RU2723481C1 - 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline and method for production thereof - Google Patents

4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline and method for production thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2723481C1
RU2723481C1 RU2019131109A RU2019131109A RU2723481C1 RU 2723481 C1 RU2723481 C1 RU 2723481C1 RU 2019131109 A RU2019131109 A RU 2019131109A RU 2019131109 A RU2019131109 A RU 2019131109A RU 2723481 C1 RU2723481 C1 RU 2723481C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
aminomethyl
cyclohexanecarboxylate
quinazoline
chloroform
Prior art date
Application number
RU2019131109A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ксения Валерьевна Царькова
Василий Николаевич Осипов
Антон Сергеевич Егоров
Юлия Александровна Убаськина
Original Assignee
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) filed Critical ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА)
Priority to RU2019131109A priority Critical patent/RU2723481C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2723481C1 publication Critical patent/RU2723481C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: invention relates to a method of producing 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline, which is carried out by reacting equimolar amounts of 4-chloroquinazoline hydrochloride with methyl 4-(aminomethyl) cyclohexane carboxylate hydrochloride, carried out at room temperature and intensive stirring with addition of methyl 4-(aminomethyl) cyclohexane carboxylate in chloroform containing triethylamine in amount of 2–10 mol per mol of methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate hydrochloride dropwise to solution of 4-chloroquinazoline in chloroform. Obtained reaction mass is stirred at room temperature until formation of the end product while controlling the degree of conversion of the initial reagents to the end product by thin-layer chromatography using a mixture containing chloroform and methanol taken in the volume ratio of 10:1 as the eluent. Subsequent recovery of 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline is carried out in stages and involves filtration, washing the filtrate with water and a saturated sodium chloride solution, repeated washing with water, drying with sodium sulphate, evaporation in a vacuum, treatment with diethyl ether, repeated filtration and vacuum drying of the filtered precipitate of 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline. Output of end product is 85 %.EFFECT: obtained compound can be used as precursor for synthesis of potentially active inhibitors prolylpeptidase used in treating oncological diseases.3 cl, 1 dwg, 2 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к производным хиназолина, и непосредственно касается 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина (1), который может быть использован в качестве прекурсора для синтеза потенциально активных ингибиторов пролилпептидазы, применямых при лечении онкологических заболеваний.The invention relates to the field of organic chemistry and medicine, in particular to quinazoline derivatives, and directly relates to 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1), which can be used as a precursor for the synthesis of potentially active prolyl peptidase inhibitors used in cancer treatment.

Известно, что производные хиназолина применяются в медицине в качестве противоопухолевых средств, например, (N-[3-Хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5-[[[2-(метилсульфонил)этил]амино]метил]-2-фурил]хиназолин-4-амин), являющийся селективным ингибитором внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с ErbB1 и ErbB2\HER2\neu рецепторами лапатиниб; N-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-[[(3S)-тетрагидро-3-фуранил]окси]-6-хиназолинил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид - селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназных рецепторов семейства ErbB афатиниб [Цибизова А.А., Самотруева М.А., Ковалев В.Б., Тюренков, И.Н. (2017). Описана фармакологическая активность производных бензодиазина // Астраханский медицинский журнал. 2017. Т. 12. №4. С. 27-43; Adams J., Huang P., Patrick D. A strategy for the design of multiplex inhibitors for kinase-mediated signalling in angiogenesis //Current opinion in chemical biology. - 2002. - T. 6. - №. 4. - C. 486-492].Quinazoline derivatives are known to be used in medicine as antitumor agents, for example, (N- [3-Chloro-4- (3-fluorobenzyloxy) phenyl] -6- [5 - [[[2- (methylsulfonyl) ethyl] amino] methyl] -2-furyl] quinazolin-4-amine), which is a selective inhibitor of intracellular tyrosine kinase binding to ErbB1 and ErbB2 \ HER2 \ neu receptors lapatinib; N- [4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - [[(3S) -tetrahydro-3-furanyl] oxy] -6-quinazolinyl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide - afatinib selective and irreversible blocker of protein tyrosine kinase receptors of the ErbB family [Tsibizova AA, Samotrueva MA, Kovalev VB, Tyurenkov, I.N. (2017). The pharmacological activity of benzodiazine derivatives is described // Astrakhan Medical Journal. 2017.V. 12. No. 4. S. 27-43; Adams J., Huang P., Patrick D. A strategy for the design of multiplex inhibitors for kinase-mediated signaling in angiogenesis // Current opinion in chemical biology. - 2002. - T. 6. - No. 4. - C. 486-492].

