li J. An improved and practical route for the synthesis of enzalutamide and potential impurities study. Chinese Chem Lett, 2017,28,426-30].Hydantoin and its derivatives are preferred biologically active moieties. It is known that many of them are characterized by anti-cancer [Mudit M; Khanfar M; Muralidharan A; Thomas S; Shah G V .; van Soest RWM; et al. Discovery, design, and synthesis of anti-metastatic lead phenylmethylene hydantoins inspired by marine natural products. Bioorganic Med Chem, 2009,17,1731-8, Basappa; Ananda Kumar CS; Nanjunda Swamy S; Sugahara K; Rangappa KS. Anti-tumor and anti-angiogenic activity of novel hydantoin derivatives: Inhibition of VEGF secretion in liver metastatic osteosarcoma cells. Bioorganic Med Chem, 2009,17,4928-34], antidiabetic [
Figure 00000003
L;
Figure 00000004
L;
Figure 00000005
M;
Figure 00000006
E;
Figure 00000007
L;
Figure 00000008
Z; et al. Synthesis of and a comparative study on the inhibition of muscle and liver glycogen phosphorylases by epimeric pairs of D-gluco- and D-xylopyranosylidene-spiro- (thio) hydantoins and N- (D-glucopyranosyl) amides. J Med Chem, 2001,44,2843-8] and anticonvulsant [Thenmozhiyal JC; Wong PTH; Chui WK. Anticonvulsant Activity of Phenylmethylenehydantoins: A Structure-Activity Relationship Study. J Med Chem, 2004,47,1527-35] activity. One of the most successful examples is enzalutamide (“Xtandi”) (I), which has been used in clinical practice since 2012 and is an antiandrogen drug [Zhou AN; Li B; Ruan L; Wang Y; Duan G; Li J. An improved and practical route for the synthesis of enzalutamide and potential impurities study. Chinese Chem Lett, 2017,28,426-30].
Figure 00000009
Figure 00000009
Область применения селенсодержащих препаратов, на сегодняшний день остается до конца не изученной из-за крайне малочисленных примеров применения данного типа препаратов в медицинской практике. Наиболее изучаемым фармацевтическим препаратом на сегодняшний день является «Ebselen». Также в последние годы был разработан ряд его производных, которые также находятся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний [Engman L; Cotgreave I; Angulo M; Taylor CW; Paine-Murrieta GD; Powis G. Diaryl chalcogenides as selective inhibitors of thioredoxin reductase and potential antitumor agents. Anticancer Res, 1997,17,4599-605]. Однако, на сегодняшний день, основным недостатком данного класса соединений является сложность синтеза (многостадийный синтез), а также высокая общая токсичность. Все перечисленные выше факторы препятствуют применению данных соединений в практике.The area of application of selenium-containing drugs, today, remains not fully understood due to extremely few examples of the use of this type of drugs in medical practice. The most studied pharmaceutical product today is Ebselen. Also in recent years, a number of its derivatives have been developed, which are also at various stages of clinical and preclinical trials [Engman L; Cotgreave I; Angulo M; Taylor CW; Paine-Murrieta GD; Powis G. Diaryl chalcogenides as selective inhibitors of thioredoxin reductase and potential antitumor agents. Anticancer Res 1997,17,4599-605]. However, to date, the main disadvantage of this class of compounds is the complexity of the synthesis (multistage synthesis), as well as the high general toxicity. All of the above factors hinder the use of these compounds in practice.
До недавнего времени, селенсодержащие органические соединения не были предметом интенсивного изучения из-за распространенного мнения об их токсичности. Однако после открытия селенсодержащих ферментов, таких как: глицин редуктаза [Sliwkowski MX; Stadtman ТС. Selenium-dependent glycine reductase: differences in physicochemical properties and biological activities of selenoprotein A components isolated from Clostridium sticklandii and Clostridium purinolyticum. Biofactors, 1988,1,293-6], глутатион пероксидаза [Wirth Т. Small Organoselenium Compounds: More than just Glutathione Peroxidase Mimics. Angew Chemie Int Ed, 2015,54,10074-6], тиоредоксин редуктаза [Tabassum A; Bristow RG; Venkateswaran V. Ingestion of selenium and other antioxidants during prostate cancer radiotherapy: A good thing? Cancer Treat Rev, 2010,36,230-4] и т.д., химия селенорганических соединений стала объектом оживленных исследований. Из всего спектра известных на сегодняшний день селенсодержащих биологически активных препаратов, по крайней мере два уже применяются в клинической практике: эбселен [Aras M;
Figure 00000010
M; Meydan S; Nacar E;
Figure 00000011
M;
Figure 00000012
KT; et al. Effects of ebselen on ischemia/reperfusion injury in rat brain. Int J Neurosci, 2014,124,771-6] (антиоксидантные и противовоспалительные свойства) и Se-метилселеноцистеин (антиоксидантная и противораковая активность). Ряд других перспективных биологически активных селенсодержащих соединений на сегодняшний день находятся на различных стадиях клинических исследований [Cao S; Durrani FA;
Figure 00000013
K; Rustum YM. Se-methylselenocysteine offers selective protection against toxicity and potentiates the antitumour activity of anticancer drugs in preclinical animal models. Br J Cancer, 2014,110,1733-43]. Наиболее примечательные примеры селенсодержащих биологически активных препаратов приведены на схеме 1 [Ivanenkov YA; Veselov MS; Rezekin IG; Skvortsov DA; Sandulenko YB; Polyakova M V.; et al. Synthesis, isomerization and biological activity of novel 2-selenohydantoin derivatives. Bioorganic Med Chem, 2016,24,802-11].Until recently, selenium-containing organic compounds have not been the subject of intense research due to the widespread belief in their toxicity. However, after the discovery of selenium-containing enzymes, such as: glycine reductase [Sliwkowski MX; Stadtman TC. Selenium-dependent glycine reductase: differences in physicochemical properties and biological activities of selenoprotein A components isolated from Clostridium sticklandii and Clostridium purinolyticum. Biofactors, 1988,1,293-6], glutathione peroxidase [Wirth T. Small Organoselenium Compounds: More than just Glutathione Peroxidase Mimics. Angew Chemie Int Ed, 2015,54,10074-6], thioredoxin reductase [Tabassum A; Bristow RG; Venkateswaran V. Ingestion of selenium and other antioxidants during prostate cancer radiotherapy: A good thing? Cancer Treat Rev, 2010,36,230-4], etc., the chemistry of organoselenium compounds has been the subject of intense research. Of the entire spectrum of currently known selenium-containing biologically active drugs, at least two are already used in clinical practice: ebselen [Aras M;
Figure 00000010
M; Meydan S; Nacar E;
Figure 00000011
M;
Figure 00000012
KT; et al. Effects of ebselen on ischemia / reperfusion injury in rat brain. Int J Neurosci, 2014,124,771-6] (antioxidant and anti-inflammatory properties) and Se-methylselenocysteine (antioxidant and anti-cancer activity). A number of other promising biologically active selenium-containing compounds are currently at various stages of clinical trials [Cao S; Durrani FA;
Figure 00000013
K; Rustum YM. Se-methylselenocysteine offers selective protection against toxicity and potentiates the antitumour activity of anticancer drugs in preclinical animal models. Br J Cancer, 2014,110,1733-43]. The most notable examples of selenium-containing biologically active drugs are shown in scheme 1 [Ivanenkov YA; Veselov MS; Rezekin IG; Skvortsov DA; Sandulenko YB; Polyakova M V .; et al. Synthesis, isomerization and biological activity of novel 2-selenohydantoin derivatives. Bioorganic Med Chem, 2016,24,802-11].
Figure 00000014
Figure 00000014
Технической проблемой, решаемой настоящим изобретением, является отсутствие соединений, обладающих селективной токсичностью.The technical problem solved by the present invention is the absence of compounds with selective toxicity.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Техническим результатом является синтез новых производных 2-селеногидантоина, характеризация полученных соединений физико-химическими методами, проявляющих селективную токсичность по отношению к раковым клеткам различных типов, а также простой способ синтеза указанных соединений. Предлагаемое изобретение позволяет значительно расширить круг получаемых производных с ростом вероятности нахождения более селективных соединений и соединений с большей биологической активностью.The technical result is the synthesis of new derivatives of 2-selenohydantoin, the characterization of the obtained compounds by physicochemical methods, exhibiting selective toxicity in relation to cancer cells of various types, as well as a simple method for the synthesis of these compounds. The proposed invention makes it possible to significantly expand the range of derivatives obtained with an increase in the probability of finding more selective compounds and compounds with greater biological activity.
Поставленный технический результат достигается новыми производными 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемыми солями, или оптическими изомерами, где:The stated technical result is achieved by new derivatives of 2-selenoxo-tetrahydro-4n-imidazol-4-one of general formula 1, or its pharmaceutically acceptable salts, or optical isomers, where:
Figure 00000015
Figure 00000015
R1 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила;R 1 is phenyl, possibly substituted by 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, methyl;
R2 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы;R 2 is phenyl, possibly substituted by 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, a cyano group;
R3 - фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метила.R 3 is phenyl optionally substituted with 1 substituent selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, or methyl.
Соединение общей формулы 1 представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:The compound of general formula 1 is a compound selected from the group consisting of:
(Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.1)(Z) -3- (p-tolyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.1)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.2)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.2)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-фторофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.3)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2 - ((3-fluorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.3)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.4)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-4-one (1.4)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.5)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.5)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.6)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2 - ((3-methoxyphenyl) selanyl) imidazol-4-one (1.6)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(фенилселанил)-имидазол-4-он (1.7)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (phenylselanyl) -imidazol-4-one (1.7)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.8)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.8)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.9)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.9)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.10)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-chlorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.10)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((4-толил)селанил)-имидазол-4-он (1.11)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2 - ((4-tolyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.11)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.12)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2 - ((3-methoxyphenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.12)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((2-толил)селанил)-имидазол-4-он (1.13)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2 - ((2-tolyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.13)
(Z)-4-((4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-имидазол-2-ил)селанил)бензонитрил (1.14)(Z) -4 - ((4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-imidazol-2-yl) selanyl) benzonitrile (1.14)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((4-нитрофенил)селанил)-имидазол-5-он (1.15)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2 - ((4-nitrophenyl) selanyl) -imidazol-5-one (1.15)
(Z)-4-бензилиден-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.16)(Z) -4-benzylidene-1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.16)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.17)(Z) -1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-methylbenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.17)
(Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.18)(Z) -4- (4-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.18)
(Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-1-имидазол-5-он (1.19)(Z) -4- (3-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -1-imidazol-5-one (1.19)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-4-(4-трифторметил)бензилиден-имидазол-5-он (1.20)(Z) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -4- (4-trifluoromethyl) benzylidene-imidazol-5-one (1.20)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(тиофен-2-илметилен)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.21)(Z) -1- (4-methoxyphenyl) -4- (thiophen-2-ylmethylene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.21)
(Z)-4-этоксибензилиден)-1-(3-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.22)(Z) -4-ethoxybenzylidene) -1- (3-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.22)
(Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.23)(Z) -4- (ethoxybenzylidene) -1- (2-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.23)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-фенил-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.24)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1-phenyl-2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.24)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.25)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-fluorophenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.25)
(Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.26)(Z) -1- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.26)
(Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.27)(Z) -1- (4-bromophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.27)
(Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.28)(Z) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.28)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-он (1.29)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) imidazol-5-one (1.29)
(Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-(п-толилселанил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил) бензонитрил (1.30)(Z) -4- (4- (4-ethoxybenzylidene) -5-oxo-2- (p-tolylselanyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzonitrile (1.30)
(Z)-1-циклопропил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.31)(Z) -1-cyclopropyl-4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.31)
(Z)-1-бензил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.32).(Z) -1-benzyl-4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.32).
Технический результат также достигается способ синтеза соединения общей формулы 1, заключающийся в том, что соответствующий 2-селеногидантоин растворяют в органическом растворителе, затем добавляют арилборную кислоту, соль меди и лиганд для растворения соли меди, после растворения всех компонентов, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре от 2 до 3 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30±15 мин при температуре кипения растворителя, после окончания реакции, из реакционной смеси удаляют неорганические примеси, а оставшуюся органическую фракцию концентрируют удаляя растворитель, выделяют целевой продукт методом колоночной хроматографии, после чего полученный порошок сушат на воздухе до постоянной массы. При этом на 250±50 мг исходного 2-селеногидантоина берут от 5 до 10 мл органического растворителя, в качестве которого используют тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, а соли меди и лиганда берут из расчета 1.5±0.4 мольных эквивалента на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина.The technical result is also achieved by a method for the synthesis of a compound of general formula 1, which consists in the fact that the corresponding 2-selenohydantoin is dissolved in an organic solvent, then arylboronic acid, copper salt and ligand are added to dissolve the copper salt, after dissolving all components, the reaction mixture is stirred at room temperature from 2 to 3 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 ± 15 min at the boiling point of the solvent, after the end of the reaction, inorganic impurities are removed from the reaction mixture, and the remaining organic fraction is concentrated by removing the solvent, the target product is isolated by column chromatography , after which the resulting powder is dried in air to constant weight. In this case, for 250 ± 50 mg of the initial 2-selenohydantoin, from 5 to 10 ml of an organic solvent is taken, which is used as tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide, and the salts of copper and ligand are taken at the rate of 1.5 ± 0.4 molar equivalents per 1 molar the equivalent of 2-selenohydantoin.
Предпочтительно, в качестве арилборной кислоты использовать различные ароматические и гетероароматические борные кислоты с донорными и акцепторными заместителями, при этом на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина берут от 1 до 5 мольных эквивалента арилборной кислоты.Preferably, various aromatic and heteroaromatic boric acids with donor and acceptor substituents are used as arylboronic acid, and 1 to 5 molar equivalents of arylboronic acid are taken per 1 molar equivalent of 2-selenohydantoin.
Предпочтительно в качестве солей меди использовать двухвалентные соли меди, а в качестве лиганда - соединения, способные образовывать прочные одноядерные комплексы с ионом меди (II). Для осуществления способа предпочтительно в качестве лигандов использовать 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин или тетраметилэтилен диамин.It is preferable to use divalent copper salts as copper salts, and as a ligand - compounds capable of forming strong mononuclear complexes with the copper (II) ion. For carrying out the method, it is preferable to use 2,2'-bipyridyl, 1,10-phenanthroline or tetramethylethylene diamine as ligands.
Для отделения неорганических компонентов реакционную смесь предпочтительно промывать насыщенным раствором ЭДТА и экстрагировать этилацетатом или дихлорметаном.To separate the inorganic components, the reaction mixture is preferably washed with a saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate or dichloromethane.
Предпочтительно удалять растворитель на вакуумном роторном испарителе.It is preferred to remove the solvent on a vacuum rotary evaporator.
Технический результат также достигается активным компонентом, обладающим свойством ингибитора андрогенового рецептора, представляющим собой соединение общей формулы 1.The technical result is also achieved by an active ingredient having the property of an androgen receptor inhibitor, which is a compound of general formula 1.
Технический результат также достигается применением соединения общей формулы 1 в качестве ингибитора андрогенового рецептора.The technical result is also achieved by using a compound of general formula 1 as an androgen receptor inhibitor.
Также технический результат достигается фармацевтической композицией для профилактики и лечения онкологического заболевания, связанного с активностью андрогенового рецептора, содержащей активный компонент в терапевтически эффективном количестве, при этом онкологическое заболевание представляет собой рак простаты.Also, the technical result is achieved by a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of oncological disease associated with the activity of the androgen receptor, containing the active component in a therapeutically effective amount, while the cancer is prostate cancer.
Технический результат также достигается лекарственным средством для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, выполненным в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент или фармацевтическую композицию.The technical result is also achieved by a drug for the prevention and treatment of proliferative diseases associated with the activity of the androgen receptor, made in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package containing an active component or a pharmaceutical composition in an effective amount.
Также технический результат достигается способом ингибирования андрогенового рецептора, заключающимся во введении в клетку соединения общей формулы 1.Also, the technical result is achieved by the method of inhibition of the androgen receptor, which consists in the introduction into the cell of a compound of general formula 1.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.Below are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
«IC50» (ПК50) - концентрация соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование ферментативной активности"IC 50 " (PC 50 ) - the concentration of the compound at which there is 50% inhibition of enzymatic activity
«Арил» - ароматическая моноциклическая или полициклическая система, включающая от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с ароматической и неароматической циклической системой или гетероциклом, включая арил, ароил, аралкокси, арилгидрокси, арилокси, арилоксикарбонил, аралкилтио, арилсульфонил, арилгалоген, гетероарил гетероциклил, гетероаралкилокси, гетероарилтио, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе."Aryl" is an aromatic monocyclic or polycyclic system containing from 6 to 14 carbon atoms, mainly from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more "ring system substituents" which may be the same or different. Representatives of aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl could be annelated with aromatic and nonaromatic cyclic system or heterocycle, including aryl, aroyl, aralkoxy, arilgidroksi, aryloxy, aryloxycarbonyl, aralkylthio, arylsulfonyl, arilgalogen, heteroaryl, heterocyclyl, heteroaralkyloxy, heteroarylthio, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl , annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k +1 a NC (= S) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a independently of each other represent "amino group substituents", the meaning of which is defined in this section ...
