RU2724528C2 - Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный HCG (хорионический гонадотропный гормон человека) - Google Patents
Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный HCG (хорионический гонадотропный гормон человека) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2724528C2 RU2724528C2 RU2016118236A RU2016118236A RU2724528C2 RU 2724528 C2 RU2724528 C2 RU 2724528C2 RU 2016118236 A RU2016118236 A RU 2016118236A RU 2016118236 A RU2016118236 A RU 2016118236A RU 2724528 C2 RU2724528 C2 RU 2724528C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hcg
- rhcg
- mol
- sialic acid
- sialyltransferase
- Prior art date
Links
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 63
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 claims description 9
- 101100468640 Danio rerio rhcgl2 gene Proteins 0.000 abstract description 92
- 101150053759 rhcg gene Proteins 0.000 abstract description 92
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 abstract 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 19
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 16
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 12
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 12
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 12
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 12
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 102100031974 CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,3-sialyltransferase 4 Human genes 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 8
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- 102100029945 Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000863864 Homo sapiens Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000703754 Homo sapiens CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,3-sialyltransferase 4 Proteins 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 101710083574 CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,3-sialyltransferase 4 Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 3
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 3
- FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006269 (delayed) early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical group N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241001521394 Maackia amurensis Species 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N Phe-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 240000006028 Sambucus nigra Species 0.000 description 2
- 235000003142 Sambucus nigra Nutrition 0.000 description 2
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- -1 compounds esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000006303 immediate early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N Ala-Gly-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- 108010076441 Ala-His-His Proteins 0.000 description 1
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YFBGNGASPGRWEM-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFBGNGASPGRWEM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DQNLFLGFZAUIOW-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DQNLFLGFZAUIOW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OANWAFQRNQEDSY-DCAQKATOSA-N Arg-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OANWAFQRNQEDSY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BSGSDLYGGHGMND-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BSGSDLYGGHGMND-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VEAIMHJZTIDCIH-KKUMJFAQSA-N Arg-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VEAIMHJZTIDCIH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N Arg-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N Asn-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- XBQSLMACWDXWLJ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XBQSLMACWDXWLJ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N Asp-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N Asp-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GFYOIYJJMSHLSN-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GFYOIYJJMSHLSN-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001089087 Cladrastis kentukea Agglutinin-2 Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XEEIQMGZRFFSRD-XVYDVKMFSA-N Cys-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XEEIQMGZRFFSRD-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N Cys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UUERSUCTHOZPMG-SRVKXCTJSA-N Cys-Asn-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UUERSUCTHOZPMG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DVKQPQKQDHHFTE-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N DVKQPQKQDHHFTE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YRKJQKATZOTUEN-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YRKJQKATZOTUEN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XELISBQUZZAPQK-CIUDSAMLSA-N Cys-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XELISBQUZZAPQK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MRVSLWQRNWEROS-SVSWQMSJSA-N Cys-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MRVSLWQRNWEROS-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TXGDWPBLUFQODU-XGEHTFHBSA-N Cys-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TXGDWPBLUFQODU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- XBELMDARIGXDKY-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CS)N XBELMDARIGXDKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZKAUCGZIIXXWJQ-BZSNNMDCSA-N Cys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O ZKAUCGZIIXXWJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000620209 Escherichia coli DH5[alpha] Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PIUPHASDUFSHTF-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O PIUPHASDUFSHTF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N Gln-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N Gln-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- RQZGFWKQLPJOEQ-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)CN=C(N)N RQZGFWKQLPJOEQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N Gly-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YHYDTTUSJXGTQK-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Leu Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YHYDTTUSJXGTQK-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N Gly-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NZOAFWHVAFJERA-OALUTQOASA-N Gly-Phe-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NZOAFWHVAFJERA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- GAAHQHNCMIAYEX-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GAAHQHNCMIAYEX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N Gly-Thr-Trp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N His-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VOEGKUNRHYKYSU-XVYDVKMFSA-N His-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VOEGKUNRHYKYSU-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- FSOXZQBMPBQKGJ-QSFUFRPTSA-N His-Ile-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CN=CN1 FSOXZQBMPBQKGJ-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 102000015872 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010010590 Human beta Subunit Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- ATXGFMOBVKSOMK-PEDHHIEDSA-N Ile-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N ATXGFMOBVKSOMK-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HVWXAQVMRBKKFE-UGYAYLCHSA-N Ile-Asp-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HVWXAQVMRBKKFE-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Pro Natural products CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N Ile-Glu-Thr Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- JNDYZNJRRNFYIR-VGDYDELISA-N Ile-His-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JNDYZNJRRNFYIR-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N Ile-His-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N Ile-Met-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N AYLAAGNJNVZDPY-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZFKLBRCYCIIY-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SVZFKLBRCYCIIY-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N Ile-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N Ile-Ser-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ARRIJPQRBWRNLT-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ARRIJPQRBWRNLT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N Lys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N Lys-Gln-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PAMDBWYMLWOELY-SDDRHHMPSA-N Lys-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O PAMDBWYMLWOELY-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DYJOORGDQIGZAS-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N DYJOORGDQIGZAS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- DRXODWRPPUFIAY-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DRXODWRPPUFIAY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NLHSFJQUHGCWSD-PYJNHQTQSA-N Met-Ile-His Chemical compound N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O NLHSFJQUHGCWSD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- LCPUWQLULVXROY-RHYQMDGZSA-N Met-Lys-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LCPUWQLULVXROY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N Phe-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N Phe-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- AEEQKUDWJGOFQI-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AEEQKUDWJGOFQI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JWQWPTLEOFNCGX-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWQWPTLEOFNCGX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QEFHBVDWKFFKQI-PMVMPFDFSA-N Phe-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QEFHBVDWKFFKQI-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N Phe-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KAJLHCWRWDSROH-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KAJLHCWRWDSROH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- DEZCWWXTRAKZKJ-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DEZCWWXTRAKZKJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- FZBGMXYQPACKNC-HJWJTTGWSA-N Phe-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FZBGMXYQPACKNC-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N Phe-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- INXAPZFIOVGHSV-CIUDSAMLSA-N Pro-Asn-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 INXAPZFIOVGHSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DRIJZWBRGMJCDD-DCAQKATOSA-N Pro-Gln-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DRIJZWBRGMJCDD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNZLIVROMORQFH-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QNZLIVROMORQFH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LCUOTSLIVGSGAU-AVGNSLFASA-N Pro-His-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LCUOTSLIVGSGAU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N Pro-Leu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- INDVYIOKMXFQFM-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Gln Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O INDVYIOKMXFQFM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KLOQCCRTPHPIFN-DCAQKATOSA-N Pro-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLOQCCRTPHPIFN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HOTVCUAVDQHUDB-UFYCRDLUSA-N Pro-Phe-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 HOTVCUAVDQHUDB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UGDMQJSXSSZUKL-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O UGDMQJSXSSZUKL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VGFFUEVZKRNRHT-ULQDDVLXSA-N Pro-Trp-Glu Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O VGFFUEVZKRNRHT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N Pro-Trp-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N Ser-Ala-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N Ser-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=C(O)C=C1 HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KZUJCMPVNXOBAF-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZUJCMPVNXOBAF-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WPAKPLPGQNUXGN-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WPAKPLPGQNUXGN-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- ODXKUIGEPAGKKV-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ODXKUIGEPAGKKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- QHUWWSQZTFLXPQ-FJXKBIBVSA-N Thr-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QHUWWSQZTFLXPQ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N Thr-Tyr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- DVAAUUVLDFKTAQ-VHWLVUOQSA-N Trp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N DVAAUUVLDFKTAQ-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- WACMTVIJWRNVSO-CWRNSKLLSA-N Trp-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O WACMTVIJWRNVSO-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- RERIQEJUYCLJQI-QRTARXTBSA-N Trp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RERIQEJUYCLJQI-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- JISIQDCOHJOOPU-WFBYXXMGSA-N Trp-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JISIQDCOHJOOPU-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N Trp-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- YPBYQWFZAAQMGW-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N YPBYQWFZAAQMGW-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- BODHJXJNRVRKFA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BODHJXJNRVRKFA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WZQZUVWEPMGIMM-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O WZQZUVWEPMGIMM-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WAPFQMXRSDEGOE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WAPFQMXRSDEGOE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N Tyr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N Tyr-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PLXQRTXVLZUNMU-RNXOBYDBSA-N Tyr-Phe-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N PLXQRTXVLZUNMU-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Glu Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPWZOJOLKZEFR-AVGNSLFASA-N Val-Arg-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PAPWZOJOLKZEFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- MLADEWAIYAPAAU-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MLADEWAIYAPAAU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N Val-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- QTXGUIMEHKCPBH-FHWLQOOXSA-N Val-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 QTXGUIMEHKCPBH-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N Val-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTFUDNTMCHPII-FKBYEOEOSA-N Val-Trp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VBTFUDNTMCHPII-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical compound [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 238000012850 discrimination method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 102000013361 fetuin Human genes 0.000 description 1
- 108060002885 fetuin Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010045397 lysyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108010065135 phenylalanyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/59—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
- C12N9/1081—Glycosyltransferases (2.4) transferring other glycosyl groups (2.4.99)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
- C12Y204/99—Glycosyltransferases (2.4) transferring other glycosyl groups (2.4.99)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений к относится к хорионическому гонадотропному гормону. Предложены фармацевтическая композиция, обладающая активностью хорионического гонадотропного гормона человека (hCG), содержащая рекомбинантный hCG (rhCG), включающий α2,3-связанную сиаловую кислоту и α2,6-связанную сиаловую кислоту, и фармацевтически приемлемый носитель. Причем rhCG продуцирован или экспрессирован в линии клеток человека, обладающей эндогенной активностью α2,6-сиалилтрансферазы и трансфицированной генами альфа- и бета-субъединиц hCG и геном α2,3-сиалилтрансферазы. Также предложены фармацевтическая композиция, обладающая активностями хорионического гонадотропного гормона человека (hCG) и фолликулостимулирующего гормона (FSH), содержащая rhCG, включающий α2,3-связанную сиаловую кислоту и α2,6-связанную сиаловую кислоту, и FSH. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей указанный rhCG, включает стадию продуцирования или экспрессии rhCG в линии клеток человека, обладающей эндогенной активностью α2,6-сиалилтрансферазы и трансфицированной генами альфа- и бета-субъединиц hCG и геном α2,3-сиалилтрансферазы. Изобретения обеспечивают получение hCG, обладающего активностью 27477 МЕ/мг, с относительным количеством одно-, двух-, трех- и четырех(антенных) сиалированных структур в следующих соотношениях (1S:2S:3S:4S): 0,2-1 : 35-40 : 2,5-7 : 0,5-1 и с содержанием сиаловой кислоты от 15 моль/моль до 25 моль/моль, например 19,1 моль/моль. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 11 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к гонадотропинам для применения при лечении бесплодия. В частности, оно относится к хорионическому гонадотропному гормону человека (hCG).
Гонадотропины представляют собой группу гетеродимерных гликопротеиновых гормонов, которые регулируют функцию гонад у мужчин и женщин. Они включают фолликулостимулирующий гормон (FSH), лютеинизирующий гормон (LH) и хорионический гонадотропный гормон (CG).
