RU2727024C1

RU2727024C1 - Новые антиоксиданты для косметических и фармацевтических композиций, содержащих алкиловые эфиры глицерина

Info

Publication number: RU2727024C1
Application number: RU2019122026A
Authority: RU
Inventors: Тим ЭНГЕЛ
Original assignee: Сачем, Инк.
Priority date: 2016-12-29
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2020-07-17
Also published as: CA3048675A1; NZ754883A; TWI793093B; US20220088199A1; WO2018125734A1; US20200085956A1; JP6896864B2; IL267422B; JP2020514287A; KR20190097169A; AU2017386405B2; CN110446486A; BR112019013546A2; EP3562465B2; AU2017386405A1; CA3048675C; EP3562465A1; EP3562465B1; TW201918261A; MX2019007670A

Abstract

Группа изобретений относится к композиции, содержащей моноалкиловый эфир глицерина, для применения в косметических и фармацевтических препаратах и в технических продуктах. Предложена композиция для использования в косметических и фармацевтических препаратах, содержащая алкиловый эфир глицерина общей формулы (Ia) или (Ib): R-O-CH-CHOH-CHOH (Ia) или H-O-CH-C(R)OH-CHOH (Ib), и одно или более чем одно соединение, выбранное из нарингенина и эриодиктиола. Композиции защищены от образования пероксидов и формальдегида и стабильны при хранении в течение от 12 до 60 месяцев в реальных условиях, например при хранении при комнатной температуре. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 8 ил., 6 пр.

Description

Ссылка на родственные заявки на изобретения

Настоящая заявка на изобретение основана и заявляет приоритет в соответствии с 35 U.S.С.§119 в отношении предварительной заявки на патент США №62/475977, поданной 24 марта 2017 года, и предварительной заявки на патент США №62/439954, поданной 29 декабря 2016 года, на каждую из которых здесь ссылаются.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим моноалкиловые эфиры глицерина, для применения в косметических и фармацевтических препаратах и в технических продуктах, и дополнительно содержащим антиоксидант.

Предшествующий уровень техники

Моноалкиловые эфиры глицерина используются в качестве добавок для косметических и фармацевтических препаратов. Моноалкиловые эфиры глицерина используют в качестве физиологически совместимых органических растворителей. Например 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол используют в течение нескольких лет в качестве активного ингредиента дезодорантов и в качестве добавки для ухода за кожей в косметических и фармацевтических препаратах. В таких продуктах моноалкиловые эфиры глицерина добавляют в продукты в форме концентрата или возможно в виде чистого моноалкилового эфира глицерина.

В процессе производства, хранения и использования к моноалкиловому эфиру глицерина, его концентрату и его разбавленному раствору, который можно назвать рабочим раствором, предъявляют жесткие требования стабильности при использовании в продуктах личной гигиены, таких как косметические средства и фармацевтические препараты. Поскольку моноалкиловые эфиры глицерина встречаются в природе, как природные, так и полученные синтетическим путем представители этого класса веществ являются пригодными для применения в продуктах личной гигиены, таких как косметические средства и фармацевтические препараты, и широко признаются производителями косметических средств и фармацевтических препаратов, а также конечными пользователями. Известно, что моноалкиловые эфиры глицерина подвергаются окислительному разложению и поэтому могут поставляться производителем с антиоксидантной добавкой для подавления такого разложения. Со временем обнаруживают показатели нестабильности, включающие образование пероксида и формальдегида, если моноалкиловые эфиры глицерина не хранить надлежащим образом.

Образование пероксидов и формальдегида в косметических и фармацевтических препаратах может вызвать множество проблем. Формальдегид сам по себе является весьма нежелательным для воздействия на людей или животных. В продуктах по уходу за кожей присутствие пероксидов может вызвать проблемы с кожей, такие как дерматоз. Пероксиды могут вызывать изменения запаха хранящихся продуктов вследствие окисления природных жиров и масел, присутствующих в таких композициях. Пероксиды могут приводить в результате к изменениям цвета, в частности в эмульсиях масло в воде, содержащих моноалкиловые эфиры глицерина. Пероксиды могут приводить в результате к образованию низкомолекулярных продуктов разложения, которые могут быть обнаружены путем химического анализа, и, в некоторых случаях, по запаху. Эти проблемы, возникающие в результате образования перекиси в композициях, содержащих моноалкиловые эфиры глицерина, могут приводить в результате к выбраковыванию продуктов в результате контроля качества, или, что хуже, потребителями и конечными пользователями.

В патенте США №6956062 раскрыто множество антиоксидантов для использования с моноалкиловыми эфирами глицерина, включая витамин Е.

Недостаток использования антиоксидантов, раскрытых в патенте США №6956062, заключается в том, что такие антиоксиданты может быть сложно очищать, так как они являются природными продуктами. К недостаткам витамина Е можно отнести тот факт, что источники и идентичность не всегда ясны, например является ли витамин Е синтетическим или природным, вероятность того, что могут быть введены примеси, включающие нежелательный цвет, и вероятность того, что использование витамина Е может приводить к гипервитаминозу по витамину Е в результате того, что слишком много витамина Е попадает в организм пользователя через содержащую его косметическую или фармацевтическую композицию.

Таким образом, существует сохраняющаяся потребность в новых и улучшенных антиоксидантов для использования с моноалкиловыми эфирами глицерина, в частности для применения в продуктах личной гигиены, таких как косметические средства и фармацевтические препараты.

Краткое изложение сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новый класс соединений-антиоксидантов обеспечивает особенно превосходные результаты в отношении предупреждения или по меньшей мере уменьшения частоты вышеупомянутых проблем, с которыми могут сталкиваться в результате использования моноалкиловых эфиров глицерина в продуктах, таких как косметические средства и фармацевтические препараты. Новый класс соединений-антиоксидантов для применения с моноалкиловыми эфирами глицерина включает соединения, являющиеся производными флавононов, в частности, основанных на 4Н-1-бензопиран-4-оне, 2,3-дигидро-2-фениле, или производными флавонов, основанных на 4Н-1-бензопиран-4-он-2-фенильном- скелете, с рядом замещений в различных областях основной молекулы.

Таким образом, в одном из воплощений настоящее изобретение относится к композиции, содержащей:

а. алкиловый эфир глицерина общей формулы (I):

где в общей формуле (I) R представляет собой С₃-С₁₈алкильную группу, где алкильная группа является разветвленной или неразветвленной, незамещенной или замещенной одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной C₁-С₄алкоксильной группой, или как одним или более гидроксилом, так и одной или более С₁-С₄алкоксильными группами, и С₃-С₁₈алкильная группа, разветвленная или неразветвленная, незамещенная или замещенная, является возможно прерванной атомами кислорода, взятыми в количестве до четырех, и

б. одно или более чем одно соединение, выбранное из общей формулы (II):

где в общей формуле (II) каждый из R¹-R¹⁰ независимо выбран из водорода, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкилового простого эфира, алкилового сложного эфира и О-гликозида, где независимо указанные алкил, алкокси и алкильный фрагмент алкилового сложного эфира содержат от 1 до 4 атомов углерода, являются разветвленными или неразветвленными, и сложный эфир алкилового сложного эфира содержит от 1 до 5 атомов углерода, является разветвленным или неразветвленным, О-гликозид содержит моно-, ди- или трисахарид, в каждом из которых сахарид представляет собой природную или модифицированную сахаридную группировку, связанную через атом кислорода с кольцом (таким как О-гликозид); и где пунктирная линия указывает на возможную углерод-углеродную двойную связь. В некоторых воплощениях, когда присутствует возможная углерод-углеродная двойная связь, тогда получающееся в результате соединение представляет собой флавон. Аналогично, в некоторых воплощениях, когда возможная углерод-углеродная двойная связь отсутствует и вместо нее присутствует углерод-углеродная простая связь, тогда получающееся в результате соединение представляет собой флаванон.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (II) представляет собой флавоновое или флаваноновое соединение. В одном из воплощений соединение общей формулы (II) представляет собой флавоновое или флаваноновое соединение, или выделенное из природного источника, или о котором известно, что оно находится в природном источнике, например цитрусе или другом фрукте или овоще. В одном из воплощений соединение формулы (II) имеет следующую общую формулу (IIa), представляющую собой флаванон, или общую формулу (IIb), представляющую собой флавон:

или смесь двух или более чем двух соединений общей формулы (IIa) и общей формулы (IIb), где группы R¹, R⁵, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено выше для соединения общей формулы (II).

