RU2723481C1 - 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения - Google Patents

4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2723481C1
RU2723481C1 RU2019131109A RU2019131109A RU2723481C1 RU 2723481 C1 RU2723481 C1 RU 2723481C1 RU 2019131109 A RU2019131109 A RU 2019131109A RU 2019131109 A RU2019131109 A RU 2019131109A RU 2723481 C1 RU2723481 C1 RU 2723481C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
aminomethyl
cyclohexanecarboxylate
quinazoline
chloroform
Prior art date
Application number
RU2019131109A
Other languages
English (en)
Inventor
Ксения Валерьевна Царькова
Василий Николаевич Осипов
Антон Сергеевич Егоров
Юлия Александровна Убаськина
Original Assignee
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) filed Critical ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА)
Priority to RU2019131109A priority Critical patent/RU2723481C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2723481C1 publication Critical patent/RU2723481C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Abstract

Изобретение относится к способу получения 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, который осуществляется реакцией взаимодействия эквимолярных количеств 4-хлорхиназолина с гидрохлоридом метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, проводимой при комнатной температуре и интенсивном перемешивании при прибавлении по каплям к раствору 4-хлорхиназолина в хлороформе раствора гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата в хлороформе, содержащего триэтиламин в количестве 2-10 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата. Полученная реакционная масса перемешивается при комнатной температуре до образования конечного продукта при контроле степени превращения исходных реагентов в целевой продукт методом тонкослойной хроматографии при использовании в качестве элюента смеси, содержащей хлороформ: метанол, взятые в объемном соотношении 10:1. Последующее выделение 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина осуществляется поэтапно и включает фильтрацию, промывку фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия, повторную промывку водой, высушивание сульфатом натрия, упаривание в вакууме, обработку диэтиловым эфиром, повторную фильтрацию и вакуумное высушивание отфильтрованного осадка 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина. Выход конечного продукта 85%. Полученное соединение может быть использовано в качестве прекурсора для синтеза потенциально активных ингибиторов пролилпептидазы, применямых при лечении онкологических заболеваний. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к производным хиназолина, и непосредственно касается 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина (1), который может быть использован в качестве прекурсора для синтеза потенциально активных ингибиторов пролилпептидазы, применямых при лечении онкологических заболеваний.
Известно, что производные хиназолина применяются в медицине в качестве противоопухолевых средств, например, (N-[3-Хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5-[[[2-(метилсульфонил)этил]амино]метил]-2-фурил]хиназолин-4-амин), являющийся селективным ингибитором внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с ErbB1 и ErbB2\HER2\neu рецепторами лапатиниб; N-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-[[(3S)-тетрагидро-3-фуранил]окси]-6-хиназолинил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид - селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназных рецепторов семейства ErbB афатиниб [Цибизова А.А., Самотруева М.А., Ковалев В.Б., Тюренков, И.Н. (2017). Описана фармакологическая активность производных бензодиазина // Астраханский медицинский журнал. 2017. Т. 12. №4. С. 27-43; Adams J., Huang P., Patrick D. A strategy for the design of multiplex inhibitors for kinase-mediated signalling in angiogenesis //Current opinion in chemical biology. - 2002. - T. 6. - №. 4. - C. 486-492].
Известно также, что противоопухолевой активностью обладают соединения, содержащие метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилатный фрагмент, например, метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат [WO 03055866, C07D 239/95, 2003]. Метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилатный фрагмент входит в состав транексамовой кислоты [транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты, циклокапрона], которая является клинически используемым ингибитором фибринолиза (препарат Транексам®) (Svahn С.М., Merenyi F., Karlson L. Tranexamic acid derivatives with enhanced absorption //Journal of medicinal chemistry. - 1986. - T. 29. - №. 4. - C. 448-453) и используется в составе фармацевтических композиций, которые полезны для лечения и/или профилактики микробных инфекций, роста опухолей, метастазирования и других патологических состояний, модулированных фактором, ингибирующим миграцию макрофагов (MIF) (US 9617212, CO7D 209/246, A6IK 3/4035, A6LX 3/5.377, A6IK 45/06, A61K 39/00, 2017).
Рассматриваемый фрагмент - метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат, входящий в качестве активного противоопухолевого фрагмента в ряд известных противоопухолевых препаратов, имеет следующую структурную формулу:
Figure 00000001
, где R - функциональный заместитель.
Авторы статьи (Yoon S. В. et al. Synthesis and evaluation of succinic acid derivatives as prolyl endopeptidase inhibitors //Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry. - 2011. - T. 54. - №. 5. - C. 731-737.) отмечают сильную ингибирующую активность соединений, содержащих метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилатный фрагмент, в отношении пролилэндопептидазы (PEP).