Хорионический гонадотропный гормон человека (hCG) естественным образом секретируется передней долей гипофиза и функционирует для поддержки развития фолликулов и овуляции. hCG содержит альфа субъединицу из 92 аминокислот, которая также является общей для других гликопротеиновых гормонов LH и FSH, и бета субъединицу из 145 аминокислот, уникальную для hCG, которая обуславливает специфичность гормона. Каждая субъединица посттрансляционно модифицируется путем добавления сложных углеводных остатков. Альфа субъединица содержит сайты 2-N-связанного гликозилирования на аминокислотах 52 и 78, и бета субъединица содержит сайты 2-N-связанного гликозилирования на аминокислотах 13 и 30 и четыре сайта О-связанного гликозилирования на аминокислотах 121, 127, 132 и 138.
hCG, экстрагированный из мочи беременных женщин [Choragon (Ferring)], в течение многих лет используют при лечении бесплодия. Получение hCG, экстрагированного из мочи, включает сбор и переработку больших количеств мочи. Доступна рекомбинантная версия hCG, Ovitrelle (Serono). Она экспрессируется в клетках яичника китайского хомячка (СНО). Известный рекомбинантый продукт hCG имеет фармакокинетический профиль, отличный от hCG, получаемого из человеческой мочи. Желательно иметь hCG продукт, который ближе воспроизводит или имитирует фармакокинетический профиль продукта, полученного из человеческой мочи.
Существует значительная гетерогенность, связанная с препаратами hCG, которая относится к различиям в количествах разных представленных изоформ. Индивидуальные изоформы hCG демонстрируют идентичные аминокислотные последовательности, но отличаются по степени, в которой они подвергаются посттрансляционной модификации; конкретные изоформы характеризуются гетерогенностью структур разветвленных углеводов и разными количествами включенной сиаловой кислоты (концевой сахар), которые оба, по-видимому, влияют на биоактивность конкретной изоформы.
Гликозилирование природного hCG является весьма сложным. Гликаны в полученном естественным путем hCG гипофиза могут содержать широкий спектр структур, которые могут включать комбинации двух-, трех- и четырехантенных гликанов. Гликаны могут нести дополнительные модификации: фукозилирование ядра, делящий надвое глюкозамин, цепи, удлиненные ацетиллактозамином, частичное или полное сиалирование, сиалирование α2,3 и α2,6 связями и сульфатированный галактозамин, замещенный галактозой. Кроме того, имеются различия между распределениями структур гликанов в индивидуальных сайтах гликозилирования.
Гликозилирование рекомбинантых продуктов hCG ("rhCG") отражает наличие ряда гликозилтрансфераз, присутствующих в линии клетки-хозяина. Существующий продукт rhCG, Ovitrelle, происходит из сконструированных клеток яичника китайского хомячка (клетки СНО). Диапазон модификаций гликана в rhCG, происходящем из СНО, более ограничен, чем диапазон модификаций, обнаруженных в природных продуктах, полученных из мочи. Примеры пониженной гетерогенности гликана, обнаруженного в rhCG, происходящем из СНО, включают отсутствие делящего надвое глюкозамина и пониженное содержание фукозилирования ядра и ацетиллактозаминовых удлинений. Кроме того, клетки СНО способны добавлять сиаловую кислоту лишь с использованием α2,3 связи (Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al, 1990). Это отличает его от образующегося в природе hCG, который содержит гликаны со смесью α2,3- и α2,6-связанной сиаловой кислоты.
Было продемонстрировано, что рекомбинантный препарат FSH (Organon) отличается количеством FSH с изоэлектрической точкой (pI) ниже 4 (считаются кислыми изоформами) при сравнении с гипофизарным FSH в сыворотке или моче после менопаузы (Ulloa-Aguirre et al. 1995). Количество кислых изоформ в препаратах FSH мочи было значительно большим по сравнению с рекомбинантными продуктами, Gonal-f (Serono) и Puregon (Organon) (Andersen et al. 2004). Должно быть, это отражает более низкое молярное содержание сиаловой кислоты в rFSH, так как содержание отрицательно заряженного гликана, модифицированного сульфатом, в FSH является низким. Более низкое содержание сиаловой кислоты, по сравнению с природным FSH, является характеристикой обоих имеющихся в продаже продуктов FSH и, следовательно, вероятно отражает ограничение способа производства (Bassett and Driebergen, 2005). Время полувыведения FSH в крови было документально подтверждено для веществ из целого ряда источников. Некоторые из этих веществ фракционировали на основе общего заряда молекулы, характеризуемого их pI, у которых более кислый (pI) соответствует большему отрицательному заряду. Основной вклад в общий заряд молекулы вносит общее содержание сиаловой кислоты каждой молекулы FSH. Например, rFSH (Organon) имеет содержание сиаловой кислоты около 8 моль/моль, тогда как FSH, полученный из мочи, имеет более высокое содержание сиаловой кислоты (de Leeuw et al. 1996). Соответствующие показатели клиренса плазмы у крыс составляют 0,34 и 0,14 мл/мин (Ulloa-Aguirre et al. 2003). В другом примере, когда образец рекомбинантного FSH делили на фракции с высокой и низкой pI, эффективность фракции с высокой pI (более низкое содержание сиаловой кислоты) in vivo была пониженной, и она имела более короткий период полувыведения в плазме (D'Antonio et al. 1999). Заявители обнаружили, что, аналогично FSH, известный, полученный из СНО, рекомбинантный hCG продукт (например, Ovitrelle) также имеет меньшее количество hCG с изоэлектрической точкой (pI) меньше 4 (считаются кислыми изоформами), чем hCG мочи, также отражая меньшее содержание сиаловой кислоты известного продукта rhCG по сравнению с hCG мочи.
Общее содержание сиаловой кислоты в hCG и rhCG нельзя сравнивать непосредственно, так как сиаловые кислоты обычно связаны двумя способами. hCG из гипофиза/сыворотки/мочи содержит как α2,3, так и α2,6-связанную сиаловую кислоту, с преобладанием первой. Однако рекомбинанты, происходящие из клеток СНО, содержат только α2,3 (Kagava et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al, 1990). Другими словами, рекомбинантные белки, экспрессируемые с использованием системы СНО, будут отличаться от их природных аналогов по их типу связей концевых сиаловых кислот. Это является другим отличием между природными и современными рекомбинантными продуктами, помимо меньшего общего содержания сиаловой кислоты последних, и является важным фактором при производстве биологических агентов для фармацевтического применения, так как углеводные группировки могут содействовать фармакологическим свойствам молекулы.
Следовательно, желательно иметь продукт rhCG, который ближе воспроизводит или имитирует физико-химический и фармакокинетический профиль продукта, полученного из человеческой мочи. Желательно иметь продукт rhCG, который имеет улучшенные фармакокинетическое свойство или свойства по сравнению с известным рекомбинантным продуктом.
Согласно настоящему изобретению, предложен рекомбинантный hCG ("rhCG" или "rechCG"), включающий α2,3-сиалирование и α2,6-сиалирование и, возможно, α2,8-сиалирование. rhCG (или препарат rhCG) согласно изобретению может иметь содержание сиаловой кислоты [выраженное в единицах отношения молей сиаловой кислоты к молям белка] 15 моль/моль или более, например, от 15 моль/моль до 25 моль/моль, например, от 17 моль/моль до 24 моль/моль, например, от 17,7 моль/моль до 23 моль/моль, например, от 18 моль/моль до 22 моль/моль, например, от 19 моль/моль до 21 моль/моль, например, от 19 моль/моль до 20 моль/моль. В rhCG (или препарате rhCG) по изобретению α2,3-сиалирование может составлять 10% или более общего сиалирования. Например, от 45% до 80% общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование, например, от 50% до 70% общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование, например, от 55% до 65% общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование. Например, 65-85% общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование. В rhCG (или препарате rhCG) по изобретению α2,6-сиалирование может составлять 50% или менее общего сиалирования. Например, 20-55% общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование, например, 30-50% общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование, например, 35-45% общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование. Например, 15-35% общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование. В rhCG (или препарате rhCG) по изобретению α2,8-сиалирование может составлять 5% или менее общего сиалирования, например, от 0 до 4%, например, 0,1-4% общего сиалирования может составлять α2,8-сиалирование. rhCG (или препарат rhCG) по изобретению может не иметь α2,8-сиалирования.
Авторы изобретения разработали рекомбинантный hCG человеческого происхождения, который имеет более кислый профиль, чем Ovitrelle, продукт, происходящий из СНО, и который имеет более высокое содержание сиаловой кислоты. Исследование авторов изобретения указывает на то, что тип связи сиаловой кислоты, α2,3- или α2,6-, может иметь существенное влияние на биологический клиренс hCG. Линии человеческих клеток, в отличие от линий клеток СНО, могут экспрессировать рекомбинантный hCG с сиаловыми кислотами, присоединенными как α2,3-, так и α2,6-связями.
Рекомбинантный hCG со смесью и α2,3-, и α2,6-связанной сиаловой кислоты получали конструированием линии человеческих клеток для экспрессии как rhCG, так и α2,3-сиалилтрансферазы (Примеры 4, 5а и 5б). Экспрессируемый продукт является сильно кислым и несет смесь и α2,3-, и α2,6-связанных сиаловых кислот; причем последние обеспечены эндогенной сиалилтрансферазной активностью. Это имеет два преимущества над rhCG, экспрессируемым в традиционных клетках СНО: во-первых, вещество является более сиалированным из-за объединенных активностей двух сиалилтрансфераз; и, во-вторых, вещество имеет более близкое сходство с природным hCG. Это, вероятно, является биологически более подходящим по сравнению с рекомбинантными продуктами, происходящими из клеток СНО, которые продуцировали только α2,3-связанную сиаловую кислоту и имеют пониженное содержание сиаловой кислоты.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что rhCG по изобретению может ближе воспроизводить или имитировать физико-химический и фармакокинетический профиль природного человеческого продукта из мочи, чем другие рекомбинантные продукты. Другими словами, rhCG по изобретению может быть ближе к «натуральному» hCG. Это может иметь значительные преимущества в отношении дозировки и т.д. Кроме того, более «натуральный» или более «человеческий» продукт может быть более желательным для пациента, который может нуждаться в терапии, и, несмотря на искусственность, является настолько «натуральным», насколько это возможно. У рекомбинантного продукта hCG, имеющего углевод (например, гликан), структура которого ближе к природному hCG (например, человеческому из мочи), могут быть другие преимущества (например, фармакокинетические преимущества) по сравнению с другими рекомбинантными продуктами.
Изобретение, таким образом, представляет собой рекомбинантную версию hCG, который несет смесь α2,3 и α2,6 сиаловой кислоты и, следовательно, имеет более близкое сходство с природным hCG. Ожидается, что применение данного соединения для контролируемой стимуляции яичника в методиках IVF (экстракорпоральное оплодотворение) и индукции овуляции будет приводить к более естественной стимуляции яичника по сравнению с существующими рекомбинантными продуктами.
Согласно настоящему изобретению, предложен рекомбинантный hCG ("rhCG" или "rechCG") (и/или препарат рекомбинантного hCG), включающий α2,3-сиалирование и α2,6-сиалирование. rhCG или препарат rhCG возможно может дополнительно включать α2,8-сиалирование.
Здесь термин «препарат рекомбинантного hCG» включает, например, препарат для фармацевтического применения, который включает рекомбинантный hCG. В воплощениях изобретения rhCG может присутствовать в виде одной изоформы или в виде смеси изоформ.
rhCG (или препарат rhCG) согласно изобретению может иметь содержание сиаловой кислоты [выраженное в единицах отношения молей сиаловой кислоты к молям белка] 15 моль/моль или более (Пример 8), например, от 15 моль/моль до 25 моль/моль, например, от 17 моль/моль до 24 моль/моль, например, от 17,7 моль/моль до 23 моль/моль, например, от 18 моль/моль до 22 моль/моль, например, от 19 моль/моль до 21 моль/моль, например, от 19 моль/моль до 20 моль/моль. rhCG по изобретению может продуцироваться или экспрессироваться в линии клеток человека.