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (II) представляет собой флавонольное соединение. В одном из воплощений соединение общей формулы (II) представляет собой флавонольное соединение, выделенное из природного источника или о котором известно, что оно находится в природном источнике, например цитрусе или другом фрукте или овоще. В одном из воплощений соединение формулы (II) имеет следующую общую формулу (IIc):

где в флавоноле общей формулы (IIc) группы R имеют обозначения, приведенные выше для соединения общей формулы (II).

Вышеупомянутые композиции, содержащие соединения общих формул (I) и (II), и способ сохранения соединений общей формулы (I) для применения в косметической или фармацевтической композиции обеспечивает новый и неожиданно превосходный способ, обеспечивающий получение стабильного продукта, содержащего моноалкиловый эфир глицерина общей формулы (I). Таким образом, в настоящем изобретении предложено решение давней проблемы, заключающейся в том, чтобы предложить такую универсальную и стабильную композицию, и назревшей потребности в композициях, которые являются особенно стабильными.

Краткое описание графических материалов

ФИГ. 1 представляет собой график, демонстрирующий результаты теста на стабильность, сравнивающего образование перекиси для образцов, используемых для сравнения, и тестируемых образцов в соответствии с изобретением.

ФИГ. 2 представляет собой график, демонстрирующий результаты теста на стабильность, сравнивающего образование формальдегида для образцов, используемых для сравнения, и тестируемых образцов в соответствии с изобретением.

ФИГ. 3 представляет собой график, демонстрирующий потерю 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола при хранении при повышенной температуре с соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

ФИГ. 4 представляет собой график, демонстрирующий увеличение концентрации летучих продуктов деградации, образующихся при хранении 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола при повышенных температурах с соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

ФИГ. 5 демонстрирует результаты тестирования стабильности смеси 3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиола с соединением, имеющим общую формулу (II) в соответствии с настоящим изобретением. ФИГ. 5а демонстрирует анализ активности и ФИГ. 5b демонстрирует продукты деградации.

ФИГ. 6 демонстрирует результаты, полученные, когда образцы SASKINE50™ комбинированы с соединением, имеющим общую формулу (II) в соответствии с настоящим изобретением. ФИГ. 6а демонстрирует анализ активности и ФИГ. 6b демонстрирует продукты деградации.

ФИГ. 7 демонстрирует минимальные ингибирующие концентрации для двух глицериновых эфиров с соединением, имеющим общую формулу (II) в соответствии с настоящим изобретением, и без него.

ФИГ. 8 демонстрирует результаты тестов раздражения кожи для 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола (SASKINE50™) с соединением, имеющим общую формулу (II) в соответствии с настоящим изобретением, и без него.

Подробное описание изобретения

В соответствии с изложенным в предшествующем кратком изложении сущности изобретения, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей моноалкиловый эфир глицерина, имеющий общую формулу (I), в комбинации с антиоксидантом, имеющим общую формулу (II).

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к композиции, содержащей:

где в общей формуле (I) R представляет собой С₃-С₁₈алкильную группу, где алкильная группа является разветвленной или неразветвленной, незамещенной или замещенной одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной C₁-С₄алкоксильной группой, или как одним или более гидроксилами, так и одной или более С₁-С₄алкоксильными группами, и указанная С₃-C₁₈ алкильная группа, разветвленная или неразветвленная, незамещенная или замещенная, возможно прервана атомами кислорода, взятыми в количестве до четырех, и

где в общей формуле (II) каждый из R¹-R¹⁰ независимо выбран из водорода, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкилового простого эфира, алкилового сложного эфира и О-гликозида, где независимо алкил, алкокси и алкильный фрагмент алкилового сложного эфира содержит от 1 до 4 атомов углерода, являются разветвленными или неразветвленными, и сложный эфир алкилового сложного эфира содержит от 1 до 5 атомов углерода, является разветвленным или неразветвленным, О-гликозид содержит моно-, ди- или трисахарид, в каждом из которых сахар ид представляет собой природную или модифицированную сахаридную группировку, связанную через атом кислорода с кольцом (таким как О-гликозид); и где пунктирная линия указывает на возможную углерод-углеродную двойную связь. В некоторых воплощениях соединение общей формулы (II) представляет собой флавоноид. В некоторых воплощениях, когда присутствует возможная углерод-углеродная двойная связь, тогда получающийся в результате флавоноид представляет собой флавон или флавонол. Аналогично, в некоторых воплощениях, когда возможная углерод-углеродная двойная связь отсутствует и вместо нее присутствует углерод-углеродная простая связь, тогда получающийся в результате флавоноид представляет собой флаванон.

В одном из воплощений соединение общей формулы (II) содержит одно или смесь двух или более чем двух соединений, имеющих общие формулы (IIa), (IIb) или (IIc):

где в общих формулах (IIa), (IIb) и (IIc) каждый из является таким, как определено выше для соединения общей формулы (II).

Хотя соединения общей формулы (I) в воплощениях настоящего изобретения как правило относятся к моноалкиловым эфирам глицерина, т.е. к 2-замещенному моноалкиловому эфиру глицерина общей формулы (Ib) и 3-замещенному моноалкиловому эфиру глицерина общей формулы (Ia), настоящее изобретение в частности относится к соединению 3-замещенному моноалкиловому эфиру глицерина.

Отмечается, что в соединениях общей формулы (I) атом углерода во втором положении глицериновой группировки представляет собой несимметричный атом углерода. Соответственно, моноалкиловый эфир глицерина в соответствии с изобретением может быть представлен в виде рацемической смеси (D,L) или в форме энантиомерно-обогащенных смесей D- или L-формы, или в форме чистого D-энантиомера или чистого L-энантиомера. В соответствии с используемым здесь, если специфическим образом не относится к одному или другому энантиомеру, различие между D- или L-энантиомерами отсутствует.

В одном из воплощений алкильная группа в моноалкиловом эфире глицерина представляет собой С₃-С₁₂углеводородную группу, которая может быть разветвленной или неразветвленной. В одном из воплощений алкил в группе моноалкилового эфира глицерина представляет собой С₄-С₁₂углеводородную группу, разветвленную или неразветвленную. В одном из воплощений алкильная группа в моноалкиловом эфире глицерина представляет собой С₆-С₁₀углеводородную группу, разветвленную или неразветвленную. В одном из воплощений алкильная группа в моноалкиловом эфире глицерина представляет собой С₈углеводородную группу, разветвленную или неразветвленную. В одном из воплощений С₈углеводородная группа представляет собой н-октил; в одном из воплощений С₈углеводородая группа представляет собой 2-октил; и в одном из воплощений С₈углеводородная группа представляет собой 2-этилгексил.

В одном из воплощений алкильная цепь в моноалкиловом эфире глицерина, разветвленном или неразветвленном, прервана атомами кислорода, взятыми в количестве до 4. Таким образом, алкильная цепь в алкильной группе R моноалкилового эфира глицерина может содержать группы алкиленокси, такие как, например группы этиленокси и/или пропиленокси. В этом воплощении содержащая простой эфир группировка может быть получена, например путем взаимодействия спирта или диола с этиленоксидом и/или пропиленоксидом, что является подходящим в зависимости от длины содержащей простой эфир группировки и количества разрывающих цепь атомов кислорода. В еще одном воплощении содержащая простой эфир группировка может быть получена путем гидролиза алкилглицидилового эфира, где алкильная группа может быть разветвленной или неразветвленной. Подходящие содержащие простой эфир группировки для группы R например включают СН₃СН₂(ОСН₂СН₂)_n-, где n=1-5, СН₃СН₂(ОСН(СН₃)СН₂)_n-, где n=1-3.

В одном из воплощений алкильная группировка R содержит от 4 до 12 атомов углерода, в одном из воплощений от 6 до 10 атомов углерода и в одном из воплощений 8 атомов углерода. В одном из воплощений алкильная группа из 8 атомов углерода представляет собой 2-этилгексильную группу, и в еще одном воплощении алкильная группа из 8 атомов углерода представляет собой н-октил. В одном из воплощений моноалкиловый эфир глицерина представляет собой 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол, который продается под товарным знаком SASKINE50™ от SACHEM, Inc., Austin, Texas.