Известно также, что противоопухолевой активностью обладают соединения, содержащие метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилатный фрагмент, например, метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат [WO 03055866, C07D 239/95, 2003]. Метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилатный фрагмент входит в состав транексамовой кислоты [транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты, циклокапрона], которая является клинически используемым ингибитором фибринолиза (препарат Транексам®) (Svahn С.М., Merenyi F., Karlson L. Tranexamic acid derivatives with enhanced absorption //Journal of medicinal chemistry. - 1986. - T. 29. - №. 4. - C. 448-453) и используется в составе фармацевтических композиций, которые полезны для лечения и/или профилактики микробных инфекций, роста опухолей, метастазирования и других патологических состояний, модулированных фактором, ингибирующим миграцию макрофагов (MIF) (US 9617212, CO7D 209/246, A6IK 3/4035, A6LX 3/5.377, A6IK 45/06, A61K 39/00, 2017).It is also known that compounds containing a methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate moiety, for example methyl 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate [WO 03055866], possess antitumor activity. C07D 239/95, 2003]. The methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate fragment is a part of tranexamic acid [trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid, cyclocapron], which is a clinically used fibrinolysis inhibitor (Tranexam® preparation) (Svahn S.M., Merenyi F., Karlson L. Tranexamic acid derivatives with enhanced absorption // Journal of medicinal chemistry. - 1986. - T. 29. - No. 4. - C. 448-453) and is used in pharmaceutical compositions that are useful for treatment and / or the prevention of microbial infections, tumor growth, metastasis and other pathological conditions modulated by a factor inhibiting macrophage migration (MIF) (US 9617212, CO7D 209/246, A6IK 3/4035, A6LX 3 / 5.377, A6IK 45/06, A61K 39/00 , 2017).

Рассматриваемый фрагмент - метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат, входящий в качестве активного противоопухолевого фрагмента в ряд известных противоопухолевых препаратов, имеет следующую структурную формулу:The fragment under consideration - methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate, which is included in the number of known antitumor drugs as an active antitumor fragment, has the following structural formula:

Figure 00000001
, где R - функциональный заместитель.
Figure 00000001
where R is a functional Deputy.

Авторы статьи (Yoon S. В. et al. Synthesis and evaluation of succinic acid derivatives as prolyl endopeptidase inhibitors //Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry. - 2011. - T. 54. - №. 5. - C. 731-737.) отмечают сильную ингибирующую активность соединений, содержащих метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилатный фрагмент, в отношении пролилэндопептидазы (PEP).Authors of the article (Yoon S. B. et al. Synthesis and evaluation of succinic acid derivatives as prolyl endopeptidase inhibitors // Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry. - 2011. - T. 54. - No. 5. - C. 731-737.) Note the strong inhibitory activity of compounds containing methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate fragment, in relation to prolyl endopeptidase (PEP).

Как правило, получение соединений, содержащих данный фрагмент, сопряжено с большими трудностями из-за применения в синтезе высококипящих растворителей и, как следствие, необходимости использования глубокого вакуума для удаления этих растворителей. К недостаткам известных способов можно отнести и высокую длительность их процессов (более 12 часов), а также низкий выход конечного продукта (не более 50%).As a rule, obtaining compounds containing this fragment is associated with great difficulties due to the use of high-boiling solvents in the synthesis and, as a consequence, the need to use a deep vacuum to remove these solvents. The disadvantages of the known methods include the high duration of their processes (more than 12 hours), as well as the low yield of the final product (no more than 50%).