В rhCG (или препарате rhCG) согласно изобретению α2,3-сиалирование может составлять 10% или более от общего сиалирования. Например, 20, 30, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80 или 90%, или более от общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование. rhCG (или препарат rhCG) может включать α2,3-сиалирование в количестве, которое составляет от 45% до 80% от общего сиалирования, например, от 50% до 70% от общего сиалирования, например, от 55 до 65% от общего сиалирования. rhCG (или препарат rhCG) может включать α2,3-сиалирование в количестве, которое составляет от 65% до 85% от общего сиалирования, например, от 70% до 80% от общего сиалирования, например, от 71% до 79% от общего сиалирования. В rhCG (или препарате rhCG) по изобретению α2,6-сиалирование может составлять 50% или менее от общего сиалирования. Например, 45, 40, 30, 20, 10, 5% или менее от общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование. rhCG (или препарат rhCG) может включать α2,6-сиалирование в количестве, которое составляет 20-55% от общего сиалирования, например, 30-50% от общего сиалирования, например, 35-45% от общего сиалирования. rhCG (или препарат rhCG) может включать α2,6-сиалирование в количестве, которое составляет от 15 до 35% от общего сиалирования, например, от 20 до 30% от общего сиалирования, например, от 21 до 29% от общего сиалирования. В rhCG (или препарате rhCG) по изобретению α2,8-сиалирование может составлять 5% или менее от общего сиалирования. Например, 2,5% или менее от общего сиалирования может составлять α2,8-сиалирование. rhCG (или препарат rhCG) может включать α2,8-сиалирование в количестве, которое составляет от 0 до 4% от общего сиалирования, например, от 0,1 до 4% от общего сиалирования, например, от 0,5 до 3% от общего сиалирования, например, от 0,5 до 2,5% от общего сиалирования. rhCG (или препарат rhCG) по изобретению может не иметь α2,8-сиалирования. Под сиалированием подразумевают количество сиаловых остатков, присутствующих на углеводных структурах hCG. α2,3-сиалирование означает сиалирование в 2,3 положении (как хорошо известно в данной области), и α2,6-сиалирование - в 2,6 положении (также хорошо известное в данной области). Таким образом, фраза «% от общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование» относится к % от общего числа остатков сиаловой кислоты, присутствующих в hCG, которые сиалированы в 2,3 положении. Термин «% от общего сиалирования, составляющий α2,6-сиалирование» относится к % от общего числа остатков сиаловой кислоты, присутствующих в hCG, которые сиалированы в 2,6 положении.
rhCG (или препарат rhCG) согласно изобретению может иметь содержание сиаловой кислоты (количество сиалирования на молекулу hCG) (на основе массы белка, а не массы белка плюс углевода) 6% или более (например от 6% до 15%, например, от 7% до 13%, например, от 8% до 12%, например, от 11% до 15%, например, от 12% до 14%) по массе.
Рекомбинантный hCG, экспрессируемый в клетках яичников китайского хомячка (СНО), включает исключительно α2,3-сиалирование.
rhCG по изобретению можно продуцировать или экспрессировать в линии клеток человека. Это может упрощать (и делать более эффективным) способ получения, так как манипулирование и контроль, например, за ростовой средой клеток для сохранения сиалирования могут быть менее критичными, чем в случае с известными способами. Данный способ также может быть более эффективным, так как образуется меньше основного rhCG, чем при получении известных rhCG продуктов; образуется больше кислотного rhCG, и разделение/удаление основного hCG является менее трудоемким. rhCG можно продуцировать или экспрессировать в линии клеток Per.С6, линии клеток, происходящей от Per.С6, или в модифицированной линии клеток Per.С6. Линия клеток может быть модифицирована с использованием α2,3-сиалилтрансферазы. rhCG может включать α2,6-связанные сиаловые кислоты (α2,6-сиалирование), обеспеченные эндогенной сиалилтрансферазной активностью [линии клеток]. Альтернативно или дополнительно, линия клеток может быть модифицирована с использованием α2,6-сиалилтрансферазы.
rhCG можно продуцировать с использованием α2,3-сиалилтрансферазы. rhCG может включать α2,6-связанные сиаловые кислоты (α2,6-сиалирование), обеспеченные эндогенной сиалилтрансферазной активностью. rhCG можно продуцировать с использованием α2,3- и/или α2,6-сиалилтрансферазы.
Согласно настоящему изобретению, в другом аспекте предложен способ получения rhCG и/или препарата rhCG, как здесь описано (согласно аспектам изобретения), включающий стадию продуцирования или экспрессии rhCG в линии клеток человека, например, в линии клеток Per.С6, линии клеток, происходящей от Per.С6, или в модифицированной линии клеток Per.С6, например, линии клеток, которая была модифицирована с использованием α2,3-сиалилтрансферазы.
Структура rhCG содержит гликановые группировки. Разветвление может приводить к тому, что гликан может иметь 1, 2, 3, 4 или более концевых остатков Сахаров или «антенн», как хорошо известно в данной области. rhCG по изобретению может иметь гликаны с присутствием сиалирования на одноантенных и/или двухантенных, и/или трехантенных, и/или четырехантенных структурах. rhCG может включать моносиалированные, дисиалированные, трисиалированные и тетрасиалированные гликановые структуры, например, со следующими относительными количествами: 0,1-4%-моносиалированные; 35-45%-дисиалированные; 0,5-8%-трисиалированные и 0-1% тетрасиалированные (например, как показано анализом WAX заряженных гликанов, как изложено в Примере 8Г). Предпочтительно рекомбинантный hCG по изобретению включает моно(1S), три(2S), три(3S) и тетра(4S) сиалированные структуры. Предпочтительно относительные количества сиалированных структур находятся в следующих соотношениях (1S:2S:3S:4S): 0,2-1%: 35-40%: 2,5-7%: 0,5-1% (например, как показано анализом WAX заряженных гликанов, как изложено в Примере 8Г).
Согласно настоящему изобретению, в другом аспекте предложен rhCG, полученный (например, экспрессированный) в линии клеток человека. rhCG может включать α2,3- и α2,6-сиалирование. rhCG может продуцироваться или экспрессироваться в линии клеток Per.С6, линии клеток, происходящей от Per.С6, или в модифицированной линии клеток Per.С6. Линия клеток может быть модифицирована с использованием α2,3-сиалилтрансферазы. rhCG может включать α2,6-связанные сиаловые кислоты (α2,6-сиалирование), обеспеченные эндогенной сиалилтрансферазной активностью [линии клеток]. Альтернативно или дополнительно, линия клеток может быть модифицирована с использованием α2,6-сиалилтрансферазы. rhCG (или препарат rhCG) согласно изобретению может иметь содержание сиаловой кислоты [выраженное в единицах отношения молей сиаловой кислоты к молям белка] 15 моль/моль или больше, например, от 15 моль/моль до 25 моль/моль, например, от 17 моль/моль до 24 моль/моль, например, от 17,7 моль/моль до 23 моль/моль, например, от 18 моль/моль до 22 моль/моль, например, от 19 моль/моль до 21 моль/моль, например, от 19 моль/моль до 20 моль/моль. В rhCG (или препарате rhCG) α2,3-сиалирование может составлять 10% или более от общего сиалирования, например, от 45% до 80% от общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование, например, от 50% до 70% от общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование, например, от 55 до 65% от общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование. Например, 65-85% от общего сиалирования может составлять α2,3-сиалирование. В rhCG (или препарате rhCG) по изобретению α2,6-сиалирование может составлять 50% или менее от общего сиалирования. Например, 20-55% от общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование, например, 30-50% от общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование, например, 35-45% от общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование. Например, 15-35% от общего сиалирования может составлять α2,6-сиалирование. В rhCG (или препарате rhCG) по изобретению α2,8-сиалирование может составлять 5% или менее от общего сиалирования, например, от 0 до 4%, например, от 0,5 до 4% от общего сиалирования может составлять α2,8-сиалирование. rhCG (или препарат rhCG) по изобретению может не иметь α2,8-сиалирования.
Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая rhCG, включающий α2,3-сиалирование и α2,6-сиалирование (например, как изложено выше). Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать FSH и/или LH.
FSH может быть получен любыми способами, известными в данной области. FSH в том виде, в котором он здесь используется, включает FSH человеческого происхождения или рекомбинантный FSH. FSH человеческого происхождения может быть очищен из любого подходящего источника (например, мочи) любым способом, известным в данной области. FSH может быть рекомбинантным FSH, например, экспрессируемым в линии клеток человека. Способы проведения экспрессии и очистки рекомбинатного FSH хорошо известны в данной области.
LH может быть получен любыми способами, известными в данной области. LH в том виде, в котором он здесь используется, включает LH человеческого происхождения и рекомбинантный LH. LH человеческого происхождения может быть очищен из любого подходящего источника (например, мочи) любым способом, известным в данной области. Способы проведения экспрессии и очистки рекомбинатного LH хорошо известны в данной области.
Фармацевтическая композиция может служить для лечения бесплодия, например, для применения, например, во вспомогательных репродуктивных технологиях (ART), индукции овуляции или внутриматочной инсеминации (IUI). Фармацевтическую композицию можно использовать, например, при медицинских показаниях, когда используют известные препараты hCG. Согласно настоящему изобретению также предложено применение rhCG и/или описанного здесь препарата rhCG (согласно аспектам изобретения) для изготовления или в изготовлении лекарственного средства для лечения бесплодия. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно готовить в виде препарата хорошо известных композиций для любого пути введения лекарственного средства, например, перорального, ректального, парентерального, чрескожного (например, технология пластыря), внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрицистернального (intrasusternal), внутривагинального, внутрибрюшинного, местного (порошки, мази или капли) или в виде буккального или назального спрея. Типичная композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, такой как водный раствор, нетоксичные эксципиенты, включая соли и консерванты, буферы и тому подобное, как описано, среди прочих, в Remington's Pharmaceutical Sciences, пятнадцатое издание (Matt Publishing Company, 1975) на страницах 1405-1423 и 1461-87 и в Национальном формуляре XIV, четырнадцатое издание (Американская фармацевтическая ассоциация, 1975).
Примеры подходящих водных и неводных фармацевтических носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат.
Композиции по настоящему изобретению также могут содержать добавки, такие как, но не ограничивающиеся, консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Для предупреждения роста микробов можно включать антибактериальные и противогрибковые агенты, и они включают, например, парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и тому подобное. Кроме того, может быть желательным включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и тому подобное.
В некоторых случаях желательно осуществлять пролонгированное действие для замедления поглощения hCG (и других активных ингредиентов, в случае их присутствия) из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость поглощения hCG тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, отложенное поглощение комбинированной формы hCG, введенной парентерально, осуществляется растворением или суспендированием комбинации hCG в масляном носителе.
Формы в виде инъецируемого депо могут быть получены путем образования микроинкапсулирующих матриц hCG (и других агентов, если они присутствуют) в биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скорость высвобождения hCG можно контролировать, в зависимости от отношения hCG к полимеру и природы конкретного используемого полимера. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поливинилпирролидон, поли(ортоэфиры), поли(ангидриды) и т.д. Инъецируемые композиции в виде депо также получают путем заключения hCG в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.
Инъецируемые композиции можно стерилизовать, например, путем фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением. Инъецируемые композиции можно поставлять в любом подходящем контейнере, например, сосуде, предварительно заполненном шприце, картриджах для инъекции и тому подобном.
Инъецируемые композиции можно поставлять в виде продукта, имеющего фармацевтические композиции, содержащие hCG (возможно с FSH, LH и т.д.). Если имеется более чем один активный ингредиент (т.е. hCG или, например, FSH или LH), они могут быть подходящими для введения раздельно или совместно. При введении раздельно, введение может быть последовательным. Продукт можно поставлять в любой подходящей упаковке. Например, продукт может содержать много предварительно заполненных шприцев, содержащих любой из hCG, FSH или комбинацию и FSH, и hCG, шприцы, упакованные в блистерную упаковку, или другие средства для поддержания стерильности. Продукт возможно может содержать инструкции для применения композиций hCG и FSH.