В одном из воплощений разветвленная или неразветвленная алкильная группа включает замещение на гидроксил или алкоксил по все длине алкильной группы. Когда происходит замещение на алкокси, тогда алкильный фрагмент группы алкокси представляет собой С₁-С₄алкильную группировку. Когда замещение происходит на алкокси, тогда каждый из заместителей независимо может представлять собой -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂, ОСН₂СН₂СН₂СН₃, ОСН₂СН(СН₃)₂, -ОСН(СН₃)СН₂СН₃ или -ОС(СН₃)₃. Может быть множество алкоксильных групп.

В одном из воплощений разветвленная или неразветвленная алкильная группа включает замещение на гидроксиалкил, где гидроксиалкил включает С₁-С₄алкильную группировку. Когда происходит замещение на гидроксиалкил, тогда каждый из таких заместителей независимо может представлять собой -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, СН₂СН₂СН₂ОН, СН(СН₃)СН₂ОН, СН₂СН₂СН₂СН₂ОН, СН(СН₃)СН₂СН₂ОН, -СН₂СН(СН₃)СН₂ОН или -СН₂С(СН₃)₂ОН. Может быть множество гидроксиалкильных групп.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу. В одном из воплощений в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₆-С₁₀алкильную группу. В одном из воплощений в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₈алкильную группу.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в общей формуле (I) R представляет собой 2-этилгексил.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в общей формуле (I) R представляет собой н-октил.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в общей формуле (I) R представляет собой 2-октил.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (II) представляет собой флавоновое или флаваноновое соединение. В одном из воплощений соединение общей формулы (II) представляет собой флавоновое или флаваноновое соединение, выделенное из цитрусового фрукта или о котором известно, что оно содержится в цитрусовом фрукте. В одном из воплощений соединение формулы (II) имеет следующую общую формулу (IIa), представляющее собой флаванон, или общую формулу (IIb), представляющее собой флавон:

или смесь двух или более чем двух соединений общей формулы (IIa) и общей формулы (IIb).

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (IIa) представляет собой одно из следующих флавононов, где в общей формуле (II) выше 2,3 углерод-углеродная двойная связь отсутствует, и R¹, R³, R⁶, R⁷ и R¹⁰=Н:

Отмечается, что в вышеприведенных соединениях общей формулы (IIa) в пирановом кольце атом углерода, связанный с фенильным кольцом, является асимметрическим, и атом углерода, связанный с R⁵, является асимметрическим, когда R⁵=ОН. Например, таксифолин и эпикатехин представляют собой диастереоизомеры, поскольку каждый из них имеет группу ОН у R⁵, но в таксифолине группа ОН у R⁵находится в положении транс относительно фенильной группы, тогда как в эпикатехине группа ОН у R⁵ находится в положении цис относительно фенильной группы. То же самое применяется соответственно для аромадендрина и аромадедрина, которые также представляют собой диастереоизомеры.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (IIb) представляет собой один из следующих флавонов, где в общей формуле (II) выше присутствует 2,3 углерод-углеродная двойная связь, и R³, R⁶, R⁷ и R¹⁰=Н:

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение, имеющее общую формулу (II), представляет собой одно соединение или смесь двух или более соединений, выбранных из гесперитина, нарингенина, таксифолина, эпикатехина, изокуранетина, эриодиктиола, аромадендрина, аромадедрина, акацетина, изокутеллареина, лютеолина, кемпферола, кверцетина, апигенина, диосметина, хризоэриола, хризина и галангина. В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение, имеющее общую формулу (II), представляет собой одно соединение или смесь двух или более соединений, выбранных из группы, состоящей по существу из гесперитина, нарингенина, таксифолина, эпикатехина, изокуранетина, эриодиктиола, аромадендрина, аромадедрина, акацетина, изокутеллареина, лютеолина, кемпферола, кверцетина, апигенина, диосметина, хризоэриола, хризина и галангина. Здесь "по существу состоящий из" означает, что никакой другой флаваноид не может присутствовать в композициях. В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение, имеющее общую формулу (II), представляет собой одно соединение или смесь двух или более чем двух соединений, выбранных из группы, состоящей из гесперитина, нарингенина, таксифолина, эпикатехина, изокуранетина, эриодиктиола, аромадендрина, аромадедрина, акацетина, изокутеллареина, лютеолина, кемпферола, кверцетина, апигенина, диосметина, хризоэриола, хризина и галангина.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (II) представляет собой флаванольное соединение. В одном из воплощений соединение общей формулы (II) представляет собой флавонольное соединение, выделенное из природного источника, или о котором известно, что оно содержится в природном источнике, например цитрусе или другом фрукте или овоще. В одном из воплощений соединение формулы (II) имеет следующую общую формулу (IIc):

где в флавоноле общей формулы (IIc) группы R имеют обозначения, приведенные выше для соединения общей формулы (II). В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (IIc) представляет собой одно из соединений следующих флавонолов, где в общей формуле (II) выше 2,3 углерод-углеродная двойная связь отсутствует, и R⁵=ОН, R⁶=Н и другие группы R являются такими как представлено здесь:

В одном из воплощений одна или более чем одна из групп R в общей формуле (IIc) представляет собой сахарную группировку, которая образует гликозид из флавонола. Примеры флавонольных гликозидов включают следующие:

Отмечается, что в представленных выше соединениях общей формулы (IIa), когда R⁵ представляет собой ОН, тогда получающееся в результате соединение представляет собой флавонол. Вышеприведенные классификации на флаванон или флавонол приведены исключительно для легкости ссылки, и не предполагается, что они ограничивают или исключают другие соединения, которые оказываются в пределах определений общей формулы (II) выше.

Множество соединений общих формул (IIa), (IIb) и (IIc) могу быть получены из множества природных источников, включающих как фрукты, так и овощи. Один из таких источников представляет собой цитрус, например апельсиновую кожуру или кожуру грейпфрута или сам плод. Хорошо известно, что цитрус в общем и плод и особенно кожура цитруса обеспечивают множество оздоровительных эффектов. Дополнительные природные источники соединений в соответствии с общей формулой (II) включают без ограничения следующие примеры: черный чай, пиво, яблоки, бананы, голубику, персики, груши, землянику, апельсины, грейпфрут, лимоны, томаты, мандарины, танжело, петрушку, перец, сельдерей, арбуз, латук, вишню, капусту, клюкву, сливу, малину, черную фасоль и репчатый лук. Соединения в соответствии с общей формулой (II), полученные из таких источников, представляют собой природные продукты, которые могут быть включены в косметический или фармацевтический продукт. Похожие синтетические и химически модифицированные соединения, оказывающиеся в пределах общей формулы (II), также находятся в объеме настоящего изобретения.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), каждый из R¹-R¹⁰ независимо выбран из водорода, гидроксила, гидроксиалкила и алкокси.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), каждый из независимо выбран из водорода, гидроксила, C₁-С₄гидроксиалкила и С₁-С₄алкокси.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением одно или более чем одно соединение выбрано из общей формулы (II), одна или более чем одна из групп R представляет собой О-гликозид; в некоторых воплощениях О-гликозид заменяет группу ОН у R² в соединениях общих формул (IIa) или (IIb). В одном из воплощений гликозид представляет собой рутинозу, и в еще одном воплощении гликозид представляет собой неогесперидозу. В еще одном воплощении гликозид представляет собой рамнозу. В еще одном воплощении гликозид представляет собой глюкозу. В еще одном воплощении гликозид представляет собой ксилозу.

В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой рутинозу, тогда флаванон представляет собой эриоцитрин, полученный, когда гидроксильная группа R² эриодиктиола заменена на О-рутинозу. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой рутинозу, тогда флаванон представляет собой нарирутин, полученный тогда, когда гидроксильная группа R² апигенина заменена на О-рутинозу. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой рутинозу, тогда флаванон представляет собой гесперидин, полученный, когда гидроксильная группа R² гессперитина заменена на О-рутинозу. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой рутинозу, тогда флаванон представляет собой неопонцирин, полученный, когда гидроксильная группа R² изосакуранетина заменена на О-рутинозу.