Указанные недостатки имеет и известный «Способ получения метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата» [WO 03055866, C07D 239/95, 2003]. В данном способе в качестве исходных соединений используются 2,4-дихлор-6,7-диметоксихинолин (3,0 г, 0,012 моль, 1 экв.) и метил-4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат (9,7 г, 0,047 моль, 4 экв.) и слабонуклеофильное основание - диазобициклоундецен (7 мл, 0,047 моля, 4 экв.). Процесс синтеза проводится в растворителе - н-метилпироллидоне (60 мл) при перемешивании реакционной смеси в запаянной ампуле при 120°С в течение 16 часов. Реакционная смесь упаривается в вакууме и полученный остаток разбавляется дихлорметаном (100 мл). Затем органический слой промывается водой (6 раз по 75 мл), солевым раствором (2 раза по 75 мл), сушится сульфатом магния и упаривается в вакууме. Метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат выделяется флеш-хроматографией (элюент: этилацетат и гексан - 50 : 50) в виде желтого масла, которое разбавляется дихлорметаном (50 мл) и получается метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат (2,1 г) в виде твердого осадка с выходом 46%. Недостатком данного способа является низкий выход продукта, длительность процесса (более 12 часов), высокие энергозатраты, применение в качестве растворителя н-метилпироллидона, обладающего высокой температурой кипения (206°С), для удаления которого необходимо применение глубокого вакуума, что делает процесс нетехнологичным и энергозатратным. Ниже приводится схема реакции, лежащей в основе получения 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата цитируемым выше способом (2):The known “Method for the production of methyl 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate” also has these disadvantages [WO 03055866, C07D 239/95, 2003]. In this method, 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinoline (3.0 g, 0.012 mol, 1 equiv.) And methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate (9.7 g, 0.047 mol, 4 equiv.) And a weakly nucleophilic base - diazobicycloundecene (7 ml, 0.047 mol, 4 equiv.). The synthesis process is carried out in a solvent - n-methylpyrrolidone (60 ml) while stirring the reaction mixture in a sealed ampoule at 120 ° C for 16 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the resulting residue was diluted with dichloromethane (100 ml). Then the organic layer is washed with water (6 times 75 ml), brine (2 times 75 ml), dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Methyl 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate is isolated by flash chromatography (eluent: ethyl acetate and hexane - 50:50) as a yellow oil, which is diluted with dichloromethane (50 ml) and methyl 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (2.1 g) is obtained in the form of a solid precipitate with a yield of 46%. The disadvantage of this method is the low yield of the product, the duration of the process (more than 12 hours), high energy consumption, the use of n-methylpyrrolidone as a solvent, which has a high boiling point (206 ° C), which requires the use of a deep vacuum, which makes the process non-technological and energy consuming. The following is the reaction scheme underlying the preparation of 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate as cited above (2):

Figure 00000002
Figure 00000002

Для расширения ассортимента химических соединений, которые могут применяться в качестве прекурсоров для синтеза препаратов, необходимых при лечении онкологических заболеваний предлагается новое соединение 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1), имеющий структурную формулу:To expand the range of chemical compounds that can be used as precursors for the synthesis of drugs needed in the treatment of cancer, a new compound 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1) having the structural formula is proposed:

Figure 00000003
Figure 00000003

Предлагается также способ получения 4-[метил 4-аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, осуществляемый реакцией взаимодействия эквимолярных количеств 4-хлорхиназолина с гидрохлоридом метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, проводимой при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прибавлением по каплям к раствору 4-хлорхиназолина в хлороформе, раствора гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата в хлороформе, содержащего триэтиламин в количестве 2-10 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, и перемешиванием полученной реакционной массы при комнатной температуре до образования конечного продукта при контроле степени превращения исходных реагентов в целевой продукт методом тонкослойной хроматографии, и последующим выделением 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, включающим поэтапно: фильтрацию, промывку фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия, повторную промывку водой, высушивание сульфатом натрия, упаривание в вакууме, обработку диэтиловым эфиром, повторную фильтрацию и вакуумное высушивание отфильтрованного осадка 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина.A method for producing 4- [methyl 4-aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline is also carried out by reacting equimolar amounts of 4-chloroquinazoline with methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate, carried out at room temperature and vigorously adding dropwise chlorine 4 to the solution of 4 chloroform, a solution of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride in chloroform containing 2-10 moles per mole of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride, and stirring the resulting reaction mass at room temperature until the final product is formed while controlling the degree of conversion of the starting materials reagents into the target product by thin-layer chromatography, and the subsequent isolation of 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline, which includes stages: filtering, washing the filtrate with water and a saturated solution of sodium chloride, repeated washing with water, drying with sodium sulfate evaporated in vacuo, treated with diethyl ether, re-filtered and vacuum dried the filtered precipitate of 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline.