рН и точную концентрацию разных компонентов фармацевтической композиции регулируют согласно традиционной практике в данной области. Смотри GOODMAN and GILMAN's THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES, 7th ed. В предпочтительном воплощении композиции по изобретению поставляют в виде композиций для парентерального введения. Общие способы получения парентеральных композиций известны в данной области и описаны в REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, приведенной выше, на страницах 780-820. Парентеральные композиции можно поставлять в жидких композициях или в виде твердого вещества, которое будет смешиваться со стерильной инъецируемой средой непосредственно перед введением. В особенно предпочтительном воплощении парентеральные композиции поставляются в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение теперь будет описано более подробно со ссылкой на следующие Примеры и приложенные графические материалы.
Краткое описании графических материалов
На Фиг. 1 показана карта плазмиды экспрессионного вектора рhСGальфа/бета;
На Фиг. 2 показан экспрессионный вектор для α2,3-сиалилтрансферазы (ST3GAL4);
На Фиг. 3 показан экспрессионный вектор для α2,6-сиалилтрансферазы (ST6GAL1);
На Фиг. 4 показана детекция изоформ rhCG в линии клеток человека, полученных из препаратов рекомбинантного hCG согласно изобретению (дорожка 3, 4), посредством IEF (изоэлектрофокусировка), окрашенных кумасси синим, по сравнению с препаратами предшествующего уровня техники (дорожка 1, 2);
На Фиг. 5 показаны скорости метаболического клиренса (MCR) образцов hCG в Per.С6, сконструированных с α2,3-сиалилтрансферазой; и
На Фиг. 6 показаны долговременные MCR образцов rhCG в Per.С6, сконструированных с α2,3-сиалилтрансферазой.
Выбор последовательности
Человеческий hCG
Использовали кодирующую область гена альфа полипептида hCG согласно Fiddes and Goodman (1979). Последовательность внесена в банк данных как АН007338, и во время конструирования отсутствовали другие варианты данной последовательности белка. Данная последовательность называется здесь SEQ ID NO: 1.
Использовали кодирующую область гена бета полипептида hCG согласно Fiddes and Goodman (1980). Последовательность внесена в банк данных как NP_000728 и согласуется с последовательностями белка CGbeta3, CGbeta5 и CGbeta7. Данная последовательность именуется здесь SEQ ID NO: 2.
Сиалилтрансфераза
α2,3-Сиалилтрансфераза - кодирующую область гена бета-галактозид альфа-2,3-сиалилтрансферазы 4 (α2,3-сиалилтрансфераза, ST3GAL4) использовали согласно Kitagawa and Paulson (1994). Последовательность внесена в банк данных как L23767 и называется здесь как SEQ ID NO: 3.
α2,6-Сиалилтрансфераза - кодирующую область гена бета-галактозамид альфа-2,6-сиалилтрансферазы 1 (α2,6-сиалилтрансфераза, ST6GAL1) использовали согласно Grundmann et al. (1990). Последовательность внесена в банк данных как NM_003032 и называется здесь как SEQ ID NO: 4.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Конструирование вектора, экспрессирующего hCG
Кодирующую последовательность альфа полипептида hCG (АН007338, SEQ ID NO: 1) и бета полипептида hCG (NP_000728, SEQ ID NO: 2) амплифицировали ПЦР (полимеразная цепная реакция) с использованием комбинаций праймеров CGa-fw и CGa-rev и CGb-fw и CGb-rev, соответственно.
Образующуюся амплифицированную ДНК hCG бета расщепляли рестрикционными ферментами AscI и HpaI и вставляли в сайты AscI и HpaI на экспрессионном векторе млекопитающих под управлением CMV (цитомегаловирус), несущем неомициновый селективный маркер. Аналогично ДНК hCG альфа расщепляли BamHI и NheI и вставляли в сайты BamHI и NheI на экспрессионном векторе, уже содержащем ДНК полипептида hCG бета.
ДНК вектора использовали для трансформации штамма DH5α E.coli. Колонии отбирали для амплификации, и из числа колоний, которые включали вектор, содержащий и hCG альфа, и бета, отбирали двадцать для секвенирования. Все колонии, отобранные для секвенирования, содержали правильные последовательности согласно SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2. Плазмиду phCG A+B отбирали для трансфекции (Фиг. 1).
Пример 2. Конструирование экспрессионного вектора ST3
Кодирующую последовательность бета-галактозид альфа-2,3-сиалилтрансферазы 4 (ST3, L23767, SEQ ID NO: 3) амплифицировали посредством ПЦР с использованием комбинации праймеров 2,3STfw и 2,3STrev.
Образующуюся амплифицированную ДНК ST3 расщепляли рестрикционными ферментами BamHI и AflII и вставляли в сайты BamHI и AflII на экспрессионном векторе млекопитающих под управлением CMV, несущем маркер устойчивости к гигромицину. Вектор амплифицировали, как описано ранее, и секвенировали. Клон pST3#1 (Фиг. 2) содержал правильную последовательность согласно SEQ ID NO: 3, и был выбран для трансфекции.
Пример 3. Конструирование экспрессионного вектора ST6
Кодирующую последовательность бета-галактозамид альфа-2,6-сиалилтрансферазы 1 (ST6, NM_003032, SEQ ID NO: 4) амплифицировали посредством ПЦР с использованием комбинации праймеров 2,6STfw и 2,6STrev.
Образующуюся амплифицированную ДНК ST6 расщепляли рестрикционными ферментами BamHI и AflII и вставляли в сайты BamHI и AflII на экспрессионном векторе млекопитающих под управлением CMV, несущем маркер устойчивости к гигромицину. Вектор амплифицировали, как описано ранее, и секвенировали. Клон pST6#11 (Фиг. 3) содержал правильную последовательность согласно SEQ ID NO: 4 и был выбран для трансфекции.
Пример 4. Стабильная экспрессия phCG А+В в клетках PER.С6. Трансфекция, выделение и скрининг клонов
Клоны Per.С6, продуцирующие hCG, генерировали экспрессией обеих полипептидных цепей hCG из одной плазмиды (смотри Пример 1).
Для получения стабильных клонов использовали трансфекционный агент на основе липосом с конструкцией phCG А+В. Стабильные клоны отбирали в селективной среде Per.С6, дополненной 10% FCS (фетальная телячья сыворотка) и содержащей G418. Через три недели после трансфекции вырастали клоны, устойчивые к G418. Всего для выделения отбирали 389 клонов. Выделенные клоны культивировали в селективной среде до 70-80%-ной конфлюентности. Супернатанты анализировали на содержание белка hCG с использованием ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ), селективного в отношении hCG, и фармакологической активности на рецепторе hCG в клонированной линии клеток, используя анализ накопления сАМР (циклический аденозинмонофосфат). С клонами (118), экспрессирующими функциональный белок, работали далее для увеличения объема культуры до 24 лунок, 6 лунок и колб Т80.
Исследования для определения продуктивности и качества материала из 47 клонов инициировали в колбах Т80 с генерацией достаточного количества материала. Клетки культивировали в дополненной среде, как описано ранее, в течение 7 суток и отбирали супернатант. Продуктивность определяли с использованием ELISA, селективного в отношении hCG. Определяли изоэлектрический профиль материала (с использованием способа, описанного в Примере 6). Информацию из IEF использовали для отбора клонов для анализа скорости метаболического клиренса. Клоны с достаточной продуктивностью и качеством отбирали для конструирования сиалилтрансферазы.
Пример 5а. Уровень сиалирования увеличивается в клетках, которые сверхэкспрессируют α2,3-сиалилтрансферазу. Стабильная экспрессия pST3 в клетках PER.C6, экспрессирующих hCG; Трансфекция, выделение и скрининг клонов
Клоны Per.С6, продуцирующие сильно сиалированный hCG, генерировали путем экспрессии α2,3-сиалилтрансферазы из отдельных плазмид (смотри Пример 2) в клетках Per.С6, уже экспрессирующих обе полипептидные цепи hCG (смотри Пример 4). Клоны, продуцированные из клеток PER.C6®, как изложено в Примере 4, отбирали на их характеристики, включающие продуктивность, хороший профиль роста, продукцию функционального белка и продуцированный hCG, который включал некоторый уровень сиалирования.
Стабильные клоны генерировали, как описано ранее в Примере 4. Клоны, кодирующие α2,3-сиалилтрансферазу, выделяли, наращивали и анализировали. Конечное число клонов для исследования α2,3- составляло пять. Клоны с α2,3-сиалилтрансферазой адаптировали к бессывороточной среде и условиям суспензии.
Как и ранее, клоны анализировали с использованием ELISA, селективного в отношении hCG, функционального ответа в линии клеток с рецептором hCG, IEF (Пример 6). Их также анализировали на метаболическую скорость клиренса (Пример 9) и в биопробе на hCG USP (Фармакопея Соединенных Штатов Америки) (Пример 10). Результаты сравнивали с имеющимся в продаже рекомбинантным hCG (Ovitrelle, Serono) и с родительскими линиями клеток hCG Per.С6. Репрезентативные образцы показаны в Примерах и на Фигурах.
В заключение необходимо отметить, что экспрессия hCG совместно с α2,3-сиалилтрансферазой в клетках Per.С6 приводит к повышенным уровням сиалированного hCG по сравнению с клетками, экспрессирующими только hCG.
Пример 5б. Стабильная экспрессия pST3 в клетках PER.C6, экспрессирующих hCG - другой способ
Полученный выше альфа бета гетеродимер (Пример 4) имел низкий уровень сиалирования, приводящий к очень основному профилю IEF. Как показано выше (Пример 5а), экспрессия hCG совместно с α2,3-сиалилтрансферазой в клетках Per.С6 приводит к повышенным уровням сиалированного hCG по сравнению с клетками, экспрессирующими только hCG.
Проводили двойную трансфекцию генов альфа и бета субъединицы hCG совместно с геном фермента α2,3-сиалилтрансферазы в клетки Per.С6 в формате суспензионной культуры клеток. Линии клеток генерировали сотрансфекцией вектора hCG (двойной альфа/бета, Пример 1) и вектора, кодирующего α2,3-сиалилтрансферазу (Пример 2) при бессывороточных условиях. Клоны, полученные из клеток PER.C6®, отбирали на их характеристики, включающие продуктивность, хороший профиль роста, продукцию функционального белка и продуцированный hCG, который включал некоторый уровень сиалирования. Клоны выделяли, наращивали и анализировали.
Как и ранее клоны анализировали с использованием ELISA, селективного в отношении hCG, функционального ответа в линии клеток с рецептором hCG, IEF (Пример 6). Их также анализировали на скорость метаболического клиренса (Пример 9) и в биопробе на hCG USP (Пример 10). Результаты сравнивали с имеющимся в продаже рекомбинантным hCG (Ovitrelle, Serono) и родительскими линиями клеток hCG Per.С6. Репрезентативные образцы показаны в Примерах и на Фигурах (смотри Примеры 6, 9, 10, Фиг. 4 и 5). Рекомбинантный hCG, продуцированный клонами (то есть, рекомбинантный hCG согласно изобретению), имеет значительно улучшенное сиалирование (т.е. в среднем больше изоформ hCG с большим числом сиаловых кислот) по сравнению с hCG, экспрессируемым без α2,3-сиалилтрансферазы, и Ovitrelle (смотри Примеры 6 и 8, Фиг. 4).
Пример 6. Анализ изоэлектрической точки, pI, изоформ hCG, продуцированных Per.С6, посредством изоэлектрофокусировки
Электрофорез определяют как транспорт заряженных молекул через растворитель посредством электрического поля. Подвижность биологической молекулы в электрическом поле будет зависеть от силы поля, суммарного заряда на молекуле, размера и формы молекулы, ионной силы и свойств среды, через которую мигрируют молекулы.