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром."Halogen" means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Hydrate" means a solvate in which water is a solvent molecule or molecules.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к фрагменту, например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that is attached to a moiety, for example, “alkyl substituent”, “amino group substituent”, “carbamoyl substituent”, “cyclic system substituent”, the meanings of which are defined in this section.
«Активный компонент» (лекарственное начало, лекарственная субстанция лекарственное вещество, drag-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Active ingredient" (drug substance, drug substance, drug substance, drag-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of a pharmaceutical composition used for the production and the manufacture of a medicinal product (agent).
«Препарат (лекарственное средство)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего."Drug (drug)" - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules of injections, ointments and other ready-made forms intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of Formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receiving agents, agents delivery agents such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage ... Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of grinders and spreading agents are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений, или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "PharmaceuticalSalts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин."Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases disclosed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or they can be specially prepared. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (For a detailed description of the properties of such salts, see Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized. Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium, and the like, can be used for salt formation. The basic amino acids, lysine, ornithine and arginine, can be used as amino acids.
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С.All reagents used are commercially available, all procedures, unless otherwise stated, were carried out at room temperature or ambient temperature, that is, in the range from 18 to 25 ° C.
Заявляемые в данном изобретении синтезированные впервые 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-оны (3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-оны) общей формулы 1:The firstly synthesized 2-selenoxo-tetrahydro-4n-imidazol-4-ones (3-aryl-5-arylidene-2- (arylselanyl) -imidazol-4-ones) of the general formula 1 declared in this invention:
Figure 00000016
Figure 00000016
или их фармацевтически приемлемые соли, или оптические изомеры, где:or their pharmaceutically acceptable salts or optical isomers, where:
R1 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила;R 1 is phenyl, possibly substituted by 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, methyl;
R2 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы;R 2 is phenyl, possibly substituted by 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, a cyano group;
R3 - фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метилаR 3 is phenyl optionally substituted by 1 substituent selected from a halogen atom, a lower alkoxy group or methyl
Заявляемые соединения могут быть использованы в качестве биологически активного компонента, являющегося антагонистом андрогенового рецептора.The inventive compounds can be used as a biologically active component that is an androgen receptor antagonist.
Представленные ниже соединения формул (1.1-1.12) иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.The following compounds of formulas (1.1-1.12) illustrate but do not limit the present invention.
Figure 00000017
Figure 00000017
Способ синтеза новых 3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-онов заключается в растворении исходных 2-селеногидантоина, арилборной кислоты и ацетата меди в органическом растворителе. Для этого соответствующий 2-селеногидантоин растворяют в органическом растворителе из расчета от 5 до 10 мл растворителя на 250±50 мг исходного 2-селеногидантоина. В качестве органического растворителя могут быть использованы тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид. В качестве арилборной кислоты используют различные ароматические и гетероароматические борные кислоты с донорными и акцепторными заместителями. Затем добавляют арилборную кислоту, взятую из расчета от 1 до 5 мольных эквивалента арилборной кислоты на 1 мольный эквивалент исходного 2-селеногидантоина. Наилучший результат достигается при использовании 4 мольных эквивалента арилборной кислоты взятые на 1 мольный эквивалент исходного 2-селеногидантоина, однако реакция будет протекать при любом содержании арилборной кислоты в указанном диапазоне. Затем добавляют 1,10-фенантролин и соли меди (II), взятые из расчета 1.5±0.4 мольных эквивалента соли меди и лиганда на эквивалент исходного 2-селеногидантоина. В качестве солей меди используют любые двухвалентные соли меди, например, хлориды, сульфаты, нитраты, бромиды, фториды и ацетаты. Для растворения солей меди необходимо использование лиганда. Лиганд должен образовывать прочные одноядерные комплексы с ионом меди (II). Наибольшим сродством к данному иону обладают азотсодержащие лиганды. Также для повышения селективности и каталитической активности, в качестве лигандов желательно использовать ароматические вещества, что, в силу их плоского строения и наличия сопряженной электронной системы, улучшает как комплексообразовательные свойства самого лиганда, так и каталитические свойства его комплекса с ионом меди (II). В данном способе для этой цели подходят 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин или тетраметилэтилендиамин. После растворения всех компонентов, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре от 2 до 3 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30±15 мин при тампературе кипения используемого органического растворителя (приблизительно 80°С). После окончания реакции, определяемого методом тонкослойной хроматографии (ЭА:гексан 1:1; Rfисходника = 0.3±0.1; Rfпродукта = 0.5±0.1) из реакционной смеси удаляют неорганические примеси методом экстракции в водную фазу, после чего оставшуюся органическую фракцию концентрируют удаляя растворитель на роторном испарителе и выделяют из нее целевой продукт методом колоночной хроматографии. Фракции, содержащие целевой продукт (определяется методом ТСХ ЭА:гексан 1:1; Rfпродукта = 0.5±0.1), объединяют, упаривают растворитель, после чего сушат на воздухе до постоянной массы.The method for the synthesis of new 3-aryl-5-arylidene-2- (arylselanyl) -imidazol-4-ones consists in dissolving the original 2-selenohydantoin, arylboronic acid and copper acetate in an organic solvent. For this, the corresponding 2-selenohydantoin is dissolved in an organic solvent at the rate of 5 to 10 ml of solvent per 250 ± 50 mg of the starting 2-selenohydantoin. Tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide can be used as the organic solvent. Various aromatic and heteroaromatic boric acids with donor and acceptor substituents are used as arylboronic acid. Then add arylboronic acid, taken from the calculation of 1 to 5 molar equivalents of arylboronic acid per 1 molar equivalent of the original 2-selenohydantoin. The best result is achieved when using 4 molar equivalents of arylboronic acid taken for 1 molar equivalent of the starting 2-selenohydantoin, however, the reaction will proceed at any content of arylboronic acid in the specified range. Then add 1,10-phenanthroline and copper (II) salts, taken at the rate of 1.5 ± 0.4 molar equivalents of copper salt and ligand per equivalent of the original 2-selenohydantoin. As copper salts, any divalent copper salts are used, for example, chlorides, sulfates, nitrates, bromides, fluorides and acetates. To dissolve copper salts, a ligand must be used. The ligand should form strong mononuclear complexes with the copper (II) ion. Nitrogen-containing ligands have the highest affinity for this ion. Also, to increase selectivity and catalytic activity, it is desirable to use aromatic substances as ligands, which, due to their flat structure and the presence of a conjugated electronic system, improves both the complexing properties of the ligand itself and the catalytic properties of its complex with the copper (II) ion. In this process, 2,2'-bipyridyl, 1,10-phenanthroline or tetramethylethylenediamine are suitable for this purpose. After dissolution of all components, the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 to 3 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 ± 15 minutes at the boiling point of the organic solvent used (approximately 80 ° C). After the end of the reaction, determined by thin layer chromatography (EA: hexane 1: 1; Rf of the source = 0.3 ± 0.1; Rf of the product = 0.5 ± 0.1), inorganic impurities are removed from the reaction mixture by extraction into the aqueous phase, after which the remaining organic fraction is concentrated by removing the solvent on a rotary evaporator and the target product is isolated from it by column chromatography. The fractions containing the target product (determined by TLC EA: hexane 1: 1; Rf of the product = 0.5 ± 0.1) are combined, the solvent is evaporated, and then dried in air to constant weight.
Для отделения неорганических компонентов смеси реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, для выделения органических компонентов. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате или дихлорметане, после чего по каплям прибавляют гексан или петролейный эфир до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют на фильтре Шотта 2-го класса и сушат на воздухе до постоянной массы осадка.To separate the inorganic components of the mixture, the reaction mixture is washed with a saturated solution of EDTA and extracted with ethyl acetate or dichloromethane to isolate the organic components. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate or dichloromethane, after which hexane or petroleum ether is added dropwise until the characteristic cloudiness. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered on a Schott filter of the 2nd class and dried in air to a constant mass of the precipitate.
Для профилактики и лечения онкологического заболевания, связанного с активностью андрогенового рецептора, готовят фармацевтическую композицию (препарат).For the prevention and treatment of oncological disease associated with the activity of the androgen receptor, a pharmaceutical composition (preparation) is prepared.
Фармацевтический препарат для терапии и профилактики онкологической патологии, связанной с функцией андрогенового рецептора, включает в себя соединение общей формулы 1 или его фармакологически приемлемые соли и/или гидраты в качестве активного компонента, в терапевтически эффективном количестве.A pharmaceutical preparation for the therapy and prevention of oncological pathology associated with the function of the androgen receptor includes a compound of the general formula 1 or pharmacologically acceptable salts and / or hydrates thereof as an active component in a therapeutically effective amount.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой солью и/или гидратом по настоящему изобретению, может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие противоопухолевой активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions can include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients is meant diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the compound of general formula 1, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate according to the present invention, may include other active substances, including those with antitumor activity, provided that they do not cause undesirable effects.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with conventional pharmaceutical carriers.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты и корригенты вкуса; тогда как в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, а также антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are those used in the pharmaceutical field to produce common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, and flavoring agents are used taste; while in injection forms antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used; topical forms use bases, diluents, lubricants, and antiseptic agents.
Лекарственное средство для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.A drug for the prevention and treatment of proliferative diseases associated with the activity of the androgen receptor, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, containing in an effective amount the active ingredient or pharmaceutical composition of the present invention.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний, связанных с активностью андрогенового рецептора у животных и людей, заключается во введении пациенту нового лекарственного средства или новой фармацевтической композиции.In accordance with the present invention, a method for the prevention or treatment of proliferative diseases associated with androgen receptor activity in animals and humans consists in administering a new drug or new pharmaceutical composition to a patient.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего соединение общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг средства общей формулы 1 предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically). The clinical dosage of the agent containing the compound of the general formula 1 in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient's disease, while the daily the adult dose is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, during the preparation of the drug according to the present invention from the pharmaceutical composition in the form of dosage units, it is necessary to take into account the above effective dosage, while each dosage unit of the drug should contain 10 ~ 500 mg of the agent of general formula 1, preferably 50 ~ 300 mg. As directed by your doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times over specific periods of time (preferably one to six times).
Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами выполнения, которые не являются единственно возможным, но наглядно демонстрирует возможность достижения требуемого технического результата.The present invention is illustrated by specific examples of execution, which are not the only possible, but clearly demonstrates the possibility of achieving the required technical result.
Пример 1. Получение (Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.1)Example 1. Obtaining (Z) -3- (p-tolyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.1)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,6 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, п31осле чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -3- (p-tolyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.35 g (2.6 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=7.0 Гц, 3Н, OEt), 2.43 (с, 3Н, СН3), 2.45 (с, 3Н, СН3), 4.07 (к, J=6.9 Гц, 2Н, OEt), 6.78 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Har), 6.95 (с, 1Н, СН), 7.24-7.27 (м, 4Н, Har+CDCl3), 7.31 (д, J=8.2 Гц, 2Н, Har), 7.63 (д, J=8.0 Гц, 2Н, Har), 7.91 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 21.6, 63.7, 114.6 (2С), 121.1, 125.8, 127.1 (2С), 127.3, 130.2 (2С), 130.4 (2С), 130.7, 134.2 (2С), 136.5 (2С), 136.8, 139.5, 139.8, 160.4, 160.7, 169.0. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 565, 630, 653, 733, 753, 800, 827, 913, 946, 1013, 1046, 1066, 1111, 1157, 1180, 1201, 1237, 1256, 1309, 1360, 1389, 1493, 1508, 1565, 1600, 1637, 1714, 2916, 2984. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 477.1080. C26H24N2O2Se вычислено 476.1002. Желтые кристаллы. Выход: 93%. т.пл. 162-163°С 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OEt), 2.43 (s, 3H, CH 3 ), 2.45 (s, 3H, CH 3 ), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OEt), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ha r ), 6.95 (s, 1H, CH), 7.24-7.27 (m, 4H, Ha r + CDCl 3 ), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ha r ), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ha r ), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.5, 21.6, 63.7, 114.6 (2С), 121.1, 125.8, 127.1 (2С), 127.3, 130.2 (2С), 130.4 (2С), 130.7, 134.2 (2С ), 136.5 (2C), 136.8, 139.5, 139.8, 160.4, 160.7, 169.0. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 565, 630, 653, 733, 753, 800, 827, 913, 946, 1013, 1046, 1066, 1111, 1157, 1180, 1201, 1237, 1256, 1309, 1360 , 1389, 1493, 1508, 1565, 1600, 1637, 1714, 2916, 2984. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 477.1080. C 26 H 24 N 2 O 2 Se calculated 476.1002. Yellow crystals. Yield: 93%. m.p. 162-163 ° C
Пример 2. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.2)Example 2. Obtaining (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.2)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,36 г (2,7 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 36 g (2.7 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.46 (с, 3Н, СН3), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 6.91 (с, 1Н, СН), 6.94 (т, J=8.8, 2Н, Har), 7.02 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.26-7.31 (м, 4Н, Har), 7.62 (д, J=8.0, 2H, Har), 7.95 (dd, J=8.6, 5.8, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDC13) δ 21.6, 55.7, 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.46 (s, 3H, CH 3 ), 3.87 (s, 3H, OMe), 6.91 (s, 1H, CH), 6.94 (t, J = 8.8, 2H, Ha r ), 7.02 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 7.26-7.31 (m, 4H, Ha r ), 7.62 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.95 (dd, J = 8.6, 5.8, 2H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 21.6, 55.7,
115.0 (2С), 115.7 (115.60, 115.81, d, J=21.6, 2C), 120.9, 123.92 (123.91, 123.93, d, J=1.3), 125.6, 128.7 (2C), 130.2 (2C), 130.88 (130.87, 130.9, d, J=3.3), 134.24 (134.20, 134.29, d, J=8.3, 2C), 136.5 (2C), 138.38 (138.36, 138.39, d, J=2.6), 140.0, 160.4, 163.0, 163.6 (162.38, 164.89, d, J=252.7), 169.1. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 593, 653, 681, 702, 732, 787, 804, 827, 852, 890, 947, 1016, 1026, 1071, 1108, 1155, 1176, 1201, 1238, 1250, 1305, 1351, 1416, 1492, 1513, 1597, 1643, 1726,2835, 2933. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 467.0661. C24H19FN2O2Se вычислено 466.0596. Желтые кристаллы. Выход: 95%. т.пл. 188-189°С.115.0 (2C), 115.7 (115.60, 115.81, d, J = 21.6, 2C), 120.9, 123.92 (123.91, 123.93, d, J = 1.3), 125.6, 128.7 (2C), 130.2 (2C), 130.88 (130.87 , 130.9, d, J = 3.3), 134.24 (134.20, 134.29, d, J = 8.3, 2C), 136.5 (2C), 138.38 (138.36, 138.39, d, J = 2.6), 140.0, 160.4, 163.0, 163.6 (162.38, 164.89, d, J = 252.7), 169.1. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 593, 653, 681, 702, 732, 787, 804, 827, 852, 890, 947, 1016, 1026, 1071, 1108, 1155, 1176, 1201, 1238, 1250 , 1305, 1351, 1416, 1492, 1513, 1597, 1643, 1726.2835, 2933. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 467.0661. C 24 H 19 FN 2 O 2 Se calculated 466.0596. Yellow crystals. Yield: 95%. m.p. 188-189 ° C.