В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой неогесперидозу, тогда флаванон представляет собой неоэриоцитрин, полученный, когда гидроксильная группа R² эриодиктиола заменена на О-неогесперидоз. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой неогесперидоз, тогда флаванон представляет собой нарингин, полученный, когда гидроксильная группа R² апигенина заменена на О-неогесперидоз. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой неогесперидоз, тогда флаванон представляет собой неогесперидин, полученный, когда R² гидроксильная группа гесперитина заменена на О-неогесперидоз. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой неогесперидоз, тогда флаванон представляет собой понцирин, полученный, когда гидроксильная группа R²изосакуранетина заменена на О-неогесперидоз.

В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой рутинозу, тогда флавон представляет собой рутин, полученный, когда гидроксильная группа R²кверцитина заменена на О-рутинозу. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой рутинозу, тогда флавон представляет собой изорхойфолин, полученный, когда гидроксильная группа R² апигенина заменена на О-рутинозу. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой рутинозу, тогда флавон представляет собой диосмин, полученный, когда гидроксильная группа R² диосметина заменена на О-рутинозу.

В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой неогесперидоз, тогда флавон представляет собой роифолин, полученный, когда гидроксильная группа R² апигенина заменена на О-неогесперидоз. В одном из воплощений, когда О-гликозид представляет собой неогесперидоз, тогда флавон представляет собой неодиосмин, полученный, когда гидроксильная группа R² диосметина заменена на О-неогесперидоз.

В одном из воплощений, независимо, вышеприведенные гликозидные флавононы и флавоны известны, получены или известны и получены из цитруса. В одном из воплощений, независимо, вышеприведенные гликозидные флавононы и флавоны известны, получены или известны и получены из черного чая, пива, яблок, бананов, голубики, персиков, груш, земляники, апельсинов, грейпфрута, лимонов, томатов, мандаринов, танжело, петрушки, перца, сельдерея, арбуза, латука, вишни, капусты, клюквы, сливы, малины, черной фасоли и репчатого лука.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), R¹, R³, R⁶, R⁷ и R¹⁰ представляют собой Н, R² и R⁴ представляют собой ОН, R⁵ и R⁹ представляют собой Н или ОН, и R⁸ представляет собой ОН или С₁-С₄алкокси. Таким образом, например и в соответствии с некоторыми из примеров этого воплощения, соединение, выбранное из общей формулы (II), имеет одну из следующих структур (IIe), (IIf), (IIg) или (IIh):

Как в общей формуле (II), в (IIe-IIh) двойная связь в пирановом кольце является необязательной.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением одно или более чем одно соединение, выбранное из общей формулы (II), представляет собой одно соединение или комбинацию двух или более чем двух из нарингенина, кверцетина, гесперитина и эриодиктиола, как изображено здесь:

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в соединении, выбранном из общей формулы (I), R представляет собой 2-этилгексил или R представляет собой н-октил, и одно или более чем одно соединение, выбранное из общей формулы (II), представляет собой одно соединение или комбинацию двух или более из нарингенина, кверцетина, гесперитина и эриодиктиола, как показано выше.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, R представляет собой 2-этилгексил, или R представляет собой н-октил, и одно или более чем одно соединение, выбранное из общей формулы (II), представляет собой одно соединение или комбинацию двух или более из гесперитина, нарингенина, таксифолина, эпикатехина, изокуранетина, эриодиктиола, аромадендрина, аромадедрина, акацетина, изокутеллареина, лютеолина, кемпферола, кверцетина, апигенина, диосметина, хризоэриола, хризина и галангина.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, соединение, имеющее общую формулу (II), представляет собой полиметоксилированный флавон, т.е. полиметоксилированное соединение, имеющее общую формулу (IIb). В одном из воплощений соединение, имеющее общую формулу (II), как определено выше, включает метоксигруппы по каждому из R², R³ и R⁸, атомы Н у R⁶, R⁷ и R¹⁰, и включает дополнительные метоксигруппы по одной или более чем одной из R¹, R⁴, R⁵ и R⁹ с образованием следующих соединений:

Другие известные полиметоксилированные флавоны включают тетра-О-метилскутеллареин, тетра-O-метилизоскутеллареин, гекса-О-метилкверцетагетин, гекса-О-метилгоссипетин и 5-гидрокси-3,7,8,3',4'-пентаметоксифлавон.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, в соединении, выбранном из общей формулы (I), R представляет собой 2-этилгексил или R представляет собой н-октил, и одно или более чем одно соединение, выбранное из общей формулы (II), представляет собой одно соединение или комбинацию двух или более из нарингенина, кверцетина, гесперитина и эриодиктиола, как представлено выше.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), R¹, R³, R⁶, R⁷ и R¹⁰ представляют собой Н, R² и R⁴ представляют собой ОН, R⁵ и R⁹ представляют собой Н или ОН, и R⁸ представляет собой ОН или C₁-С₄алкокси.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), каждый из R¹-R¹⁰ независимо выбран из водорода, гидроксила, C₁-С_{4 г}идроксилкила и С₁-С₄ алкокси.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), R¹, R³, R⁶, R⁷ и R¹⁰ представляют собой Н, R² и R⁴ представляют собой ОН, R⁵ и R⁹ представляют собой Н или ОН и R⁸ представляет собой ОН или C₁-С₄алкокси.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, в общей формуле (I) R представляет собой 2-этилгексил или R представляет собой н-октил, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), каждый из R¹-R¹⁰ независимо выбран из водорода, гидроксила, С₁-С₄гидроксиалкила и С₁-С₄алкокси.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением в общей формуле (I) R представляет собой 2-этилгексил или R представляет собой н-октил, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), R¹, R³, R⁶, R⁷ и R¹⁰ представляют собой Н, R² и R⁴ представляют собой ОН, R⁵ и R⁹представляют собой Н или ОН, и R⁸ представляет собой ОН или С₁-С₄алкокси.

Конкретные комбинации в соответствии с выбранными воплощениями настоящего изобретения включают без ограничения:

3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол и нарингенин;

3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола кверцетин;

3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол и гесперитин;

3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол и эриодиктиол;

3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиол и нарингенин;

3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиола кверцетин;

3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиол и гесперитин;

3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиол и эриодиктиол;

3-[(2-октил)окси]-1,2-пропандиол и нарингенин;

3-[(2-октил)окси]-1,2-пропандиола кверцетин;

3-[(2-октил)окси]-1,2-пропандиол и гесперитин;

3-[(2-октил)окси]-1,2-пропандиол и эриодиктиол.

В одном из воплощений соединение, имеющее общую формулу (II), представляет собой одно или более чем одно соединение, выбранное из Акацетина, Амуренсина, Апигенина, Апигетрина, Азалеина, Азалеатина, Байкалеина, Бутина, Хризина, Хризоэриола, Диосмина, Диосметина, Эриоцитрина, Эриодиктиола, Эупафолина, Эупатилина, Физетина, Флавоксата, Галангина, Генкванина, Госсипетина, Гесперитина, Гиспидулина, Гомоэриодиктиола, Гиперозида, Икариина, Изосакуранетина, Изокверцитина, Изорамнетина, Кемпферида, Кемпферитина, Кемпферола, Лютеолина, Ликвиртина, Ликвиритина, Ликвиритигенина, Морина, Мирицетина, Мирицитрина, Нарингенина, Нарингина, Натсудайдаина, Неогесперидина, Нобилетина, Пахиподола, Пиноцембрина, Понцирина, Кверцетина, Кверцитрина, Рамнетина, Рамназина, Роифолина, Робинина, Робинозы, Рутинозы, Сакуранетина, Сакуранина, Скутеллареина, Спираэозида, Спиренозида, Стерубина, Тангеретина, Тангеритина, Техтохризина, Троксерутина, Вогонина и Ксанторамнина.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, композиция содержит от приблизительно 50 млн^-1 до приблизительно 50000 млн^-1(эквивалент от 0,005 масс. % до 5 масс. %) соединения общей формулы (II) на основе содержания (масса) моноалкилового эфира глицерина. Таким образом, с использованием этого воплощения в качестве примера к концентрату, содержащему по существу чистый моноалкиловый эфир глицерина, добавляют от приблизительно 50 млн^-1 до приблизительно 50000 млн^-1 антиоксиданта общей формулы (II). В одном из воплощений композиция содержит от приблизительно 100 млн^-1 до приблизительно 10000 млн^-1 соединения общей формулы (II) на основе содержания моноалкилового эфира глицерина. В одном из воплощений композиция содержит от приблизительно 200 млн^-1 до приблизительно 5000 млн^-1 соединения общей формулы (II) на основе содержания моноалкилового эфира глицерина. В одном из воплощений композиция содержит от приблизительно 500 млн^-1 до приблизительно 1000 млн^-1 соединения общей формулы (II) на основе содержания моноалкилового эфира глицерина. В одном из воплощений композиция содержит от приблизительно 300 млн^-1 до приблизительно 900 млн^-1 соединения общей формулы (II) на основе содержания моноалкилового эфира глицерина.