Степень превращения исходных реагентов в 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин контролируется методом тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси, содержащей хлороформ: метанол, взятых в объемном соотношении 10 : 1 (фиг. 1),The degree of conversion of the starting reagents to 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline is controlled by thin-layer chromatography using a mixture containing chloroform: methanol taken in a volume ratio of 10: 1 as an eluent (Fig. 1),

После фиксирования окончания реакции осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывается и промывается на фильтре хлороформом, а объединенные фильтраты, содержащие 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин, обрабатываются по общей схеме.After fixing the end of the reaction, the precipitate of triethylamine hydrochloride is filtered off and washed on the filter with chloroform, and the combined filtrates containing 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline are processed according to the general scheme.

Получаемый 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) - является производным хиназолина и может использоваться как новый прекурсор для синтеза потенциально активных ингибиторов пролилпептидазы (пролиназы), катализирующей гидролиз пептидной связи. В образовании этой связи участвует СООН-группа пролина, индуктора апоптоза, который, как известно, используется для лечения онкологических заболеваний. Новое соединение по своей структуре является аналогом уже известного соединения - метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата (2), содержащего общий с ним фрагмент - 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат:The resulting 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1) is a quinazoline derivative and can be used as a new precursor for the synthesis of potentially active inhibitors of prolyl peptidase (prolinease), which catalyzes the hydrolysis of the peptide bond. The COOH group of proline, an inducer of apoptosis, which is known to be used to treat cancer, is involved in the formation of this connection. The new compound in its structure is an analogue of the already known compound - methyl 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate (2) containing a common fragment with it - 4- (aminomethyl ) cyclohexanecarboxylate:

Figure 00000004
Figure 00000004

Новое соединение - 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) получают по схеме реакции, лежащей в основе его получения:The new compound, 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1), is prepared according to the reaction scheme underlying its preparation:

Figure 00000005
Figure 00000005

4-[Метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) получают способом по своему механизму схожему со способом получения метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексан-карбоксилата (2). В качестве исходных продуктов в процессе используются 4-хлорхиназолин и гидрохлорид метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат, взятые в эквимолярных количествах. При чем, существенным признаком данного способа является технология смешения исходных компонентов, а именно осуществление ее прибавлением по каплям к хлороформному раствору 4-хлорхиназолина хлороформного раствора смеси гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата со слабонуклеофильным основанием - триэтиламином, взятым в количестве 2-10 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата. Эта стадия проводится при комнатной температуре и при интенсивном перемешивании. Количество вводимого триэтиламина выбирается исходя из его молярного соотношения к гидрохлориду метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилату, равного 2-10, что оптимально для полного связыванияя образующегося при реакции хлора.4- [Methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1) is obtained by a method similar in its way to the method of producing methyl 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexane- carboxylate (2). The starting products used in the process are 4-chloroquinazoline and methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride, taken in equimolar amounts. Moreover, an essential feature of this method is the technology of mixing the starting components, namely, its implementation by adding dropwise to a chloroform solution of 4-chloroquinazoline a chloroform solution of a mixture of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride with a weakly nucleophilic base - triethylamine, taken in an amount of 2-10 moles per mole of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride. This step is carried out at room temperature and with vigorous stirring. The amount of triethylamine introduced is selected based on its molar ratio to methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride equal to 2-10, which is optimal for the complete binding of chlorine formed during the reaction.