Пример 3. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-фторофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.3)Example 3. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2 - ((3-fluorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.3)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,34 г (2,5 ммоль) (3-фторфенил)борной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 34 g (2.5 mmol) of (3-fluorophenyl) boric acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.7 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=7.0, 3Н, OEt), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.07 (к, J=7.0, 2Н, OEt), 6.82 (д, J=8.8, 211, Har), 6.99 (с, 1Н, СН), 7.02 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.19 (td, J=8.3, 2.2, 1H, Har), 7.29 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.39 (td, J=8.0, 6.0, 1Н, Har), 7.50 (д, J=7.7, 1Н, Наг), 7.61 (dt, J=1.5, 8.5, 1H), 7.95 (д, J=8.8, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 55.7, 63.7, 114.7 (2С), 115.0 (2С), 116.6 (116.47, 116.68, d, J=21.0), 123.3 (123.19, 123.42, d, J=22.8), 125.6, 126.1 (126.04, 126.12, d, J=7.7), 126.5, 127.1, 128.8 (2C), 130.4 (130.39, 130.47, d, J=7.9), 131.6 (131.62, 131.66, d, J=3.2), 134.2 (2C), 136.7, 159.3, 160.3, 160.9, 162.6 (161.34, 163.83, d, J=250.1), 169.0. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 563, 680, 734, 778, 826, 855, 912, 945, 1029, 1112, 1154, 1179, 1205, 1256, 1305, 1360, 1424, 1472, 1508, 1597, 1636, 1712, 2977, 3223. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 497.0773. C25H21FN2O3Se вычислено 496.070142. Желтые кристаллы. Выход: 58%. т.пл. 185-186°С.1H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 3.86 (s, 3H, ОМе), 4.07 (q, J = 7.0, 2Н, OEt), 6.82 (d, J = 8.8, 211, Ha r ), 6.99 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 7.19 (td, J = 8.3, 2.2, 1H, Ha r ), 7.29 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 7.39 (td, J = 8.0, 6.0, 1H, Ha r ), 7.50 (d, J = 7.7, 1H, Na), 7.61 (dt, J = 1.5, 8.5, 1H), 7.95 (d, J = 8.8, 2H). 13C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.8, 55.7, 63.7, 114.7 (2C), 115.0 (2C), 116.6 (116.47, 116.68, d, J = 21.0), 123.3 (123.19, 123.42, d, J = 22.8), 125.6, 126.1 (126.04, 126.12, d, J = 7.7), 126.5, 127.1, 128.8 (2C), 130.4 (130.39, 130.47, d, J = 7.9), 131.6 (131.62, 131.66, d, J = 3.2), 134.2 (2C), 136.7, 159.3, 160.3, 160.9, 162.6 (161.34, 163.83, d, J = 250.1), 169.0. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 563, 680, 734, 778, 826, 855, 912, 945, 1029, 1112, 1154, 1179, 1205, 1256, 1305, 1360, 1424, 1472, 1508, 1597 , 1636, 1712, 2977, 3223. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 497.0773. C 25 H 21 FN 2 O 3 Se calculated 496.070142. Yellow crystals. Yield: 58%. m.p. 185-186 ° C.
Пример 4. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.4)Example 4. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.4)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (2)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,34 г (2,7 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (2) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 34 g (2.7 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J-6.9, 3Н, OEt), 2.45 (с, 3Н, СН3), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.06 (к, J=6.8, 2Н, OEt), 6.77 (д, J=8.6, 2Н, Har), 6.94 (с, 1Н, СН), 7.01 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.24-7.30 (м, 4Н, Har), 7.63 (д, J=7.8, 2Н, Har), 7.91 (д, J=8.5, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 55.7, 63.6, 114.6 (2С), 115.0 (2С), 121.2, 125.7, 125.9, 127.4, 128.8 (2С), 130.2 (2С), 134.2 (2С), 136.5 (2С), 137.0 (2С), 139.7, 160.2, 160.7, 169.3. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 635, 658, 684, 705, 738, 754, 796, 808, 894, 941, 1014, 1025, 1046, 1067, 1112, 1175, 1209, 1235, 1254, 1312, 1347, 1362, 1393, 1424, 1443, 1455, 1470, 1496, 1563, 1598, 1626, 1713, 2843, 2975, 3083. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 493.1026. C26H24N2O3Se вычислено 492.0952. Желтые кристаллы. Выход: 59%. т.пл. 189-190°С. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J-6.9, 3H, OEt), 2.45 (s, 3H, CH 3 ), 3.86 (s, 3H, ОМе), 4.06 (q, J = 6.8 , 2H, OEt), 6.77 (d, J = 8.6, 2H, Ha r ), 6.94 (s, 1H, CH), 7.01 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.24-7.30 (m, 4H , Ha r ), 7.63 (d, J = 7.8, 2H, Ha r ), 7.91 (d, J = 8.5, 2H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.6, 55.7, 63.6, 114.6 (2С), 115.0 (2С), 121.2, 125.7, 125.9, 127.4, 128.8 (2С), 130.2 (2С), 134.2 (2С ), 136.5 (2C), 137.0 (2C), 139.7, 160.2, 160.7, 169.3. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 635, 658, 684, 705, 738, 754, 796, 808, 894, 941, 1014, 1025, 1046, 1067, 1112, 1175, 1209, 1235, 1254, 1312 , 1347, 1362, 1393, 1424, 1443, 1455, 1470, 1496, 1563, 1598, 1626, 1713, 2843, 2975, 3083. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 493.1026. C 26 H 24 N 2 O 3 Se calculated 492.0952. Yellow crystals. Yield: 59%. m.p. 189-190 ° C.
Пример 5. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.5)Example 5. Obtaining (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) imidazol-4-one (1.5)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (г)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,42 г (2,7 ммоль) (4-хлорфенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционнуюTo a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (g) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 42 g (2.7 mmol) of (4-chlorophenyl) boric acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction
смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.the mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 3.87 (с, 3Н, ОМе), 6.93 (с, 1H, СН), 6.96-7.04 (м, 4Н, Har), 7.29 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.44 (д, J=8.4, 2Н, Har), 7.68 (д, J=8.4, 2Н, Har), 7.92 (dd, J-8.6, 5.8, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 55.7, 115.1 (2С), 115.9 (115.75, 115.97, d, J=21.6, 2С), 122.6, 124.5 (124.47, 124.48, d, J=1.0), 125.4, 128.7 (2С), 129.7 (2С), 130.7 (130.65, 130.69, d, J=3.4), 134.2 (134.19, 134,27, d, J=8.4, 2C), 136.3, 138.0 (2C), 138.1 (138.11, 138.14, d, J=2.8), 160.5, 162.2, 163.8 (162.53, 165.05, d, J=253.0), 168.9. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 592, 630, 653, 681, 702, 732, 754, 787, 812, 829, 853, 899, 947, 1011, 1026, 1087, 1154, 1178, 1203, 1242, 1255, 1303, 1363, 1390, 1415, 1437, 1478, 1495, 1510, 1519, 1599, 1642, 1718, 2840, 2975, 3032, 3087. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 487.0112. C23H16ClFN2O2Se вычислено 486.0049. Желтые кристаллы. Выход: 75%. т.пл. 204-205°С.1H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.87 (s, 3H, ОМе), 6.93 (s, 1H, СН), 6.96-7.04 (m, 4Н, Ha r ), 7.29 (d, J = 8.8, 2Н , Ha r ), 7.44 (d, J = 8.4, 2H, Ha r ), 7.68 (d, J = 8.4, 2H, Ha r ), 7.92 (dd, J-8.6, 5.8, 2H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 55.7, 115.1 (2С), 115.9 (115.75, 115.97, d, J = 21.6, 2С), 122.6, 124.5 (124.47, 124.48, d, J = 1.0), 125.4, 128.7 (2C), 129.7 (2C), 130.7 (130.65, 130.69, d, J = 3.4), 134.2 (134.19, 134.27, d, J = 8.4, 2C), 136.3, 138.0 (2C), 138.1 (138.11 , 138.14, d, J = 2.8), 160.5, 162.2, 163.8 (162.53, 165.05, d, J = 253.0), 168.9. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 592, 630, 653, 681, 702, 732, 754, 787, 812, 829, 853, 899, 947, 1011, 1026, 1087, 1154, 1178, 1203, 1242 , 1255, 1303, 1363, 1390, 1415, 1437, 1478, 1495, 1510, 1519, 1599, 1642, 1718, 2840, 2975, 3032, 3087. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 487.0112. C 23 H 16 ClFN 2 O 2 Se calculated 486.0049. Yellow crystals. Yield: 75%. m.p. 204-205 ° C.
Пример 6. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-она (1.6)Example 6. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2 - ((3-methoxyphenyl) selanyl) imidazol-4-one (1.6)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,7 ммоль) (3-метоксифенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумномTo a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 40 g (2.7 mmol) of (3-methoxyphenyl) boric acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed in a vacuum
роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.a rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=7.0, 3Н, OEt), 3.84 (с, 3Н, ОМе), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.06 (к, J=6.9, 2Н, OEt), 6.81 (д, J=8.7, 2Н, Har), 6.97 (с, 1H, СН), 7.01 (д, J=8.7, 2Н, Наг), 7.28-7.35 (м, 5Н, Har), 7.97 (д, J=8.7, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 31.0, 55.65, 63.6, 114.6 (2С), 114.9 (2С), 124.7, 125.7, 125.9, 127.2, 128.7 (2С), 129.3 (2С), 129.45, 134.1 (2С), 136.5 (2С), 136.9, 160.2, 160.3, 160.7, 169.1. 77Se NMR (76 МГц, CDCl3) δ 407.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 561, 600, 637, 683, 734, 772, 830, 894, 947, 1025, 1038, 1109, 1153, 1177, 1208, 1241, 1255, 1299, 1348, 1425, 1476, 1490, 1510, 1595, 1634, 1713, 2846, 2935, 2975, 3210, 3412. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 509.0975. C26H24N2O4Se вычислено 508.0901. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 177-178°С.1H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 3.84 (s, 3H, ОМе), 3.86 (s, 3Н, ОМе), 4.06 (q, J = 6.9, 2H, OEt), 6.81 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 6.97 (s, 1H, CH), 7.01 (d, J = 8.7, 2H, Na), 7.28-7.35 (m, 5H, Ha r ), 7.97 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.8, 31.0, 55.65, 63.6, 114.6 (2С), 114.9 (2С), 124.7, 125.7, 125.9, 127.2, 128.7 (2С), 129.3 (2С), 129.45, 134.1 (2C), 136.5 (2C), 136.9, 160.2, 160.3, 160.7, 169.1. 77 Se NMR (76 MHz, CDCl 3 ) δ 407.9. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 561, 600, 637, 683, 734, 772, 830, 894, 947, 1025, 1038, 1109, 1153, 1177, 1208, 1241, 1255, 1299, 1348, 1425 , 1476, 1490, 1510, 1595, 1634, 1713, 2846, 2935, 2975, 3210, 3412. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 509.0975. C 26 H 24 N 2 O 4 Se calculated 508.0901. Yellow crystals. Yield: 66%. m.p. 177-178 ° C.
Пример 7. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(фенилселанил)-имидазол-4-она (1.7)Example 7. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (phenylselanyl) -imidazol-4-one (1.7)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,36 г (2,5 ммоль) фенилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 36 g (2.5 mmol) of phenylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.7 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (т, J=6.9, 3Н, OEt), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 4.06 (к, J=6.8, 2Н, OEt), 6.77 (д, J=8.3, 2Н, Har), 6.95 (с, 1H, СН), 7.02 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.30 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.42-7.51 (м, 3Н, Har), 7.76 (д, J=7.9, 2Н, Har), 7.90 (д, J=8.4, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 55.7, 63.7, 114.6 (2С), 115.0 (2С), 124.8, 125.8, 125.9, 127.25, 128.8 (2С), 129.4 (2С), 129.5, 134.2 (2С), 136.5 (2С), 136.9, 160.25, 160.4, 160.75, 169.2. ИК-спектр (KBr, cm-1): 566, 594, 635, 659, 685, 704, 734, 755, 811, 837, 901,1H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J = 6.9, 3H, OEt), 3.87 (s, 3H, ОМе), 4.06 (q, J = 6.8, 2Н, OEt), 6.77 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ), 6.95 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.30 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.42-7.51 (m, 3H, Ha r ), 7.76 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ), 7.90 (d, J = 8.4, 2H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 55.7, 63.7, 114.6 (2С), 115.0 (2С), 124.8, 125.8, 125.9, 127.25, 128.8 (2С), 129.4 (2С), 129.5, 134.2 (2С ), 136.5 (2C), 136.9, 160.25, 160.4, 160.75, 169.2. IR spectrum (KBr, cm-1): 566, 594, 635, 659, 685, 704, 734, 755, 811, 837, 901,
941, 1024, 1047, 1068, 1112, 1153, 1179, 1210, 1254, 1299, 1312, 1350, 1361, 1391, 1425, 1442, 1470, 1496, 1509, 1563, 1598, 1628, 1715, 2935, 2973, 3076, 3212, 3423. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 479.0871. C25H22N2O3Se вычислено 478.0796. Желтые кристаллы. Выход: 49%. т.пл. 179-180°С941, 1024, 1047, 1068, 1112, 1153, 1179, 1210, 1254, 1299, 1312, 1350, 1361, 1391, 1425, 1442, 1470, 1496, 1509, 1563, 1598, 1628, 1715, 2935, 2973, 3076, 3212, 3423. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H found 479.0871. C 25 H 22 N 2 O 3 Se calculated 478.0796. Yellow crystals. Yield: 49%. m.p. 179-180 ° C
Пример 8. (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.8)Example 8 (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) imidazol-4-one (1.8)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,4 г (2,6 ммоль) (4-хлорофенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 4 g (2.6 mmol) of (4-chlorophenyl) boric acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 3.88 (с, 3Н, ОМе), 7.03 (д, J=8.7, 2H, Har), 7.12 (т, J=7.6, 1Н, Har), 7.23 (д, J=7.9, 1H, Har), 7.30 (д, J-8.7, 2Н, Har), 7.38 (д, J=8.0, 1H, Har), 7.42 (д, J=8.3, 2Н, Har), 7.46 (с, 1Н, СН), 7.67 (д, J=8.3, 2H, Har), 8.48 (д, J=8.0, 1H, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 56.04, 113.71, 127.21, 127.46, 127.47, 127.92, 128.55, 128.71, 129.16, 131.28, 131.47, 131.65, 133.05, 133.25, 134.56, 137.42, 151.64, 159.03, 166.34 ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 572, 600, 634, 654, 672, 698, 712, 729, 759, 815, 829, 888, 948, 1012, 1025, 1051, 1089, 1123, 1162, 1187, 1205, 1228, 1256, 1289, 1361, 1389, 1439, 1484, 1519, 1587, 1607, 1628, 1723, 2843, 2946, 3012, 3052. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 502.9825. C23H16Cl2N2O2Se вычислено 501.9754. Желтые кристаллы. Выход: 68%. т.пл. 236-237°С.1H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.88 (s, 3H, ОМе), 7.03 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.12 (t, J = 7.6, 1Н, Ha r ), 7.23 ( d, J = 7.9, 1H, Ha r ), 7.30 (d, J-8.7, 2H, Ha r ), 7.38 (d, J = 8.0, 1H, Ha r ), 7.42 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ), 7.46 (s, 1H, CH), 7.67 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ), 8.48 (d, J = 8.0, 1H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 56.04, 113.71, 127.21, 127.46, 127.47, 127.92, 128.55, 128.71, 129.16, 131.28, 131.47, 131.65, 133.05, 133.25, 134.56, 137.42, 151.64, 159.03, 166.34 IR- spectrum (ZnSe, cm -1 ): 572, 600, 634, 654, 672, 698, 712, 729, 759, 815, 829, 888, 948, 1012, 1025, 1051, 1089, 1123, 1162, 1187, 1205 , 1228, 1256, 1289, 1361, 1389, 1439, 1484, 1519, 1587, 1607, 1628, 1723, 2843, 2946, 3012, 3052. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 502.9825 ... C 23 H 16 Cl 2 N 2 O 2 Se calculated 501.9754. Yellow crystals. Yield: 68%. m.p. 236-237 ° C.
Пример 9. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-она (1.9)Example 9. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.9)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,6 ммоль) р-To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 35 g (2.6 mmol) p-
толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.tolylboronic acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.45 (с, 3Н, СН3), 3.87 (с, 3Н, ОМе), 7.02-7.07 (м, 3Н, Har), 7.21 (т, J=7.7, 1H, Har), 7.25 (д, J=5.9, 2Н, Har), 7.30 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.36 (д, J=8.1, 1H, Har), 7.44 (с, 1H, СН), 7.61 (д, J=8.0, 2Н, Har), 8.55 (д, J=8.0, 1H Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.13, 56.04, 113.71, 127.21, 127.46, 127.92, 128.55, 128.71, 131.28 127.47, 131.47, 131.51, 131.65, 132.48, 133.05, 134.56, 138.95, 151.64, 159.03, 166.34. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 541, 654, 669, 694, 712, 743, 757, 802, 826, 949, 1016, 1025, 1051, 1122, 1164, 1176, 1187, 1203, 1226, 1258, 1376, 1437, 1457, 1481, 1519, 1724, 2850, 2920, 2953. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 483.0365. C24H19ClN2O2Se вычислено 482.0300. Желтые кристаллы. Выход: 12%. т.пл. 191-192°С.1Н NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.45 (s, 3Н, СН 3 ), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 7.02-7.07 (m, 3Н, Ha r ), 7.21 (t, J = 7.7, 1H, Ha r ), 7.25 (d, J = 5.9, 2H, Ha r ), 7.30 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.36 (d, J = 8.1, 1H, Ha r ), 7.44 ( s, 1H, CH), 7.61 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 8.55 (d, J = 8.0, 1H Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 21.13, 56.04, 113.71, 127.21, 127.46, 127.92, 128.55, 128.71, 131.28 127.47, 131.47, 131.51, 131.65, 132.48, 133.05, 134.56, 138.95, 151.64, 159.03, 166.34. IR spectrum (ZnSe, cm- 1 ): 541, 654, 669, 694, 712, 743, 757, 802, 826, 949, 1016, 1025, 1051, 1122, 1164, 1176, 1187, 1203, 1226, 1258 , 1376, 1437, 1457, 1481, 1519, 1724, 2850, 2920, 2953. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 483.0365. C 24 H 19 ClN 2 O 2 Se calculated 482.0300. Yellow crystals. Yield: 12%. m.p. 191-192 ° C.