Когда композицию в соответствии с воплощениями настоящего изобретения используют в косметической или фармацевтической композиции, тогда ее добавляют, и вышеприведенное отношение поддерживается между соединением общей формулы (I) и соединением общей формулы (II). Возможно может быть желательно добавлять дополнительные количества соединения общей формулы (II) в косметическую или фармацевтическую композицию в качестве дополнительного антиоксиданта для косметической или фармацевтической композиции.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением, композиция представляет собой концентрат, содержащий от 0,01 масс. % до 5 масс. % соединения общей формулы (II), на основе общей массы композиции, тогда как оставшийся концентрат представляет собой одно или более чем одно соединение общей формулы (I). В одном из воплощений концентрат также может включать другие ингредиенты, и концентрат будет по-прежнему содержать от 0,01 масс. % до 5 масс. % соединения общей формулы (II) на основе общей массы соединения общей формулы (I), присутствующего в концентрате.

В одном из воплощений композиции в соответствии с настоящим изобретением соединение общей формулы (I) предоставлено в композицию с чистотой по меньшей мере 99,99% перед добавлением соединения общей формулы (II). В одном из воплощений соединение общей формулы (I) предоставлено в композицию с чистотой по меньшей мере 99% перед добавлением соединения общей формулы (II). В одном из воплощений соединение общей формулы (I) предоставлено в композицию с чистотой по меньшей мере 98% перед добавлением соединения общей формулы (II). В одном из воплощений соединение общей формулы (I) предоставлено в композицию с чистотой по меньшей мере 94% перед добавлением соединения общей формулы (II). Эти уровни чистоты соединения общей формулы (I) обеспечивают то, что продукт содержит небольшое количество примесей, если вообще содержит примеси, которые могут поглощаться через кожу человека, использующего косметическую или фармацевтическую композицию, приготовленную с использованием композиции в соответствии с настоящим изобретением.

В одном из воплощений композиция в соответствии с изобретением может быть предложена в форме рабочего раствора. Рабочий раствор может содержать от 10% по массе до примерно 60% по массе композиции, включая одно или более чем одно соединение общей формулы (I) и одно или более чем одно соединение общей формулы (II), как здесь определено. Для получения такого рабочего раствора концентрат, содержащий компоненты (а) и (б) в соответствии с изобретением, может быть растворен, т.е. разведен подходящим количеством добавки, такой как например вода, спирт(ы) или полиол(ы), или смеси воды, спирта(ов) и/или полиол(а). В таких рабочих растворах предполагается, что относительные количества одного или более чем одного соединения общей формулы (I) и одного или более чем одного соединения общей формулы (II), раскрытые выше для концентратов в соответствии с изобретением, остаются теми же самыми, когда рабочий раствор готовят из концентрата путем разведения. В соответствии с указанным выше, возможно могут быть добавлены дополнительные количества одного или более чем одного соединения общей формулы (II).

Композиции в соответствии с воплощениями изобретения в форме концентрата или в виде рабочего раствора могут быть добавлены в косметические и/или фармацевтические препараты, например в соответствии с известным в результате использования моноалкиловых эфиров глицерина. В других воплощениях композиции в соответствии с воплощениями изобретения могут быть использованы в технических продуктах, которые, как предполагается, поставляются с моноалкиловыми эфирами глицерина и в которых перекиси не желательны, например препараты, содержащие соединения, которые содержат красители или отдушки, или которые являются ненасыщенными или чувствительными к окислению. Такие препараты или технические продукты могут включать, например, дезодоранты, продукты для ухода за кожей, солнцезащитные средства, детские изделия, косметические средства, средства после бритья, дезинфицирующие средства, антисептические средства, лосьоны для мытья, композиции для ухода за волосами.

В некоторых воплощениях композиции в соответствии с изобретением, добавленные в виде концентратов или рабочих растворов, используют в препаратах, таких как препараты, примеры которых приведены выше, таким образом, что соответствующий косметический, фармацевтический или технический препарат содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 масс. %, или в еще одном воплощении от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 масс. %, или в еще одном воплощении от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,6 масс. %, или в других воплощениях 0,3 масс. % или 0,5%, моноалкилового эфира глицерина общей формулы (I), как здесь определено. Отмечается, что по мере того, как чистота соединения формулы (I) увеличивается, например с чистоты 94% до чистоты 98% перед перегонкой, может потребоваться несколько более высокий уровень антиоксидантного соединения общей формулы (II), поскольку по-видимому для соединения общей формулы (I) с более высокой чистотой потребуется более сильная стабилизация.

Продукты в соответствии с вышеупомянутыми примерами могут быть получены путем простого смешивания композиции в соответствии с настоящим изобретением вместе с другими компонентами продуктов.

Примеры

Пример 1

Для демонстрации антиоксидантных свойств в соответствии с настоящим изобретением готовят смеси 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола, представляющего собой соединение, имеющее общую формулу (I), как здесь определено, который продается под товарным знаком SASKINE50™ от SACHEM, Inc., Austin, Texas, с нарингенином, представляющим собой одно из соединений общей формулы (II), как определено здесь. Приготовленные таким образом композиции подвергают тестированию стабильности, при котором образование формальдегида и перекисей определяют как показатели стабильности, где более высокие количества формальдегида и/или перекисей по-видимому являются показателями более низкой стабильности смеси. В качестве первого примера для сравнения образец 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола, представляющего собой соединение, имеющее общую формулу (I), как определено здесь, тестируют без добавления антиоксиданта. В качестве второго примера для сравнения тестируют образец имеющегося в продаже 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола, представляющего собой соединение, имеющее общую формулу (I), как определено здесь, но стабилизированного синтетическим альфа-токоферолом, представляющим собой антиоксидант, раскрытый и заявленный в патенте США №6956062. Этот образец приобретен у Schulke GmbH. Тесты для всех образцов определяют содержание формальдегида и перекиси в тестируемом образце, который хранят при комнатной температуре (КТ) в течение периодов 0, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 месяцев. Образец, который хранят в течение 0 месяцев, представляет собой свежеприготовленную композицию.

В нижеприведенной таблице продемонстрированы компоненты смесей, и на графиках на Фиг. 1 и 2 представлены результаты тестов соответственно для образования формальдегида и перекиси.

Как видно из Фиг. 1 и 2, содержащее нарингенин EHOPD в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает превосходное антиоксидантное действие по сравнению с отсутствием антиоксиданта и синтетическим альфа-токоферолом в качестве антиоксиданта в соответствии с предшествующим уровнем техники. Заявитель считает, что нарингенин является представителем всего класса флавоноидов, раскрытых и заявленных в настоящей заявке на изобретение.

Пример 2

Еще одна группа примеров дополнительно демонстрирует эффективность настоящего изобретения в отношении обеспечения антиоксидантной активности 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола, представляющего собой соединение, имеющее общую формулу (I), как определено здесь, которое продается под товарным знаком SASKINE50™ от SACHEM, Inc., Austin, Texas. В этом примере SASKINE50™ от SACHEM используют в качестве основы для тестирования стабильности алкиловых эфиров глицерина в объеме настоящего изобретения. Готовят предварительно определенные смеси, содержащие SASKINE50™ и множество антиоксидантных соединений в соответствии с настоящим изобретением, каждая из которых содержит 725 млн^-1 антиоксидантного соединения в имеющем чистоту 99,6% SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол). Смесь анализируют при помощи газовой хроматографии (GC) перед тестированием стабильности. После результата анализа смесь помещают при атмосферном давлении и под инертным газом в индивидуальные флаконы для образца для того, чтобы не нарушать условия тестирования в процессе отбора образца. Условия тестирования представляют собой 50°С в течение одного месяца. В течение месяца приготовленные образцы повторно анализируют при помощи газовой хроматографии с интервалами две недели в отношении SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол) (потери соединения) и в отношении образования летучего побочного продукта. Предполагается, что эти условия тестирования имитируют срок годности приблизительно один год при комнатной температуре.

SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол) и летучие продукты разложения анализируют при помощи GC. Измеряемые продукты разложения представляют собой продукты, которые элюируются ранее, чем SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол). Образцы разводят в изопропиловом спирте до концентрации 10% для анализа при помощи GC. Используют следующие условия GC:

Колонка:

Материал: плавленый кварц WCOT

Длина: 30 м

Внутренний диаметр: 0,32 мм

Неподвижная фаза: DB1701

Толщина пленки: 1 мкм

Регулирование газа: Газ носитель: водород

Вспомогательный газ: гелий

Температуры: Детектор: 300°С

Инжектор: 275°С

Исходная температура: 115°С

Скорость нагревания 1: 8°С/минуту

Конечная температура: 210°С

Скорость нагревания 2: 15°С/минуту

Конечная температура: 275°С

Детекция: Тип детектора: FID (пламенно-ионизационный детектор)

Фиг. 3 представляет собой график, демонстрирующий потери SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола) при хранении при повышенной температуре 50°С со следующими соединениями в соответствии с настоящим изобретением: нарингенином, нарингином, гесперитином, эриодиктиолом, кверцетином, диосметином, рамнетином, норингидратом и нарингина гидратом. В соответствии с продемонстрированным на графике на Фиг. 3, когда к SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол) не добавляют антиоксидант, тогда в течение периода тестирования продемонстрирована существенная потеря указанного соединения, тогда как при добавлении антиоксидантных соединений в соответствии с настоящим изобретением потери почти не происходит для всех антиоксидантных соединений, кроме двух. Отмечается, что антиоксидантные соединения нарингин и нарингина гидрат обладают меньшей эффективностью по сравнению с другими антиоксидантными соединениями, таким образом, они могут быть менее благоприятны для настоящего изобретения.

Фиг. 4 представляет собой график, демонстрирующий увеличение концентрации летучих продуктов деградации, образующих при хранении SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиола) при повышенной температуре 50°С с теми же самыми антиоксидантными соединениями в соответствии с настоящим изобретением, как в тесте, представленном на Фиг. 3. Отмечается, что соединения с низкой температурой кипения указаны как сумма всех детектируемых соединений, которые имеют более низкую температуру кипения, т.е. которые элюируются с колонки GC до SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол). В соответствии с представленным на Фиг. 4, когда антиоксидант не добавляют к SASKINE50™ (3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиолу), тогда значительное количество продуктов разложения обнаруживают как после 2 недель, так и после 4 недель при 50°С. Наоборот, значительно меньшие количества продуктов разложения обнаруживают при использовании антиоксидантов в соответствии с настоящим изобретением. Когда добавляют антиоксидантные соединения в соответствии с настоящим изобретением, почти никакие продукты разложения не образуются для всех антиоксидантных соединений кроме двух. Отмечается, что антиоксидантные соединения нарингин и нарингина гидрат обладают меньшей эффективностью по сравнению с другими антиоксидантными соединениями, таким образом, что они могут быть менее благоприятны в настоящем изобретении.

Пример 3

Еще одна группа примеров дополнительно демонстрирует эффективность настоящего изобретения в отношении обеспечения антиоксидантной активности 3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиола, представляющего собой соединение, имеющее общую формулу (I), как определено здесь, которое продается под товарным знаком SASKINE80™ от SACHEM, Inc., Austin, Texas. В этом примере SASKINE80™ от SACHEM используют в качестве основы для тестирования стабильности алкиловых эфиров глицерина в объеме настоящего изобретения, т.е. нарингенина. Готовят предварительно определенную смесь, содержащую SASKINE80™ и это антиоксидантное соединение в соответствии с настоящим изобретением, где смесь содержит 725 млн^-1 нарингенина в имеющем чистоту 99,6% SASKINE80™ (3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиол). Смесь анализируют при помощи газовой хроматографии (GC) перед тестированием стабильности. После результата анализа смесь помещают при атмосферном давлении и под инертным газом в индивидуальные флаконы для образца, чтобы не нарушать условия тестирования в процессе отбора образца. Условия тестирования представляют собой 50°С в течение двух недель и четырех недель. В течение этого времени приготовленные образцы повторно анализируют при помощи газовой хроматографии с интервалами в две недели в отношении SASKINE80™ (3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиол) (потери соединения) и в отношении образования летучего побочного продукта. Предполагается, что эти условия тестирования имитируют срок годности приблизительно один год при комнатной температуре.

SASKINE80™ (3-[(н-октил)окси]-1,2-пропандиол) и летучие продукты разложения анализируют при помощи GC, как описано выше для примера 2. На Фиг. 5 продемонстрированы результаты тестирования стабильности этой смеси. Фиг. 5 а демонстрирует уменьшение SASKINE80™ в течение двух недель и четырех недель при 50°С для SASKINE80™ самого по себе и смеси SASKINE80™ с нарингенином. В соответствии с проиллюстрированным на Фиг. 5а без антиоксиданта уровень SASKINE80™ уменьшается приблизительно на 0,40%, тогда как с нарингенином обнаружено небольшая потеря или ее отсутствие в отношении SASKINE80™. Фиг. 5b демонстрирует увеличение уровня обладающих низкой температурой кипения соединений с течением времени при 50°С для SASKINE80™ самого по себе и смеси SASKINE80™ с нарингенином. В соответствии с проиллюстрированным на Фиг. 5b без антиоксиданта обнаружено значительное увеличения образования обладающих низкой температурой кипения соединений после двух и четырех недель, тогда как при наличии антиоксиданта обнаружено небольшое или отсутствие увеличения образования обладающих низкой температурой кипения соединений в течение тех же самых периодов времени при 50°С.

Пример 4

В соответствии с представленным на Фиг. 1 и 2, в тестах в примере 1 даже в нулевой момент времени существует измеримое отличное от нуля количество перекиси и формальдегида, присутствующих в SASKINE50™. В примере 1 антиоксидант добавляли после получения SASKINE50™, вследствие чего возник вопрос, можно ли избежать образования небольших количеств перекиси и формальдегида путем добавления антиоксиданта непосредственно после получения SASKINE50™. Таким образом, для этого примера 4 образцы SASKINE50™ комбинируют с антиоксидантом нарингенином непосредственно после получения и затем тестируют (нулевой момент времени) и через три месяца. Результаты представлены на Фиг. 6. В соответствии с представленным на Фиг. 6а, когда антиоксидант добавляют непосредственно после получения, тогда образование перекиси подавляется как в нулевой момент времени, так и чрез три месяца при хранении при комнатной температуре. В соответствии с представленным на Фиг. 6b то же самое количество формальдегида присутствует в нулевой момент времени, как и представленное в нулевой момент времени на Фиг. 2. Тем не менее, в соответствии с представленным на Фиг. 6b, для всех трех месяцев при комнатной температуре содержание формальдегида не увеличивалось в этом примере 4, тогда как в примере, представленном на Фиг. 2, обнаружено увеличение уровня формальдегида для той же самой смеси SASKINE50™ и нарингенина, когда нарингенин добавляют после получения SASKINE50™. Таким образом, продемонстрировано, что добавление антиоксиданта в момент получения SASKINE50™ обладает значительным преимуществом.

Пример 5

В соответствии с тем, что обсуждалось в разделе Предшествующий уровень техники, назначением соединений простых эфиров глицерина, таких как SASKINE50™ и SASKINE80™, является их действие в качестве консервантов и противомикробных агентов, особенно в косметических средствах и фармацевтических препаратах. Для тестирования SASKINE50™ и SASKINE80™ минимальные ингибирующие концентрации определяют для SASKINE50™ самого по себе, SASKINE50™ с нарингенином, SASKINE80™ самого по себе и SASKINE80™ с нарингенином, и для сравнения sensiva^® SC 50, который содержит 3-[(2-этилгексил)окси]-1,2-пропандиол и синтетический альфа-токоферол, который имеется в продаже от

& Mayr Benelux B.V., 2032 НА-Haarlem, Netherlands. Определение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) осуществляют в соответствии со стандартным.

Задача исследования MIC заключается в определении минимальной концентрации тестируемого соединения, которое способно ингибировать in vitro рост микробного штамма. MIC характеризует бактериостатическое или фунгистатическое действие продукта.