Степень превращения исходных реагентов в конечный продукт - 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1) фиксируется с помощью метода тонкослойной хроматографии. Оптимально в качестве элюента смеси использование смеси, содержащей хлороформ: метанол, взятых в объемном соотношении 10 : 1, и силикагеля марки «Fluka» (70-230 mesh, 60

Figure 00000006
).. Этот элюент, подобранный экспериментальным путем, позволяет оптимально достигнуть необходимой однозначности и четкости результатов анализа конверсии данной реакции, что видно из приведенного ниже рисунка (Фиг. 1) На рисунке изображена хроматограмма а исходного реагента и продукта реакции в тонком слое, проявленная в йодовой камере: [элюент - хлороформ: метанол - 10 : 1, силикагель марки «Fluka» (70-230 mesh, 60
Figure 00000006
.] На хроматограмме пятно слева (Rf=0,5) соответствует исходному веществу 4-хлорхиназолину, а пятно справа (Rf=0,3) - целевому продукту 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолину (1). Тонкослойная хроматография подтверждает, что исходный реагент полностью превратился в конечный продукт.The degree of conversion of the starting reagents to the final product, 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1), is determined by thin-layer chromatography. It is optimal to use a mixture containing chloroform: methanol taken in a volume ratio of 10: 1 and Fluka silica gel (70-230 mesh, 60
Figure 00000006
) .. This experimentally selected eluent optimally achieves the necessary uniqueness and clarity of the analysis results for the conversion of this reaction, which can be seen from the figure below (Fig. 1). The figure shows the chromatogram a of the initial reagent and the reaction product in a thin layer, shown in iodine chamber: [eluent - chloroform: methanol - 10: 1, Fluka silica gel (70-230 mesh, 60
Figure 00000006
.] On the chromatogram, the spot on the left (Rf = 0.5) corresponds to the starting material 4-chloroquinazoline, and the spot on the right (Rf = 0.3) corresponds to the target product 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1). Thin layer chromatography confirms that the starting reagent is completely transformed into the final product.

Выделение 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина (1) проводится по определенной схеме и включает поэтапные стадии: фильтрацию, промывку фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия, повторную промывку водой, высушивание сульфатом натрия, упаривание в вакууме, обработку диэтиловым эфиром, повторную фильтрацию и вакуумную сушку отфильтрованного осадка конечного продукта.The isolation of 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1) is carried out according to a certain scheme and includes stages: filtration, washing the filtrate with water and saturated sodium chloride solution, repeated washing with water, drying with sodium sulfate, evaporation in vacuo, treatment with diethyl ether, re-filtering and vacuum drying the filtered precipitate of the final product.

Осуществляемый способ позволяет минимизировать потери получаемого вещества, для чего после фиксирования окончания реакции осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывается, промывается на фильтре хлороформом, а выделенные фильтраты объединяются и обрабатываются по той же схеме, что и основная порция.The implemented method allows to minimize the loss of the obtained substance, for which, after fixing the end of the reaction, the precipitate of triethylamine hydrochloride is filtered off, washed on the filter with chloroform, and the isolated filtrates are combined and processed according to the same scheme as the main portion.

Предлагаемый способ технологичен и экономичен, поскольку:The proposed method is technological and economical, because:

Figure 00000007
в качестве растворителя используется хлороформ, который может быть легко удален из реакционной смеси, поскольку он относится к легкоудаляемым растворителям (Ткип=61°С);
Figure 00000007
in chloroform is used as solvent, which can be easily removed from the reaction mixture as it relates to a removable solvents (bp = 61 ° C);

Figure 00000008
весь процесс проводится при комнатной температуре в течение 10 часов;
Figure 00000008
the whole process is carried out at room temperature for 10 hours;

Figure 00000009
способ обеспечивает высокий выход конечного продукта (выход продукта - 85%).
Figure 00000009
the method provides a high yield of the final product (product yield - 85%).

Заявляемый Способ обладает явными преимуществами по сравнению с известным способом получения метил 4-{[(2-хлор-6,7-диметокси-4-хинолинил)амино]метил}циклогексанкарбоксилата» [WO 03055866,] описанным выше, в котором, при схожей схеме синтеза, используется высококипящий растворитель н-метилпирролидон (Ткип=206°С), а для связывания хлора используется дорогостоящий диазобициклоундецен, и при этом процесс довольно длителен (более 12 часов) и осуществим с невысоким выходом конечного продукта (менее 50%).The inventive Method has obvious advantages compared with the known method for producing methyl 4 - {[(2-chloro-6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylate "[WO 03055866,] described above, in which, with a similar In the synthesis scheme, a high-boiling solvent n-methylpyrrolidone (Т boil = 206 ° С) is used, and expensive diazobicycloundecene is used for chlorine binding, and the process is quite long (more than 12 hours) and is possible with a low yield of the final product (less than 50%).