Пример 10. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-она (1.10)Example 10. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-chlorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) imidazol-4-one (1.10)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,6 ммоль) (4-хлорофенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (И). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-chlorobenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 40 g (2.6 mmol) of (4-chlorophenyl) boric acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 3.87 (с, 3Н, ОМе), 6.90 (с, 1H, СН), 7.03 (д, J-8.5, 2Н, Har), 7.25-7.30 (м, 4Н, Har), 7.44 (д, J=8.1, 2Н, Har), 7.67 (д, J=8.1, 2Н, Har), 7.85 (д, J=8.2, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 55.7, 115.1 (2С), 122.6, 124.1, 125.3, 128.7 (2С), 128.95 (2С), 129.7 (2С), 132.8, 133.3 (2С), 136.2, 136.4, 137.9 (2С), 138.8, 160.5, 162.75, 168.8.77Se NMR (76 МГц, CDCl3) δ 408.12. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 588, 644, 659, 700, 729, 748, 808, 828, 894, 940, 949, 1010, 1024, 1084, 1105, 1154, 1173, 1190, 1209, 1226, 1257, 1279, 1304, 1343, 1366, 1385, 1406, 1445, 1472, 1490, 1512, 1558, 1583, 1606, 1628, 1722, 2845, 2941, 3079. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 502.9823. C23H16Cl2N2O2Se вычислено 501.9754. Желтые кристаллы. Выход: 69%. т.пл. 239-240°С1H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.87 (s, 3H, OMe), 6.90 (s, 1H, CH), 7.03 (d, J-8.5, 2H, Ha r ), 7.25-7.30 (m, 4H , Ha r ), 7.44 (d, J = 8.1, 2H, Ha r ), 7.67 (d, J = 8.1, 2H, Ha r ), 7.85 (d, J = 8.2, 2H, Ha r ). 13С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 55.7, 115.1 (2С), 122.6, 124.1, 125.3, 128.7 (2С), 128.95 (2С), 129.7 (2С), 132.8, 133.3 (2С), 136.2, 136.4, 137.9 (2C), 138.8, 160.5, 162.75, 168.8. 77 Se NMR (76 MHz, CDCl 3 ) δ 408.12. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 588, 644, 659, 700, 729, 748, 808, 828, 894, 940, 949, 1010, 1024, 1084, 1105, 1154, 1173, 1190, 1209, 1226 , 1257, 1279, 1304, 1343, 1366, 1385, 1406, 1445, 1472, 1490, 1512, 1558, 1583, 1606, 1628, 1722, 2845, 2941, 3079. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 502.9823. C 23 H 16 Cl 2 N 2 O 2 Se calculated 501.9754. Yellow crystals. Yield: 69%. m.p. 239-240 ° C
Пример 11. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((4-толил)селанил)-имидазол-4-она (1.11)Example 11. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2 - ((4-tolyl) selanyl) imidazol-4-one (1.11)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,6 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 35 g (2.6 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ=2.49 (с, 3Н, Me), 3.88 (с, 3Н, ОМе), 6.86 (с, 1Н, СН), 7.04 (д, J=8.8, 2Н, Har), 7.28-7.31 (м, 4Н, Har), 7.50 (д, J=8.3, 2Н, Har), 7.61 (д, J=7.9, 2H, Har), 8.01 (д, J=8.2, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ=21.6, 55.7, 112.3, 115.2 (2С), 119.0, 120.6, 121.7, 125.2, 128.7 (2С), 130.4 (2С), 132.08 (2С), 132.13 (2С), 136.6 (2С), 138.9, 140.3, 140.9, 160.6, 166.5, 168.7. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 631, 649, 668, 1 Н NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 2.49 (s, 3Н, Me), 3.88 (s, 3Н, ОМе), 6.86 (s, 1Н, СН), 7.04 (d, J = 8.8, 2Н, Ha r ), 7.28-7.31 (m, 4H, Ha r ), 7.50 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ), 7.61 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ), 8.01 (d, J = 8.2, 2H, Ha r ). NMR 13 C (101 MHz, CDCl 3) δ = 21.6, 55.7, 112.3, 115.2 (2C), 119.0, 120.6, 121.7, 125.2, 128.7 (2C), 130.4 (2C), 132.08 (2C), 132.13 (2C ), 136.6 (2C), 138.9, 140.3, 140.9, 160.6, 166.5, 168.7. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 631, 649, 668,
702, 719, 759, 795, 823, 838, 854, 920, 950, 972, 1015, 1033, 1072, 1113, 1170, 1182, 1197, 1231, 1248, 1296, 1307, 1315, 1371, 1412, 1438, 1485, 1511, 1612, 1639, 1727, 2226, 2835, 2919, 3037. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 474.0709. C25H19N3O2Se вычислено 473.0642. Желтые кристаллы. Выход: 62%. т.пл. 231-232°С.702, 719, 759, 795, 823, 838, 854, 920, 950, 972, 1015, 1033, 1072, 1113, 1170, 1182, 1197, 1231, 1248, 1296, 1307, 1315, 1371, 1412, 1438, 1485, 1511, 1612, 1639, 1727, 2226, 2835, 2919, 3037. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 474.0709. C 25 H 19 N 3 O 2 Se calculated 473.0642. Yellow crystals. Yield: 62%. m.p. 231-232 ° C.
Пример 12. Получение (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-она (1.12)Example 12. Preparation of (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2 - ((3-methoxyphenyl) selanyl) imidazol-4-one (1.12)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-селеноксоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,6 ммоль) (3-метоксифенил)борной кислоты, 0,23 г (1,3 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,8 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2-selenoxoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 40 g (2.6 mmol) of (3-methoxyphenyl) boric acid, 0.23 g (1.3 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.8 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (600 МГц, CDCl3) δ 3.86 (с, 3Н, ОМе), 3.88 (с, 3Н, ОМе), 6.88 (с, 1H, СН), 7.04 (д, J=8.7, 2Н, Har), 7.08 (д, J=7.9, 1Н, Har), 7.29-7.31 (м, 3Н, Har), 7.34 (с, 1Н, Har), 7.37 (т, J=7.9, 1Н, Har), 7.53 (д, J=8.1, 2Н, Har), 8.05 (д, J=8.1, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ=55.6, 55.7, 112.4, 115.1 (2С), 115.9, 118.9, 121.7, 121.9, 124.9, 125.1, 128.4, 128.7 (2С), 130.2, 132.1 (2С), 132.1 (2С), 138.8, 140.8, 160.1, 160.6, 165.8, 168.6. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 633, 656,675, 698, 727, 759, 770, 798, 813, 831, 858, 887, 948, 993, 1025, 1070, 1112, 1160, 1176, 1190, 1200, 1228, 1245, 1296, 1316, 1347, 1363, 1419, 1479, 1515, 1575, 1590, 1632, 1719, 2224, 2840, 2938, 3076. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 490.0660. C23H16Cl2N2O2Se вычислено 489.059163. Желтые кристаллы. Выход: 47%. т.пл. 212-213°С. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 ) δ 3.86 (s, 3H, ОМе), 3.88 (s, 3Н, ОМе), 6.88 (s, 1H, СН), 7.04 (d, J = 8.7, 2Н, Ha r ), 7.08 (d, J = 7.9, 1H, Ha r ), 7.29-7.31 (m, 3H, Ha r ), 7.34 (s, 1H, Ha r ), 7.37 (t, J = 7.9, 1H, Ha r ), 7.53 (d, J = 8.1, 2H, Ha r ), 8.05 (d, J = 8.1, 2H, Ha r ). 13 С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ = 55.6, 55.7, 112.4, 115.1 (2С), 115.9, 118.9, 121.7, 121.9, 124.9, 125.1, 128.4, 128.7 (2С), 130.2, 132.1 (2С), 132.1 (2C), 138.8, 140.8, 160.1, 160.6, 165.8, 168.6. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 633, 656.675, 698, 727, 759, 770, 798, 813, 831, 858, 887, 948, 993, 1025, 1070, 1112, 1160, 1176, 1190, 1200 , 1228, 1245, 1296, 1316, 1347, 1363, 1419, 1479, 1515, 1575, 1590, 1632, 1719, 2224, 2840, 2938, 3076. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 490.0660. C 23 H 16 Cl 2 N 2 O 2 Se calculated 489.059163. Yellow crystals. Yield: 47%. m.p. 212-213 ° C.
Пример 13. Получение (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((2-толил)селанил)-имидазол-4-она (1.13)Example 13 Preparation of (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2 - ((2-tolyl) selanyl) imidazol-4-one (1.13)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-селеносоимидазол-4-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) о-To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2-selenosoimidazol-4-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 33 g (2.4 mmol) o-
толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,13 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.13 g (0.7 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (600 МГц, CDCl3) δ 1.42 (t, J=8.0, 3Н, OEt), 2.51 (s, 3Н, Me), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 4.05 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.76 (d, J=8.0, 2H, Har), 6.93 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.23 (t, J=4.0, 1H, HAr), 7.31 (d, J=8.8, 1H, Har), 7.37-7.43 (m, 2H, Har), 7.77 (d, J=8.0, 1H, Har), 7.86 (d, J=8.0, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 23.1, 55.7, 63.7, 114.6 (2C), 115.0 (2C), 125.8, 125.9, 126.0, 126.8, 127.3, 128.7 (2C), 130.2, 130.5, 134.1 (2C), 137.0, 137.9, 143.0, 159.7, 160.2, 160.7, 169.2. ИК-спектр (КВт, cm-1): 560, 595, 635, 658, 683, 735, 851, 806, 829, 901, 947, 1115, 1156, 1176, 1204, 1253, 1300, 1313, 1348, 1362, 1393, 1421, 1443, 1483, 1511, 1597, 1638, 1656, 1719, 1767, 2925, 2979. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 493.1019. C26H24N2O3Se вычислено 492.09521. Желтые кристаллы. Выход: 70%. т.пл. 172-173°С. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 ) δ 1.42 (t, J = 8.0, 3H, OEt), 2.51 (s, 3H, Me), 3.87 (s, 3H, ОМе), 4.05 (q, J = 6.9 , 2H, OEt), 6.76 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 6.93 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.23 (t, J = 4.0 , 1H, H Ar ), 7.31 (d, J = 8.8, 1H, Ha r ), 7.37-7.43 (m, 2H, Ha r ), 7.77 (d, J = 8.0, 1H, Ha r ), 7.86 (d , J = 8.0, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 23.1, 55.7, 63.7, 114.6 (2C), 115.0 (2C), 125.8, 125.9, 126.0, 126.8, 127.3, 128.7 (2C), 130.2, 130.5, 134.1 (2C), 137.0, 137.9, 143.0, 159.7, 160.2, 160.7, 169.2. IR spectrum (kW, cm -1 ): 560, 595, 635, 658, 683, 735, 851, 806, 829, 901, 947, 1115, 1156, 1176, 1204, 1253, 1300, 1313, 1348, 1362 , 1393, 1421, 1443, 1483, 1511, 1597, 1638, 1656, 1719, 1767, 2925, 2979. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 493.1019. C 26 H 24 N 2 O 3 Se calculated 492.09521. Yellow crystals. Yield: 70%. m.p. 172-173 ° C.
Пример 14. (Z)-4-((4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-5-оксо-4,5-дигидро-имидазол-2-ил)селанил)бензонитрил (1.14)Example 14. (Z) -4 - ((4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-4,5-dihydro-imidazol-2-yl) selanyl) benzonitrile (1.14)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-((4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-4,5-дигидро-имидазол-2-ил)селеноксо)бензонитрила в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,35 г (2,4 ммоль) (4-цианофенил)борной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,13 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4 - ((4- (4-ethoxybenzylidene) -5-oxo-4,5-dihydro-imidazol-2-yl) selenoxo) benzonitrile in 5 ml 1,2-dichloroethane, 0.35 g (2.4 mmol) of (4-cyanophenyl) boric acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.13 g (0.7 mmol) copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDCl3) δ 11.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 4.09 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.82 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.00 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J=9.0, 2H, Har), 7.28 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.70 (d, J=8.4, 2H, Har), 7.88 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.4, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 55.7, 63.8, 113.1, 114.8 (2C), 115.1 (2C), 118.4, 125.3, 126.8, 127.0, 128.8 (2C), 131.5, 132.5 (2C), 134.2 (2C), 136.4, 136.5 (2C), 158.5, 160.5, 161.2, 168.8. ИК-спектр (KBr, cm-1): 566, 596, 629, 652, 683, 702, 738, 799, 824, 845, 910, 950, 1015, 1028, 1048, 1067, 1113, 1168, 1204, 1245, 1257, 1311, 1371, 1391, 1425, 1475, 1491, 1513, 1569, 1602, 1641, 1724, 2225, 2833, 2876, 2935, 2978. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 504.0836. C26H21N2O3Se вычислено 503.07481. Желтые кристаллы. Выход: 82% т.пл. 220-221°С. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 ) δ 11.44 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 3.87 (s, 3H, ОМе), 4.09 (q, J = 6.9, 2H, OEt), 6.82 (d , J = 8.9, 2H, Ha r ), 7.00 (s, 1H, CH), 7.02 (d, J = 9.0, 2H, Ha r ), 7.28 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ), 7.70 ( d, J = 8.4, 2H, Ha r ), 7.88 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ), 7.91 (d, J = 8.4, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.8, 55.7, 63.8, 113.1, 114.8 (2C), 115.1 (2C), 118.4, 125.3, 126.8, 127.0, 128.8 (2C), 131.5, 132.5 (2C), 134.2 (2C), 136.4, 136.5 (2C), 158.5, 160.5, 161.2, 168.8. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 566, 596, 629, 652, 683, 702, 738, 799, 824, 845, 910, 950, 1015, 1028, 1048, 1067, 1113, 1168, 1204, 1245 , 1257, 1311, 1371, 1391, 1425, 1475, 1491, 1513, 1569, 1602, 1641, 1724, 2225, 2833, 2876, 2935, 2978. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 504.0836. C 26 H 21 N 2 O 3 Se calculated 503.07481. Yellow crystals. Yield: 82% m.p. 220-221 ° C.
Пример 15. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-((4-нитрофенил)селанил)-имидазол-5-он (1.15)Example 15 (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2 - ((4-nitrophenyl) selanyl) imidazol-5-one (1.15)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-((4-нитрофенил)селеноксо)имидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,40 г (2,4 ммоль) (4-нитрофенил)борной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,13 г (0,7 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2 - ((4-nitrophenyl) selenoxo) imidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 40 g (2.4 mmol) of (4-nitrophenyl) boric acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.13 g (0.7 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (t, J=6.9, 3Н, OEt), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 4.07 (q, J=6.9, 2Н, OEt), 6.81 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.01-7.03 (m, 3H, CH+ Har), 7.29 (d, J=8.8, 2H, Har), 7.90 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.98 (d, J=8.7, 2H, Har), 8.26 (d, J=8.7, 2H, Har) Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 55.7, 63.8, 114.8 (2C), 115.1 (2C), 123.9 (2C), 125.3, 126.7, 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J = 6.9, 3H, OEt), 3.87 (s, 3H, ОМе), 4.07 (q, J = 6.9, 2Н, OEt), 6.81 (d , J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.01-7.03 (m, 3H, CH + Ha r ), 7.29 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 7.90 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.98 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 8.26 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ) 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.8, 55.7, 63.8, 114.8 (2C ), 115.1 (2C), 123.9 (2C), 125.3, 126.7,
127.2, 128.8 (2С), 133.7, 134.2 (2С), 136.3, 136.5 (2С), 148.4, 158.2, 160.5, 161.2, 168.7. ИК-спектр (КВг, cm-1): 567, 596, 628, 651, 682, 736, 799, 823, 851, 910, 949, 1013, 1026, 1050, 1065, 1113, 1164, 1179, 1203, 1248, 1259, 1294, 1311, 1352, 1395, 1424, 1490, 1512, 1572, 1600, 1639, 1727, 2868, 2957, 3099. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 524.0721. C25H21N3O5Se вычислено 523.06464. Желтые кристаллы. Выход: 74%. т.пл. 206-207°С.127.2, 128.8 (2C), 133.7, 134.2 (2C), 136.3, 136.5 (2C), 148.4, 158.2, 160.5, 161.2, 168.7. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 567, 596, 628, 651, 682, 736, 799, 823, 851, 910, 949, 1013, 1026, 1050, 1065, 1113, 1164, 1179, 1203, 1248 , 1259, 1294, 1311, 1352, 1395, 1424, 1490, 1512, 1572, 1600, 1639, 1727, 2868, 2957, 3099. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 524.0721. C 25 H 21 N 3 O 5 Se calculated 523.06464. Yellow crystals. Yield: 74%. m.p. 206-207 ° C.