Изоэлектрофокусировка (IEF) представляет собой электрофоретическую методику для разделения белков на основе их pI. pI представляет собой рН, при котором белок не имеет суммарного заряда и не будет мигрировать в электрическом поле. Содержание сиаловых кислот изоформ hCG слегка изменяет pI каждой изоформы, что можно использовать при применении данной методики для визуализации изоформ hCG Per.С6 из каждого клона.
Изоэлектрические точки изоформ hCG, продуцированных Per.С6, в супернатантах культуры клеток анализировали с использованием изоэлектрофокусировки. Среды культуры клеток из клонов hCG Per.С6 получали, как описано в Примере 4, 5а и 5б.
Образцы hCG Per.С6 разделяли на IEF гелях Novex®, содержащих 5% полиакриламида, при нативных условиях на градиенте рН 3,0-7,0 в растворе амфолитов с рН 3,0-7,0. Белки визуализировали с использованием окрашивания кумасси синим, используя способы, хорошо известные в данной области.
На Фиг. 4 показана детекция изоформ rhCG посредством IEF с окрашиванием кумасси синим в композициях согласно изобретению (Дорожка 3-10 мкг и Дорожка 4-15 мкг) и композиции, происходящей из СНО, предшествующего уровня техники, Ovitrelle (Дорожка 1 - Ovitrelle, 10 мкг, и Дорожка 2 - Ovitrelle, 15 мкг). Полосы представляют собой изоформы hCG, содержащие разное число молекул сиаловой кислоты. С использованием данного способа были идентифицированы клоны, продуцирующие изоформы hCG с большим числом молекул сиаловой кислоты. На Фиг. 4 показано, что рекомбинантные hCG, происходящие из линии клеток человека, сконструированной с α2,3-сиалилтрансферазой (композиции согласно изобретению), имеют более кислый профиль, чем Ovitrelle.
Пример 7. Анализ связей сиаловой кислоты hCG Per.С6
Гликоконъюгаты анализировали с использованием способа различения гликанов на основе лектинов. Данным способом можно охарактеризовать гликопротеины и гликоконъюгаты, связанные с нитроцеллюлозой. Пектины селективно распознают конкретную группировку, например, α2,3-связанную сиаловую кислоту. Используемые лектины конъюгированы со стероидным гаптеном дигоксигенином, который делает возможной иммунологическую детекцию связанных лектинов.
Очищенный hCG Per.С6 из родительского клона (без дополнительной сиалилтрансферазы) и клона, сконструированного с α2,3-сиалилтрансферазой, разделяли с использованием стандартных методик SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия). Имеющийся в продаже рекомбинантный hCG (Ovitrelle, Serono) использовали в качестве стандарта.
Сиаловую кислоту анализировали с использованием набора для различения гликанов DIG (Кат. №11 210238001, Roche) согласно инструкциям производителей. Позитивные реакции с агглютинином Sambucus nigra (SNA) показали присутствие связанной (2-6) на конце сиаловой кислоты. Позитивные реакции с агглютинином II Maackia amurensis (МАА) показали присутствие связанной (α2-3) на конце сиаловой кислоты.
В заключение, родительский клон содержал низкие уровни как α2,3-, так и α2,6-сиаловой кислоты. Клоны, сконструированные с α2,3-сиалилтрансферазой, содержали высокие уровни α2,3-связей сиаловой кислоты и низкие уровни α2,6-связей сиаловой кислоты. Стандартный контроль, Ovitrelle, содержит только α2,3-связи сиаловой кислоты. Это согласуется с тем, что известно о рекомбинантных белках, продуцируемых клетками яичника китайского хомячка (СНО) (Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990).
В заключение, сконструированные клетки Per.С6 hCG с α2,3-сиалилтрансферазой успешно увеличивали в образце число молекул сиаловой кислоты, конъюгированных с рекомбинантным hCG.
Примеры 8А и 8Б. Количественное измерение общего содержания сиаловой кислоты
Сиаловая кислота представляет собой связанный с белком углевод, считающийся моносахаридом, и встречается в комбинации с другими моносахаридами, подобными галактозе, маннозе, глюкозамину, галактозамину и фукозе. Общее содержание сиаловой кислоты на очищенном rhCG согласно изобретению измеряли с использованием способа на основе способа Stanton et al. (J. Biochem. Biophys. Methods. 30 (1995), 37-48).
Пример 8A
Измеряли общее содержание сиаловой кислоты рекомбинантного hCG из Per.С6, модифицированных α2,3-сиалилтрансферазой (например, Пример 5а, Пример 5б), и обнаружили, что оно больше, чем 15 моль/моль [выражено в показателях отношения молей сиаловой кислоты к молям белка], например, больше, чем 18 моль/моль, например, 19,1 моль/моль. Это можно сравнить с Ovitrelle, который имеет общее содержание сиаловой кислоты 17,6 моль/моль.
Пример 8Б
Измеряли общее содержание сиаловой кислоты рекомбинантного hCG из Per.С6, модифицированных α2,3-сиалилтрансферазой, 080019-19 (получены способами из Примера 56, приведенного выше), и обнаружили, что оно составляет 20 моль/моль [выражено в показателях отношения молей сиаловой кислоты к молям белка]. Вновь это может быть благоприятным по сравнению с Ovitrelle, который имеет общее содержание сиаловой кислоты 17,6 моль/моль. Данный Пример (080019-19) протестировали для количественного измерения относительных количеств α2,3- и α2,6-сиаловой кислоты (Пример 8В).
Пример 8В. Количественное измерение относительных количеств α2,3 и α2,6 сиаловой кислоты
Относительные процентные количества α2,3- и α2,6-сиаловой кислоты на очищенном rhCG [Пример (080019-19) и два других Примера, полученных способами из Примера 5] измеряли с использованием известных методик - HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) с нормальной фазой (NP).
Для количественного измерения альфа 2,3- и 2,6-сиаловой кислоты в О-связанных гликанах проводили следующий анализ. О-связанные гликаны отщепляли от образца hCG с использованием набора для высвобождения гликанов Orela и разделяли на NP-HPLC. Образцы экстрагированных, объединенных гликанов (экстрагированных как описано выше) расщепляли разными сиалидазами для определения связей. Эту ферментативную деградацию гликанов проводили с использованием альфа 2-3,6,8-сиалидазы и альфа 2-3-сиалидазы. Ферментативно расщепленные гликаны затем повторно разделяли на колонке NP, и О-гликаны идентифицировали на NP-HPLC с использованием полученных стандартов. Относительные процентные содержания рассчитаны и показаны в следующей таблице (SA=сиаловая кислота).
Обнаружили, что относительные процентные содержания находятся в интервалах 55%-65% (например, 59%) для α2,3-сиалирования; и от 35 до 45% (например, 41%) для α2,6-сиалирования.
Пример 8Г. Количественное измерение относительных количеств одно-, двух-, трех- и четырехантенных сиалированных структур
Относительные процентные количества одно-, двух-, трех- и четырех(антенных) сиалированных структур на гликанах, экстрагированных из очищенного rhCG (три образца, использованных в Примере 8В), измеряли с использованием известных методик.
Каждый образец rhCG иммобилизовали (блокировали в геле), промывали, восстанавливали, алкилировали и расщепляли РNGазой F в течение ночи. Затем экстрагировали и подвергали обработке N-гликаны. N-гликаны для анализа NP-HPLC и WAX-HPLC метили флуорофором 2АВ, как подробно описано в Royle et al.
HPLC со слабым анионным обменом (WAX) для разделения N-гликанов по заряду (Пример 8В) проводили, как изложено у Royle et al, со стандартом N-гликаном фетуина в качестве контроля. Гликаны элюировали согласно числу сиаловых кислот, которое они содержали. Все образцы включали моно(1S), ди(2S), три(3S) и тетра(4S) сиалированные структуры. Обнаружили, что относительные количества сиалированных структур находятся в следующих соотношениях (1S:2S:4S:4S): 0,1-4%: 35-45%: 0,5-8%: 0-1%.
Предпочтительный пример, 080019-19, включал моно(1S), ди(2S), три(3S) и тетра(4S) сиалированные структуры. Относительные количества сиалированных структур находились в следующих соотношениях (1S:2S:4S:4S): 0,1-4%:35-45%:0,5-8%:0-1%.
Пример 9. Определение скоростей метаболического клиренса rhCG
Для определения скорости метаболического клиренса (MCR) образцов hCG из Per.С6, сконструированных с использованием α2,3-сиалилтрансферазы (например, Пример 5а, 5б), самкам крыс в сознательном состоянии (3 животных на клон) инъецировали болюс rhCG (1-10 мкг/крысу, на основе количественного измерения образцов посредством ELISA, DRG EIA 1288) в хвостовую вену в момент времени ноль. Образцы крови (400 мкл) отбирали из кончика хвоста через 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 32 часа после инъекции тестируемого образца. Сыворотку собирали центрифугированием и анализировали на содержание hCG посредством ELISA (DRG EIA 1288). MCR образцов hCG из Per.С6, сконструированных с использованием α2,3-сиалилтрансферазы, показала, что период полувыведения был аналогичным стандарту (Фиг. 5). На Фиг. 6 показано, что другие образцы hCG, сконструированные с использованием α2,3-сиалилтрансферазы, могут иметь улучшенный период полувыведения по сравнению со стандартом (Фиг. 6).
Пример 10. Биопроба на hCG согласно USP (Фармакопея США)
Проводили биопробу на hCG для анализа удельной активности hCG. Активность измеряли согласно USP (USP Monographs: Chorionic Gonadotropin, USPC Official 8/1/09-11/30/09), используя Ovitrelle в качестве стандарта. Ovitrelle имеет биологическую активность 26000 IU/мг (Curr Med Res Opin. 2005 Dec; 21(12): 1969-76). Пороговое значение принятия составляло >21000 IU hCG/мг. Биологическая активность для образца рекомбинантного hCG, происходящего из линии клеток человека, сконструированной с α2,3-сиалилтрансферазой (имеющего содержание сиаловой кислоты 19,1 моль/моль, смотри Пример 8) составляла 27477 IU hCG/мг.
Пример 11. Обзор получения и очистки
Была разработана методика для получения рекомбинантного hCG в клетках PER.C6, которые культивировали в суспензии в бессывороточной среде. Методика описана ниже, и ее применяли для нескольких линий клеток PER.C6, продуцирующих hCG.
Рекомбинантный hCG из клона α2,3- получали с использованием модификации способа, описанного Lowry et al. (1976).
Для получения PER.C6-hCG линии клеток адаптировали к бессывороточной среде, т.е. Excell 525 (JRH Biosciences). Клетки сначала культивировали с получением 70%-90% конфлюентного монослоя в культуральной колбе Т80. При пассировании клетки ресуспендировали в бессывороточной среде, Excell 525+4 мМ L-глутамин, до плотности клеток 0,3×106 клеток/мл. 25 мл суспензии клеток помещали в 250 мл колбу шейкера и встряхивали при 100 об./мин при 37°С при 5% СО2. После достижения плотности клеток более 1×106 клеток/мл, клетки субкультивировали до плотности клеток 0,2 или 0,3×106 клеток/мл и в дальнейшем культивировали в колбах шейкера при 37°С, 5% CO2 и 100 об./мин.
Для получения hCG, клетки переносили в бессывороточную среду для продукции, т.е. VPRO (JRH Biosciences), которая поддерживает рост клеток PER.C6 до очень высоких плотностей клеток (обычно более 107 клеток/мл в периодической культуре). Клетки сперва культивировали до плотности более 1×106 клеток/мл в Excell 525, затем осаждали центрифугированием в течение 5 мин при 1000 об./мин и затем суспендировали в среде VPRO+6 мМ L-глутамин до плотности 1×106 клеток/мл. Клетки затем культивировали в колбе шейкера в течение 7-10 суток при 37°С, 5% СО2 и 100 об./мин. На протяжении этого периода клетки вырастали до плотности >107 клеток/мл. Культуральную среду собирали после того, как начинала снижаться жизнеспособность клеток. Клетки осаждали центрифугированием в течение 5 мин при 1000 об./мин, и супернатант использовали для количественного измерения и очистки hCG. Концентрацию hCG определяли с использованием ELISA (DRG EIA 1288).