Ниже изобретение иллюстрируется следующим примером.The invention is illustrated below by the following example.

Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и капельной воронкой загружают 4-хлорхиназолин (2,0 г, 0,012 моля, 1 экв.) в 10 мл хлороформа, а затем к полученному раствору при 20-25°С при интенсивном перемешивании прибавляют по каплям смесь гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата (2,5 г, 0,012 моля, 1 экв.), триэтиламина (12,1 г, 0,120 моля, 10 экв.) в 5 мл хлороформа. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Степень превращения исходных реагентов контролируют методом тонкослойной хроматографии, элюент - хлороформ : метанол - 10 : 1 (фиг. 1). Выпавший бесцветный осадок (гидрохлорид триэтиламина) отфильтровывают и промывают его на фильтре 10 мл хлороформа. Объединенный фильтрат последовательно промывают 10 мл Н2О, 10 мл насыщенного раствора NaCl, 10 мл Н2О, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток 3,4 г (карамель оранжевого цвета) разбавляют 15 мл холодного Et2O, выпавший из раствора осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме. Получают 3,1 г (85%) 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина (1) с т. пл. 136-138°С.Example 1. In a three-necked round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer, a reflux condenser with a calcium chloride tube, a thermometer and a dropping funnel, 4-chloroquinazoline (2.0 g, 0.012 mol, 1 eq.) Is charged into 10 ml of chloroform, and then to the resulting solution at 20-25 ° C with vigorous stirring, a mixture of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.5 g, 0.012 mol, 1 equiv.), Triethylamine (12.1 g, 0.120 mol, 10 equiv.) Is added dropwise 5 ml of chloroform. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The degree of conversion of the starting reagents is controlled by thin layer chromatography, eluent - chloroform: methanol - 10: 1 (Fig. 1). The precipitated colorless precipitate (triethylamine hydrochloride) is filtered off and washed on the filter with 10 ml of chloroform. The combined filtrate was washed successively with 10 ml of H 2 O, 10 ml of a saturated solution of NaCl, 10 ml of H 2 O, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The resulting residue 3.4 g (orange caramel) was diluted with 15 ml of cold Et 2 O, the precipitate formed from the solution was filtered off and dried in vacuo. Obtain 3.1 g (85%) of 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1) mp. 136-138 ° C.

Найдено, %: С, 68.02; Н, 6.96; N, 14.14. C17H21N3O2. Вычислено, %: С, 68.20; Н, 7.07; N, 14.04.Found,%: C, 68.02; H, 6.96; N, 14.14. C 17 H 21 N 3 O 2 . Calculated,%: C, 68.20; H, 7.07; N, 04/14.

Figure 00000010
Figure 00000010

Спектр ЯМР 1H (300,28 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.02-1.20 (м, 2 Н, СН2-2); 1.35-1.55 (м, 2 Н, СН2-6); 1.69-1.87 (м, 1 Н, СН-1); 1.90-2.13 (м, 4 Н, СН2-3 + СН2-5); 2.23-2.37 (м, 1 Н, СН-4); 3.59 (т, 2 Н, CH2NH, 3JH,H=6.3); 3.67 (с, 3 Н, СН3); 6.43 (уш. с, 1 Н, NH); 7.49 (т, 1 Н, СН-6, 3JH,H=7.7); 7.75 (т, 1 Н, СН-7, 3JH,H=7.7); 7.88 (д, 2 Н, СН-5 + СН-8, 3JH,H=8.4); 8.65 (с, 1 Н, СН-2). 1 H NMR Spectrum (300.28 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J, Hz): 1.02-1.20 (m, 2 N, CH 2 -2); 1.35-1.55 (m, 2 N, CH 2 -6); 1.69-1.87 (m, 1 N, CH-1); 1.90-2.13 (m, 4 N, CH 2 -3 + CH 2 -5); 2.23-2.37 (m, 1 N, CH-4); 3.59 (t, 2 N, CH 2 NH, 3 J H, H = 6.3); 3.67 (s, 3 N, CH 3 ); 6.43 (br s, 1 H, NH); 7.49 (t, 1 H, CH-6, 3 J H, H = 7.7); 7.75 (t, 1 H, CH-7, 3 J H, H = 7.7); 7.88 (d, 2 N, CH-5 + C H -8, 3 J H, H = 8.4); 8.65 (s, 1 H, CH-2).