В тесте MIC продукт разбавляют в геометрической прогрессии каждый раз вдвое в диапазоне по меньшей мере 5 разведений, начиная с максимальной тестируемой концентрации, определенной пользователем. В каждую пробирку диапазона разведения включают двойную концентрацию культуральной среды с тестируемыми штаммами. Плотность тестируемых штаммов составляет приблизительно 10⁶ КОЕ (колониеобразующих единиц)/мл для бактерий, 10⁵ КОЕ/мл для дрожжей и 10⁴ КОЕ/мл для плесневых грибов. Культуральная среда представляет собой среду Мюллера-Хинтона для бактерий и Сабуро для дрожжей и плесневых грибов. Инкубирование инокулированных пробирок осуществляют при 32,5°С±2,5°С в течение 18-24 ч для бактерий и при 30°С±2,5°С в течение 48 ч для дрожжей и плесневых грибов. Отмечают пробирки, в которых обнаруживают мутность, связанную с ростом микроорганизмов. Пробирки без мутности затем переносят для подсчета остаточных микроорганизмов. Засеянные чашки инкубируют в течение от 3 до 5 суток в вышеупомянутых условиях соответственно для бактерий и дрожжей, и плесневых грибов. Колонии, подсчитанные на чашках, используют для расчета КОЕ (колониеобразующих единиц) на грамм или на мл продукта. MIC соответствует концентрации в первой пробирке, которая не демонстрирует микробной мутности. СМВ соответствует концентрации в первой пробирке, для которой достигается уменьшение на 99,99% (4 Log уменьшение) для бактерий и 99,90% (3 Log уменьшение) для дрожжей и плесневых грибов.

Результаты представлены в таблице на Фиг. 7. В соответствии с представленным на Фиг. 7 в некоторых случаях добавление стабилизатора к простому эфиру этилгексилглицерина (SASKINE50™) является более эффективным в отношении антимикробного действия по сравнению с чистым веществом и Sensiva^®. В соответствии с представленным на Фиг. 7, простой эфир н-октилглицерина (SASKINE80™) демонстрирует еще более хорошую эффективность.

Пример 6

Как здесь указано, заявленные композиции предназначены для использования в косметических и фармацевтических композициях. Одним из важных критериев для таких продуктов является отсутствие раздражения кожи, когда композиции наносят на кожу человека, использующего косметическую или фармацевтическую композицию. Для тестирования композиций в соответствии с настоящим изобретением осуществляют тестирование не на животных, которое представляет собой исследование раздражения композициями кожи in vitro на человеческом реконструированном эпидермисе, известном как модель SkinEthic, OECD 439. Задача исследования заключается в том, чтобы оценить способность продукта вызывать раздражение кожи в тесте цитотоксичности, комбинированном с измерением концентраций интерлейкина 1-альфа (IL1-α) на реконструированном человеческом эпидермисе in vitro. После нанесения чистого продукта на эпидермис на 42 минуты и инкубирования в течение 42 часов после обработки клеточную жизнеспособность определяют путем измерения активности митохондриальной сукцинатдегидрогеназы в живых клетках. Этот фермент превращает МТТ (3(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид) в кристаллы формазана голубого. Для регистрации результатов используют спектрофотометр после растворения кристаллов. Измеренные поглощения пропорциональны количеству жизнеспособных клеток. Дополнительно, высвобождение медиаторов воспаления (IL1-α) измеряют при помощи колориметра в том случае, если клеточная жизнеспособность превышает 50%. Это исследование проводят в соответствии с протоколом, предложенным ECVAM (Европейский центр валидации альтернативных методов) 27 апреля 2007 года и OECD 439. Цитотоксичность: поглощение измеряют трижды при 540 нм. Результаты выражают в виде процента жизнеспособности относительно отрицательного контроля:

% жизнеспособности = Поглощение образца х 100 / Поглощение отрицательного контроля

Титрование IL1-α: концентрации IL1-α в культуральных средах оценивают с использованием указаний к набору для титрования и выражают в виде пг/мл.

Тестируемый продукт рассматривается как раздражитель в отношении кожи:

• если жизнеспособность после обработки в течение 42 минут и инкубации в течение 42 часов составляет менее 50%,

• если жизнеспособность после обработки в течение 42 минут и инкубации в течение 42 часов составляет более 50%, и концентрация IL1-α более 50 пг/мл.

Тестируемый продукт рассматривается как не раздражающий для кожи:

• если жизнеспособность после обработки в течение 42 минут и инкубации в течение 42 часов составляет 50%, и концентрация высвободившегося IL1-α составляет меньше чем или равна 50 пг/мл.

Результаты теста раздражения кожи представлены на Фиг. 8. В соответствии с представленным на Фиг. 8 тесты раздражения кожи демонстрируют, что добавление нарингенина к SASKINE50™ в соответствии с настоящим изобретением меняет классификацию в этом тесте с раздражителя 1 или 2 категории до классификации не вызывающий раздражения. Последнее представляет собой ключевой фактор, демонстрирующий, что настоящее изобретение обеспечивает неожиданный результат при использовании в соответствии с тем, как описано здесь и тестировании в соответствии с этим протоколом.

Преимущество настоящего изобретения достигается в результате того факта, что нарингенин выделен из цитрусовых источников, таких как кожура апельсина и грейпфрута, что приводит к легкости отслеживания его происхождения. Композиции в соответствии с воплощения настоящего изобретения могут обеспечивать одно или более чем одно из следующих преимуществ: токсикологическую приемлемость; хорошую переносимость при местном нанесении на кожу; стабильность; в основном и предпочтительно полное отсутствие аромата; недорогое получение; легкость приготовления композиции и отсутствие вреда для конечных продуктов.

В одном из воплощений настоящего изобретения предложены композиции, которые содержат один или более чем один моноалкиловый эфир глицерина (соединение общей формулы (I)) и одно или более чем одно соединение общей формулы (II), которые стабильны при хранении в течение длительного времени в реальных условиях, например при хранении при комнатной температуре. В одном из воплощений композиция обладает стабильностью при хранении в течение 60 месяцев, и в еще одном воплощении в течение периода, находящегося в диапазоне от 12 до 36 месяцев. Композиции в соответствии с настоящим изобретением должны быть защищены от разложения, в частности, должны быть защищены от возникновения высоких перекисных чисел при тестировании композиции в соответствии с процедурами тестирования, стандартными для косметических средств и/или производств фармацевтических продуктов.

В заключение, в изобретении предложен один или более чем один из следующих пронумерованных признаков.

Признак 1. Композиция, содержащая:

где в общей формуле (I) R представляет собой С3-С18алкильную или алкенильную группу, где алкильная или алкенильная группа является разветвленной или неразветвленной, незамещенной или замещенной одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкоксильной группой, или как одним или более гидроксилами, так и одной или более С1-С4алкоксильными группами, и С3-С18алкильная группа, разветвленная или неразветвленная, незамещенная или замещенная, является возможно разорванной атомами кислорода в количестве до четырех, или R представляет собой С6-С10ароматический углеводород, незамещенный или замещенный одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной С1-С4алкоксильной группой, или как одним или более гидроксилами, таки и одной или более С1-С4алкоксильными группами, и

где в общей формуле (II) каждый из R1-R10 независимо выбран из водорода, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкилового простого эфира, алкилового сложного эфира и гликозида, где указанные алкил, алкокси и алкильный фрагмент алкилового сложного эфира содержат от 1 до 4 атомов углерода, являются разветвленными или неразветвленными, и сложный эфир алкилового сложного эфира содержит от 1 до 5 атомов углерода, является разветвленным или неразветвленным.

Признак 2. Композиция в соответствии с признаком 1, где в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу.

Признак 3. Композиция в соответствии с признаком 1, где в общей формуле (I) R представляет собой 2-этилгексил.

Признак 4. Композиция в соответствии с признаком 1, где в общей формуле (I) R представляет собой н-октил.

Признак 5. Композиция в соответствии с признаком 1, где в общей формуле (I) R представляет собой 2-октил.

Признак 6. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-5, где в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), каждый из независимо выбран из водорода, гидроксила, гидроксиалкила и алкокси.

Признак 7. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-5, где в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), каждый из независимо выбран из водорода, гидроксила, С₁-С₄гидроксиалкила и С₁-С₄алкокси.