Пример 16. (Z)-4-бензилиден-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он(1.16)Example 16 (Z) -4-benzylidene-1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.16)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-4-бензилиден-1-(4-метоксифенил)-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) of (Z) -4-benzylidene-1- (4-methoxyphenyl) -selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.38 g (2.8 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.25 g (1.4 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.84 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.45 (s, 3Н, Me), 3.86 (s, 3Н, ОМе), 6.96 (s, 1H, СН), 7.02 (d, J=8.8, 2H, Har), 7.24-7.32 (m, 7Н, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2Н, Har), 7.95 (d, J=7.2, 2H, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.5, 55.7, 115.0 (2С), 121.0, 125.4, 125.6, 128.6 (2С), 128.8 (2С), 130.0, 130.2 (2С), 132.3 (2С), 134.5, 136.5 (2С), 138.7, 139.9, 160.3, 162.8, 169.2. ИК-спектр (КВг, cm-1): 562, 597, 634, 657, 688, 740, 762, 802, 835, 924, 948, 1027, 1049, 1113, 1160, 1177, 1203, 1230, 1254, 1303, 1350, 1362, 1447, 1489, 1516, 1608, 1634, 1721, 2975, 3021, 3061. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 449.0757. C24H20N2O2Se вычислено 448.06899. Желтые кристаллы. Выход: 69%. т.пл. 144-145°С. 1 Н NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.45 (s, 3Н, Me), 3.86 (s, 3Н, ОМе), 6.96 (s, 1H, СН), 7.02 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 7.24-7.32 (m, 7H, Ha r ), 7.63 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.95 (d, J = 7.2, 2H, Ha r ). 13 С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 21.5, 55.7, 115.0 (2С), 121.0, 125.4, 125.6, 128.6 (2С), 128.8 (2С), 130.0, 130.2 (2С), 132.3 (2С), 134.5 , 136.5 (2C), 138.7, 139.9, 160.3, 162.8, 169.2. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 562, 597, 634, 657, 688, 740, 762, 802, 835, 924, 948, 1027, 1049, 1113, 1160, 1177, 1203, 1230, 1254, 1303 , 1350, 1362, 1447, 1489, 1516, 1608, 1634, 1721, 2975, 3021, 3061. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 449.0757. C 24 H 20 N 2 O 2 Se calculated 448.06899. Yellow crystals. Yield: 69%. m.p. 144-145 ° C.
Пример 17. (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.17)Example 17 (Z) -1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-methylbenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.17)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (Z) -1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-methylbenzylidene) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 38 g (2.8 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.25 g (1.4 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.84 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.36 (s, 3Н, Me), 2.47 (s, 3Н, Me), 3.87 (s, 3Н, ОМе), 6.96 (s, 1Н, СН), 7.02 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.08 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.26-7.31 (m, 4H, Har), 7.63 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.85 (d, J=7.9, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 20.9, 21.2, 55.5, 114.8 (2C), 120.9, 123.8, 125.3, 129.1 (2C), 129.2 (2C), 129.9 (2C), 131.4, 131.9 (2C), 135.9 (2C), 137.7, 139.4, 140.2, 159.8, 162.2, 168.0. ИК-спектр (KBr, cm-1): 592, 703,4 734, 755, 776, 797, 818, 836, 900, 940, 949, 1025, 1065, 1106, 1153, 1173, 1184, 1211, 1230, 1257, 1298, 1313, 1345, 1366, 1446, 1492, 1512, 1603, 1631, 1721, 2848, 2917. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 463.0897. C25H22N2O2Se вычислено 462.08464. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 200-201°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.36 (s, 3H, Me), 2.47 (s, 3H, Me), 3.87 (s, 3H, ОМе), 6.96 (s, 1Н, СН), 7.02 ( d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.08 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ), 7.26-7.31 (m, 4H, Ha r ), 7.63 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ), 7.85 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 20.9, 21.2, 55.5, 114.8 (2C), 120.9, 123.8, 125.3, 129.1 (2C), 129.2 (2C), 129.9 (2C), 131.4, 131.9 (2C) , 135.9 (2C), 137.7, 139.4, 140.2, 159.8, 162.2, 168.0. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 592, 703.4 734, 755, 776, 797, 818, 836, 900, 940, 949, 1025, 1065, 1106, 1153, 1173, 1184, 1211, 1230, 1257, 1298, 1313, 1345, 1366, 1446, 1492, 1512, 1603, 1631, 1721, 2848, 2917. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 463.0897. C 25 H 22 N 2 O 2 Se calculated 462.08464. Yellow crystals. Yield: 66%. m.p. 200-201 ° C.
Пример 18. (Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.18)Example 18 (Z) -4- (4-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.18)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4- (4-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 33 g (2.4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.45 (s, 3Н, Me), 3.85 (s, 3Н, ОМе), 6.86 (s, 1Н, СН), 7.00 (d, J=8.8, 2H, Har), 7.60 (d, J=8.1, 2H, Har), 7.86 (d, J=8.7, 2H, Har), 7.19 (d, J=8.6, 2H, Har), 7.24-7.29 (m, 4Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.6, 55.7, 115.0 (2С), 120.8, 123.5, 125.5, 128.7 (2С), 128.8 (2С), 130.2 (2С), 133.0, 133.3 (2С), 135.8, 136.5 (2С), 139.0, 140.0, 160.4, 168.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 645, 657, 696, 747, 794, 812, 825, 834, 889, 914, 949, 1013, 1025, 1085, 1112, 1159, 1179, 1192, 1202, 1233, 1253, 1277, 1307, 1346, 1363, 1406, 1439, 1487, 1517, 1585, 1608, 1634, 1724, 2843, 2919, 3081. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 483.0371. C24H19ClN2O2Se вычислено 482.03002. Желтые кристаллы. Выход: 77%. т.пл. 199-200°С. 1 Н NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.45 (s, 3Н, Me), 3.85 (s, 3Н, ОМе), 6.86 (s, 1Н, СН), 7.00 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 7.60 (d, J = 8.1, 2H, Ha r ), 7.86 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ), 7.19 (d, J = 8.6, 2H, Ha r ), 7.24-7.29 (m , 4H, Ha r ). 13 С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 21.6, 55.7, 115.0 (2С), 120.8, 123.5, 125.5, 128.7 (2С), 128.8 (2С), 130.2 (2С), 133.0, 133.3 (2С), 135.8 , 136.5 (2C), 139.0, 140.0, 160.4, 168.9. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 645, 657, 696, 747, 794, 812, 825, 834, 889, 914, 949, 1013, 1025, 1085, 1112, 1159, 1179, 1192, 1202, 1233 , 1253, 1277, 1307, 1346, 1363, 1406, 1439, 1487, 1517, 1585, 1608, 1634, 1724, 2843, 2919, 3081. High-resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 483.0371 ... C 24 H 19 ClN 2 O 2 Se calculated 482.03002. Yellow crystals. Yield: 77%. m.p. 199-200 ° C.
Пример 19. (Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-1-имидазол-5-он (1.19)Example 19 (Z) -4- (3-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -1-imidazol-5-one (1.19)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4- (3-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 33 g (2.4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 2.38 (s, 3Н, Me), 3.84 (s, 3Н, ОМе), 6.87 (s, 1H, СН), 7.11 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.31-7.43 (m, 6Н, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2Н, Har), 7.76 (d, J=7.6, 1H, Har), 8.27 (s, 1H, NH). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 21.0, 55.5, 114.8 (2C), 120.5, 121.2, 125.0, 129.2 (2C), 129.5, 130.2 (3C), 130.3, 130.7, 133.4, 136.0 (2C), 136.1, 139.3, 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.38 (s, 3H, Me), 3.84 (s, 3H, ОМе), 6.87 (s, 1H, СН), 7.11 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ), 7.31-7.43 (m, 6H, Ha r ), 7.63 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.76 (d, J = 7.6, 1H, Ha r ), 8.27 (s, 1H, NH ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 21.0, 55.5, 114.8 (2C), 120.5, 121.2, 125.0, 129.2 (2C), 129.5, 130.2 (3C), 130.3, 130.7, 133.4, 136.0 (2C), 136.1, 139.3,
139.5, 160.0, 165.0, 167.8. ИК-спектр (KBr, cm-1): 564, 598, 654, 691, 744, 783, 828, 948, 1031, 1102, 1162, 1203, 1225, 1246, 1276, 1296, 1367, 1423, 1492, 1508, 1558, 1609, 1635, 1725, 2839, 2914, 3041. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 483.0376. C24H19ClN2O2Se вычислено 482.03002. Желтые кристаллы. Выход: 70%. т.пл. 186-187°С.139.5, 160.0, 165.0, 167.8. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 564, 598, 654, 691, 744, 783, 828, 948, 1031, 1102, 1162, 1203, 1225, 1246, 1276, 1296, 1367, 1423, 1492, 1508 , 1558, 1609, 1635, 1725, 2839, 2914, 3041. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 483.0376. C 24 H 19 ClN 2 O 2 Se calculated 482.03002. Yellow crystals. Yield: 70%. m.p. 186-187 ° C.
Пример 20. (Z)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-4-(4-трифторметил)бензилиден-имидазол-5-он (1.20)Example 20 (Z) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -4- (4-trifluoromethyl) benzylidene-imidazol-5-one (1.20)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-1-(4-метоксифенил)-2-селеноксо-4-(4-трифторметил)бензилиден-имидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -1- (4-methoxyphenyl) -2-selenoxo-4- (4-trifluoromethyl) benzylidene-imidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane 0.33 g (2.4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate are added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.44 (s, 3Н, Me), 3.84 (s, 3Н, ОМе), 6.88 (s, 1H, СН), 7.00 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.22-7.28 (m, 4Н, Har), 7.44 (d, J=8.3, 2Н, Har), 7.59 (d, J=8.1, 2Н, Har), 7.99 (d, J=8.1, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) δ 21.6, 55.7, 115.1 (2С), 120.7, 122.6, 124.11 (120.05, 122.75, 125.46, 128.17, q, J=272.2), 125.29 (125.23, 125.27, 125.31, 125.35, q, 3=4, 2С), 125.33, 128.7 (2С), 130.3 (2С), 130.86 (130.38, 130.70, 131.02, 131.34, q, J=32.5), 132.1 (2С), 136.5 (2С), 137.8 (137.83, 137.84, d, J=1.2), 140.2, 140.3, 160.5, 165.3, 168.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 652, 698, 736, 764, 798, 826, 844, 922, 948, 1026, 1068, 1103, 1169, 1199, 1238, 1245, 1324, 1376, 1419, 1488, 1511, 1608, 1643, 1731, 2838, 2959, 3047. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 517.0638. C25H19F3N2O2Se вычислено 516.05638. Желтые кристаллы. Выход: 64%. т.пл. 205-206°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.44 (s, 3H, Me), 3.84 (s, 3H, ОМе), 6.88 (s, 1H, СН), 7.00 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ), 7.22-7.28 (m, 4H, Ha r ), 7.44 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ), 7.59 (d, J = 8.1, 2H, Ha r ), 7.99 (d, J = 8.1 , 2H, Ha r ). 13 С NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 21.6, 55.7, 115.1 (2С), 120.7, 122.6, 124.11 (120.05, 122.75, 125.46, 128.17, q, J = 272.2), 125.29 (125.23, 125.27, 125.31, 125.35, q, 3 = 4, 2C), 125.33, 128.7 (2C), 130.3 (2C), 130.86 (130.38, 130.70, 131.02, 131.34, q, J = 32.5), 132.1 (2C), 136.5 (2C), 137.8 (137.83, 137.84, d, J = 1.2), 140.2, 140.3, 160.5, 165.3, 168.9. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 652, 698, 736, 764, 798, 826, 844, 922, 948, 1026, 1068, 1103, 1169, 1199, 1238, 1245, 1324, 1376, 1419, 1488 , 1511, 1608, 1643, 1731, 2838, 2959, 3047. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 517.0638. C 25 H 19 F 3 N 2 O 2 Se calculated 516.05638. Yellow crystals. Yield: 64%. m.p. 205-206 ° C.
Пример 21. (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(тиофен-2-илметилен)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.21)Example 21 (Z) -1- (4-methoxyphenyl) -4- (thiophen-2-ylmethylene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.21)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(тиофен-2-илметилен)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) (Z) -1- (4-methoxyphenyl) -4- (thiophen-2-ylmethylene) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane is added 0.38 g (2.8 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.25 g (1.4 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.84 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 2.39 (s, 3Н, Me), 3.84 (s, 3Н, ОМе), 7.10 (d, J=8.9, 2Н, Наг), 7.11-7.12 (m, 1H, Har), 7.28 (s, 1Н, СН), 7.30 (d, J=8.2, 2H, Har), 7.39 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.61 (d, J=3.6, 1H, HThio), 7.68 (d, J=8.1, 1H, Har), 7.81 (d, J=5.1, 1H, HThio). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 20.9, 55.5, 114.7 (2C), 118.2, 120.9, 125.2, 127.5, 129.2 (2C), 130.0 (2C), 134.3, 134.5, 135.3 (2C), 135.8, 137.5, 139.0, 159.8, 160.7, 167.1. ИК-спектр (KBr, cm-1): 576, 596, 634, 659, 702, 736, 753, 764, 798, 837, 855, 887, 908, 940, 1024, 1048, 1068, 1108, 1159, 1173, 1188, 1203, 1240, 1258, 1310, 1368, 1418, 1443, 1478, 1512, 1624, 1717, 2844, 2939, 3073. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 455.0320. C25H19F3N2O2Se вычислено 454.02542. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 167-168°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.39 (s, 3H, Me), 3.84 (s, 3H, ОМе), 7.10 (d, J = 8.9, 2H, Na), 7.11-7.12 (m, 1H , Ha r ), 7.28 (s, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.2, 2H, Ha r ), 7.39 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ), 7.61 (d, J = 3.6, 1H, H Thio ), 7.68 (d, J = 8.1, 1H, Ha r ), 7.81 (d, J = 5.1, 1H, H Thio ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 20.9, 55.5, 114.7 (2C), 118.2, 120.9, 125.2, 127.5, 129.2 (2C), 130.0 (2C), 134.3, 134.5, 135.3 (2C), 135.8, 137.5, 139.0, 159.8, 160.7, 167.1. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 576, 596, 634, 659, 702, 736, 753, 764, 798, 837, 855, 887, 908, 940, 1024, 1048, 1068, 1108, 1159, 1173 , 1188, 1203, 1240, 1258, 1310, 1368, 1418, 1443, 1478, 1512, 1624, 1717, 2844, 2939, 3073. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 455.0320. C 25 H 19 F 3 N 2 O 2 Se calculated 454.02542. Yellow crystals. Yield: 66%. m.p. 167-168 ° C.