Как правило, получение соединений, содержащих данный фрагмент, сопряжено с большими трудностями из-за применения в синтезе высококипящих растворителей и, как следствие, необходимости использования глубокого вакуума для удаления этих растворителей. К недостаткам известных способов можно отнести и высокую длительность их процессов (более 12 часов), а также низкий выход конечного продукта (не более 50%).
Указанные недостатки имеет и известный «Способ получения метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата» [WO 03055866, C07D 239/95, 2003]. В данном способе в качестве исходных соединений используются 2,4-дихлор-6,7-диметоксихинолин (3,0 г, 0,012 моль, 1 экв.) и метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат (9,7 г, 0,047 моль, 4 экв.) и слабонуклеофильное основание - диазобициклоундецен (7 мл, 0,047 моля, 4 экв.). Процесс синтеза проводится в растворителе - н-метилпироллидоне (60 мл) при перемешивании реакционной смеси в запаянной ампуле при 120°С в течение 16 часов. Реакционная смесь упаривается в вакууме и полученный остаток разбавляется дихлорметаном (100 мл). Затем органический слой промывается водой (6 раз по 75 мл), солевым раствором (2 раза по 75 мл), сушится сульфатом магния и упаривается в вакууме. Метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат выделяется флеш-хроматографией (элюент: этилацетат и гексан - 50 : 50) в виде желтого масла, которое разбавляется дихлорметаном (50 мл) и получается метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат (2,1 г) в виде твердого осадка с выходом 46%. Недостатком данного способа является низкий выход продукта, длительность процесса (более 12 часов), высокие энергозатраты, применение в качестве растворителя н-метилпироллидона, обладающего высокой температурой кипения (206°С), для удаления которого необходимо применение глубокого вакуума, что делает процесс нетехнологичным и энергозатратным. Ниже приводится схема реакции, лежащей в основе получения 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата цитируемым выше способом (2):
Figure 00000002
Для расширения ассортимента химических соединений, которые могут применяться в качестве прекурсоров для синтеза препаратов, необходимых при лечении онкологических заболеваний предлагается новое соединение 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1), имеющий структурную формулу:
Figure 00000003
Предлагается также способ получения 4-[метил 4-аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, осуществляемый реакцией взаимодействия эквимолярных количеств 4-хлорхиназолина с гидрохлоридом метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, проводимой при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прибавлением по каплям к раствору 4-хлорхиназолина в хлороформе, раствора гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата в хлороформе, содержащего триэтиламин в количестве 2-10 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, и перемешиванием полученной реакционной массы при комнатной температуре до образования конечного продукта при контроле степени превращения исходных реагентов в целевой продукт методом тонкослойной хроматографии, и последующим выделением 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, включающим поэтапно: фильтрацию, промывку фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия, повторную промывку водой, высушивание сульфатом натрия, упаривание в вакууме, обработку диэтиловым эфиром, повторную фильтрацию и вакуумное высушивание отфильтрованного осадка 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина.
Степень превращения исходных реагентов в 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин контролируется методом тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси, содержащей хлороформ: метанол, взятых в объемном соотношении 10 : 1 (фиг. 1),
После фиксирования окончания реакции осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывается и промывается на фильтре хлороформом, а объединенные фильтраты, содержащие 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин, обрабатываются по общей схеме.
Получаемый 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) - является производным хиназолина и может использоваться как новый прекурсор для синтеза потенциально активных ингибиторов пролилпептидазы (пролиназы), катализирующей гидролиз пептидной связи. В образовании этой связи участвует СООН-группа пролина, индуктора апоптоза, который, как известно, используется для лечения онкологических заболеваний. Новое соединение по своей структуре является аналогом уже известного соединения - метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата (2), содержащего общий с ним фрагмент - 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат:
Figure 00000004
Новое соединение - 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) получают по схеме реакции, лежащей в основе его получения:
Figure 00000005
4-[Метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) получают способом по своему механизму схожему со способом получения метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексан-карбоксилата (2). В качестве исходных продуктов в процессе используются 4-хлорхиназолин и гидрохлорид метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат, взятые в эквимолярных количествах. При чем, существенным признаком данного способа является технология смешения исходных компонентов, а именно осуществление ее прибавлением по каплям к хлороформному раствору 4-хлорхиназолина хлороформного раствора смеси гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата со слабонуклеофильным основанием - триэтиламином, взятым в количестве 2-10 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата. Эта стадия проводится при комнатной температуре и при интенсивном перемешивании. Количество вводимого триэтиламина выбирается исходя из его молярного соотношения к гидрохлориду метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилату, равного 2-10, что оптимально для полного связыванияя образующегося при реакции хлора.