Признак 8. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-7, где одно или более чем одно соединение, выбранное из общей формулы (II), представляет собой одно соединение или комбинацию двух или более чем двух из гесперитина, нарингенина, таксифолина, эпикатехина, изокуранетина, эриодиктиола, аромадендрина, аромадедрина, акацетина, изокутеллареина, лютеолина, кемпферола, кверцетина, апигенина, диосметина, хризоэриола, хризина и галангина.

Признак 9. Композиция в соответствии с признаком 1, где каждый R представляет собой 2-этилгексил или R представляет собой н-октил, или R представляет собой 2-октил, и одно или более чем одно соединение, выбранное из общей формулы (II), представляет собой одно соединение или комбинацию двух или более чем двух из гесперитина, нарингенина, таксифолина, эпикатехина, изокуранетина, эриодиктиола, аромадендрина, аромадедрина, акацетина, изокутеллареина, лютеолина, кемпферола, кверцетина, апигенина, диосметина, хризоэриола, хризина и галангина.

Признак 10. Композиция в соответствии с признаком 1, где в общей формуле (I) R представляет собой разветвленную или неразветвленную С₄-С₁₂алкильную группу, и в одном или более чем одном соединении, выбранном из общей формулы (II), R¹, R³, R⁶, R⁷ и R¹⁰ представляют собой Н, R² и R⁴ представляют собой ОН, R⁵ и R⁹представляют собой Н или ОН, и R⁸ представляет собой ОН или С₁-С₄алкокси.

Признак 11. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-10, где соединение общей формулы (II) содержит флаванон, флавонол, флавон, полиметоксилированный флаванон, по лиметоксилиро ванный флавонол, полиметоксилированный флавон, гликозид флаванона, гликозид флавонола, гликозид флавона или смесь любых двух или более чем двух из вышеупомянутых.

Признак 12. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-10 где соединение общей формулы (II) содержит одно соединение или смесь двух или более чем двух соединений, имеющих общие формулы (IIa), (IIb) или (IIc):

где в общей формулее (IIa), (IIb) и (IIc) каждый из R¹-R¹⁰ является таким, как определено выше для соединения общей формулы (II).

Признак 13. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-12, где композиция содержит от приблизительно 50 млн^-1 до приблизительно 50000 млн^-1 соединения общей формулы (II) на основе содержания соединения общей формулы (I).

Признак 14. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-13, где композиция представляет собой концентрат, содержащий от 0,005 масс. % до 5 масс. % соединения общей формулы (II) на основе общей массы композиции.

Признак 15. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-14, где соединение общей формулы (I) предоставлено в композицию с чистотой по меньшей мере 95% перед добавлением соединения общей формулы (II).

Признак 16. Косметическая или фармацевтическая композиция, содержащая композицию в соответствии с любым из вышеупомянутых признаков 1-15.

Признак 17. Косметическая или фармацевтическая композиция, содержащая композицию в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-15, где косметическая или фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,05 масс. % до приблизительно 0,5 масс. % соединения общей формулы (I) и от приблизительно 50 млн^-1 до приблизительно 50000 млн^-1 соединения общей формулы (II) на основе содержания соединения общей формулы (I) в косметической или фармацевтической композиции.

Признак 18. Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-17, содержащая:

(а) 60 масс. % или меньше соединения общей формулы (I); и

(б) от приблизительно 0,05 масс. % до приблизительно 0,5 масс. % соединения общей формулы (II).

Признак 19.

Композиция в соответствии с одним или более чем одним из вышеупомянутых признаков 1-18, дополнительно содержащая одну или более чем одну добавку, выбранную из воды, этанола, пропиленгликоля.

Понятно, что описанные здесь стадии процесса и композиции могут не образовывать полную систему или технологический процесс для приготовления косметической или фармацевтической композиции, содержащей соединения, раскрытые выше, такие, которые могут быть использованы в реальной практике. Настоящее изобретение может быть практически реализовано в совокупности со способами синтетической органической химии, методиками приготовления композиций и лекарственных средств, и аппаратами, используемыми в настоящее время в области техники, и включено лишь небольшое количество обычно используемых на практике материалов, аппаратов и стадий способа, которые необходимы для понимания настоящего изобретения.

Хотя принципы изобретения объясняются в связи с конкретными практическими воплощениями и приведены для задач иллюстрирования, понятно, что различные их модификации будут понятны специалистам в данной области техники после прочтения описания. Таким образом, понятно, что раскрытое здесь изобретение, как предполагается, охватывает такие модификации, которые оказываются в объеме формулы изобретения. Объем изобретения ограничен только объемом формулы изобретения.

Claims

1. Композиция для использования в косметических и фармацевтических препаратах, содержащая:

а. алкиловый эфир глицерина общей формулы (Ia) или (Ib):

R-O-CH₂-CHOH-CH₂OH (Ia) или

H-O-CH₂-C(R)OH-CH₂OH (Ib),

где в общей формуле (Iа) или (Ib) R представляет собой C₃-C₁₈алкильную или алкенильную группу, где алкильная или алкенильная группа является разветвленной или неразветвленной, незамещенной или замещенной одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной C₁-C₄алкоксильной группой, или как одним или более гидроксилами, так и одной или более C₁-C₄алкоксильными группами, и C₃-C₁₈алкильная группа, разветвленная или неразветвленная, незамещенная или замещенная, является возможно прерванной атомами кислорода в количестве до четырех, или R представляет собой C₆-C₁₀ароматический углеводород, незамещенный или замещенный одним или более чем одним гидроксилом, одной или более чем одной C₁-C₄алкоксильной группой, или как одним или более гидроксилами, так и одной или более C₁-C₄алкоксильными группами, и

б. одно или более чем одно соединение, выбранное из нарингенина и эриодиктиола.

2. Композиция по п. 1, где в общей формуле (Iа) или (Ib) R представляет собой разветвленную или неразветвленную C₄-C₁₂алкильную группу.

3. Композиция по п. 1, где в общей формуле (Iа) или (Ib) R представляет собой 2-этилгексил.

4. Композиция по п. 1, где в общей формуле (Iа) или (Ib) R представляет собой н-октил.

5. Композиция по п. 1, где в общей формуле (Iа) или (Ib) R представляет собой 2-октил.

6. Композиция по п. 1, где в общей формуле (Iа) или (Ib) R представляет собой разветвленную или неразветвленную C₄-C₁₂алкильную группу, и одно или более чем одно соединение, выбранное из нарингенина и эриодиктиола, представляет собой нарингенин.

7. Композиция по п. 1, где R представляет собой 2-этилгексил, или R представляет собой н-октил, или R представляет собой 2-октил, и одно или более чем одно соединение, выбранное из нарингенина и эриодиктиола, представляет собой нарингенин.

8. Композиция по любому из пп. 1-7, содержащая от примерно 50 млн^-1 до примерно 50000 млн^-1 одного или более чем одного соединения, выбранного из нарингенина и эриодиктиола, на основе содержания соединения общей формулы (Iа) или (Ib) .

9. Композиция по любому из пп. 1-8, представляющая собой концентрат, содержащий от 0,005 мас.% до 5 мас.% одного или более чем одного соединения, выбранного из нарингенина и эриодиктиола, на основе общей массы композиции.

10. Композиция по любому из пп. 1-9, где соединение общей формулы (Iа) или (Ib) предоставлено в композицию с чистотой по меньшей мере 95% перед добавлением одного или более чем одного соединения, выбранного из нарингенина и эриодиктиола.

11. Композиция по любому из пп. 1-10, содержащая:

(а) 60 мас.% или менее соединения общей формулы (Iа) или (Ib); и

(б) от примерно 0,05 мас.% дo примерно 0,5 мас.% одного или более чем одного соединения, выбранного из нарингенина и эриодиктиола.

12. Композиция по п. 11, дополнительно содержащая одну или более чем одну добавку, выбранную из воды, этанола, пропиленгликоля.

13. Применение композиции по любому из пп. 1-12 в качестве добавки в косметические или фармацевтические композиции.

14. Применение по п. 13, где косметическая или фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,05 мас.% до примерно 0,5 мас.% соединения общей формулы (Iа) или (Ib) и от примерно 50 млн^-1 до примерно 50000 млн^-1 одного или более чем одного соединения, выбранного из нарингенина и эриодиктиола, на основе содержания соединения общей формулы (Iа) или (Ib) в косметической или фармацевтической композиции.