Пример 22. (Z)-4-этоксибензилиден)-1-(3-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.22)Example 22 (Z) -4-ethoxybenzylidene) -1- (3-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.22)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-этоксибензилиден-1-(3-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) of (Z) -4-ethoxybenzylidene-1- (3-methoxyphenyl) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.33 g (2 , 4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.46 (s, 3Н, Me), 3.85 (s, 3Н, ОМе), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.8, 2H, Har), 6.91 (t, J=2.0, 1H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 6.97-7.01 (m, 2H, Har), 7.25 (d, J=6.9, 2H, Har), 7.41 (t, J=8.1, 1H, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.8, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 55.6, 63.6, 112.6, 114.6 (2C), 115.3, 119.2, 125.9, 127.3, 130.1 (2C), 130.4, 134.2 (2C), 134.4, 136.5 (2C), 136.9, 139.7, 159.8, 160.5, 160.7, 168.8. ИК-спектр (KBr, cm-1): 559, 645, 686, 729, 781, 802, 834, 912, 980, 1042, 1111, 1151, 1183, 1253, 1312, 1359, 1395, 1453, 1498, 1566, 1599, 1632, 1702, 2929, 2973. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 493.1035. C25H19F3N2O2Se вычислено 492.09521. Желтые кристаллы. Выход: 87%. т.пл. 157-158°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.44 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 2.46 (s, 3H, Me), 3.85 (s, 3H, ОМе), 4.07 (q, J = 7.0 , 2H, OEt), 6.78 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 6.91 (t, J = 2.0, 1H, Ha r ), 6.96 (s, 1H, CH), 6.97-7.01 (m, 2H , Ha r ), 7.25 (d, J = 6.9, 2H, Ha r ), 7.41 (t, J = 8.1, 1H, Ha r ), 7.63 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.91 (d , J = 8.8, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.5, 55.6, 63.6, 112.6, 114.6 (2C), 115.3, 119.2, 125.9, 127.3, 130.1 (2C), 130.4, 134.2 (2C), 134.4, 136.5 (2C), 136.9, 139.7, 159.8, 160.5, 160.7, 168.8. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 559, 645, 686, 729, 781, 802, 834, 912, 980, 1042, 1111, 1151, 1183, 1253, 1312, 1359, 1395, 1453, 1498, 1566 , 1599, 1632, 1702, 2929, 2973. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 493.1035. C 25 H 19 F 3 N 2 O 2 Se calculated 492.09521. Yellow crystals. Yield: 87%. m.p. 157-158 ° C.
Пример 23. (Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.23)Example 23 (Z) -4- (ethoxybenzylidene) -1- (2-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.23)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4- (ethoxybenzylidene) -1- (2-methoxyphenyl) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.33 g (2.4 mmol) p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent was removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture was redissolved in ethyl acetate, after which hexane was added dropwise until the characteristic turbidity. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.43 (s, 3Н, Me), 3.83 (s, 3Н, ОМе), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.9, 2H, Har), 6.95 (s, 1H, CH), 7.02-7.07 (m, 2Н, Har), 7.22 (d, J=7.9, 2Н, Har), 7.26-7.29 (m, 1H, Har), 7.45 (td, J=8.3, 1.6, 1H, Har), 7.62 (d, J=8.1, 2H, Har), 7.95 (d, J=8.8, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 55.9, 63.6, 112.4, 114.6 (2C), 121.0, 121.2, 121.8, 125.5, 127.4, 130.07 (2C), 130.09, 131.3, 134.1 (2C), 136.3 (2C), 137.1, 139.5, 150.2, 155.8, 160.6, 169.2. ИК-спектр (KBr, cm-1): 572, 634, 661, 713, 750, 765, 802, 831, 840, 862, 889, 920, 942, 1023, 1043, 1070, 1111, 1152, 1174, 1203, 1234, 1249, 1283, 1304, 1342, 1358, 1394, 1463, 1491, 1504, 1566, 1598, 1634, 1718, 2932, 2975. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 493.1030. C26H24N2O3Se вычислено 492.09521. Желтые кристаллы. Выход: 70%. т.пл. 190-191°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 2.43 (s, 3H, Me), 3.83 (s, 3H, ОМе), 4.07 (q, J = 7.0 , 2H, OEt), 6.79 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ), 6.95 (s, 1H, CH), 7.02-7.07 (m, 2H, Ha r ), 7.22 (d, J = 7.9, 2H , Ha r ), 7.26-7.29 (m, 1H, Ha r ), 7.45 (td, J = 8.3, 1.6, 1H, Ha r ), 7.62 (d, J = 8.1, 2H, Ha r ), 7.95 (d , J = 8.8, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.5, 55.9, 63.6, 112.4, 114.6 (2C), 121.0, 121.2, 121.8, 125.5, 127.4, 130.07 (2C), 130.09, 131.3, 134.1 (2C) , 136.3 (2C), 137.1, 139.5, 150.2, 155.8, 160.6, 169.2. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 572, 634, 661, 713, 750, 765, 802, 831, 840, 862, 889, 920, 942, 1023, 1043, 1070, 1111, 1152, 1174, 1203 , 1234, 1249, 1283, 1304, 1342, 1358, 1394, 1463, 1491, 1504, 1566, 1598, 1634, 1718, 2932, 2975. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 493.1030 ... C 26 H 24 N 2 O 3 Se calculated 492.09521. Yellow crystals. Yield: 70%. m.p. 190-191 ° C.
Пример 24. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-фенил-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.24)Example 24 (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1-phenyl-2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.24)
К раствору 0,25 г (0,7 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-фенил-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,38 г (2,8 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,25 г (1,4 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,15 г (0,84 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.7 mmol) of (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1-phenyl-2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.38 g (2 , 8 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.25 g (1.4 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.15 g (0.84 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt). 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.8, 2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.24-7.26 (m, 2H, Har), 7.39 (d, J=7.3, 2H, Har), 7.44-7.54 (m, 3H, Har), 7.63 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.7, 2Н, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 121.1, 126.0, 127.3 (2C), 127.3, 129.3, 129.7 (2C), 130.2 (2C), 133.4, 134.2 (2C), 136.5 (2C), 136.9, 139.8, 159.9, 160.7, 169.0. ИК-спектр (KBr, cm-1): 567, 626, 649, 733, 753, 798, 828, 913, 944, 1015, 1048, 1066, 1094, 1109, 1157, 1197, 1239, 1264, 1312, 1349, 1363, 1405, 1494, 1564, 1601, 1635, 1713, 2927, 2977. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 463.0930. C26H24N2O3Se вычислено 462.084649. Желтые кристаллы. Выход: 79%. т.пл. 146-147°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.44 (t, J = 7.0, 3H, OEt). 2.45 (s, 3H, Me), 4.07 (q, J = 7.0, 2H, OEt), 6.78 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ), 6.96 (s, 1H, CH), 7.24-7.26 (m , 2H, Ha r ), 7.39 (d, J = 7.3, 2H, Ha r ), 7.44-7.54 (m, 3H, Ha r ), 7.63 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.91 (d , J = 8.7, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 121.1, 126.0, 127.3 (2C), 127.3, 129.3, 129.7 (2C), 130.2 (2C), 133.4, 134.2 ( 2C), 136.5 (2C), 136.9, 139.8, 159.9, 160.7, 169.0. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 567, 626, 649, 733, 753, 798, 828, 913, 944, 1015, 1048, 1066, 1094, 1109, 1157, 1197, 1239, 1264, 1312, 1349 , 1363, 1405, 1494, 1564, 1601, 1635, 1713, 2927, 2977. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 463.0930. C 26 H 24 N 2 O 3 Se calculated 462.084649. Yellow crystals. Yield: 79%. m.p. 146-147 ° C.
Пример 25. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.25)Example 25 (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-fluorophenyl) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.25)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-fluorophenyl) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 33 g (2.4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.8, 2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.19 (t, J=8.5, 2H, Har), 7.25 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.36 (dd, J=8.7, 4.8, 2H, Har), 7.61 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.91 (d, J=8.7, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 116.8 (116.64, 116.87, d, J=23.0, 2C), 120.9, 126.3, 127.2, 129.2, 129.3 (2C), 130.2 (2C), 134.3 (2C), 136.4 (2C), 136.6, 139.9, 159.5, 160.9, 162.8 (161.6, 164.1, d, J=249.5), 168.9. ИК-спектр (KBr, cm-1): 564, 588, 628, 650, 683, 735, 754, 794, 805, 837, 915, 945, 1014, 1048, 1066, 1111, 1157, 1178, 1197, 1221, 1236, 1253, 1308, 1362, 1389, 1497, 1510, 1568, 1600, 1638, 1716, 2868, 2923, 2986, 3067. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 481.0821. C26H24N2O3Se вычислено 480.07522. Желтые кристаллы. Выход: 96%. т.пл. 184-185°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.43 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 2.45 (s, 3H, Me), 4.07 (q, J = 7.0, 2H, OEt), 6.78 (d , J = 8.8, 2H, Ha r ), 6.96 (s, 1H, CH), 7.19 (t, J = 8.5, 2H, Ha r ), 7.25 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ), 7.36 ( dd, J = 8.7, 4.8, 2H, Ha r ), 7.61 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.91 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 116.8 (116.64, 116.87, d, J = 23.0, 2C), 120.9, 126.3, 127.2, 129.2, 129.3 (2C) , 130.2 (2C), 134.3 (2C), 136.4 (2C), 136.6, 139.9, 159.5, 160.9, 162.8 (161.6, 164.1, d, J = 249.5), 168.9. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 564, 588, 628, 650, 683, 735, 754, 794, 805, 837, 915, 945, 1014, 1048, 1066, 1111, 1157, 1178, 1197, 1221 , 1236, 1253, 1308, 1362, 1389, 1497, 1510, 1568, 1600, 1638, 1716, 2868, 2923, 2986, 3067. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 481.0821. C 26 H 24 N 2 O 3 Se calculated 480.07522. Yellow crystals. Yield: 96%. m.p. 184-185 ° C.
Пример 26. (Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.26)Example 26 (Z) -1- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.26)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль). (Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol). (Z) -1- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.33 g (2.4 mmol) of p-tolylboronic acid , 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=6.9, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=13.7, 6.8, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.4, 2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.25-7.26 (m, 2H, Har), 7.33 (d, J=8.4, 2H, Har), 7.48 (d, J=8.2, 2Н, Har), 7.60 (d, J=7.7, 2Н, Har), 7.91 (d, J=8.2, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 120.9, 126.5, 127.1, 128.5 (2C), 129.9 (2C), 130.2 (2C), 131.9, 134.3 (2C), 135.1, 136.5 (2C), 136.5, 139.9, 159.0, 160.9, 168.8. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 567, 626, 649, 733, 753, 798, 828, 913, 944, 1015, 1048, 1066, 1094, 1109, 1157, 1197, 1239, 1264, 1312, 1349, 1363, 1405, 1494, 1564, 1601, 1635, 1713, 2927, 2977. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 497.0533. C25H21ClN2O2Se вычислено 496.04567. Желтые кристаллы. Выход: 89%. т.пл. 169-170°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.44 (t, J = 6.9, 3H, OEt), 2.45 (s, 3H, Me), 4.07 (q, J = 13.7, 6.8, 2H, OEt), 6.78 (d, J = 8.4, 2H, Ha r ), 6.96 (s, 1H, CH), 7.25-7.26 (m, 2H, Ha r ), 7.33 (d, J = 8.4, 2H, Ha r ), 7.48 ( d, J = 8.2, 2H, Ha r ), 7.60 (d, J = 7.7, 2H, Ha r ), 7.91 (d, J = 8.2, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.6, 63.7, 114.6 (2C), 120.9, 126.5, 127.1, 128.5 (2C), 129.9 (2C), 130.2 (2C), 131.9, 134.3 (2C) , 135.1, 136.5 (2C), 136.5, 139.9, 159.0, 160.9, 168.8. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 567, 626, 649, 733, 753, 798, 828, 913, 944, 1015, 1048, 1066, 1094, 1109, 1157, 1197, 1239, 1264, 1312, 1349 , 1363, 1405, 1494, 1564, 1601, 1635, 1713, 2927, 2977. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 497.0533. C 25 H 21 ClN 2 O 2 Se calculated 496.04567. Yellow crystals. Yield: 89%. m.p. 169-170 ° C.
Пример 27. (Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.27)Example 27 (Z) -1- (4-bromophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.27)
К раствору 0,25 г (0,55 ммоль) (Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,30 г (2,2 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,20 г (1,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,12 г (0,67 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.55 mmol) (Z) -1- (4-bromophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0, 30 g (2.2 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.20 g (1.1 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.12 g (0.67 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, 3=6.9, 3Н, OEt), 2.46 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.78 (d, J=8.7,2H, Har), 6.96 (s, 1H, CH), 7.24-7.28 (m, 4H, Har), 7.59-7.54 (m, 4H, Har), 7.91 (d, J=8.7, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 63.7, 114.6 (2C), 120.9, 123.2, 126.5, 127.1, 128.7 (2C), 130.2 (2C), 132.5, 132.9 (2C), 134.3 (2C), 136.5 (2C), 136.5, 139.9, 158.9, 160.9, 168.7. ИК-спектр (KBr, cm-1): 566, 624, 648, 731, 753, 799, 827, 911, 943, 1013, 1048, 1067, 1109, 1158, 1189, 1265, 1312, 1348, 1363, 1402, 1500, 1564, 1601, 1635, 1714, 2928, 2976, 3427. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 541.0035. C25H21BrN2O2Se вычислено 539.9951. Желтые кристаллы. Выход: 84%. т.пл. 192-193°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.44 (t, 3 = 6.9, 3H, OEt), 2.46 (s, 3H, Me), 4.07 (q, J = 6.9, 2H, OEt), 6.78 (d , J = 8.7,2H, Ha r ), 6.96 (s, 1H, CH), 7.24-7.28 (m, 4H, Ha r ), 7.59-7.54 (m, 4H, Ha r ), 7.91 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.5, 63.7, 114.6 (2C), 120.9, 123.2, 126.5, 127.1, 128.7 (2C), 130.2 (2C), 132.5, 132.9 (2C), 134.3 ( 2C), 136.5 (2C), 136.5, 139.9, 158.9, 160.9, 168.7. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 566, 624, 648, 731, 753, 799, 827, 911, 943, 1013, 1048, 1067, 1109, 1158, 1189, 1265, 1312, 1348, 1363, 1402 , 1500, 1564, 1601, 1635, 1714, 2928, 2976, 3427. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 541.0035. C 25 H 21 BrN 2 O 2 Se calculated 539.9951. Yellow crystals. Yield: 84%. m.p. 192-193 ° C.
Пример 28. (Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.28)Example 28 (Z) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.28)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2- dichloroethane, 0.33 g (2.4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate are added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=6.9, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.7, 2H, Har), 6.97 (s, 1H, CH), 7.23-7.27 (m, 4H, Har), 7.42 (d, J=6.4, 1H, Har), 7.57 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.92 (d, J=8.7, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.9, 21.5, 63.7, 114.7 (2C), 117.4 (d, J=22.6), 120.8, 122.2 (d, J=19.2), 126.9, 127.0, 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.44 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 2.45 (s, 3H, Me), 4.07 (q, J = 6.9, 2H, OEt), 6.79 (d , J = 8.7, 2H, Ha r ), 6.97 (s, 1H, CH), 7.23-7.27 (m, 4H, Ha r ), 7.42 (d, J = 6.4, 1H, Ha r ), 7.57 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ), 7.92 (d, J = 8.7, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.9, 21.5, 63.7, 114.7 (2C), 117.4 (d, J = 22.6), 120.8, 122.2 (d, J = 19.2), 126.9, 127.0,
127.3 (d, J=7.7), 129.88, 129.9 (d, J=2.9), 130.3 (2C), 134.4 (2C), 136.3, 136.4 (2C), 140.0,127.3 (d, J = 7.7), 129.88, 129.9 (d, J = 2.9), 130.3 (2C), 134.4 (2C), 136.3, 136.4 (2C), 140.0,
158.4 (d, J=252.3), 158.4, 161.0, 168.7. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 557, 726, 800, 829, 873, 913, 972, 1050, 1110, 1162, 1192, 1254, 1313, 1367, 1405, 1501, 1565, 1599, 1634, 1713, 2976, 3050. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 515.0420.158.4 (d, J = 252.3), 158.4, 161.0, 168.7. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 557, 726, 800, 829, 873, 913, 972, 1050, 1110, 1162, 1192, 1254, 1313, 1367, 1405, 1501, 1565, 1599, 1634, 1713 , 2976, 3050. High Resolution Mass Spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 515.0420.
C25H20ClFN2O2Se вычислено 514.036255. Желтые кристаллы. Выход: 66%. т.пл. 176- 177°С.C 25 H 20 ClFN 2 O 2 Se calculated 514.036255. Yellow crystals. Yield: 66%. m.p. 176-177 ° C.