Затем проводили очистку hCG, используя модификацию способа, описанного Lowry et al. (1976). Этого достигали хроматографией на DEAE (диэтиламиноэтил) целлюлозе, гель-фильтрацией на Sephadex G100, адсорбционной хроматографией на гидроксиапатите и препаративным электрофорезом в полиакриламидном геле.
В течение всех хроматографических процедур присутствие иммунореактивного рекомбинантного hCG подтверждали RIA (радиоиммуноанализ) (DRG EIA 1288) и IEF (Пример 6).
ССЫЛКИ
Andersen CY, Westergaard LG, and van Wely M. (2004). FSH isoform composition of commercial gonadotropin preparations: a neglected aspect? Reprod Biomed Online. 9(2), 231-236.
Bassett RM, and Driebergen R. (2005). Continued improvements in the quality and consistency of follitropin alfa, recombinant human FSH. Reprod Biomed Online. 10(2), 169-177.
D'Antonio M., Borrelli F., Datola A., Bucci R., Mascia M., Polletta P., Piscitelli D., and Papoian R. (1999) Biological characterization of recombinant human follicle stimulating hormone isoforms. Human Reproduction 14, 1160-1167
Fiddes, J.C. and Goodman, H.M. (1979) Isolation, cloning and sequence analysis of the cDNA for the alpha-subunit of human chorionic gonadotropin. Nature, 281, 351-356.
Fiddes, J.C. and Goodman, H.M. (1980) The cDNA for the beta-subunit of human chorionic gonadotropin suggests evolution of a gene by readthrough into the 3'-untranslated region. Nature, 286, 684-387.
Kagawa Y, Takasaki S, Utsumi J, Hosoi K, Shimizu H, Kochibe N, and Kobata A. (1988). Comparative study of the asparagine-linked sugar chains of natural human interferon-beta 1 and recombinant human interferon-beta 1 produced by three different mammalian cells. J Biol Chem. 263(33), 17508-17515.
Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall RJ. (1951) Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem. 193(1), 265-75.
Lowry, PJ, McLean, C, Jones RL and Satgunasingam N. (1976) Purification of anterior pituitary and hypothalamic hormones. Clin Pathol Suppl (Assoc Clin Pathol). 7, 16-21.
Royle L, Radcliffe CM, Dwek RA and Rudd PM (2006) Methods in Molecular Biology, ed I Brockhausen-Schutzbach (Humana Press), 347: Glycobiology protocols, 125-144.
Steelman SL, and Pohley FM. (1953) Assay of the follicle stimulating hormone based on the augmentation with human chorionic gonadotropin. Endocrinology. 53(6), 604-616.
Svensson EC, Soreghan B, and Paulson JO (1990) Organization of the beta-galactoside alpha 2,6-sialyltransferase gene. Evidence for the transcriptional regulation of terminal glycosylation. J Biol Chem. 265(34):20863-20868.
Takeuchi M, Takasaki S, Miyazaki H, Kato T, Hoshi S, Kochibe N, and Kobata A (1988). Comparative study of the asparagine-linked sugar chains of human erythropoietins purified from urine and culture medium of recombinant Chinese hamster ovary cells. J Biol Chem. 263(8), 3657-3663.
Ulloa-Aguirre A, Midgley AR Jr, Beitins IZ, and Padmanabhan V. (1995). Follicle-stimulating isohormones: characterization and physiological relevance. Endocr Rev. 16(6), 765-787.
Ulloa-Aguirre A, Timossi C, Barrios-de-Tomasi J, Maldonado A, and Nayudu P. (2003). Impact of carbohydrate heterogeneity in function of follicle-stimulating hormone: studies derived from in vitro and in vivo models. Biol Reprod. 69(2), 379-389.
SEQ ID NO: 1
Полипептид альфа хорионического гонадотропина человека
Номер доступа АН007338
Нуклеотидная последовательность hCG альфа
Последовательность белка hCG альфа
Полипептид бета хорионического гонадотропина человека
Номер доступа NP_000728
Нуклеотидная последовательность hCG бета
Нуклеотидная последовательность
Последовательность белка hCG бета
Бета-галактозид альфа-2,3-сиалилтрансфераза 4
Номер доступа L23767
Нуклеотидная последовательность ST3GAL4
Последовательность белка ST3GAL4
Бета-галактозамид альфа-2,6-сиалилтрансфераза 1
Номер доступа NM_003032
Нуклеотидная последовательность ST6GAL1
Последовательность белка ST6GAL1
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Ферринг Б.В.
<120> Фарамацевтический препарат, содержащий рекомбинантный hCG
<130> P/60201.WO01
<150> EP 09252360.4
<151> 2009-10-05
<160> 16
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 351
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> SEQ ID 1 Нуклеотидная последовательность hCG альфа
<400> 1
atggattact acagaaaata tgcagctatc tttctggtca cattgtcggt gtttctgcat 60
gttctccatt ccgctcctga tgtgcaggat tgcccagaat gcacgctaca ggaaaaccca 120
ttcttctccc agccgggtgc cccaatactt cagtgcatgg gctgctgctt ctctagagca 180
tatcccactc cactaaggtc caagaagacg atgttggtcc aaaagaacgt cacctcagag 240
tccacttgct gtgtagctaa atcatataac agggtcacag taatgggggg tttcaaagtg 300
gagaaccaca cggcgtgcca ctgcagtact tgttattatc acaaatctta a 351
<210> 2
<211> 498
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> SEQ ID 2 Нуклеотидная последовательность hCG бета
<400> 2
atggagatgt tccaggggct gctgctgttg ctgctgctga gcatgggcgg gacatgggca 60
tccaaggagc cgcttcggcc acggtgccgc cccatcaatg ccaccctggc tgtggagaag 120
gagggctgcc ccgtgtgcat caccgtcaac accaccatct gtgccggcta ctgccccacc 180
atgacccgcg tgctgcaggg ggtcctgccg gccctgcctc aggtggtgtg caactaccgc 240
gatgtgcgct tcgagtccat ccggctccct ggctgcccgc gcggcgtgaa ccccgtggtc 300
tcctacgccg tggctctcag ctgtcaatgt gcactctgcc gccgcagcac cactgactgc 360
gggggtccca aggaccaccc cttgacctgt gatgaccccc gcttccagga ctcctcttcc 420
tcaaaggccc ctccccccag ccttccaagt ccatcccgac tcccggggcc ctcggacacc 480
ccgatcctcc cacaataa 498
<210> 3
<211> 999
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> SEQ ID 3 Нуклеотидная последовательность ST3GAL4
<400> 3
atgtgtcctg caggctggaa gctcctggcc atgttggctc tggtcctggt cgtcatggtg 60
tggtattcca tctcccggga agacaggtac atcgagcttt tttattttcc catcccagag 120
aagaaggagc cgtgcctcca gggtgaggca gagagcaagg cctctaagct ctttggcaac 180
tactcccggg atcagcccat cttcctgcgg cttgaggatt atttctgggt caagacgcca 240
tctgcttacg agctgcccta tgggaccaag gggagtgagg atctgctcct ccgggtgcta 300
gccatcacca gctcctccat ccccaagaac atccagagcc tcaggtgccg ccgctgtgtg 360
gtcgtgggga acgggcaccg gctgcggaac agctcactgg gagatgccat caacaagtac 420
gatgtggtca tcagattgaa caatgcccca gtggctggct atgagggtga cgtgggctcc 480
aagaccacca tgcgtctctt ctaccctgaa tctgcccact tcgaccccaa agtagaaaac 540
aacccagaca cactcctcgt cctggtagct ttcaaggcaa tggacttcca ctggattgag 600
accatcctga gtgataagaa gcgggtgcga aagggtttct ggaaacagcc tcccctcatc 660
tgggatgtca atcctaaaca gattcggatt ctcaacccct tcttcatgga gattgcagct 720
gacaaactgc tgagcctgcc aatgcaacag ccacggaaga ttaagcagaa gcccaccacg 780
ggcctgttgg ccatcacgct ggccctccac ctctgtgact tggtgcacat tgccggcttt 840
ggctacccag acgcctacaa caagaagcag accattcact actatgagca gatcacgctc 900
aagtccatgg cggggtcagg ccataatgtc tcccaagagg ccctggccat taagcggatg 960
ctggagatgg gagctatcaa gaacctcacg tccttctga 999
<210> 4
<211> 1221
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> SEQ ID 4 Нуклеотидная последовательность ST6GAL1
<400> 4
atgattcaca ccaacctgaa gaaaaagttc agctgctgcg tcctggtctt tcttctgttt 60
gcagtcatct gtgtgtggaa ggaaaagaag aaagggagtt actatgattc ctttaaattg 120
caaaccaagg aattccaggt gttaaagagt ctggggaaat tggccatggg gtctgattcc 180
cagtctgtat cctcaagcag cacccaggac ccccacaggg gccgccagac cctcggcagt 240
ctcagaggcc tagccaaggc caaaccagag gcctccttcc aggtgtggaa caaggacagc 300
tcttccaaaa accttatccc taggctgcaa aagatctgga agaattacct aagcatgaac 360
aagtacaaag tgtcctacaa ggggccagga ccaggcatca agttcagtgc agaggccctg 420
cgctgccacc tccgggacca tgtgaatgta tccatggtag aggtcacaga ttttcccttc 480
aatacctctg aatgggaggg ttatctgccc aaggagagca ttaggaccaa ggctgggcct 540
tggggcaggt gtgctgttgt gtcgtcagcg ggatctctga agtcctccca actaggcaga 600
gaaatcgatg atcatgacgc agtcctgagg tttaatgggg cacccacagc caacttccaa 660
caagatgtgg gcacaaaaac taccattcgc ctgatgaact ctcagttggt taccacagag 720
aagcgcttcc tcaaagacag tttgtacaat gaaggaatcc taattgtatg ggacccatct 780
gtataccact cagatatccc aaagtggtac cagaatccgg attataattt ctttaacaac 840
tacaagactt atcgtaagct gcaccccaat cagccctttt acatcctcaa gccccagatg 900
ccttgggagc tatgggacat tcttcaagaa atctccccag aagagattca gccaaacccc 960
ccatcctctg ggatgcttgg tatcatcatc atgatgacgc tgtgtgacca ggtggatatt 1020
tatgagttcc tcccatccaa gcgcaagact gacgtgtgct actactacca gaagttcttc 1080
gatagtgcct gcacgatggg tgcctaccac ccgctgctct atgagaagaa tttggtgaag 1140