Спектр ЯМР 13С{1H} (75,50 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 28.42 (СН2-5 + СН2-6); 30.00 (СН2-2 + СН2-3); 37.00 (СН-1); 43.15 (СН-4); 47.25 (CH2NH); 51.61 (СН3); 114.67 (С-4а); 120.67 (СН-5); 126.30 (СН-6); 127.53 (СН-7); 132.94 (СН-8); 147.93 (С-8а); 154.63 (СН-2); 159.78 (С-4); 176.23 (С=O). 13 C NMR spectrum { 1 H} (75.50 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 28.42 (CH 2 -5 + CH 2 -6); 30.00 (CH 2 -2 + CH 2 -3); 37.00 (CH-1); 43.15 (CH-4); 47.25 (CH 2 NH); 51.61 (CH 3 ); 114.67 (C-4a); 120.67 (CH-5); 126.30 (CH-6); 127.53 (CH-7); 132.94 (CH-8); 147.93 (C-8a); 154.63 (CH-2); 159.78 (C-4); 176.23 (C = O).

Пример 2. Пример 2 проводят аналогично примеру 1, изменив только количество триэтиламина, соответствующие 10 молей триэтиламина на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата. В процессе реакции используют: 4-хлорхиназолин (2,0 г, 0,012 моля, 1 экв.), гидрохлорид метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата (2,5 г, 0,012 моля, 1 экв.), триэтиламин (2,4 г, 0,024 моля, 2 экв.) и 10 мл хлороформа, что соответствует соотношению триэтиламина в количестве 2 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата. Согласно данным спектров ЯМР и элементного анализа в результате реакции получают тот же конечный продукт с 80% выходом - 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин (1).Example 2. Example 2 is carried out analogously to example 1, changing only the amount of triethylamine, the corresponding 10 moles of triethylamine per mole of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride. In the reaction process use: 4-chloroquinazoline (2.0 g, 0.012 mol, 1 equiv.), Methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride (2.5 g, 0.012 mol, 1 equiv.), Triethylamine (2.4 g , 0.024 mol, 2 equiv.) And 10 ml of chloroform, which corresponds to the ratio of triethylamine in an amount of 2 moles per mole of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride. According to the data of NMR spectra and elemental analysis, the reaction gives the same final product with 80% yield - 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline (1).

Claims (5)

1. Способ получения 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, имющего структурную формулу:1. The method of obtaining 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline having the structural formula:
Figure 00000011
,
Figure 00000011
, осуществляемый реакцией взаимодействия эквимолярных количеств 4-хлорхиназолина с гидрохлоридом метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, проводимой при комнатной температуре и интенсивном перемешивании при прибавлении по каплям к раствору 4-хлорхиназолина в хлороформе смеси гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата в хлороформе, содержащей триэтиламин в количестве 2-10 молей на моль гидрохлорида метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилата, и перемешиванием полученной реакционной массы при комнатной температуре до образования конечного продукта, контролируя степень превращения исходных реагентов в целевой продукт методом тонкослойной хроматографии, и последующим выделением 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина, включающим поэтапно: фильтрацию, промывку фильтрата водой и насыщенным раствором хлорида натрия, повторную промывку водой, высушивание сульфатом натрия, упаривание в вакууме, обработку диэтиловым эфиром, повторную фильтрацию и вакуумное высушивание отфильтрованного осадка 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолина.carried out by the reaction of the interaction of equimolar amounts of 4-chloroquinazazoline with methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride, carried out at room temperature and vigorously stirring a mixture of methyl 4- (aminomethyl) chloro trihexanecarboxyl hydrochloride dropwise to a solution of 4-chloroquinazoline in chloroform in an amount of 2-10 moles per mole of methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate hydrochloride, and stirring the resulting reaction mass at room temperature until the formation of the final product, controlling the degree of conversion of the starting reagents to the target product by thin-layer chromatography, and subsequent isolation of 4- [methyl 4 - (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline, including in stages: filtration, washing the filtrate with water and saturated sodium chloride solution, repeated washing with water, drying with sodium sulfate, evaporation in vacuo, treatment with diethyl ether, repeated filtration and vacuum drying filtering off the precipitate of 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline. 2. Способ по п. 1, в котором степень превращения исходных реагентов в 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин контролируют методом тонкослойной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси, содержащей хлороформ : метанол, взятые в объемном соотношении 10:1.2. The method according to p. 1, in which the degree of conversion of the starting reagents to 4- [methyl 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate] quinazoline is controlled by thin-layer chromatography using a mixture containing chloroform: methanol taken in a volume ratio of 10: 1 as eluent . 3. Способ по п. 1, в котором после фиксирования окончания реакции отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина и промывают его на фильтре хлороформом, объединяют фильтраты и обрабатывают их.3. The method according to p. 1, in which, after fixing the end of the reaction, the precipitate of triethylamine hydrochloride is filtered off and washed on the filter with chloroform, the filtrates are combined and treated.
RU2019131109A 2019-10-03 2019-10-03 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline and method for production thereof RU2723481C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019131109A RU2723481C1 (en) 2019-10-03 2019-10-03 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline and method for production thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019131109A RU2723481C1 (en) 2019-10-03 2019-10-03 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline and method for production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2723481C1 true RU2723481C1 (en) 2020-06-11