Пример 29. (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-он (1.29)Example 29 (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) imidazol-5-one (1.29)
К раствору 0,25 г (0,57 ммоль) (Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксо-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,31 г (2,3 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,21 г (1,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,12 г (0,68 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.57 mmol) (Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -imidazol-5-one in 5 ml 1.2 -dichloroethane, 0.31 g (2.3 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.21 g (1.1 mmol) of 1.10-phenanthroline and 0.12 g (0.68 mmol) of copper (II) acetate are added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.45 (s, 3Н, ОМе), 4.08 (q, J=7.0, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.9, 2H, Har), 6.99 (s, 1H, CH), 7.24 (d, J=7.8, 2H, Har), 7.52 (d, J=8.2, 2H, Har), 7.59 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.76 (d, J=8.3, 2H, Har), 7.92 (d, J=8.8, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 21.5, 63.7, 114.7 (2C), 120.8, 123.8 (121.11, 122.92, 124.72, 126.53, q, J=272.4), 126.8 (126.78, 126.80, d, J=3.4, 2C), 126.9, 127.0, 127.3 (2C), 130.3 (2C), 130.9 (130.61, 130.83, 131.05, 131.27, q, J=32.9), 134.4 (2C), 136.3, 136.5 (2C), 136.7, 140.0, 158.1, 161.0, 168.5. ИК-спектр (KBr, cm-1): 563, 600, 629, 646, 660, 717, 742, 754, 812, 838, 848, 897, 944, 1015, 1043, 1059, 1072,1115, 1163, 1188, 1254, 1326, 1364, 1394, 1422, 1482, 1509, 1567, 1600, 1634, 1723, 2884, 2981, 3071. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 531.0805. C26H21F3N2O2Se вычислено 530.07203. Желтые кристаллы. Выход: 72%. т.пл. 207-208°С. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 ) δ 1.44 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 2.45 (s, 3H, ОМе), 4.08 (q, J = 7.0, 2H, OEt), 6.79 (d , J = 8.9, 2H, Ha r ), 6.99 (s, 1H, CH), 7.24 (d, J = 7.8, 2H, Ha r ), 7.52 (d, J = 8.2, 2H, Ha r ), 7.59 ( d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.76 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ), 7.92 (d, J = 8.8, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.8, 21.5, 63.7, 114.7 (2C), 120.8, 123.8 (121.11, 122.92, 124.72, 126.53, q, J = 272.4), 126.8 (126.78, 126.80, d, J = 3.4, 2C), 126.9, 127.0, 127.3 (2C), 130.3 (2C), 130.9 (130.61, 130.83, 131.05, 131.27, q, J = 32.9), 134.4 (2C), 136.3, 136.5 (2C), 136.7, 140.0, 158.1, 161.0, 168.5. IR spectrum (KBr, cm -1 ): 563, 600, 629, 646, 660, 717, 742, 754, 812, 838, 848, 897, 944, 1015, 1043, 1059, 1072.1115, 1163, 1188 , 1254, 1326, 1364, 1394, 1422, 1482, 1509, 1567, 1600, 1634, 1723, 2884, 2981, 3071. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 531.0805. C 26 H 21 F 3 N 2 O 2 Se calculated 530.07203. Yellow crystals. Yield: 72%. m.p. 207-208 ° C.
Пример 30. (Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-(п-толилселанил)-4,5-дигидроимидазол-1ил) бензонитрил (1.30)Example 30 (Z) -4- (4- (4-ethoxybenzylidene) -5-oxo-2- (p-tolylselanyl) -4,5-dihydroimidazol-1yl) benzonitrile (1.30)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-селеноксо-4,5-дигидроимидазол-1ил)бензонитрила в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -4- (4- (4-ethoxybenzylidene) -5-oxo-2-selenoxo-4,5-dihydroimidazol-1yl) benzonitrile in 5 ml of 1.2 -dichloroethane, 0.33 g (2.4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1.10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate are added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 1.44 (t, J=6.6, 3Н, OEt), 2.46 (s, 3Н, Me), 4.07 (q, J=13.4, 6.5, 2H, OEt), 6.79 (d, J=8.2, 2H, Har), 6.99 (s, 1H, CH), 7.25 (d, J=7.6, 2H, Har), 7.54 (d, J=7.9, 2H, Har), 7.58 (d, J=7.7, 2H, Har), 7.79 (d, J=8.0, 2H, Har), 7.90 (d, J=8.3, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3) δ 14.8, 21.5, 63.7, 112.5, 114.7 (2C), 118.1, 120.7, 126.9, 127.3, 127.4 (2C), 130.3 (2C), 133.5 (2C), 134.5 (2C), 136.1, 136.5 (2C), 137.5, 140.1, 157.3, 161.1, 168.2. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 570, 627, 652, 708, 738, 798, 841, 913, 947, 1014, 1046, 1067, 1111, 1160, 1192, 1267, 1313, 1350, 1366, 1498, 1511, 1564, 1601, 1638, 1717, 2229, 2980, 3066. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 488.0865. C26H21N3O2Se вычислено 487.0798. Желтые кристаллы. Выход: 56%. т.пл. 213-214°С. 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.44 (t, J = 6.6, 3H, OEt), 2.46 (s, 3H, Me), 4.07 (q, J = 13.4, 6.5, 2H, OEt), 6.79 (d, J = 8.2, 2H, Ha r ), 6.99 (s, 1H, CH), 7.25 (d, J = 7.6, 2H, Ha r ), 7.54 (d, J = 7.9, 2H, Ha r ), 7.58 (d, J = 7.7, 2H, Ha r ), 7.79 (d, J = 8.0, 2H, Ha r ), 7.90 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (101 MHz, CDCl 3 ) δ 14.8, 21.5, 63.7, 112.5, 114.7 (2C), 118.1, 120.7, 126.9, 127.3, 127.4 (2C), 130.3 (2C), 133.5 (2C), 134.5 ( 2C), 136.1, 136.5 (2C), 137.5, 140.1, 157.3, 161.1, 168.2. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 570, 627, 652, 708, 738, 798, 841, 913, 947, 1014, 1046, 1067, 1111, 1160, 1192, 1267, 1313, 1350, 1366, 1498 , 1511, 1564, 1601, 1638, 1717, 2229, 2980, 3066. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 488.0865. C 26 H 21 N 3 O 2 Se calculated 487.0798. Yellow crystals. Yield: 56%. m.p. 213-214 ° C.
Пример 31. (Z)-1-циклопропил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.31)Example 31 (Z) -1-cyclopropyl-4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.31)
К раствору 0,25 г (0,6 ммоль) (Z)-1-циклопропил-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,33 г (2,4 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,22 г (1,2 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,14 г (0,72 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.6 mmol) (Z) -1-cyclopropyl-4- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.33 g (2 , 4 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.22 g (1.2 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.14 g (0.72 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, DMSO) δ 0.92-0.99 (m, 4Н, СН2 Cycloprop.), 1.32 (t, J=7.0, 3Н, OEt), 2.42 (s, 3Н, Me), 2.74-2.78 (m, 1H, CH Cycloprop.), 4.06 (q, J=7.0,2H, OEt), 6.71 (s, 1H, CH), 6.80 (d, J=8.9, 2H, Har), 7.33 (d, J=8.3, 2H, Har), 7.66 (d, J=8.1,2H, Har), 7.89 (d, J=8.9, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (151 МГц, DMSO) δ 6.0 (2C), 14.5, 20.8, 22.2, 63.2, 114.4 (2C), 121.0, 123.1, 126.7, 129.9 (2C), 133.6 (2C), 135.8 (2C), 137.0, 139.2, 159.9, 162.6, 168.6. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 558, 698, 721, 759, 798, 835, 921, 1000, 1039, 1107, 1151, 1177, 1213, 1240, 1310, 1372, 1392, 1426, 1495, 1565, 1632, 1707, 1727, 2924, 2971, 3024. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): M+H, найдено 427.0913. C22H22N2O2Se вычислено 426.08464. Желтые кристаллы. Выход: 68%. т.пл. 225-226°С. 1 H NMR spectrum (600 MHz, DMSO) δ 0.92-0.99 (m, 4H, CH 2 Cycloprop.), 1.32 (t, J = 7.0, 3H, OEt), 2.42 (s, 3H, Me), 2.74-2.78 (m, 1H, CH Cycloprop.), 4.06 (q, J = 7.0.2H, OEt), 6.71 (s, 1H, CH), 6.80 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ), 7.33 (d, J = 8.3, 2H, Ha r ), 7.66 (d, J = 8.1,2H, Ha r ), 7.89 (d, J = 8.9, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (151 MHz, DMSO) δ 6.0 (2C), 14.5, 20.8, 22.2, 63.2, 114.4 (2C), 121.0, 123.1, 126.7, 129.9 (2C), 133.6 (2C), 135.8 (2C), 137.0, 139.2, 159.9, 162.6, 168.6. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 558, 698, 721, 759, 798, 835, 921, 1000, 1039, 1107, 1151, 1177, 1213, 1240, 1310, 1372, 1392, 1426, 1495, 1565 , 1632, 1707, 1727, 2924, 2971, 3024. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 427.0913. C 22 H 22 N 2 O 2 Se calculated 426.08464. Yellow crystals. Yield: 68%. m.p. 225-226 ° C.
Пример 32. (Z)-1-бензил-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.32)Example 32 (Z) -1-benzyl-4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-5-one (1.32)
К раствору 0,25 г (0,54 ммоль) (Z)-1-бензил-4-(4-этоксибензилиден)-2-селеноксоимидазол-5-она в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,29 г (2,2 ммоль) р-толилборной кислоты, 0,19 г (1,1 ммоль) 1,10-фенантролина и 0,12 г (0,65 ммоль) ацетата меди (II). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30 мин. при 80°С. После завершения реакции (контроль: ТСХ), реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фракций удаляют растворитель на вакуумном роторном испарителе, а полученную смесь повторно растворяют в этилацетате, после чего по каплям прибавляют гексан до характерного помутнения. Полученный раствор наносят на силикагель и промывают смесью этилацетат/гексан в соотношении 1:2. Фракции, содержащие целевое вещество объединяют, растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе, а полученное желтое вещество растворяют в дихлорметане и высаждают гексаном. Полученный осадок фильтруют и сушат на воздухе.To a solution of 0.25 g (0.54 mmol) (Z) -1-benzyl-4- (4-ethoxybenzylidene) -2-selenoxoimidazol-5-one in 5 ml of 1,2-dichloroethane add 0.29 g (2 , 2 mmol) of p-tolylboronic acid, 0.19 g (1.1 mmol) of 1,10-phenanthroline and 0.12 g (0.65 mmol) of copper (II) acetate. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then placed in a microwave reactor and stirred for 30 minutes. at 80 ° C. After completion of the reaction (control: TLC), the reaction mixture was washed with saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic fractions on a vacuum rotary evaporator, and the resulting mixture is redissolved in ethyl acetate, after which hexane is added dropwise until it becomes cloudy. The resulting solution is applied to silica gel and washed with a mixture of ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 2. The fractions containing the target substance are combined, the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator, and the resulting yellow substance is dissolved in dichloromethane and precipitated with hexane. The resulting precipitate is filtered and air-dried.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO) δ 1.32 (t, J=6.8, 3Н, OEt), 2.39 (s, 3Н, Me), 4.06 (q, J=6.6, 2H, OEt), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.83 (d, J=8.5, 2H, Har), 6.90 (s, 1H, CH), 7.28-7.40 (m, 7H, Har), 7.59 (d, J=7.7, 2H, Har), 7.96 (d, J=8.5, 2H, Har). Спектр ЯМР 13C (151 МГц, DMSO) δ 14.5, 20.9, 44.2, 63.3, 114.5 (2C), 120.7, 124.6, 126.6, 127.2 (2C), 127.8, 128.8 (2C), 130.1 (2C), 134.0 (2C), 135.7 (2C), 136.2, 136.4, 139.4, 160.1, 160.3, 168.6. ИК-спектр (ZnSe, cm-1): 551, 576, 616, 662, 698, 723, 759, 806, 831, 876, 905, 919, 951, 1016, 1039, 1073, 1106, 1124, 1168, 1249, 1284, 1308, 1327, 1346, 1360, 1391, 1437, 1454, 1485, 1508, 1566, 1599, 1631, 1704, 2935, 2975. Масс-спектр высокого разрешения (FTMS+cESI): М+Н, найдено 477.1065. C26H24N2O2Se вычислено 476.10029. Желтые кристаллы. Выход: 64%. т. пл. 136-137°С. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (t, J = 6.8, 3H, OEt), 2.39 (s, 3H, Me), 4.06 (q, J = 6.6, 2H, OEt), 4.81 (s, 2H, CH 2 ), 6.83 (d, J = 8.5, 2H, Ha r ), 6.90 (s, 1H, CH), 7.28-7.40 (m, 7H, Ha r ), 7.59 (d, J = 7.7, 2H , Ha r ), 7.96 (d, J = 8.5, 2H, Ha r ). 13 C NMR spectrum (151 MHz, DMSO) δ 14.5, 20.9, 44.2, 63.3, 114.5 (2C), 120.7, 124.6, 126.6, 127.2 (2C), 127.8, 128.8 (2C), 130.1 (2C), 134.0 (2C ), 135.7 (2C), 136.2, 136.4, 139.4, 160.1, 160.3, 168.6. IR spectrum (ZnSe, cm -1 ): 551, 576, 616, 662, 698, 723, 759, 806, 831, 876, 905, 919, 951, 1016, 1039, 1073, 1106, 1124, 1168, 1249 , 1284, 1308, 1327, 1346, 1360, 1391, 1437, 1454, 1485, 1508, 1566, 1599, 1631, 1704, 2935, 2975. High resolution mass spectrum (FTMS + cESI): M + H, found 477.1065 ... C 26 H 24 N 2 O 2 Se calculated 476.10029. Yellow crystals. Yield: 64%. t. pl. 136-137 ° C.
Пример 33. Получение солей (в виде гидрохлоридов).Example 33. Obtaining salts (in the form of hydrochlorides).
Для получения солей арил-тиогидантоинов формулы 1 полученные соединения 1.1-1.32 растворяют в спирте, добавляют к ним насыщенный спиртовой раствор хлороводорода. После окончания реакции выпавший осадок отфильтровывают. Получают кристаллы гидрохлоридов соединений 1.1-1.32.To obtain salts of aryl-thiohydantoins of formula 1, the obtained compounds 1.1-1.32 are dissolved in alcohol, a saturated alcoholic solution of hydrogen chloride is added to them. After the end of the reaction, the precipitate formed is filtered off. Crystals of the hydrochlorides of compounds 1.1-1.32 are obtained.
Пример 34. Биологические испытанияExample 34. Biological tests
Все представленные арил-2-селеногидантоины формулы 1 были протестированы на их способность блокировать клеточный рост и вызывать апоптоз на различных штаммах опухолевых клеточных линий. Эти модели включают эмбриональные клетки почек (Hek293), раковые клетки молочной железы (MCF-7), фибробласты легкого человека (VA13), раковые клетки легкого человека (А549). Цитотоксичность этих веществ оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромидом. Полученные значения IC50 представлены в Таблице 1.All of the aryl-2-selenohydantoins of formula 1 presented were tested for their ability to block cell growth and induce apoptosis in various strains of tumor cell lines. These models include embryonic kidney cells (Hek293), breast cancer cells (MCF-7), human lung fibroblasts (VA13), and human lung cancer cells (A549). The cytotoxicity of these substances was assessed using a standard MTT assay with (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide. The IC 50 values obtained are shown in Table 1).
Figure 00000018
Основываясь на данных таблицы 1 можно сделать выводы, что соединение 1.6 проявило токсичность на клетках рака легкого, молочной железы и легочных фибропластах, при этом не затрагивая эмбриональные клетки почки, тогда как 1.10 не проявило токсичности на легочных фибропластах, что позволяет утверждать, что данные соединения проявляют специфичность к некоторым клеточным рецепторам. Работы по более подробному изучению биологического эффекта данного класса соединений, а также по изучению действия на клетки рака простаты, для которого, как предполагается, предназначены данные препараты, будет проводиться в дальнейшем.
Figure 00000018
Based on the data in Table 1, it can be concluded that compound 1.6 showed toxicity on lung cancer cells, breast cancer and lung fibroblasts, while not affecting embryonic kidney cells, whereas 1.10 did not show toxicity on lung fibroblasts, which suggests that these compounds show specificity for some cellular receptors. Work on a more detailed study of the biological effect of this class of compounds, as well as on the study of the effect on prostate cancer cells, for which these drugs are supposed to be intended, will be carried out in the future.