Степень превращения исходных реагентов в конечный продукт - 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) фиксируется с помощью метода тонкослойной хроматографии. Оптимально в качестве элюента смеси использование смеси, содержащей хлороформ: метанол, взятых в объемном соотношении 10 : 1, и силикагеля марки «Fluka» (70-230 mesh, 60
Figure 00000006
).. Этот элюент, подобранный экспериментальным путем, позволяет оптимально достигнуть необходимой однозначности и четкости результатов анализа конверсии данной реакции, что видно из приведенного ниже рисунка (Фиг. 1) На рисунке изображена хроматограмма а исходного реагента и продукта реакции в тонком слое, проявленная в йодовой камере: [элюент - хлороформ: метанол - 10 : 1, силикагель марки «Fluka» (70-230 mesh, 60
Figure 00000006
.] На хроматограмме пятно слева (Rf=0,5) соответствует исходному веществу 4-хлорхиназолину, а пятно справа (Rf=0,3) - целевому продукту 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолину (1). Тонкослойная хроматография подтверждает, что исходный реагент полностью превратился в конечный продукт.
Выделение 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина (1) проводится по определенной схеме и включает поэтапные стадии: фильтрацию, промывку фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия, повторную промывку водой, высушивание сульфатом натрия, упаривание в вакууме, обработку диэтиловым эфиром, повторную фильтрацию и вакуумную сушку отфильтрованного осадка конечного продукта.
Осуществляемый способ позволяет минимизировать потери получаемого вещества, для чего после фиксирования окончания реакции осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывается, промывается на фильтре хлороформом, а выделенные фильтраты объединяются и обрабатываются по той же схеме, что и основная порция.
Предлагаемый способ технологичен и экономичен, поскольку:
Figure 00000007
в качестве растворителя используется хлороформ, который может быть легко удален из реакционной смеси, поскольку он относится к легкоудаляемым растворителям (Ткип=61°С);
Figure 00000008
весь процесс проводится при комнатной температуре в течение 10 часов;
Figure 00000009
способ обеспечивает высокий выход конечного продукта (выход продукта - 85%).
Заявляемый Способ обладает явными преимуществами по сравнению с известным способом получения метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата» [WO 03055866,] описанным выше, в котором, при схожей схеме синтеза, используется высококипящий растворитель н-метилпирролидон (Ткип=206°С), а для связывания хлора используется дорогостоящий диазобициклоундецен, и при этом процесс довольно длителен (более 12 часов) и осуществим с невысоким выходом конечного продукта (менее 50%).
Ниже изобретение иллюстрируется следующим примером.
Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и капельной воронкой загружают 4-хлорхиназолин (2,0 г, 0,012 моля, 1 экв.) в 10 мл хлороформа, а затем к полученному раствору при 20-25°С при интенсивном перемешивании прибавляют по каплям смесь гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата (2,5 г, 0,012 моля, 1 экв.), триэтиламина (12,1 г, 0,120 моля, 10 экв.) в 5 мл хлороформа. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Степень превращения исходных реагентов контролируют методом тонкослойной хроматографии, элюент - хлороформ : метанол - 10 : 1 (фиг. 1). Выпавший бесцветный осадок (гидрохлорид триэтиламина) отфильтровывают и промывают его на фильтре 10 мл хлороформа. Объединенный фильтрат последовательно промывают 10 мл Н2О, 10 мл насыщенного раствора NaCl, 10 мл Н2О, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток 3,4 г (карамель оранжевого цвета) разбавляют 15 мл холодного Et2O, выпавший из раствора осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 3,1 г (85%) 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина (1) с т. пл. 136-138°С.
Найдено, %: С, 68.02; Н, 6.96; N, 14.14. C17H21N3O2. Вычислено, %: С, 68.20; Н, 7.07; N, 14.04.
Figure 00000010
Спектр ЯМР 1H (300,28 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.02-1.20 (м, 2 Н, СН2-2); 1.35-1.55 (м, 2 Н, СН2-6); 1.69-1.87 (м, 1 Н, СН-1); 1.90-2.13 (м, 4 Н, СН2-3 + СН2-5); 2.23-2.37 (м, 1 Н, СН-4); 3.59 (т, 2 Н, CH2NH, 3JH,H=6.3); 3.67 (с, 3 Н, СН3); 6.43 (уш. с, 1 Н, NH); 7.49 (т, 1 Н, СН-6, 3JH,H=7.7); 7.75 (т, 1 Н, СН-7, 3JH,H=7.7); 7.88 (д, 2 Н, СН-5 + СН-8, 3JH,H=8.4); 8.65 (с, 1 Н, СН-2).
Спектр ЯМР 13С{1H} (75,50 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 28.42 (СН2-5 + СН2-6); 30.00 (СН2-2 + СН2-3); 37.00 (СН-1); 43.15 (СН-4); 47.25 (CH2NH); 51.61 (СН3); 114.67 (С-4а); 120.67 (СН-5); 126.30 (СН-6); 127.53 (СН-7); 132.94 (СН-8); 147.93 (С-8а); 154.63 (СН-2); 159.78 (С-4); 176.23 (С=O).
Пример 2. Пример 2 проводят аналогично примеру 1, изменив только количество триэтиламина, соответствующие 10 молей триэтиламина на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата. В процессе реакции используют: 4-хлорхиназолин (2,0 г, 0,012 моля, 1 экв.), гидрохлорид метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата (2,5 г, 0,012 моля, 1 экв.), триэтиламин (2,4 г, 0,024 моля, 2 экв.) и 10 мл хлороформа, что соответствует соотношению триэтиламина в количестве 2 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата. Согласно данным спектров ЯМР и элементного анализа в результате реакции получают тот же конечный продукт с 80% выходом - 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1).