catctcaacc agggcacaga tgaggacatc tacctgcttg gaaaagccac actgcctggc 1200
ttccggacca ttcactgcta a 1221
<210> 5
<211> 129
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> последовательность белка hCG альфа
<400> 5
Met Lys Thr Leu Gln Phe Phe Phe Leu Phe Cys Cys Trp Lys Ala Ile
1 5 10 15
Cys Cys Asn Ser Cys Glu Leu Thr Asn Ile Thr Ile Ala Ile Glu Lys
20 25 30
Glu Glu Cys Arg Phe Cys Ile Ser Ile Asn Thr Thr Trp Cys Ala Gly
35 40 45
Tyr Cys Tyr Thr Arg Asp Leu Val Tyr Lys Asp Pro Ala Arg Pro Lys
50 55 60
Ile Gln Lys Thr Cys Thr Phe Lys Glu Leu Val Tyr Glu Thr Val Arg
65 70 75 80
Val Pro Gly Cys Ala His His Ala Asp Ser Leu Tyr Thr Tyr Pro Val
85 90 95
Ala Thr Gln Cys His Cys Gly Lys Cys Asp Ser Asp Ser Thr Asp Cys
100 105 110
Thr Val Arg Gly Leu Gly Pro Ser Tyr Cys Ser Phe Gly Glu Met Lys
115 120 125
Glu
<210> 6
<211> 165
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> последовательность белка hCG бета
<400> 6
Met Glu Met Phe Gln Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser Met Gly
1 5 10 15
Gly Thr Trp Ala Ser Lys Glu Pro Leu Arg Pro Arg Cys Arg Pro Ile
20 25 30
Asn Ala Thr Leu Ala Val Glu Lys Glu Gly Cys Pro Val Cys Ile Thr
35 40 45
Val Asn Thr Thr Ile Cys Ala Gly Tyr Cys Pro Thr Met Thr Arg Val
50 55 60
Leu Gln Gly Val Leu Pro Ala Leu Pro Gln Val Val Cys Asn Tyr Arg
65 70 75 80
Asp Val Arg Phe Glu Ser Ile Arg Leu Pro Gly Cys Pro Arg Gly Val
85 90 95
Asn Pro Val Val Ser Tyr Ala Val Ala Leu Ser Cys Gln Cys Ala Leu
100 105 110
Cys Arg Arg Ser Thr Thr Asp Cys Gly Gly Pro Lys Asp His Pro Leu
115 120 125
Thr Cys Asp Asp Pro Arg Phe Gln Asp Ser Ser Ser Ser Lys Ala Pro
130 135 140
Pro Pro Ser Leu Pro Ser Pro Ser Arg Leu Pro Gly Pro Ser Asp Thr
145 150 155 160
Pro Ile Leu Pro Gln
165
<210> 7
<211> 332
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> последовательность белка ST3GAL4
<400> 7
Met Cys Pro Ala Gly Trp Lys Leu Leu Ala Met Leu Ala Leu Val Leu
1 5 10 15
Val Val Met Val Trp Tyr Ser Ile Ser Arg Glu Asp Arg Tyr Ile Glu
20 25 30
Leu Phe Tyr Phe Pro Ile Pro Glu Lys Lys Glu Pro Cys Leu Gln Gly
35 40 45
Glu Ala Glu Ser Lys Ala Ser Lys Leu Phe Gly Asn Tyr Ser Arg Asp
50 55 60
Gln Pro Ile Phe Leu Arg Leu Glu Asp Tyr Phe Trp Val Lys Thr Pro
65 70 75 80
Ser Ala Tyr Glu Leu Pro Tyr Gly Thr Lys Gly Ser Glu Asp Leu Leu
85 90 95
Leu Arg Val Leu Ala Ile Thr Ser Ser Ser Ile Pro Lys Asn Ile Gln
100 105 110
Ser Leu Arg Cys Arg Arg Cys Val Val Val Gly Asn Gly His Arg Leu
115 120 125
Arg Asn Ser Ser Leu Gly Asp Ala Ile Asn Lys Tyr Asp Val Val Ile
130 135 140
Arg Leu Asn Asn Ala Pro Val Ala Gly Tyr Glu Gly Asp Val Gly Ser
145 150 155 160
Lys Thr Thr Met Arg Leu Phe Tyr Pro Glu Ser Ala His Phe Asp Pro
165 170 175
Lys Val Glu Asn Asn Pro Asp Thr Leu Leu Val Leu Val Ala Phe Lys
180 185 190
Ala Met Asp Phe His Trp Ile Glu Thr Ile Leu Ser Asp Lys Lys Arg
195 200 205
Val Arg Lys Gly Phe Trp Lys Gln Pro Pro Leu Ile Trp Asp Val Asn
210 215 220
Pro Lys Gln Ile Arg Ile Leu Asn Pro Phe Phe Met Glu Ile Ala Ala
225 230 235 240
Asp Lys Leu Leu Ser Leu Pro Met Gln Gln Pro Arg Lys Ile Lys Gln
245 250 255
Lys Pro Thr Thr Gly Leu Leu Ala Ile Thr Leu Ala Leu His Leu Cys
260 265 270
Asp Leu Val His Ile Ala Gly Phe Gly Tyr Pro Asp Ala Tyr Asn Lys
275 280 285
Lys Gln Thr Ile His Tyr Tyr Glu Gln Ile Thr Leu Lys Ser Met Ala
290 295 300
Gly Ser Gly His Asn Val Ser Gln Glu Ala Leu Ala Ile Lys Arg Met
305 310 315 320
Leu Glu Met Gly Ala Ile Lys Asn Leu Thr Ser Phe
325 330
<210> 8
<211> 406
<212> ПРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> последовательность белка ST6GAL1
<400> 8
Met Ile His Thr Asn Leu Lys Lys Lys Phe Ser Cys Cys Val Leu Val
1 5 10 15
Phe Leu Leu Phe Ala Val Ile Cys Val Trp Lys Glu Lys Lys Lys Gly
20 25 30
Ser Tyr Tyr Asp Ser Phe Lys Leu Gln Thr Lys Glu Phe Gln Val Leu
35 40 45
Lys Ser Leu Gly Lys Leu Ala Met Gly Ser Asp Ser Gln Ser Val Ser
50 55 60
Ser Ser Ser Thr Gln Asp Pro His Arg Gly Arg Gln Thr Leu Gly Ser
65 70 75 80
Leu Arg Gly Leu Ala Lys Ala Lys Pro Glu Ala Ser Phe Gln Val Trp
85 90 95
Asn Lys Asp Ser Ser Ser Lys Asn Leu Ile Pro Arg Leu Gln Lys Ile
100 105 110
Trp Lys Asn Tyr Leu Ser Met Asn Lys Tyr Lys Val Ser Tyr Lys Gly
115 120 125
Pro Gly Pro Gly Ile Lys Phe Ser Ala Glu Ala Leu Arg Cys His Leu
130 135 140
Arg Asp His Val Asn Val Ser Met Val Glu Val Thr Asp Phe Pro Phe
145 150 155 160
Asn Thr Ser Glu Trp Glu Gly Tyr Leu Pro Lys Glu Ser Ile Arg Thr
165 170 175
Lys Ala Gly Pro Trp Gly Arg Cys Ala Val Val Ser Ser Ala Gly Ser
180 185 190
Leu Lys Ser Ser Gln Leu Gly Arg Glu Ile Asp Asp His Asp Ala Val
195 200 205
Leu Arg Phe Asn Gly Ala Pro Thr Ala Asn Phe Gln Gln Asp Val Gly
210 215 220
Thr Lys Thr Thr Ile Arg Leu Met Asn Ser Gln Leu Val Thr Thr Glu
225 230 235 240
Lys Arg Phe Leu Lys Asp Ser Leu Tyr Asn Glu Gly Ile Leu Ile Val
245 250 255
Trp Asp Pro Ser Val Tyr His Ser Asp Ile Pro Lys Trp Tyr Gln Asn
260 265 270
Pro Asp Tyr Asn Phe Phe Asn Asn Tyr Lys Thr Tyr Arg Lys Leu His
275 280 285
Pro Asn Gln Pro Phe Tyr Ile Leu Lys Pro Gln Met Pro Trp Glu Leu
290 295 300
Trp Asp Ile Leu Gln Glu Ile Ser Pro Glu Glu Ile Gln Pro Asn Pro
305 310 315 320
Pro Ser Ser Gly Met Leu Gly Ile Ile Ile Met Met Thr Leu Cys Asp
325 330 335
Gln Val Asp Ile Tyr Glu Phe Leu Pro Ser Lys Arg Lys Thr Asp Val
340 345 350
Cys Tyr Tyr Tyr Gln Lys Phe Phe Asp Ser Ala Cys Thr Met Gly Ala
355 360 365
Tyr His Pro Leu Leu Tyr Glu Lys Asn Leu Val Lys His Leu Asn Gln
370 375 380
Gly Thr Asp Glu Asp Ile Tyr Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Pro Gly
385 390 395 400
Phe Arg Thr Ile His Cys
405
<210> 9
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер CGa-fw
<400> 9
ccaggatccg ccaccatgga ttactacaga aaaatatgc 39
<210> 10
<211> 31
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер CGa-rev
<400> 10
ggatggctag cttaagattt gtgataataa c 31
<210> 11
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер CGb-fw
<400> 11
ccaggcgcgc caccatggag atgttccagg ggctgc 36
<210> 12
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер CGb-rev
<400> 12
ccgggttaac ttattgtggg aggatcgggg 30
<210> 13
<211> 37
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер 2,3STfw
<400> 13
ccaggatccg ccaccatgtg tcctgcaggc tggaagc 37
<210> 14
<211> 35
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер 2,3STrev
<400> 14
tttttttctt aagtcagaag gacgtgaggt tcttg 35
<210> 15
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер 2,6STfw
<400> 15
ccaggatccg ccaccatgat tcacaccaac ctgaag 36
<210> 16
<211> 32
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ПЦР праймер 2,6STrev
<400> 16
tttttttctt aagttagcag tgaatggtcc gg 32
<---
Claims (8)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью хорионического гонадотропного гормона человека (hCG), содержащая рекомбинантный hCG (rhCG), включающий α2,3-связанную сиаловую кислоту и α2,6-связанную сиаловую кислоту, и фармацевтически приемлемый носитель,
где rhCG продуцирован или экспрессирован в линии клеток человека, обладающей эндогенной активностью α2,6-сиалилтрансферазы и трансфицированной генами альфа- и бета-субъединиц hCG и геном α2,3-сиалилтрансферазы.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая rhCG, продуцированный или экспрессированный в линии клеток Per.C6, линии клеток, происходящей от Per.C6, или модифицированной линии клеток Per.C6.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая rhCG, включающий α2,6-связанные сиаловые кислоты (α2,6-сиалирование), обеспечиваемые эндогенной сиалилтрансферазной активностью.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая активностями хорионического гонадотропного гормона человека (hCG) и фолликулостимулирующего гормона (FSH), содержащая rhCG, включающий α2,3-связанную сиаловую кислоту и α2,6-связанную сиаловую кислоту, где rhCG продуцирован или экспрессирован в линии клеток человека, обладающей эндогенной активностью α2,6-сиалилтрансферазы и трансфицированной генами альфа- и бета-субъединиц hCG и геном α2,3-сиалилтрансферазы, и дополнительно содержащая FSH.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 4, где rhCG включает моно(1S), ди(2S), три(3S) или тетра(4S) сиалированные структуры.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где относительные количества сиалированных структур находятся в следующих соотношениях (1S:2S:3S:4S): 0,2-1 : 35-40 : 2,5-7 : 0,5-1.
7. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей rhCG, включающий α2,3-связанную сиаловую кислоту и α2,6-связанную сиаловую кислоту, включающий стадию продуцирования или экспрессии rhCG в линии клеток человека, обладающей эндогенной активностью α2,6-сиалилтрансферазы и трансфицированной генами альфа- и бета-субъединиц hCG и геном α2,3-сиалилтрансферазы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09252360.4 | 2009-10-05 | ||
EP09252360,4 | 2009-10-05 | ||
EP09252360 | 2009-10-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012112907/10A Division RU2588650C2 (ru) | 2009-10-05 | 2010-10-04 | Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный хорионический гонадотропный гормон человека |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016118236A RU2016118236A (ru) | 2018-10-29 |
RU2016118236A3 RU2016118236A3 (ru) | 2019-09-18 |
RU2724528C2 true RU2724528C2 (ru) | 2020-06-23 |
Family
ID=41471027
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012112907/10A RU2588650C2 (ru) | 2009-10-05 | 2010-10-04 | Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный хорионический гонадотропный гормон человека |
RU2016118236A RU2724528C2 (ru) | 2009-10-05 | 2010-10-04 | Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный HCG (хорионический гонадотропный гормон человека) |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012112907/10A RU2588650C2 (ru) | 2009-10-05 | 2010-10-04 | Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный хорионический гонадотропный гормон человека |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8975226B2 (ru) |
EP (2) | EP3611185A1 (ru) |
JP (6) | JP6176924B2 (ru) |
KR (7) | KR101804479B1 (ru) |
CN (1) | CN107050434B (ru) |
AR (2) | AR079876A1 (ru) |
AU (1) | AU2010304922B2 (ru) |
BR (1) | BR112012007990A2 (ru) |
CA (1) | CA2776790A1 (ru) |
DK (1) | DK2486051T3 (ru) |
ES (1) | ES2798258T3 (ru) |
HR (1) | HRP20200941T1 (ru) |
HU (1) | HUE050793T2 (ru) |
IL (3) | IL218548A (ru) |
IN (1) | IN2012DN02073A (ru) |
JO (1) | JOP20200039A1 (ru) |
LT (1) | LT2486051T (ru) |
MX (1) | MX2012003951A (ru) |
PL (1) | PL2486051T3 (ru) |
PT (1) | PT2486051T (ru) |
RS (1) | RS60413B1 (ru) |
RU (2) | RU2588650C2 (ru) |
SI (1) | SI2486051T1 (ru) |
TW (2) | TWI604850B (ru) |
WO (1) | WO2011042688A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI488640B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-21 | Ferring Int Ct Sa | 藥學製劑 |
TWI604850B (zh) * | 2009-10-05 | 2017-11-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
EP2691119B1 (en) * | 2011-03-31 | 2018-08-01 | Ferring B.V. | Pharmaceutical preparation |
AR090095A1 (es) * | 2011-06-06 | 2014-10-22 | Ferring Bv | Preparacion farmaceutica que comprende hormona estimulante del foliculo recombinante |
JO3092B1 (ar) * | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
WO2013093760A2 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Grifols, S.A. | Compositions, methods, and kits for preparing sialylated recombinant proteins |
ES2784510T3 (es) | 2012-12-10 | 2020-09-28 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Método para producir un nuevo Factor C recombinante, método para mitigar la inhibición de la reacción en ensayos de endotoxina, y método para medir endotoxina |
JP2018500934A (ja) * | 2014-12-22 | 2018-01-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Cmp依存性シアリダーゼ活性 |
EA034022B1 (ru) * | 2015-04-24 | 2019-12-19 | Ферринг Б.В. | Способ получения гонадотропина |
AU2016282916B2 (en) * | 2015-06-26 | 2022-01-20 | Ferring B.V. | Methods of purification and/or viral inactivation |
US20210038694A1 (en) | 2018-04-30 | 2021-02-11 | Ferring B.V. | Composition for controlled ovarian stimulation |
CA3168469A1 (en) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Novartis Ag | Cho cell expressing il-15 heterodimers |
CN116199742A (zh) * | 2022-07-06 | 2023-06-02 | 华兰基因工程有限公司 | 一种重组人绒毛膜促性腺激素Fc融合蛋白制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996029095A1 (en) * | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Hcg liquid formulations |
US5929028A (en) * | 1997-01-15 | 1999-07-27 | Akzo Nobel, N.V. | Liquid gonadotropin containing formulations |
WO2004105788A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Ferring B.V. | UNITARY COMBINATION OF FSH AND hCG |
EA007030B1 (ru) * | 2001-10-22 | 2006-06-30 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Гонадотропины для фолликулогенеза |
US20080226681A1 (en) * | 2004-02-13 | 2008-09-18 | Glycotope Gmbh | Highly Active Glycoproteins-Process Conditions and an Efficient Method for their Production |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4840896A (en) * | 1983-11-02 | 1989-06-20 | Integrated Genetics, Inc. | Heteropolymeric protein |
DK49987A (da) | 1987-01-30 | 1988-07-31 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til behandling af infertilitet og middel til anvendelse ved fremgangsmaaden |
IT1206302B (it) | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
KR100706469B1 (ko) | 1997-06-25 | 2007-04-10 | 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. | 이황화결합으로 연결된 당단백질 호르몬 유사체, 이의제조방법 및 이의 용도 |
US6500627B1 (en) | 1998-02-03 | 2002-12-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for predicting pregnancy outcome in a subject by HCG assay |
WO2003050286A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-06-19 | Crucell Holland B.V. | Methods and means for producing proteins with predetermined post-translational modifications |
US7695721B1 (en) * | 1999-05-07 | 2010-04-13 | Merck Serono S.A. | Gonadotrophins in the treatment anovulatory women |
ME00296B (me) | 2000-02-22 | 2011-05-10 | Applied Res Systems Ars Holding N V | PROCES PREČIŠĆAVANJA hCG I REKOMBINANTNOG hCG PREČIŠĆENOG TOM METODOM |
EA009330B1 (ru) | 2001-09-12 | 2007-12-28 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Способ содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей и набор для его осуществления |
JP4583029B2 (ja) * | 2001-10-29 | 2010-11-17 | クルセル ホランド ベー ヴェー | 所定の翻訳後修飾を有する蛋白質の製造方法及び製造手段 |
CN1374525A (zh) * | 2001-12-31 | 2002-10-16 | 陕西超英生物医学研究开发有限公司 | 一种抗体芯片、其制备技术及其检测方法 |
AU2004226353A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Laboratoires Serono Sa | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
EP2338333B1 (en) * | 2003-04-09 | 2017-09-06 | ratiopharm GmbH | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
DK1654353T3 (da) * | 2003-08-18 | 2013-08-26 | Glycotope Gmbh | Tumorcellelinjerne nm-f9 (dsm acc2606) og nm-d4 (dsm acc2605) samt anvendelser deraf |
WO2005076013A2 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for screening glycoform-specific antibodies |
EP1861124A2 (en) * | 2005-03-11 | 2007-12-05 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Production of bioactive glycoproteins from inactive starting materials by conjugation with hydroxyalkylstarch |
US20070033927A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-15 | Homby Michael J | Automotive diesel exhaust HC dosing valve |
RU2309411C2 (ru) * | 2005-11-24 | 2007-10-27 | Ростовский НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ | Способ отбора пациенток с синдромом "пустых" фолликулов для проведения программы эко и пэ донорскими ооцитами |
KR100809945B1 (ko) * | 2006-02-01 | 2008-03-05 | 대한민국 | 인체장내정상세균총 특이반응 dna칩 및 이를 이용한인체장내정상세균총의 변화에 의한 인체 위해성의 평가방법 |
EP2049144B8 (en) * | 2006-07-21 | 2015-02-18 | ratiopharm GmbH | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
EP2054521A4 (en) * | 2006-10-03 | 2012-12-19 | Novo Nordisk As | METHODS OF PURIFYING CONJUGATES OF POLYPEPTIDES |
TWI488640B (zh) * | 2008-04-16 | 2015-06-21 | Ferring Int Ct Sa | 藥學製劑 |
TWI604850B (zh) | 2009-10-05 | 2017-11-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
EP2691119B1 (en) * | 2011-03-31 | 2018-08-01 | Ferring B.V. | Pharmaceutical preparation |
JO3092B1 (ar) * | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
-
2010
- 2010-09-27 TW TW104140348A patent/TWI604850B/zh active
- 2010-09-27 TW TW099132570A patent/TWI532495B/zh active
- 2010-10-04 DK DK10763000.6T patent/DK2486051T3/da active
- 2010-10-04 AU AU2010304922A patent/AU2010304922B2/en active Active
- 2010-10-04 US US13/500,274 patent/US8975226B2/en active Active
- 2010-10-04 IN IN2073DEN2012 patent/IN2012DN02073A/en unknown
- 2010-10-04 JP JP2012532657A patent/JP6176924B2/ja active Active
- 2010-10-04 RU RU2012112907/10A patent/RU2588650C2/ru active
- 2010-10-04 CN CN201610832288.8A patent/CN107050434B/zh active Active
- 2010-10-04 SI SI201032015T patent/SI2486051T1/sl unknown
- 2010-10-04 KR KR1020127008827A patent/KR101804479B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-04 KR KR1020197007226A patent/KR101987982B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-04 RU RU2016118236A patent/RU2724528C2/ru active
- 2010-10-04 EP EP19190372.3A patent/EP3611185A1/en active Pending
- 2010-10-04 HU HUE10763000A patent/HUE050793T2/hu unknown
- 2010-10-04 KR KR1020217003233A patent/KR20210014767A/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-10-04 KR KR1020177034392A patent/KR20170133531A/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-10-04 KR KR1020237001308A patent/KR20230012104A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-10-04 BR BR112012007990A patent/BR112012007990A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-10-04 CA CA2776790A patent/CA2776790A1/en active Pending
- 2010-10-04 KR KR1020217037028A patent/KR102489143B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-04 MX MX2012003951A patent/MX2012003951A/es active IP Right Grant
- 2010-10-04 PL PL10763000T patent/PL2486051T3/pl unknown
- 2010-10-04 PT PT107630006T patent/PT2486051T/pt unknown
- 2010-10-04 ES ES10763000T patent/ES2798258T3/es active Active
- 2010-10-04 EP EP10763000.6A patent/EP2486051B1/en active Active
- 2010-10-04 LT LTEP10763000.6T patent/LT2486051T/lt unknown
- 2010-10-04 RS RS20200698A patent/RS60413B1/sr unknown
- 2010-10-04 KR KR1020197016021A patent/KR102213154B1/ko active IP Right Grant
- 2010-10-04 WO PCT/GB2010/001854 patent/WO2011042688A1/en active Application Filing
- 2010-10-05 AR ARP100103608A patent/AR079876A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-03-08 IL IL218548A patent/IL218548A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-05-21 US US14/283,904 patent/US9676835B2/en active Active
-
2015
- 2015-11-09 JP JP2015219480A patent/JP6310440B2/ja active Active
-
2017
- 2017-02-23 IL IL250733A patent/IL250733B/en active IP Right Grant
- 2017-05-03 US US15/586,010 patent/US10526390B2/en active Active
- 2017-10-24 JP JP2017205012A patent/JP6580104B2/ja active Active
-
2019
- 2019-06-20 IL IL267556A patent/IL267556A/en unknown
- 2019-08-27 JP JP2019154226A patent/JP7292153B2/ja active Active
- 2019-12-10 US US16/709,810 patent/US11292824B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-17 JO JOP/2020/0039A patent/JOP20200039A1/ar unknown
- 2020-06-12 HR HRP20200941TT patent/HRP20200941T1/hr unknown
-
2021
- 2021-07-12 JP JP2021114833A patent/JP7196244B2/ja active Active
-
2022
- 2022-03-30 US US17/709,296 patent/US20220340634A1/en active Pending
- 2022-05-27 AR ARP220101408A patent/AR125991A2/es unknown
-
2023
- 2023-02-22 JP JP2023025781A patent/JP2023075144A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996029095A1 (en) * | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Hcg liquid formulations |
US5929028A (en) * | 1997-01-15 | 1999-07-27 | Akzo Nobel, N.V. | Liquid gonadotropin containing formulations |
EA007030B1 (ru) * | 2001-10-22 | 2006-06-30 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Гонадотропины для фолликулогенеза |
WO2004105788A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Ferring B.V. | UNITARY COMBINATION OF FSH AND hCG |
US20080226681A1 (en) * | 2004-02-13 | 2008-09-18 | Glycotope Gmbh | Highly Active Glycoproteins-Process Conditions and an Efficient Method for their Production |
Non-Patent Citations (7)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2724528C2 (ru) | Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный HCG (хорионический гонадотропный гормон человека) | |
JP7316905B2 (ja) | アルファ2,3-およびアルファ2,6-シアリル化を含む組換えfsh | |
JP6336557B2 (ja) | 医薬製剤 | |
Class et al. | Patent application title: Pharmaceutical Preparation Comprising Recombinant HcG Inventors: Ian Cottingham (St. Prex, CH) Daniel Plaksin (St. Prex, CH) Richard Boyd White (San Diego, CA, US) Assignees: Ferring BV |