Пример 35. Протокол исследования цитотоксичностиExample 35 Cytotoxicity Study Protocol
Цитотоксичность тестируемых веществ определяли с использованием анализа МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида) с некоторыми модификациями. 2500 клеток на лунку для линий клеток РС3, LnCap, MCF7, HEK293T и А549 или 4000 клеток на лунку для клеточной линии VA-13 высевали в 135 мкл среды DMEM-F12 (Gibco, США) в 96-луночном планшете и инкубировали в 5% СО2-инкубатора в течение первых 16 часов без обработки. Затем добавляли 15 мкл растворов испытуемых веществ (DMSO) среды-DMSO в средах (конечные концентрации ДМСО в средах составляли 1% или менее) и обрабатывали клетки в течение 72 ч 50 нМ - 100 мкМ (восемь разведений) наших веществ (по три раза каждый) и доксорубицин и/или энзалутамид, как контрольное вещество. Затем к клеткам добавляли реагент МТТ (Paneco LLC, Россия) до конечной концентрации 0,5 г/л (использовали 10Х исходный раствор в PBS) и инкубировали в течение 2 ч при 37°С в инкубаторе в атмосфере 5% СО2, Затем раствор МТТ отбрасывали и добавляли 140 мкл ДМСО (PharmaMed LLC, Россия). Планшеты раскачивались на шейкере (60 об/мин) для солюбилизации формазана. Поглощение измеряли с помощью считывателя микропланшетов (VICTOR Х5 Light Plate Reader, PerkinElmer, USA) с длиной волны 565 нм (для измерения концентрации формазана). Результаты были использованы для построения графика зависимости доза-реакция и оценки значения IC50 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).The cytotoxicity of the test substances was determined using the MTT assay (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) with some modifications. 2500 cells per well for cell lines PC3, LnCap, MCF7, HEK293T and A549 or 4000 cells per well for cell line VA-13 were seeded in 135 μl of DMEM-F12 medium (Gibco, USA) in a 96-well plate and incubated in 5% CO 2 incubator for the first 16 hours without treatment. Then, 15 μL of solutions of test substances (DMSO) of medium-DMSO in media were added (final concentrations of DMSO in media were 1% or less) and the cells were treated for 72 h with 50 nM - 100 μM (eight dilutions) of our substances (three times each ) and doxorubicin and / or enzalutamide as a control. Then MTT reagent (Paneco LLC, Russia) was added to the cells to a final concentration of 0.5 g / L (10X stock solution in PBS was used) and incubated for 2 h at 37 ° C in an incubator in an atmosphere of 5% CO 2 , Then the solution MTT was discarded and 140 μL of DMSO (PharmaMed LLC, Russia) was added. The plates were rocked on a shaker (60 rpm) to solubilize the formazan. Absorbance was measured using a microplate reader (VICTOR X5 Light Plate Reader, PerkinElmer, USA) with a wavelength of 565 nm (to measure the concentration of formazan). The results were used to plot a dose-response graph and estimate the IC 50 value (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Пример 36. Получение лекарственного средства в форме таблеток.Example 36. Obtaining a medicinal product in the form of tablets.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.1 are mixed and compressed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The resulting granules are tableted into a suitable tablet form, each weighing 560 mg.
Пример 37. Получение лекарственного средства в форме капсул.Example 37. Obtaining a medicinal product in the form of capsules.
Тщательно смешивают соединение 1.1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Compound 1.1 is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg gelatin capsules of suitable size.
Пример 38. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.Example 38. Obtaining a medicinal product in the form of injectable compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
Смешивают 500 мг соединения 1.1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.500 mg of compound 1.1 is mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
Таким образом, был получен ряд новых, ранее не описанных производных 2-селеногидантоина. Впервые была разработана методика арилирования 2-селеногидантоинов арилборными кислотами, катализируемого солями меди (II). Получена серия ранее неописанных 3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-онов. Проведено исследование цитотоксичности полученных 3-арил-5-арилиден-2-(арилселанил)-имидазол-4-онов в MTT/MTS тесте на клеточных линиях HEK-293, MCF-7, А-549 и VA-13. Синтезированы соединения, проявляющие селективную токсичность по отношению к определенным клеточными линиям.Thus, a number of new, previously not described derivatives of 2-selenohydantoin were obtained. For the first time, a technique was developed for the arylation of 2-selenohydantoins with arylboronic acids, catalyzed by copper (II) salts. A series of previously undescribed 3-aryl-5-arylidene-2- (arylselanyl) -imidazol-4-ones has been obtained. A study of the cytotoxicity of the obtained 3-aryl-5-arylidene-2- (arylselanyl) -imidazol-4-ones in the MTT / MTS test on the cell lines HEK-293, MCF-7, A-549 and VA-13 was carried out. Compounds have been synthesized that exhibit selective toxicity in relation to certain cell lines.

Claims (50)

1. Соединение, представляющее собой производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, или оптический изомер,1. A compound that is a 2-selenoxo-tetrahydro-4n-imidazol-4-one derivative of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof,
Figure 00000019
Figure 00000019
гдеWhere
R1 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, метила;R 1 is phenyl, possibly substituted by 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, methyl;
R2 - фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкокси-группы, циано-группы;R 2 is phenyl, possibly substituted by 1-2 substituents selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, a cyano group;
R3 - фенил, возможно замещенный 1 заместителем, выбранным из атома галогена, низшей алкокси-группы или метила.R 3 is phenyl optionally substituted with 1 substituent selected from a halogen atom, a lower alkoxy group, or methyl.
2. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:2. A compound according to claim 1, characterized in that it is a compound selected from the group consisting of:
(Z)-3-(п-толил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.1)(Z) -3- (p-tolyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.1)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.2)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.2)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-фторофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.3)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2 - ((3-fluorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.3)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.4)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) imidazol-4-one (1.4)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-фторобензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.5)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-fluorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.5)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.6)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2 - ((3-methoxyphenyl) selanyl) imidazol-4-one (1.6)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-этоксибензилиден)-2-(фенилселанил)-имидазол-4-он (1.7)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-ethoxybenzylidene) -2- (phenylselanyl) -imidazol-4-one (1.7)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.8)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.8)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(2-хлоробензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-4-он (1.9)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (2-chlorobenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-4-one (1.9)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-хлоробензилиден)-2-((4-хлорофенил)селанил)-имидазол-4-он (1.10)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-chlorobenzylidene) -2 - ((4-chlorophenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.10)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((4-толил)селанил)-имидазол-4-он (1.11)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2 - ((4-tolyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.11)
(Z)-3-(4-метоксифенил)-5-(4-цианобензилиден)-2-((3-метоксифенил)селанил)-имидазол-4-он (1.12)(Z) -3- (4-methoxyphenyl) -5- (4-cyanobenzylidene) -2 - ((3-methoxyphenyl) selanyl) -imidazol-4-one (1.12)
(Z)-4-бензилиден-1 -(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5 -он (1.16)(Z) -4-benzylidene-1 - (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.16)
(Z)-1-(4-метоксифенил)-4-(4-метилбензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.17)(Z) -1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-methylbenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.17)
(Z)-4-(4-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.18)(Z) -4- (4-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.18)
(Z)-4-(3-хлоробензилиден)-1-(4-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-1-имидазол-5-он (1.19)(Z) -4- (3-chlorobenzylidene) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -1-imidazol-5-one (1.19)
(Z)-4-этоксибензилиден)-l-(3-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.22)(Z) -4-ethoxybenzylidene) -l- (3-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.22)
(Z)-4-(этоксибензилиден)-1-(2-метоксифенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.23)(Z) -4- (ethoxybenzylidene) -1- (2-methoxyphenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.23)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1 -фенил-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.24)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1-phenyl-2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.24)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-1-(4-фторфенил)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.25)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -1- (4-fluorophenyl) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.25)
(Z)-1-(4-хлорофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.26)(Z) -1- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.26)
(Z)-1-(4-бромофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.27)(Z) -1- (4-bromophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.27)
(Z)-1-(3-хлоро-4-фторофенил)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-имидазол-5-он (1.28)(Z) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -imidazol-5-one (1.28)
(Z)-4-(4-этоксибензилиден)-2-(п-толилселанил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-имидазол-5-он (1.29)(Z) -4- (4-ethoxybenzylidene) -2- (p-tolylselanyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) imidazol-5-one (1.29)
(Z)-4-(4-(4-этоксибензилиден)-5-оксо-2-(п-толилселанил)-4,5-дигидроимидазол-l-ил) бензонитрил (1.30)(Z) -4- (4- (4-ethoxybenzylidene) -5-oxo-2- (p-tolylselanyl) -4,5-dihydroimidazol-l-yl) benzonitrile (1.30)
3. Способ синтеза соединения по п. 1, характеризующийся тем, что исходное соединение из группы 2-селеногидантоина растворяют в органическом растворителе, затем добавляют арилборную кислоту, соль меди и лиганд для растворения соли меди, в соотношениях, обеспечивающих прохождение реакции, после растворения всех компонентов полученный раствор помещают в микроволновый реактор и перемешивают в течение 30±15 мин при температуре кипения растворителя, после окончания реакции, из реакционной смеси удаляют неорганические примеси, а оставшуюся органическую фракцию концентрируют, удаляя растворитель, выделяют целевой продукт методом колоночной хроматографии, после чего полученный порошок сушат на воздухе до постоянной массы.3. A method for synthesizing a compound according to claim 1, characterized in that the starting compound from the 2-selenohydantoin group is dissolved in an organic solvent, then arylboronic acid, a copper salt and a ligand are added to dissolve the copper salt, in ratios that allow the reaction to proceed, after all components, the resulting solution is placed in a microwave reactor and stirred for 30 ± 15 min at the boiling point of the solvent, after the end of the reaction, inorganic impurities are removed from the reaction mixture, and the remaining organic fraction is concentrated by removing the solvent, the target product is isolated by column chromatography, after which the resulting the powder is dried in air to constant weight.
4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что на 250±50 мг исходного 2-селеногидантоина берут от 5 до 10 мл органического растворителя.4. The method according to claim 3, characterized in that for 250 ± 50 mg of the starting 2-selenohydantoin, from 5 to 10 ml of an organic solvent are taken.
5. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид.5. The method according to claim 3, characterized in that tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide are used as the organic solvent.
6. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве арилборной кислоты используют различные ароматические борные кислоты с донорными и акцепторными заместителями.6. The method according to claim 3, characterized in that various aromatic boric acids with donor and acceptor substituents are used as arylboronic acid.
7. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина берут от 1 до 5 мольных эквивалента арилборной кислоты.7. The method according to claim 3, characterized in that 1 to 5 molar equivalents of arylboronic acid are taken for 1 molar equivalent of 2-selenohydantoin.
8. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что на 1 мольный эквивалент 2-селеногидантоина берут 1.5±0.4 мольных эквивалента соли меди и лиганда.8. The method according to claim 3, characterized in that for 1 molar equivalent of 2-selenohydantoin, 1.5 ± 0.4 molar equivalents of the copper salt and the ligand are taken.
9. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве солей меди используют двухвалентные соли меди.9. The method according to claim 3, characterized in that divalent copper salts are used as copper salts.
10. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что в качестве лиганда используют, соединения, способные образовывать прочные одноядерные комплексы с ионом меди (II).10. The method according to claim 3, characterized in that compounds capable of forming strong mononuclear complexes with the copper (II) ion are used as the ligand.
11. Способ по п. 10, характеризующийся тем, что в качестве лигандов используют 2,2'-бипиридил, 1,10-фенантролин или тетраметилэтилендиамин.11. The method according to claim 10, characterized in that 2,2'-bipyridyl, 1,10-phenanthroline or tetramethylethylenediamine are used as ligands.
12. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что для отделения неорганических компонентов реакционную смесь промывают насыщенным раствором ЭДТА и экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном.12. The method according to claim 3, characterized in that the reaction mixture is washed with a saturated EDTA solution and extracted with ethyl acetate or dichloromethane to separate the inorganic components.
13. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что растворитель удаляют на вакуумном роторном испарителе.13. The method according to claim 3, characterized in that the solvent is removed on a vacuum rotary evaporator.
14. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что для обеспечения прохождения реакции реакционную смесь до ее размещения в микроволновый реактор дополнительно перемешивают при комнатной температуре от 2 до 3 часов.14. The method according to claim 3, characterized in that the reaction mixture is additionally stirred at room temperature for 2 to 3 hours before it is placed in the microwave reactor to ensure the passage of the reaction.
15. Активный компонент, обладающий противоопухолевой активностью, характеризующийся тем, что представляет собой соединение по п. 1.15. An active ingredient with antitumor activity, characterized in that it is a compound according to claim 1.
16. Применение соединения по п. 1 в качестве соединения, обладающего противоопухолевой активностью.16. The use of a compound according to claim 1 as a compound having antitumor activity.
17. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения онкологического заболевания, характеризующаяся тем, что содержит активный компонент по п. 15 в терапевтически эффективном количестве.17. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of oncological disease, characterized in that it contains an active ingredient according to claim 15 in a therapeutically effective amount.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, характеризующаяся тем, что онкологическое заболевание представляет собой рак простаты.18. A pharmaceutical composition according to claim 17, characterized in that the cancer is prostate cancer.
19. Лекарственное средство для профилактики и лечения пролиферативных заболеваний, характеризующееся тем, что выполнено в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент по п. 15 или фармацевтическую композицию по п. 17.19. A medicament for the prevention and treatment of proliferative diseases, characterized in that it is made in the form of tablets, capsules or injections placed in a pharmaceutically acceptable package containing in an effective amount the active ingredient according to claim 15 or a pharmaceutical composition according to claim 17.
20. Способ профилактики и лечения онкологического заболевания, характеризующийся тем, что включает введение в клетку соединения общей формулы 1 по п. 1.20. A method for the prevention and treatment of oncological disease, characterized in that it includes the introduction into a cell of a compound of general formula 1 according to claim 1.
RU2019114832A 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения RU2730550C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019114832A RU2730550C1 (ru) 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019114832A RU2730550C1 (ru) 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2730550C1 true RU2730550C1 (ru) 2020-08-24

Family

ID=72237932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019114832A RU2730550C1 (ru) 2019-05-15 2019-05-15 Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2730550C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1671660A1 (ru) * 1989-06-01 1991-08-23 Рязанский медицинский институт им.акад.И.П.Павлова Способ получени 2-селеноксо-5-арилиденимидазолидин-4-онов
RU2491283C2 (ru) * 2007-08-01 2013-08-27 Юниверсите Де Ренн 1 Производные имидазолонов, способ получения и биологические применения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1671660A1 (ru) * 1989-06-01 1991-08-23 Рязанский медицинский институт им.акад.И.П.Павлова Способ получени 2-селеноксо-5-арилиденимидазолидин-4-онов
RU2491283C2 (ru) * 2007-08-01 2013-08-27 Юниверсите Де Ренн 1 Производные имидазолонов, способ получения и биологические применения

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOWDA R. et al, Simultaneous Targeting of COX-2 and AKT Using Selenocoxib-1-GSH to Inhibit Melanoma, Molecular Cancer Therapeutics, v. 12, no. 1, p. 3-15. *
IVANENKOV Y.A. et al, Synthesis, isomerization and biological activity of novel 2-selenohydantoin derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, v. 24, no. 4, p. 802-811. *
IVANENKOV Y.A. et al, Synthesis, isomerization and biological activity of novel 2-selenohydantoin derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, v. 24, no. 4, p. 802-811. ДЛИН Е.А. и др., (Z)-4-Арилиден-1-арил-2-(арилселанил)-1Н-имидазол-5(4Н)-оны - потенциальнын ингибиторы андрогенового рецептора, Российский биотерапевтический журнал, 2018, т. 17, с. 26-27. *
ДЛИН Е.А. и др., (Z)-4-Арилиден-1-арил-2-(арилселанил)-1Н-имидазол-5(4Н)-оны - потенциальнын ингибиторы андрогенового рецептора, Российский биотерапевтический журнал, 2018, т. 17, с. 26-27. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10815208B2 (en) Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
Siddiqui et al. Thermal solvent-free synthesis of novel pyrazolyl chalcones and pyrazolines as potential antimicrobial agents
JP4463768B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の燐酸塩
Singh et al. Ultrasound promoted one pot synthesis of novel fluorescent triazolyl spirocyclic oxindoles using DBU based task specific ionic liquids and their antimicrobial activity
US7732601B2 (en) Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib
CN101641352B (zh) 取代的4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺和其用途
RU2415849C2 (ru) Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
US5525731A (en) Camptothecin analogues and methods of preparation thereof
CA2178272C (en) Antiviral monocyclic polyamines
Zhang et al. Novel berberine triazoles: synthesis, antimicrobial evaluation and competitive interactions with metal ions to human serum albumin
US10550124B2 (en) Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
DE60019577T2 (de) 4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolderivate als antitumormittel
CN100506821C (zh) 四氢吡啶醚化合物
ES2529915T3 (es) Derivados de purina sustituidos con N2-quinolilo o isoquinolilo, su preparación y sus usos
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
JP2013216710A (ja) リファキシミンの新規多形、その製造方法、及び医薬製剤中でのその使用
US8710086B2 (en) Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof
CA2829939C (en) Tricyclic gyrase inhibitors
CA3024603A1 (en) Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
JP5070364B2 (ja) ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体の結晶およびその製造方法
JP2006523219A (ja) プロテインキナーゼインヒビター
CA2948763C (en) Process for making benzoxazepin compounds
Kotra et al. Synthesis of a new series of quinolinyl chalcones as anticancer and anti-inflammatory agents