Claims (5)

1. Способ получения 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, имющего структурную формулу:
Figure 00000011
,
осуществляемый реакцией взаимодействия эквимолярных количеств 4-хлорхиназолина с гидрохлоридом метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, проводимой при комнатной температуре и интенсивном перемешивании при прибавлении по каплям к раствору 4-хлорхиназолина в хлороформе смеси гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата в хлороформе, содержащей триэтиламин в количестве 2-10 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, и перемешиванием полученной реакционной массы при комнатной температуре до образования конечного продукта, контролируя степень превращения исходных реагентов в целевой продукт методом тонкослойной хроматографии, и последующим выделением 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, включающим поэтапно: фильтрацию, промывку фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия, повторную промывку водой, высушивание сульфатом натрия, упаривание в вакууме, обработку диэтиловым эфиром, повторную фильтрацию и вакуумное высушивание отфильтрованного осадка 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина.
2. Способ по п. 1, в котором степень превращения исходных реагентов в 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин контролируют методом тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси, содержащей хлороформ : метанол, взятые в объемном соотношении 10:1.
3. Способ по п. 1, в котором после фиксирования окончания реакции отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина и промывают его на фильтре хлороформом, объединяют фильтраты и обрабатывают их.
RU2019131109A 2019-10-03 2019-10-03 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения RU2723481C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019131109A RU2723481C1 (ru) 2019-10-03 2019-10-03 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019131109A RU2723481C1 (ru) 2019-10-03 2019-10-03 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2723481C1 true RU2723481C1 (ru) 2020-06-11

Family

ID=71096148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131109A RU2723481C1 (ru) 2019-10-03 2019-10-03 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2723481C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
EA020731B1 (ru) * 2009-02-11 2015-01-30 Мерк Патент Гмбх Аминоазагетероциклические карбоксамиды

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
EA020731B1 (ru) * 2009-02-11 2015-01-30 Мерк Патент Гмбх Аминоазагетероциклические карбоксамиды

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100832594B1 (ko) 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
CA2432428C (en) Quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
RU2444520C2 (ru) Способ синтеза 5-(метил-1н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамида
EA005892B1 (ru) Способ получения противораковых соединений
SG177451A1 (en) Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
IL228072A (en) Quinazoline compound is converted to alkyl and methods of use
CN102249987B (zh) 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途
AU2016281658A1 (en) Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol
RU2723481C1 (ru) 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения
TR201802981T4 (tr) Florofenil pirazol bileşikleri.
CN109574871A (zh) 一种乙酰氨基偶氮苯类衍生物及其制备与应用
RU2737085C2 (ru) Новое соединение 2,4,6-тризамещенного s-триазина, способ его получения и его применение
CN109988110B (zh) 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途
CN104761482A (zh) 3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮及其制备方法
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
JP2008542294A (ja) 向上したインドリノン系プロテインキナーゼ阻害剤
CN109897088A (zh) 含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
EA018798B1 (ru) Производные хинолина и их применение
JP2017503020A (ja) Ｈｘ塩の形態の（ｅ）−４−ｎ，ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸の製造方法、およびｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤の合成のためのその使用
CN113557236B (zh) 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
JPH08301831A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
CN109912588B (zh) 6-氨基酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
CN107652275B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
RU2400480C1 (ru) Способ получения 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов
CN112574247B (zh) 一种由2,2’-二氯乙醚出发合成4-乙炔基-四氢吡喃的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20201026

Effective date: 20201026