Family

ID=71096148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131109A RU2723481C1 (en) 2019-10-03 2019-10-03 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline and method for production thereof

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2723481C1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
EA020731B1 (en) * 2009-02-11 2015-01-30 Мерк Патент Гмбх Amino azaheterocyclic carboxamides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
EA020731B1 (en) * 2009-02-11 2015-01-30 Мерк Патент Гмбх Amino azaheterocyclic carboxamides

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100832594B1 (en) Quinazoline derivatives as an multiplex inhibitor and method for the preparation thereof
CA2432428C (en) Quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
RU2444520C2 (en) Method for synthesis of 5-(methyl-1h-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl) benzamide
EA005892B1 (en) Method for preparing anticancer compounds
SG177451A1 (en) Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use
IL228072A (en) Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
CN102249987B (en) Combretastatin compound and preparation method and application thereof
AU2016281658A1 (en) Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol
RU2723481C1 (en) 4-[methyl 4-(aminomethyl)cyclohexane carboxylate]quinazoline and method for production thereof
TR201802981T4 (en) Fluorophenyl pyrazole compounds.
CN109574871A (en) A kind of acetylamino azobenzene derivative and its preparation and application
RU2737085C2 (en) Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, a method for production thereof and use thereof
CN109988110B (en) 4-phenoxy quinoline sulfonylurea compound, intermediate for synthesizing the compound and its preparation method and use
CN104761482A (en) 3-(2,2-dimethyl) propionitrile-3-alkyl (aryl) indolone and preparation method thereof
JP5330377B2 (en) 3,4-dihydroquinazoline derivatives
CN109897088A (en) Phenylalanine derivative and the preparation method and application thereof containing N- (2- oxoethyl) benzsulfamide
EA018798B1 (en) Quinoline derivatives and use thereof
JP2017503020A (en) Process for the preparation of (E) -4-N, N-dialkylaminocrotonic acid in the form of an HX salt and its use for the synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP2010526045A (en) Triaminopyrimidine derivatives as CDC25 phosphatase inhibitors
CN113557236B (en) Bifunctional immunomodulator, pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical composition
JPH08301831A (en) Stilbene derivative and carcinostatic agent containing the same
CN109912588B (en) 6-amino amido n-hexanoyl carboline benzyl carboxylate, preparation, activity and application thereof
CN107652275B (en) Quinazoline derivative and preparation method and application thereof
RU2779981C1 (en) Hydroxamic acids, derivatives of 4-aminoquinazoline-7-carboxylic acid as inhibitors of histone deacetylase, and method for synthesis thereof
RU2400480C1 (en) 4(5)-(2-hetaryl) and 4(5)-(2-hetaryl)-2-(2'-hetaryl)-imidazole synthesis method

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20201026

Effective date: 20201026